<p>RCT 임상시험에서 무작위배정을 하는 것은 Confounding Value를 통제하고 Bias를 줄이기 위한 것이라고 할 수 있겠죠.</p><p>즉 통계적 결과의 신뢰성에 매우 중요한 요인이 무작위배정이라 할 수 있다고 생각합니다. 그래서 ITT원칙에서도 Random을 유지하는 것을 매우 중요하게 생각하고 IP 배정에 상관없이 무작위배정대로 분석군을 설정하도록 권유하고 있다고 생각합니다. </p><p> </p><p>이 부분이 절대적이라고 생각하지는 않지만, 통계학적인 면에서는 매우 중요하고 커다란 원칙이라고 생각됩니다. </p><p>다만 이 부분은 통계적 내용과 임상시험의 규범을 같이 아울러서 고려해야 하지 않을까 싶어요.</p><p> </p><p>임상시험을 진행하시는 담당자 분들께서도 무작위배정이 중요하다는 의미를 알고 계신다고 생각됩니다.</p><p>그런데 무작위배정 오류가 이미 잘못 벌어진 일이고 중도탈락도 있고, 잘못 배정되는 경우도 많은데 큰 문제가 되겠냐는 태도가 있습니다. </p><p>그리고 잘못배정되었으면 해당 대상자를 빼겠다는 연구자들도 있습니다. </p><p> </p><p>모든 과학이 동일하겠지만 결과가 과학적 근거를 가지려면 어떻게 설계를 하고 그것을 얼마나 잘 준수하여 따랐느냐가 결과를 신뢰할 수 있는지를 나타냅니다. 그런데 2~3년의 힘든 과정을 거쳐오면서, Sponsor에서는 결과가 성공실패 여부에만 집착하게 되는 듯 하고, Site와 CRO에서도 잘진행 했냐, 못했냐에만 집착하게 되는 듯 보입니다.(물론 이것이 자신들의 일이니 그럴 수 밖에 없겠지만요.)</p><p> </p><p> </p><p>한가지 질문을 드려보고 싶네요. </p><p>무작위배정과 다른 IP를 투약했을 때 최종결과는 ITT원칙을 따라 무작위배정받은대로 분석해야 하는 것이 맞는 듯 합니다.</p><p>통계적으로나 data 적으로나 잘못 투약받았다고 해도 임상시험 결과로써는 필요한 자료이기도 합니다. (임상시험 결과와 상관없이)</p><p> </p><p>그런데 이렇게 무작위배정을 하고 잘못 투약받았을 때, 해당 대상자를 "탈락"시켜야 하는 것은 맞나요? </p><p> </p><p>1상에서 건강한 사람을 대상으로 대체하는 것을 생각해서, 3상에서도 탈락하고 대신할 대상자를 추가하면 된다는 생각이 있는 듯 합니다. </p><p> </p><p>임상시험에 동의하고 임상시험에 참여하는 것도 의의가 있겠지만,  환자 입장에서는 치료를 받기 위한 의미도 있을 것입니다.</p><p>그런데 자신의 잘못이나 임상적 위험도가 있어서 탈락하는 것이 아닌데, 동의서에 기술된 내용대로 지속 치료를 받아야 하는 것이 적절한 것은 아닌가 생각됩니다. </p><p> </p><p>임상시험의 윤리적인 내용에서도 사용하는 Treatment가 유효할지 여부는 알수 없지만 환자의 치료를 목적으로 임상시험을 진행하는 것이라 생각됩니다. 그래서 시험대상자가 시험군이나 대조군 어디에 배정을 받아도 치료할 수 있도록 임상시험을 진행해야 합니다. </p><p>즉 IP오류가 났다고 하더라도 이상시험에 포함된 이상 치료는 정상적으로 마쳐야 하는 것이 윤리적으로 맞지 않을까 싶어요. </p><p>비용이 너무 많이 들거나, 지속 진행의 위험도가 높은 임상시험이 아닌 경우라면 마지막까지 치료를 해주어야 하는 것이 적절할 듯 합니다.  </p>
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아주 중요하고 좋은 질문이십니다. 결론적으로 제 의견은 한번 입력된 임상시험 데이타는 "delete"이란 없습니다. 하다못해 중요한 파일에 잘못쓴것도 한줄로 긋고 다시 쓸수는 있지만 지우개로 지우면 안됩니다. 한번 enrolled된 환자는 결과가 어떻게 되던 할수없이라도 임상시험 final report를 쓰고 closing할때까지 따라다닙니다. 잘못된 경우에 따라서 물론 report를 쓸때 생략을 할수는 있지만 확실한 방법을 제시해야 합니다. ITT라도 enrolled, safety, efficacy, measurable flag 등등 여러 flag변수를 써서 특정의 환자를 생략을 할수는 있지만 summary table header나 footnoter에 population을 설명을 해야 합니다.
또 처음에 assign했던 treatment하고 실지로 다른경우에는 planned treatment group 과 actual treatment group변수를 만들고 필요에 따라서 다른 변수로 population을 콘트롤해야 합니다. 물론 report에 언급을 해야 하고요.
다시 말하지만 마음대로 지울수있는 데이타는 절대로 없습니다. 윤리적이요? 아니죠, SOP를 따라서 해야 해서 그렇죠. 그래서 제약회사에서 제일 미움받는 부서가 QA입니다. 이부서에는 "예외" 라는 단어가 없고, 있다면 따로 예외에 관한 SOP를 만들어야 합니다. 이모든것이 수백만불 또는 수천만불을 투자하고 혹시라도 아직 작은것 하나로 FDA에서 reject 를 받으면 너무나도 큰 손해라 그렇죠. 그래서 Biostat의 도움이 이럴때 많이 필요하고 Biostat이 rule을 만들고 다들 따라해야하는거죠.
이런것들은 그야말로 통계지식과 SAS skill하고는 전혀 관련이 없는것들이죠.
윤리적인것을 언급하는경우가 있기는 합니다. 예를 들어서 암치료제를 개발하는데 Phase II 나 III를 할때 벌써 명백하게 결과가 아주 좋을때 placebo group의 환자들을 위해서 윤리적인 목적으로 study를 멈추는 경우도 있습니다. 물론 반대인 경우도 있죠, Phase III 인데도 response가 전혀없을때는 윤리적으로 그만 뒤야 하겠죠.
답변 감사드립니다. 통계입장에서는 데이터가 없다는 것이 가장 않좋은 것 같습니다. 무작위배정이라는 큰 틀이 점점 무의미해져가는 듯 합니다. 분석은 Sensitivity Analysis 로 하면 되겠지만 데이터 자체가 없다면 어떻게 될지... 무작위배정을 하는 의미가 없어지는 듯 합니다. 정밀의학 형태로 바뀌면서 임상시험도 변해야 하겠지만, RCT라는 표현을 언젠가는 버려야 하겠죠.
@박성훈Rule이 아주 없으면 그야말로 모든것이 엉망진창이 되겠죠. Rule이 바뀔수는 있지만 적절한 절차를 따라서 바꾸지 않으면 있으나 마나 한 Rule이 되겠죠. 개인의 의견으로 데이타를 마음대로 바꾸고 빼고 하면 공평성을 잃게되고 그 결과를 누가 신임하겠나요? 제가 다닌 회사들중에는 감히 그럴생각을 하는 회사는 없었습니다.
첫댓글 제가 통계에 대해 무식한 관계로 일반인 입장에서 얘기드리면 임상시험 이전에 윤리적 목적이 우선되어야 한다고 봅니다. 케이스에 대해 손실이 나는 경우도 감안하고 임상시험을 설계해야 하지 않을까요?
아주 중요하고 좋은 질문이십니다. 결론적으로 제 의견은 한번 입력된 임상시험 데이타는 "delete"이란 없습니다. 하다못해 중요한 파일에 잘못쓴것도 한줄로 긋고 다시 쓸수는 있지만 지우개로 지우면 안됩니다. 한번 enrolled된 환자는 결과가 어떻게 되던 할수없이라도 임상시험 final report를 쓰고 closing할때까지 따라다닙니다. 잘못된 경우에 따라서 물론 report를 쓸때 생략을 할수는 있지만 확실한 방법을 제시해야 합니다. ITT라도 enrolled, safety, efficacy, measurable flag 등등 여러 flag변수를 써서 특정의 환자를 생략을 할수는 있지만 summary table header나 footnoter에 population을 설명을 해야 합니다.
또 처음에 assign했던 treatment하고 실지로 다른경우에는 planned treatment group 과 actual treatment group변수를 만들고 필요에 따라서 다른 변수로 population을 콘트롤해야 합니다. 물론 report에 언급을 해야 하고요.
다시 말하지만 마음대로 지울수있는 데이타는 절대로 없습니다. 윤리적이요? 아니죠, SOP를 따라서 해야 해서 그렇죠. 그래서 제약회사에서 제일 미움받는 부서가 QA입니다. 이부서에는 "예외" 라는 단어가 없고, 있다면 따로 예외에 관한 SOP를 만들어야 합니다. 이모든것이 수백만불 또는 수천만불을 투자하고 혹시라도 아직 작은것 하나로 FDA에서 reject 를 받으면 너무나도 큰 손해라 그렇죠. 그래서 Biostat의 도움이 이럴때 많이 필요하고 Biostat이 rule을 만들고 다들 따라해야하는거죠.
이런것들은 그야말로 통계지식과 SAS skill하고는 전혀 관련이 없는것들이죠.
윤리적인것을 언급하는경우가 있기는 합니다. 예를 들어서 암치료제를 개발하는데 Phase II 나 III를 할때 벌써 명백하게 결과가 아주 좋을때 placebo group의 환자들을 위해서 윤리적인 목적으로 study를 멈추는 경우도 있습니다. 물론 반대인 경우도 있죠, Phase III 인데도 response가 전혀없을때는 윤리적으로 그만 뒤야 하겠죠.
제가 질문하신것에 제대로 대답을 했는지 모르겠네요.
답변 감사드립니다.
통계입장에서는 데이터가 없다는 것이 가장 않좋은 것 같습니다.
무작위배정이라는 큰 틀이 점점 무의미해져가는 듯 합니다.
분석은 Sensitivity Analysis 로 하면 되겠지만 데이터 자체가 없다면 어떻게 될지... 무작위배정을 하는 의미가 없어지는 듯 합니다.
정밀의학 형태로 바뀌면서 임상시험도 변해야 하겠지만, RCT라는 표현을 언젠가는 버려야 하겠죠.
@박성훈 Rule이 아주 없으면 그야말로 모든것이 엉망진창이 되겠죠. Rule이 바뀔수는 있지만 적절한 절차를 따라서 바꾸지 않으면 있으나 마나 한 Rule이 되겠죠. 개인의 의견으로 데이타를 마음대로 바꾸고 빼고 하면 공평성을 잃게되고 그 결과를 누가 신임하겠나요? 제가 다닌 회사들중에는 감히 그럴생각을 하는 회사는 없었습니다.