Re: 크론병에 Exclusive enteral nutrition 효과 탐구

[문형철]

크론병(Crohn's Disease) 치료에서

EEN(Exclusive Enteral Nutrition, 배타적 경장영양) 요반은

소아 환자의 유도 관해(Remission induction)를 위한 1차 표준 치료법이며,

성인 환자에게도 점차 유용한 대안으로 인정받고 있습니다.

EEN은

6~12주 동안 일반 음식을 전면 중단하고

특수 의료용 영양 액상 포뮬러(Shakes)와 물만 섭취하여 장의 염증을 완화하는 영양 요법

연구 핵심 내용

• 대상: 염증성 장질환(IBD) 환자 13명 (크론병/궤양성 대장염 등). 총 17회 치료.
• 치료: Elemental diet (완전 정제 아미노산, 단순당, 중쇄지방산 등으로 구성된 완전 영양 액상식) 평균 22일 사용.
• 결과:
  • 대부분 잘 견뎌냄 (1명 제외).
  • 체중 증가 + 양성 질소 균형 (positive nitrogen balance) 관찰 (1명 제외) — 염증 장관 자극 없이 영양 개선.
  • 수술 적응증 있었던 9명 중 7명 수술 받음: 영양 상태 개선 후 수술 잘 견뎌냄.
• 결론: Elemental diet는 장 휴식(bowel rest) + 영양 공급을 동시에 제공. 정맥 고영양(IV hyperalimentation)의 위험 없이 유용하며, 때로는 수술 필요성을 줄일 수 있음. Primary therapy로 제안되지만, 보조적 역할 강조.

이 연구는 elemental diet의 초기 임상 경험 중 하나로, 이후 IBD 영양요법의 기초

Elemental diet
(ED, Exclusive Enteral Nutrition의 한 형태)는
특히 크론병(CD)에서 잘 연구되었습니다:

• Induction of remission (관해 유도):
  • 2018 Cochrane 리뷰: ED vs 비-엘리멘탈 enteral feed → remission rate 비슷 (63.8% vs 62.5%).
  • 소아/청소년 CD에서 1차 치료로 권고 (6-8주). 성인에서도 active disease에 효과적 (임상·내시경·조직학적 관해).
  • UC(궤양성 대장염)에서는 증거 제한적 (작은 연구에서 제한적 효과).
• Mechanism:
  • 장 점막 휴식 + hypoallergenic (알레르겐 최소화) → 염증 ↓.
  • 영양 흡수 용이 → 영양 불량 개선, positive nitrogen balance.
  • Microbiome 변화, 염증 마커 (CRP, calprotectin) 감소.
  • Fat composition 중요: long-chain triglyceride 많으면 효과 ↓.
• Maintenance (유지): Partial ED (하루 1-2끼 대체)로 relapse rate 줄임 (예: Takagi 연구 등).
• 기타 적응증 (최근 리뷰): Eosinophilic esophagitis/gastroenteritis, SIBO/IMO, chemoradiotherapy mucositis, celiac disease 등.

한계: Palatability (맛) 문제로 순응도 낮음 (tube feeding 자주 사용). 비용, 장기 유지 어려움.

연구 핵심 (Pilot/Uncontrolled study)

• 대상: 크론병 급성 악화 32회 (27명 환자).
• 치료: Elemental diet 4주 (다른 음식 제한).
• 결과:
  • 29/32회 (약 91%)에서 임상 + 생화학적 관해 달성.
  • 6개월 후 6명 재발.
• 저자 결론: Elemental diet가 급성 크론병 치료에 효과적. 이유는 명확하지 않지만, 다음 가능성 제안:
  1. 영양 지원 (nutritional support).
  2. Hypoallergenic (알레르겐 최소화).
  3. Affected area의 medical bypass (장 휴식).
  4. Bowel flora 변화.
• 환자 전반적 wellbeing 향상: 소화 필요 없는 완전 영양 공급 (안전하고 간단함).

이 연구는 1973 Voitk 연구(이전 이미지)를 이은 초기 긍정적 경험으로, elemental diet의 primary therapy 가능성을 뒷받침합니다.

후속 연구 (1984 Controlled Trial, 같은 연구팀)

• 21명 급성 크론병 환자 무작위 배정: Prednisolone (0.75 mg/kg) vs Elemental diet (Vivonex) 4주.
• 결과: 4주 및 12주 평가에서 diet 군이 steroid 군과 동등하거나 일부 지표에서 우수 (remission rate ~80% both groups).
• 결론: Elemental diet는 steroid 대체로 안전하고 효과적인 primary treatment.

연구 설계 및 결과

• 대상: 급성 크론병 악화 환자 21명 (중증).
• 중재 (4주):
  • Steroid 군 (10명): Prednisolone 0.75 mg/kg/day.
  • Elemental diet 군 (11명): Vivonex (protein-free elemental diet) 
  • 정상 식사 완전 대체 (tea/coffee without milk만 허용).
• 주요 결과 (4주 및 12주 평가):
  • Remission rate: Steroid 80% (8/10), ED 82% (9/11) — 동등.
  • ED 군이 일부 지표 (체중 증가 등)에서 우수 (p<0.05).
  • Steroid 군은 초기 체중 증가 후 plateau, ED 군은 지속적 개선.
  • 3개월 후 treatment failure: 각 군 1명.
• 결론: Elemental diet는 급성 크론병의 안전하고 효과적인 primary treatment. Steroid와 동등하거나 우월하며, 부작용 적음.

역사적·임상적 의의

• 최초 RCT 중 하나로, elemental diet를 steroid 대안으로 입증.
• 1973 Voitk (IBD 경험) → 1980 O'Morain (pilot, 91% 관해) → 1984 RCT로 증거 강화.
• 이후 Cochrane 등 메타분석에서 EEN (elemental 포함)의 크론병 관해 유도 효과 확인 (특히 소아 1차, 성인 대안).

주요 내용

• 목적: Active Crohn's disease에서 EN을 primary therapy로 사용했을 때 임상 관해율 평가.
• 방법: Intention-to-treat (ITT) 원칙으로 다수 RCT/연구 분석 (두 명의 독립 리뷰어). Clinical remission rates 추출.
• 결과:
  • EN은 active Crohn's에서 효과적인 primary treatment.
  • Steroid와 비교 시 EN의 remission rate가 비슷하거나 다소 낮음 (전체 pooled data에서 steroid가 약간 우위인 경향).
  • Elemental diet vs non-elemental (polymeric/semi-elemental): 큰 차이 없음.
  • 영양 개선과 steroid sparing 효과 뚜렷.
• 결론: Enteral nutrition은 안전하고 효과적이며, 특히 소아, 영양불량, steroid 부작용/기피 환자에서 강력 추천. 성인에서도 primary/alternative therapy로 유용.

이 메타분석은

이후 Cochrane 리뷰(2018 등)의 기반이 되었으며,

EEN의 remission rate ~60-80%를 뒷받침합니다.

연구 핵심

• 대상: Active Crohn's disease 환자 28명 (ileal/ileocolonic).
• 중재: Elemental diet (Elental) 4주 (exclusive).
• 평가:
  • Cytokine production (mucosal biopsy): Pro-inflammatory cytokines (TNF-α, IL-1β, IL-6 등) 감소.
  • Anti-inflammatory cytokines (IL-1ra/IL-1β ratio 등) 개선 → 염증 불균형 교정.
  • Endoscopic & Histological findings: Mucosal healing 관찰 (염증 score 개선).
• 결과: Elemental diet가 점막 수준(mucosal) 염증을 직접적으로 억제. 단순 영양 공급을 넘어 면역조절 효과 있음.

이 연구는 이전 메타분석(1995 Griffiths) 이후 기전(mechanism) 연구로, "왜 ED가 효과적인가?"를 mucosal cytokine과 histology로 증명한 중요한 작업입니다.

이 리뷰는

성인 크론병(Crohn’s disease, CD) 환자에서

장관영양(Enteral Nutrition, EN) — 특히 독점 장관영양(Exclusive Enteral Nutrition, EEN)과

부분 장관영양(Partial Enteral Nutrition, PEN),

유지 장관영양(Maintenance Enteral Nutrition, MEN) — 의 역할에 대해

현재까지의 증거를 종합적으로 정리한 논문입니다.

소아에서는

EEN이 이미 1차 치료로 자리 잡았지만,

성인에서는 순응도·기호성 문제로 덜 사용되고 있어 그 근거를 체계적으로 평가합니다.

논문 하이라이트 (Highlights)

1. 성인 CD에서 EEN은 관해 유도(remission induction)와 점막 치유(mucosal healing)에 치료적 잠재력이 있다.
2. 수술 전 EN은 영양 상태를 개선하고 수술 후 합병증을 유의미하게 줄인다.
3. 의학적 치료(생물학적 제제 등)와 병행한 MEN은 관해 유지 기간을 연장하고 재발률을 낮춘다.
4. 순응도 문제가 있음에도 불구하고, CD의 여러 단계(유도·유지·수술 전후)에서 저평가된 중요한 치료 도구이다.

1. 배경 및 EN의 작용 기전

CD 환자의 영양결핍 유병률은 20~85%이며,

활동기에는 83%까지 보고됩니다.

영양결핍은

질병 활성도, 이전 수술력, 음식 회피 등과 관련이 깊습니다.

EN 공식의 분류:

• 중합형(Polymeric): 정상적인 소화·흡수가 가능한 환자에게 적합, 맛이 상대적으로 좋음 (임상에서 가장 선호).
• 반원소형(Semi-elemental): 부분 가수분해, 중쇄중성지방(MCT) 함유.
• 원소형(Elemental): 완전 가수분해, 중증 흡수장애나 중증 질환에 사용.

장관영양(Enteral Nutrition, EN) 공식은
단백질의 가수분해 정도에 따라 크게 세 가지로 분류

이는
소화·흡수 능력, 항원성, 삼투압(osmolality), 맛, 가격, 임상 적용성에
직접적인 영향을 미칩니다.

1. 중합형 (Polymeric / Whole Protein Formula) 가장 일반적이고 임상에서 가장 많이 추천되는 유형입니다.

• 구성:
  • 단백질: 온전한 전체 단백질(casein, whey, soy protein 등 intact protein)
  • 지방: 주로 장쇄중성지방(LCT), 일부 MCT 혼합
  • 탄수화물: 복합 탄수화물(maltodextrin 등)
  • 기타: 섬유질 함유 또는 무함유 제품 존재
• 특징:
  • 정상적인 소화효소(췌장효소)와 장 기능이 있는 환자에게 적합
  • 맛이 가장 좋음 (flavor 첨가 가능, 경구 복용에 최적)
  • 삼투압이 상대적으로 낮아(대부분 300~500 mOsm/kg) 설사 유발 위험이 낮음
  • 가격이 가장 저렴
• 장점: 순응도 최고, 경구 보충제(ONS)로 사용하기 좋음, 영양 밀도 높음
• 단점: 심한 흡수장애 환자에서는 소화·흡수가 불완전할 수 있음

성인 CD에서 1차 선택으로 가장 많이 사용.
EEN(독점 장관영양)이나 PEN(부분 장관영양) 모두에서 선호.
Modulen IBD처럼 TGF-β2가 강화된 제품은 점막 치유와 항염증 효과를 기대할 수 있어 CD에서 특히 주목받습니다.


2. 반원소형 (Semi-elemental / Oligomeric / Peptide-based Formula)

중간 단계로, 부분 가수분해된 형태입니다.

• 구성:
  • 단백질: 올리고펩타이드(부분 가수분해, 2~10개 아미노산 연결)
  • 지방: MCT 비율이 높음 (흡수가 용이하고 림프계를 우회하는 경향)
  • 탄수화물: 올리고당 또는 부분 가수분해 탄수화물
• 특징:
  • 정상 소화능력이 약간 저하된 환자에게 적합
  • 전체 단백질보다는 소화 부담이 적고, 완전 아미노산보다는 항원성이 약간 남아 있음
  • 맛은 중합형보다는 떨어지지만 원소형보다는 훨씬 좋음
  • 삼투압은 중간~높음
• 장점: 흡수 효율이 좋고, MCT로 인해 지방 흡수가 용이. 중등도 흡수장애에 적합
• 단점: 중합형보다 가격이 비싸고, 맛이 약간 떨어짐

중합형을 견디지 못하거나, 중등도의 흡수장애·설사가 있는 경우 2차 선택.
수술 후 회복기나 부분적인 장 기능 저하 시 유용합니다.
(이전 논문에서 Peptisorb, Vital, Peptamen 등이 해당)

3. 원소형 (Elemental / Monomeric / Amino acid-based Formula)

가장 많이 가수분해된 형태로, 소화가 거의 필요 없는 수준입니다.

• 구성:
  • 단백질: 유리 아미노산(free amino acids, monomeric)
  • 지방: MCT가 주를 이룸
  • 탄수화물: 단순당(glucose, maltose 등)
• 특징:
  • 소화 과정이 거의 필요 없고, 항원성이 가장 낮음 (이론적으로 hypoallergenic)
  • 상부 위장관에서 빠르게 흡수
  • 맛이 가장 나쁨 (쓴맛, 금속성 맛) → 대부분 비위관(NGT)이나 경피내시경위루술(PEG)로 투여
  • 삼투압이 가장 높음 (osmotic diarrhea 위험 ↑)
• 장점: 중증 흡수장애, 단장증후군, 중증 췌장염, 우유 단백 알레르기 등에서 최후의 보루
• 단점: 가격이 가장 비싸고, 순응도가 매우 낮으며, 고삼투압으로 인한 설사·복부팽만 위험이 큼

중증 영양결핍, 광범위 소장 침범, 기존 공식으로 실패한 난치성 경우에 사용.
그러나 관해 유도 효과는 중합형·반원소형과 통계적으로 차이가 없음
(Cochrane 메타분석 다수 확인).

세 가지 유형 비교 표 (크론병 임상 적용 중심)

크론병에서 실제 선택 기준 (2025 Nutrients 리뷰 + Cochrane 근거 기반)

• 1차 선택: 중합형 (맛·가격·순응도 때문에). TGF-β2 강화 제품(Modulen 등)이 CD에서 추가 이점 기대.
• 2차 선택: 반원소형 — 중합형으로 설사·불편이 지속되거나 중등도 흡수장애 의심 시.
• 3차/특수 상황: 원소형 — 중증 영양결핍, 광범위 소장 질환, 기존 공식 실패 시. 비위관 투여 고려.
• 중요 포인트: Cochrane 메타분석(2018) 및 다수 연구에서 세 유형 간 관해율에 통계적 차이가 없음. 따라서 순응도가 가장 중요한 선택 기준입니다.
• 수술 전 최적화나 biologics와 병행 시에도 중합형이 실용적입니다.

주요 작용 기전 (이 논문에서 강조):

• 장내 미생물총 조절: Proteobacteria(대장균 등 염증 유발균) ↓, Firmicutes/Bacteroidetes 비율 ↑, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia, Ruminococcus 등 유익균 ↑. 중쇄지방산(MCFA, lauric/decanoic acid)이 보호균을 활성화.
• 염증 경로 억제: NF-κB 및 p38 MAPK 경로를 통해 IL-6, IL-8 등 전염증성 사이토카인 ↓.
• 장벽 기능 강화: IGF-1, TGF-β1 증가. 일부 공식(Modulen IBD 등)은 TGF-β2를 강화하여 면역조절 효과를 더함.
• 점막 치유 촉진: SES-CD 점수 개선, 장벽 두께 감소(영상학적 관찰).

이 기전들은 단순한 영양 보충을 넘어 질병 수정 효과(disease-modifying effect)를 기대하게 합니다.

2. 관해 유도(Induction of Remission) — EEN 및 PEN

소아에서는

EEN이 corticosteroid와 유사한 관해율(80% 전후)을 보이며 부작용이 적어 1차 치료로 권고되지만,

성인에서는 가이드라인상 1차 치료는 아닙니다.

그러나

스테로이드 회피를 원하거나 특정 상황에서 유용합니다.

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주요 증거 요약 (Table 1 기반):

• 관해율: 연구에 따라 20~80% (대부분 52~80% 수준). 소아보다 낮고 이질적.
• 대표 연구 예시:
  • Sharma et al. (2021, retrospective, n=31, 복합형 CD): 반원소형 74%, 경구 또는 비위관. 4~8주 시행. Clinical remission 66.7%, 누공 반응 100%, CDAI 388.8 → 160.0 (p<0.001), Hb/albumin 유의미 상승, 완료율 100%.
  • 다른 연구들: 2주 EEN으로 HBI, CRP, fecal calprotectin 유의미 감소; azathioprine 병행 시 점막 치유율 79%.
  • 누공·협착·농양 동반 복합형 CD: 60~81% 관해, 누공 폐쇄 63~75%, 협착 개선 60~81%.
• PEN (50~90% 칼로리를 EN으로 공급 + 일부 음식): EEN과 유사한 효과를 보이면서 순응도가 더 좋음. CDED(Crohn’s Disease Exclusion Diet)와 병행 시 특히 주목받음 (소아 데이터 강력, 성인 파일럿 연구 진행 중).

기간: 일반적으로 4~12주 (6~8주가 흔함). 이후 음식 점진적 재도입.

Table 1 요약 설명: 이 표는 성인 CD에서 EEN을 이용한 관해 유도 연구 9편을 체계적으로 정리했습니다. 각 행은 연구 저자·연도, 연구 유형(후향적/전향적/RCT), 대상자 수·질병 표현형(B1/B2/B3), 사용 공식·투여 경로·기간, 주요 결과(CDAI/HBI 감소, 관해율, biomarker 변화), 순응도(완료율 80~100%가 많음)를 포함합니다. 결론적으로 EEN은 biomarker 개선과 함께 임상적·내시경적 관해를 유도할 수 있으며, 특히 B2/B3 표현형(협착·누공)에서 실용적 가치가 높습니다.

3. 관해 유지(Maintenance of Remission) — MEN

MEN은 총 칼로리의 35% 이상을 EN으로 공급하는 전략입니다 (보통 600~1,800 kcal/day).

주요 증거 (Table 2 기반):

• 약물 단독보다 우수: Infliximab(IFX) + EN 병행 시 관해율 69% vs 45% (OR 2.73, p<0.01), 재발률 감소.
• 용량 의존적 효과: ≥600~900 kcal/day에서 효과 뚜렷.
• 대표 연구: Takagi et al. 등에서 MEN + 약물군이 재발률 유의미하게 낮음. Yamamoto 연구 등에서 endoscopic recurrence 감소.
• Table 2는 8편의 연구를 정리: PEN (주로 elemental) + IFX/6-MP/azathioprine 병행 시 12~56주 관해 유지율 47~78%로 대조군보다 높음. 장기 사용(12~24개월)에서도 endoscopic recurrence 감소(p=0.04).

Table 2 요약 설명: 유지 단계 연구들을 나열한 표로, 중재 내용(EN 비율·칼로리), 병용 약물, 관해 유지율, 재발률, 내시경적 재발 등을 비교합니다. 핵심 메시지는 “EN을 단순 보조제가 아닌 적극적 유지 전략으로 사용할 때 효과가 증대된다”는 점입니다.

4. 수술 전후 관리(Perioperative Management)

수술 전 (Preoperative):

• 4주 이상 EEN 시행 시 영양 상태(albumin ↑, CRP ↓) 개선, 수술 후 합병증(문합부 누출, 감염, stoma 필요성) 유의미 감소.
• 예: 누출률 2% vs 18%, stoma 형성 23% vs 41%, 전체 합병증 19% vs 높음. 일부 연구에서 수술 자체를 회피한 사례도 보고.
• ECCO-ESCP 가이드라인에서도 영양결핍 고위험 환자에서 EN을 권고.

수술 후 (Postoperative):

• EN 병행 시 endoscopic recurrence 감소 (예: 3개월 9% vs 28%, 12개월 33% vs 63% in recent RCT with AZA).

Table 3 (Perioperative 관련 표): 수술 전 최적화 및 수술 후 재발 예방 연구들을 정리. 4주 이상 preop EEN의 이점과 postop EN의 재발 억제 효과를 수치로 보여줍니다.

5. 안전성 및 실용적 고려사항

• 완료율 80~97%, 중단률 5~20% (주로 bloating, flatulence, 설사 등 경미한 GI 증상).
• 심각한 이상반응 보고 거의 없음. 생물학적 제제·면역조절제와 안전하게 병행 가능.
• 순응도 향상 전략: polymeric formula 선호, 맛 개선, 경구 vs 비위관 선택, 환자 교육, 성격 요인(conscientiousness) 고려.

6. 가이드라인 및 임상 함의

• ESPEN/ECCO: 수술 전 영양결핍 환자, 고위험 수술 환자에서 EN 적극 고려. 성인에서는 EEN을 corticosteroid 대안 또는 adjunct로 위치.
• British Dietetic Association: corticosteroid 회피를 원할 때 EEN 고려.
• 이 리뷰의 결론: EN은 “underutilized tool”이며, 개인 맞춤 접근(영양 평가 도구: BMI, albumin, Prognostic Nutritional Index 등 사용)과 다학제 협력이 필요.