인삼을 의약품으로 이용한 것은 약 4000 여 년 전 부터로 추정된다. 의약품으로서 인삼을 이용한 기록은 前漢시대 (BC 33∼48 )에 史遊의 저서인 급취장(急就章)에 蔘이라고 기록된 것을 비롯하여 後漢시대 (AD 196∼220) 장중경에 의하여 편집된 상한론(傷寒論)에서도 보인다. 그 이후로도 수 많은 의서에 인삼의 약효가 수록되어 있다. 이 처럼 오랜동안 이용된 인삼이 우리나라에서는 단순한 이용 뿐만 아니라 고려삼이라는 고유 명사를 얻을 정도로 재배와 수 출에서도 한 몫을 담당하여 왔는데, 신라 때 이미 인삼이 당나라에 수출된 것이 삼국사기에 나타나고 있다. 그러나 실제로 장구한 이용의 역사에도 불구하고 과학적인 규명은 미천한 형편이다. 그럼에도 불구하고 현대 의학이 소개된 현재에서도 보약으로서 인삼의 인기가 떨어지지 않고 있는 것은 오랜 임상 역사가 인정하는 약효와 부작용이 적고 안전도가 높은 생약이란 이유일 것이다. 그렇기 때문에 과학적인 연구를 더더욱 필요로 하게된다. 현재 인류가 완치하지 못하고 있는 질병은 한 두 가지가 아니다. 당뇨병을 비롯한 성인병에서 바이러스질환과 암 등에 이르기 까지 우리가 개발해야만 하는 의약품은 무수히 많다. 여기에 대해 인삼은 다방면의 약리에서 해결의 실마리를 보여 주고 있다. 사실 인삼을 비롯한 생약 특히 한약이라고 일컫는 생약들-대부분 식물 생약-은 약리와 기전에 대하여 과학적 연구를 하기가 매우 어렵다. 그 이유는 첫째 정상인 사람의 상태에서는 나타나는 그 약리 작용이 극히 완만하기 때문에 약리 작용을 검토하기가 어렵다는 것이다. 둘째로 인삼이 어떤 특별한 질병에 효과가 있거나 특별한 생체 부위에 선택적으로 작용하는 것이 아니라 생체 전반에 걸 쳐 영향을 미치기 때문이다. 세째로 인삼은 수 만 가지의 성분이 혼합되어 있기 때문에 특히 활성 성분이 미량이라면 더욱 성분 분리와 약리 연구가 어려운 것이다. 네째로 각각의 성분들이 다른 약리 작용을 가질 수도 있지만 이들 성분 중에는 협동적으로 작용하는 성분, 길항적으로 작용하는 성분, 물리적이나 화학적으로 활성 물질을 보호하는 성분 및 다른 성분의 독성을 약화시키 는 성분들이 공존되어 있을 것이다. 그러므로 각각의 성분을 분리했을 때 기대한 약리 효과가 나온다는 보장이 없다. 더구나 한 방에서는 생약 한가지를 투여하는 예는 극히 드물고 대개는 다른 생약과 병용하여 투여한다. 이 때도 병용되는 생약에 따라서 하 나의 생약이 전혀 상반되는 약효를 나타내는 예도 있고 다른 약효를 나타내는 예도 많다. 그리하여 약효의 변화를 과학적인 방법 으로 규명하는데 어려움이 있게 된다. 이러한 이유로, 아직 인삼에 대한 과학적 연구 역사가 짧고 자세히 알려진 것도 많지 않은 현재로서는 인삼을 단독 투여했을 때의 약리 작용을 검토하고 나아가서 인삼에서 분리한 활성물질의 약리 작용과 기전을 검토하여 신약으로서의 가치를 살펴 보는 데 만족하는 단계라고 생각한다. 이에 현재까지 알려진 인삼의 약리 작용에 대하여 알아 보고 특히 항암 치료제로서의 가능성을 살펴 보고자 한다. 다만 인삼 이 다양한 약리작용을 갖고 있다보니까 많은 학자들에 의여 발표된 인삼의 약리 작용에 관한 논문들이 인삼의 효력을 여러방면으 로 검토하고 있어서 연구 결과와 내용이 매우 산만하고 단편적이다. 그렇기 때문에 짧은 시간에 많은 자료를 취사선택하여 정리 한다는 것은 어려운 일이다. 그러므로 미흡한 점이 많을 것이나, 인삼의 약리에 대한 outline을 잡아 보는 정도로 만족하길 바랄 뿐이다.
본 론
Ⅰ. 개관
A. 분류 인삼은 오갈피나무과 ( Araliaceae )의 Panaxginseng C.A. Meyer ( = Panaxschinseng Nees ) 를 기원 식물로 한다. 동류 생약으로는 중국 남부의 삼칠인삼 ( Panaxnotoginseng (Burk.) F.H. Chen ), 일본의 죽절인삼 ( Panaxjaponicus C.A. Meyer )와 서양인삼이라고 불리우는 북미의 Panaxquinquefolia L.가 있어서 인삼의 대용품으로 쓰이고 있다. 인삼은 나는 곳과 가공 방법, 부위에 따라 여러가지 이름을 갖는다. 산에서 저절로 자란 야생삼을 산삼, 밭에 심은 것을 재배 삼, 산에 심어서 자라게 한 것을 장뢰삼이라고 한다. 가공 방법에 따라 인삼은 몇가지로 분류된다. 인삼의 생근(生根) 그 자체를 수삼(水蔘)이라고 한다. 이 수삼을 그냥 건조한 것을 반백삼 이라고 하며, 잔뿌리를 자르고 껍질을 약간 벗겨 말린 것을 백삼이라 한다. 수삼 뿌리를 쪄서 말린 것을 홍삼이라고 하는데, 잔뿌리를 다듬고 압착하여 말린 것과 잔뿌리 채로 말린 것이 있다. 가는 뿌리를 모은 것을 미삼(尾蔘)이라 하고, 굵기 에 따라 세미, 중미, 대미로 나눈다. 백삼을 만들 때 벗긴 겉껍질을 삼피라 한다. 백삼은 말린 상태에 따라 보통 따로 세가지로 분류하고 있다. 먼저 직삼(直蔘)은 원뿌리와 가지 뿌리의 가는 부위를 자르고 곧게 펴서 말린 것으로 ( 흔히 6∼7년 생 ) 경기 지방에서 산출된다.(강화) 반백삼(半曲蔘)은 원뿌리는 곧은 상태로 두고 가지 뿌리를 구부려 감아 올려서 말린 것으로 전북 지방에서 산출된다.(금산) 곡삼(曲蔘)은 원뿌리의 아랫 부위부터 구부려 감아 올려 서 말린 것으로 경북 지방에서 산출된다.(풍기)
B. 형태학적 특징
1.외부 형태 인삼은 높이 약 60cm내외의 다년생 초본이다. 뿌리 줄기(根莖)은 통상(筒狀)으로 짧고 그 밑에 백색 다육(多肉)의 곧은 뿌리 와 그 주 +-----------------------------+ 위에 잔뿌리가 분지한다. 根頭部에는 경흔(莖痕)이 | | 있어서 연륜을 식별할 수 있다. 근경 위의 끝에서 1 | | 개 줄기가 곧게 자라고 3∼4 매의 잎이 돌려 붙는다.| | 엽병. 잎을 지탱하는 꼭지 은 길고 5소엽(小葉)의 장상복엽. 한 개의 잎꼭지에 여러 개의 작은 잎이 손바닥처럼 방사상으로 붙은 복엽 이 있고, 소 | | 엽은 난형∼도란형으로 끝이 뾰족하다. | | 5월 경에 줄기 선단의 엽심(葉心)에서 가늘고 | | 긴 1개의 화축을 낸다. 그리고 그 위에 하나의 산형 | 인삼의 외부 형태 | 화서. 무한화서의 일종으로 많은 꽃꼭지가 방사형으로 짧은 주축으로부터 산출하여 각 꽃꼭지에 하나 씩 꽃이 피는 화서 가 달리고, 다수의 담황록색의 소화(小花)가 +-----------------------------+ 핀다. 과실은 편구형으로 여러 개 모여 있고 익으면 빨간색을 띤다.
2. 내부 형태 파단면은 편평하고 황갈색이며 형성층 부근은 갈색이다. 횡단면을 현미경으로 보면 박약성 유세포에 전분립이 충만되고, 군데 군데 황색∼황적색의 분비물이 들어 있는 수지도(樹指導)가 형성층과 거의 병행되어 산재되어 있고, 점액 세포와 수산칼슘의 집 정을 가지는 세포가 산재되어 있다. 목부에는 다각형의 도관이 방사상으로 배열되고 피부, 목부를 통하여 큰 세포 간극이 있다. 가. 표피(表皮) : 껍질을 제거하지 않은 것은 대황백색의 박막성 코르크층을 이루고 있으나, 일반적으로는 코르크는 조제할 때 대체로 박피(剝皮)되므로, 군데군데 약간의 코르크 세포를 볼 수 있을 뿐이다. 나. 피부(皮部) : 유세포로 이루어졌고, 1차 피부는 매우 좁으며, 황색∼황갈색의 분비물을 함유한 큰 수지도 및 점액 또는 수산석회를 함유라는 세포들이 있다. 2차 피부는 경계가 분명치 않으나 수선의 말단부 부근에 커다란 열격(裂隔)이 있다. 형성 층 가까이에 명확한 수지도의 환렬(環列)이 작은 사관과 함께 배열되어 있다. 다. 목부(木部) : 髓 pith가 없으며, 1기도관부는 중심이 있으나, 2기도관부는 매우 폭이 좁아서 1∼2열의 도관이 방사성으 로 배열되어 있다. 라. 세포내용물 : 전 유세포 안에 전분립이 가득차 있으나, 외피부보다 내피부에 더욱 많다, 수산석회의 단정 또는 족정이 있으며, 수지도 안에는 황갈색의 수지를 함유한다. 점액은 주로 외피부의 수지도 안에 공존하든가 또는 단독으로 존재한다. < 그림 : 인삼의 내부 형태 >
C. 용도 인삼은 강장(强壯), 강정(强精), 진정, 항피로약, 위장 쇠약에 의한 신진대사 기능저하에 쓰인다. 한방에서 이중탕(理中湯), 소시호탕(小柴胡湯), 인삼탕(人蔘湯), 십전대보탕(十全大補湯), 보중익기탕(補中益氣湯) 등에 배합되며, 이 이외도 많은 처방에 인삼이 들어가고 있다. 한방이론에 의하면 인삼은 맛이 달고 평온하며 氣를 補하는 약이다. 독특한 귀경(歸經)이론에 의하면 인삼은 비경(脾經)과 폐경(肺經)으로 입경(入經)하는 것으로 되어 있다. 그래서 大補元氣, 補肺益脾, 生津, 安神의 효능을 갖는다고 말하고 氣虛欲脫, 脈微細, 肺虛氣喘, 脾胃虛弱, 倦怠乏力, 食慾不振, 胸腹장만, 久瀉脫肛, 消渴, 熱症耗傷津液, 神志不安, 失眠 등등에 응용할 수 있다고 한다.
D. 성분 1.연구 역사. 인삼이 매우 오랜 기간 이용되었고, 가장 잘 알려진 생약임에도 본격적으로 성분 분리와 확인이 성공적이었던 것은 1960년대 이후이다. 인삼의 성분 연구는 그 성격상 1955년 이전의 연구와 그 이후의 연구로 구분하여 생각할 필요가 있다. 전기에는 인삼의 유효 성이 약리학적 수준에서 정확히 확인되지 아니하여 명목적인 일반 성분 분석으로 일관되어 왔었고, 후기에는 그 유효성이 여러 측면에서 인식되어 그 유효 성분에 대한 연구로 집약되고 있다. 과학적인 방법의 초기 성분 연구는 1856년 Garriques부터라고 생각하는 것이 일반적이다. 현재 인삼의 추출물에서는 항류마티스 활성을 비롯하여 adaptogenic activity 등 인삼의 강장, 장생약적 효능들이 인정 받게 되고 있을 뿐만 아니라 그 유효 성분은 한결같이 인삼중의 dammarane glycoside 군에 속하는 saponin이라는 것이 밝혀지고 있어 서 이 성분들에 대한 구조 화학적 연구가 후기 연구의 초점을 이루고 있다. G.B. Elydkov와 S. Shibata는 각각 독자적으로 이들 glycoside의 aglycone에 대한 구조 연구를 추진하여 왔는데 glycoside의 산분해산물로 얻을 수 있는 panaxadiol(PD)과 panaxatriol(PT)의 화학구조를 완전히 밝혔다. 그러나 이들은 artifact라는 사실이 밝혀졌고 genuine aglycone은 20s-protopanaxadiol (20S-PPD)과 20s-protopanaxatiol (20S-PPT)라는 것이 확정되었다. genuine aglycone의 구조가 확정되기까지 Shibata는 자신이 제시한 구조를 3차에 걸쳐서 정정발표하였고, Elyakiv가 제안한 구조를 2차에 걸쳐 반박하여 그의 승복을 받았다. 그는 인삼 saponin의 aglycone의 구조를 전합성적 증명만 남겨 놓고 입체구조 를 포함하여 완전히 해결하였다. glycoside성 약물의 효능은 그 aglycone의 효능과 대동소이하다는 종래의 인식이 정당하지 않다는 증거가 속출할 뿐만 아니라 각종 chrromatography법이 발달되어 그 물성과 구조가 상이한 glycoside 군의 상호 분리가 가능해짐에 따라서 유효 성분에 대한 화학은 glycoside level의 화학으로 확대되었다. Elyakov는 glycoside 군을 TLC에 의한 Rf값의 순서로 panaxoside A,B,……,F로 명명하여 6종이 함유된다 하였으며 이들의 부 분 화학구조를 밝히고 있으나, 납득하기 곤란한 문제점들을 내포하고 있다. Shibata는 뿌리에서 13종의 glycoside가 있다 하였고 Rf값의 순으로 ginsenoside Rx (x=o,a,b,g,h) 라 명명하였다 . 한국에서는 서울대 생약연구소(현재 천연물 연구소)와 한국 인삼연구소에서 많은 연구가 이루어 졌다. 이 연구들 중에는 인삼 의 지상부에 대한 검토가 있었는데, 지상부는 뿌리에 비하여 glycoside의 절대 함량이 배 이상 크고, 뿌리에 존재하는 glycoside (Rx)의 대부분은 지상부 glycoside(Fx)중에 함유되어 있음을 알았다. 다만 Fx중에는 Rx 중에 전혀 찾아볼 수 없는 flavon glycoside가 추가 함유되어 있다. 따라서 Fx에서 flavon glycoside를 제거하 면 Rx와 동일물이 되리라고 예측되어지나 glycoside상호간의 상대적 강도에 대해서는 검토하지 못했음으로 Rx 와 동일 효과의 약물로 사용할 수 있을 지는 아직 알 수 없다. 인삼의 효능을 PD계 및 PT계 glycoside의 함량비로서 논한 보고는 아직 찾아 볼 수 없다. PD와 PT의 함량비를 인삼의 생육 연 도 및 부위에 따라서 비교해 보면 생육년수의 증가와 함꼐 PD, PT의 상대 함량이 증가 되었다. 미삼은 반대로 생육년수에 관계 없이 PD의 상대 함량이 크고, 지상부는 6년생의 지상부만 시험하였음으로 생육년수 차이에 따른 변화를 명확히는 알 수 없으나 P T의 함량이 컸다. 이 사실은 인삼의 효능이 인삼 중에 함유된 dammarane glycoside의 절대량에 의해서 보다는 오히려 Pd와 PT의 상대 함량에 의하여 좌우되는 것이 아닌가 추측케 된다. 사실 PD와 PT는 유연화합물이므로 이들의 glycoside들이 상호간에 약리 학적, 효소학적 수준에서 서로 길항할 가능성을 배제할 수는 없기 때문이다. 미삼에 PD계 glycoside가 농축되어 있다는 사실은 모근(毛根)을 통하여 PD계 glycoside가 배설될 가능성도 엿보인다. 최근 각 종 saponin 함유 식물들이 그 모근을 통하여 saponin을 배설하여 다른 식물과 항생하고 있다는 보고들이 나오고 있는 점을 감안 해 볼 때 인삼이 연작 불능한 이유가 바로 이사실에 있는지도 모른다. 수삼과 백삼의 추출물을 분획할 때 수삼은 ether 이행 성분이 백삼에 비하여 현저히 적다 Brekhman 등은 dammarane glycoside 와 그 aglycone의 항피로 효과를 비교하였는데 glycoside에 비하여 aglycone은 현저하게 약하다고 하였다. 이 보고를 고려하면 홍삼은 조기에 glycoside의 효소분해를 저지한 제품이라 생각되나, 홍삼 제조 공정에서 부생하는 폐액 중 에도 상당량의 glycoside가 용출되고 있어서 그 이해득실은 현단계로서는 말하기 어렵다.
2. 분류 인삼의 주된 성분은 saponin이다. 인삼 saponin중에서 제일 처음 분리되어 구조가 확인된 sapogenin은 oleanolic acid이다. 이것은 인삼의 50% ehtanol extract 를 황산으로 가수분해하여 얻었다. 다음으로 panaxadiol이라는 성분이 끓는 수(水) ehtanol에서 묽은 mineral acid로 crude gins eng saponin mixture를 가수분해하여 얻었다. 그것은 처음에는 sapogenin으로 생각되었으나, 후일 산가수분해에 의하여 형성된 a rtifact임이 밝혀졌다. panaxadiol은 mineral acid에 의하여 변화하지 않은 형태로 얻을 수 있으며, 진한 염산에 의하여 Cl함유 성분도 얻을 수 있다. Cl 함유 성분을 dehydrochlorination하면 불포화유도체 (unsaturated derivative)를 형성하는데 이것에 묽은 mineral acid를 가하면 panaxadiol이 얻어진다. 반면에 순수한 ginsenoside Rg1을 묽은 mineral acid로 가수분해하면 glucose와 결정을 얻을 수 있는데 이것을 pa naxatriol이라고 한다. 많은 ginseng saponin이 분리되고 구조가 규명되었는데 이들은 세 개의 group 즉 protopanaxdiol, protopanaxatriol, oleano lic acid type으로 나눌 수 있다. 이들 성분중 Rc, Rg1, Ro는 각각 이들 성분군의 대표 물질 들로서 인삼의 정성분석에 이용되고 있다. 보통 인삼 saponin은 methanol이나 aquous methanol로 상온 또는 reflux에 의하여 추출할 수 있다. 그 extract는 water로 sus pension시킨 후 ether로 세척한 다음 수포화 시킨 n-butanol로 extraction한다. butanol-soluble fraction을 total saponin 또는 crude saponin fraction이라고 한다.
< 그림 : TLC graphs of the saponins of ginseng root > ( 참고문헌 3, p719 ) ginseng root에서 분리한 ginsenoside는 대개 홍삼에서도 발견되어진다. 그러나 20(R)-ginsenoside Rg2, ginsenos ide Rg3, 20(R)-ginsenoside Rh1, ginsenoside Rh2와같은 것은 홍삼에서만 보이는 특징적인 s aponin이다. 이것들은 홍삼을 만드는 과정의 열과 가수분해에 의하여 생긴 degradation products로 생각 된다. 인삼 근경의 gins enoside 조성은 뿌리와 비슷하지만 함량은 뿌리 쪽이 훨씬 높다. 지상부 (줄기, 잎, 꽃, 봉오리, 열매 모두)에 대해서도 성분 연구가 행하여졌는데 다른 saponin 이외에도 ginsenoside F 1, F2, F3가 잎에서 분리되었다. 이 중 F2는 protopanaxadiol-type saponin 이었고, F1, F3는 protopanaxatriol-type saponin이었다. 다른 부위에서도 saponin이 분리되었으며, 각각 의 부위에서 그 양의 비교도 행하여졌는데 flowerbud > fruit > stem > leaf > root > seed의 순서로 그 양이 많 았다. 인삼의 처리 과정에 의한 saponin 함량 변화도 연구되었는데, 동결 건조된 것이 가장 함량이 많았고 다음으로 양건한 것, 수 증기를 쬔 것 순으로 함량이 나타났다. 인삼의 뿌리에서 saponin 이외에 밝혀진 성분들은 다음과 같다. volatile component로서 sesquiterpene의 일종인 eremophilene, -gurjunene, trans- and cis-caryophyllene, -muurolene, -patchoulene, -eudesmol, -guaiene, -elemene, mayurone, pentadecane, 2,5-dimethyltridecane, palmitic acid 등이 분리되 었다. 이 이외에도 panaxynol, panaxydol, panaxytriol을 비롯하여 많은 정유 성분, 아미노산, peptide, phospholipid, glycolip id 등이 확인되었다.
Ⅱ. 인삼의 일반적 약리 작용
A. Activity as a General Tonic
인삼 줄기와 잎의 ginsenoside를 복강 또는 경구 투여했을 때 mouse와 rat에서 특징적인 체중증가와 근육, 간에서 protein, R NA의 증가가 확인되었다. 이것은 androgenic steroid의 작용과는 관계없고 생합성을 증가 시키는 것으로 생각된다. 인삼 뿌리 추출물을 투여한 rat에서 전구물질의 renal nuclear RNA로의 incoporation이 증가되었고 RNA합성도 곧 증가하였다. 인삼 추출물의 투여로 bone marrow mitosis가 증진되었고, 말초 혈관에서의 총 reticulocyte의 수도 증가하였다. 순수한 ginsenoside Rb2, Rc, Re, or Rg1을 5∼10mg/kg 복강 투여했더니 bone marrow cell에서 DNA, R NA, protein, lipid formation이 증가하였다. ginsenoside Rb2, Rc, Rg1은 cAMP는 감소시켰으나, cGMP의 농도는 증가시켰다. 인삼의 수(水) 추출물은 IMR-90 human diploid fibroblast culture에서 protein degradation을 억제함으로써 직접 인체 세포 에 작용하여 protein 축적을 시킬 수 있음을 보였다.
B. Effects on Immunological Fuction mouse에 대하여 total aquous ginsenoside extract를 경구 투여한 결과 dose-dependent 방식으로 sheep red cell에 대한 anti body 형성( IgM, IgG )을 증가시킴이 확인되었다. 또한 natural killer cell activityd의 증진 효과도 관찰되었다. ginsenoside는 세포에서 interferon 생성을 증진시켰다. 아마도 ginsenoside의 immunostimulating effect은 이것 때문이 아닐 까 생각된다. 인삼 polysaccharide를 mouse에 투여했을 때 reticuloendothelial system의 식작용을 자극하였고 serum-specific antibody와 IgG의 함량을 증가시켰으며, 또한 B cell의 상대적 함량을 높였다. 인삼 polysaccharide를 경구, 복강, 피하로 투여했을 때 모두 cyclophosphamide로 유발된 면역결핍에 효과를 보였고, 억제된 macrophage phagocytosis와 hemolysin formation, delayed hyper sensitivity reaction도 정상화시켰다.
C. Effects on Cardiovascular System 인삼의 ether, ethanol, water 추출물은 cardiovascular function에 대하여 개에게 정맥 투여했을 때 다른 작용을 나타 내었 다. ether 추출물을 투여하면 심박동수와 central venous pressure가 특징적으로 감소한다. ethanol 추출물을 투여하면 심박수와 mean arterial pressure가 감소한다. 수 추출물을 투여하면 심박출, 박출량, central venous pressure는 감소하지만 말초저항은 특징적으로 증가한다. total ginsenoside를 개에게 정맥 투여했을 때 좌심실압과 동맥 수축기압을 감소시켰다. 심박동수와 renal arterial blood fl ow 역시 줄어든 반면 renal vasoresistance는 증가하였다. ginsenoside의 vasoconstrictory effect는 -adrenoreceptor나 seroto nin receptor차단으로 막을 수 없었다. ginsenoside에 대한 보고들은 많은 blood vessel에 대하여 다른 반응들이 보여짐을 알리고 있다.
D. Effect on Lipid Metabolism rat에서 인삼 saponin의 양에 비례해서 혈중 cholesterol이 감소하였다. 이것은 diet로 고용량의 cholesterol을 섭취시킨 rat 에서도 관찰할 수 있었다. Rb2를 복강 투여한 결과 total cholesterol, free cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol, triglycer ide, 3-hydroxybutyrate, acetoacetate의 serum level을 감소시켰는데 반면 high-density lipoprotein의 level은 증가시켰다. Rb2는 G6P dehydrogenase의 활성을 자극하고, acetyl-CoA carboxylase 활성을 약간 증가시키며 lipoprotein lipas e의 lipolytic 활성을 증가시키는 반면 hormone-sensitive lipase의 활성은 억제한다. 또한 -hydroxy- -methylglutaryl-CoA red uctase와 cholesterol 7 -hydroxylase의 작용을 억제한다.
E. Effect of Ginseng on Alcohol Metabolism 인삼을 전처리한 rabbit과 개는 alcohol에 의한 마취가 지체되었고 회복 시간도 단축되었다. 14C-labled ethanol 의 배출이 촉진됨이 확인되었고 rat liver mitochondria의 alcohol dehydrogenase가 자극되는 것이 관찰되었다. aldehyde dehydrogenase는 보통 농도에서는 자극되었지만 높은 농도에서는 억제되었다. disulfiram에 의한 aldehyde dehydrog enase 활성 감소는 인삼 saponin의 투여로 소실되었다. ethanol의 섭취로 발생하는 간의 조직병리학적 변화들-cellular swelling, congestion, bile pigmentation, serum glutamic-o xalacetic transaminase, glutamic-pyruvic transaminase, alkaline phosphatase, bilirubin level-이 인삼 saponin의 경구 투여 로 감소하였다.
F. Hypoglycemic Activity total saponin은 alloxan으로 유발시킨 당뇨쥐에게 alloxan의 투여 전후에 효과가 있었다. 그러나 alloxan injection 24시간 후 투여한 경우에는 효과가 없었다. Rb2는 streptozotocin으로 유발시킨 당뇨에 대하여 효과가 있었으며, 간에서 glucokinase의 활성을 높이고 glucos e-6-phosphatase의 효과를 감소시켰다. panaxan은 정상, alloxan 유도 고혈당쥐에서 hypoglycemic activity를 보였고, 아직 밝혀지지 않은 성분은 insulin방출을 증 가시키므로써 혈중 glucose양을 감소시켰다. 이 성분은 pancreas내로 leucin의 incoporation은 영향을 주지 않았으나 insulin으 로의 incoporation은 1.5∼1.8배 증가시켰다.
G. Stimulating Effect on Pituitary-Adrenocortical System radioimmunoassay와 competitive protein-binding method를 이용하여 인삼 saponin이 plasma ACTH와 cotcosterone을 증가시킴 이 확인되었다. 20(S)-panaxadiol이 유의적으로 corticosterone의 분비 증가를 보인데 비하여 epimer 20(R)-panaxadiol은 유의적 이지 못하였다. panaxadiol, ginsenoside Rd는 cAMP농도를 증가시켰는데 이러한 ACTH유사 효과는 hypophysys에 대한 직접 작용으로 보인다. 인삼 saponin의 hypoglycemic effect와는 반대로 복강내 주입하면 plasma corticosterone과 plasma glucose는 늘어나고 immun oreactive insulin은 줄어들었다. 이것은 insulin shock에 대하여 홍삼을 피하 주입하면 효과가 있는 것에서도 확인된다. 그러나 ginseng root, stem, leaves에서 분리한 saponin은 insulin shock을 오히려 부채질했다. 열매에서 추출한 saponin은 stress나 ACTH에 의한 ascorbic acid의 고갈을 방지하였다. 게다가 유의적인 hypoxia 효과, 항피 로효과, temperature stress에 대한 내성 증가, hyperthermia stress에 대하여 효과가 있었다. 이들 외에도 직장 온도를 감소시 키고, 뇌에서 acetylcholin level 감소를 역전시켰다.
H. Toxicity of Ginseng Saponin 인삼을 한번에 많이 복용하든가 장기간 계속 투여하여도 인삼으로 인한 부작용이나 독성은 극히 적다고 할 수 있다. 洪思岳 등은 인삼에서 분리한 saponin과 길경, 원지 및 Gypsophila saponin인 나타내는 치사량, 어독작용 및 용혈작용을 비교 한 바 인삼 saponin을 생쥐 복강 내에 주사한 LD50은 273±52mg으로서 다른 saponin보다 독성이 가장 약하며 올챙이 와 금붕어에 대한 어독작용도 가장 약하고 소, 몰못트, 토끼 및 흰쥐의 섬유소를 제거한 혈액에 대한 용혈작용에서도 인삼 sapon in이 다른 saponin보다 가장 약하다고 보고하였다. Brehkman은 인삼근의 LD50는 10~30g/kg이라고 하였고, Takaki et al은 인삼 배당체에서 분리한 fraction들의 mous e에서 LD50는 150∼900mg/kg이라고 하였다. total ginseng saponin은 hemolytic activity를 보이지 않았다. 일반적으로 protopanaxdiol type의 ginsenoside는 antihemoly tic effect를 보이는데 반면 protopanaxatriol- and oleanolic acid type은 강한 hemolytic effect를 보인다. 사람에게 인삼을 투여하였을 때의 부적용에 관한 보고는 소수에서 일시적인 현기와 오심이 있었으나 곡 회복되었고 30일 이상 계속 투여하였을 때 약간이 복용 초기의 설사, 현기, 오심 및 하복부의 경미한 팽만감을 호소했으나 곧 회복되었고 특기할 만한 이상은 없었다고 한다. 이들의 문헌으로 미루어봐서 인삼의 상용량이 하루 10g 이내이고, saponin의 약리작용이 일반적으로 10mg/kg이하에서 현저하 게 나타나므로 인삼의 독성은 거의 없다고 할 수 있고 부작용도 우려할 만한 점이 없는 안전한 생약이라 하겠다.
Ⅲ. Antitumor Activity
A. 인삼의 항암 효과 백삼의 석유ether 추출물이 세포에 강한 독성을 나타낸다는 사실은 이미 알려져 있다. 안병준 등은 이 석유 ether 추출물로부 터 세포 독성 물질을 분리, 구조를 동정하였던 바 panaxidol임이 밝혀졌다. 이 물질은 L1210 cell에 대하여 0.03 g/ml의 강한 ED 50값을 나타내었다. 인삼의 줄기와 잎에서도 세포 독성 물질이 함유되어 있음을 확인하였다. TLC 상의 성질이 다른 것으로 보아 이들은 각각 다른 물질을 함유하고 있는 것이며 panaxidol과 같지도 않았다. 또한 홍삼도 강한 세포 독성을 나타내 기는 하나 panaxidol의 함량은 미량인 것으로 미루어, 또한 홍삼의 경우 석유 ether에서 추출되지 않은 분획에도 작용이 나타나 는 것으로 보아 이에는 panaxidol과는 다른 항암 성분이 존재함을 알 수 있다. 한국의 Yun Y.S. et al의 연구에 의하면 인삼에서 추출한 석유 ether fraction과 ethyl acetate fration은 murine leukemia L 5178Y cell과 murine sarcoma 180 cell의 성장을 농도에 따라 억제함을 밝혔다. 세포 독성은 macromolecule의 생합성을 억제하는 효과와 관련이 있다. 석유 ether fraction은 protein synthesis를 억제하고 ethyl acetate fraction은 특정한 RNA의 생합성을 억제한다. Tahara M. et al의 보고에 의하면 geniposide Rh2가 5∼15 M의 농도에서 배양한 B16 melanoma cell의 성장을 억제 하는 것으로 되어 있다. 반면 20(S)-ginsenoside Rh1은 B16 melanoma에 대하여 성장을 억제하는 작용이 없고, 오히려 melanin 합성을 용량에 따라 자극하는 것으로 나타났다. Odashima S. et al 의 연구에 의하면 geniposide를 함유하고 있는 배지에 배양된 Moris hepatoma cell의 organelle은 잘 조직 화된 분포로 자라게 됨으로써 ginsenoside가 Moris hepatoma cell의 transformation을 역전시킬 수 있음을 시사하였다. 이처럼 어떤 macromolecule의 생합성을 억제하므로서 항암 효과를 내는 것 이외에 immunomodulation effect를 가지므로서 항 암효과가 발현되는 실험 결과를 발표한 논문도 있다. Yang, Guizhen et al의 연구에 의하면 일반 쥐에게 ginsenoside를 1.0mg/da y로 피하주사 했을 때 phagocytic activity, T cell function 그리고 serum lysozyme level이 올라 가는 것을 관찰하였다. 그리 고 Liu, Ya Guang에 의하면 granulocytic and monocytic leukemia 같은 nonlymphatic leukemia를 치료하기 위하여 실험한 결과 o leanolic acid 1.0∼50.0 그리고 ginsenoside 5.0∼50.0%에서 효과가 있음을 확인하였다. 이 이외에도 sarcoma 180 cell을 갖고 있는 mouse의 치료에 ginsenoside Rg1 50mg/kg 을 7일 간 투여한 결과 52% 의 tumor inhibition 결과를 얻었다.
B. 항암제의 보조제로서 인삼의 작용 인삼으로부터 추출한 total saponin이 쥐에서 L1210 leukemia의 치료에 이용된 harringtonine의 stem cell killing effect를 억제하였다. 인삼의 water extraction은 항암제인 5-fluorouracil과 mitomycin C의 leukocyte 수 감소, urine flow, renal plasma flow, g lomerular filtration rate, urinary excretion of sodium의 감소라는 side effect를 억제하였다. Liu, Ya Guang은 ginsenoside가 adriamycin과 cyclophosphamide같은 anticancer drug의 side effect를 감소 시키고, 신체의 면역 작용을 증진시키는 것을 보고 하였다. 그러나 반면에 cytosin arabinoside로 유발된 쥐에 있는 hematopoietic precursor cell에 대한 손상은 인삼의 total saponin 을 복강내 주입하거나 경구로 전처리 했을 때 오히려 증가함을 보여 주었다. 결 론
이상에서 살펴 본 바와 같이 인삼에는 확실히 세포 독성 작용을 나타내는 물질이 존재함을 실험적으로 확인할 수 있지만, 어 느 특정한 성분에 의한 작용으로 보기에는 어려운 점들이 많고 때로는 암을 유발하는 것 같은 작용을 보이기 까지 한다. 그리고 그 작용 기전도 다양한 인삼의 작용 만큼이나 다양하게 작용하므로 아직 확실한 연관 관계를 말하기는 힘들 것 같다. 그러나 실험실적으로 증명된 바와 같이 항암제로서의 개발에 높은 가능성을 보여 준다고 할 수 있겠다. 또한 인삼은 면역증강 작용이 강하여 기존 항암제들의 가장 큰 단점인 side effect를 최소화할 수 있는 가능성을 시사해 주고 있다. 실제로 보통 자양 강장제로 쓰여 전반적인 신체의 생리작용을 조절해 주는 효과를 감안해 볼 때 당장 항암 효과를 기대하 기보다는 항암 치료의 보조제로서의 활용이 더욱 적절할 것으로 생각된다. 이러한 side effect 억제 작용도 때로는 증강시키는 경우도 보고 되었지만 전체적으로는 좋은 효과를 보여 주고 있다. 인삼의 side effect 억제작용 기전은 예상하기에 면역 증강 작용 이외에도 앞에서 살펴 본 다양한 약리작용의 병합 효과로 보 는 것이 타당할 것으로 생각된다. 앞으로 인삼에 대한 약리, 성분 연구는 우리나라처럼 신약 개발의 환경이 열악한 상태에서는 물질특허와 시장 개방을 비롯한 외국의 압력을 어느 정도 이겨내는데 일조 하리라고 생각된다. 그러나 그 연구 성과는 결코 낙관할 수 없는데 이는 introduction 에서 살펴 본 바와 같이 인삼의 약리 효과가 강렬하지 않고, 약리 활성이 다양한 성분의 협동작용으로 추측되기 때문에 연구가 어려워서이다. 더구나 glycosides는 대개가 물성이 유사하고 쉽게 분해되기 때문에 손상되지 않은 상태로 추출해 내기가 매우 어 렵다. 그러므로 인삼의 연구에는 새롭고 능률적인 연구 방법이 고안되어야 한다. 인삼의 주 약리 활성 성분으로 학계의 관심은 지금까지 saponin에 집중되어 왔다. 그러나 오히려 saponin은 지상부에 더 많이 존재하는 것이 밝혀진 지금 왜 인삼의 지상부가 생약으로서 이용되어 오지 않았던가에 대한 확인이 필요해졌다. 만일 지상부의 약리 효과가 인정된다면 생약자원으로서 새롭게 인식되어야 할 것이다. 그러나 그것은 별로 기대되어지는 바가 아니다. 그러므로 요즈음은 새로운 활성 성분을 분리 연구해야 된다는 학계의 반성이 나오고 있다. 앞으로 인삼에 대한 연구는 계속 집중될 것이다. 그러나 지금까지의 연구 성과로 볼 때 쉽게 인삼에서 구체적인 결과가 나오 리라고 기대되지는 않는다. 그러나 새로운 연구 방법의 개발을 바탕으로 꾸준히 연구한다면 지금처럼 항암제 연구가 벽에 부딪친 상태에서 좋은 결과를 얻을 수 있을 것이라고 생각한다. < Table 1. Protopanaxdiol-type ginsenosides from ginseng root > < Table 2. Protopanaxtriol-type ginsenosides from ginseng root >
Concluding Remark 좀더 많은 조사를 통해 충분한 자료를 축적했다면, 좀더 쉽게 이해할 수 있도록 정리가 되었다면 좋았을텐데 너무 빈약 하여 아쉬움이 많다. 하지만 앞으로 기회가 닿을 때마다 조금씩 보충을 해 나간다면 간단한 참고용 자료 역할을 할 수 있을 것이 다. 대단한 Review는 못 되지만 작성하기까지 물심으로 도움을 주신 분들께 모두 감사한다. 정신적으로 많은 도움을 준 KMH에게 바친다.
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