심장 건강을 위한 mRNA 활용: 심혈관 치료의 새로운 시대-펑리 펑, 지메이 추, 왕 자무2

[dhleepaul]

심장 건강을 위한 mRNA 활용: 심혈관 치료의 새로운 시대

펑리 펑1*, 지메이 추1*, 왕 자무2*, 리 푸하이3*, 운명 저우4, 슈아이위안 2, 진송위안 1, 옌 왕1, 용차오 자오1

, 차오푸리 4

, 베이 시1 

1. 중국 준이의과대학 부속병원 심장학과.
2. 중국 상하이 푸단대학교 중산병원 심장학과, 상하이 심혈관 질환 연구소.
3. 중국 칭다오 청다오 대학교 부속 병원 심장학과.
4. 충칭대학교 중앙병원(충칭 응급의료센터), 생명공학대학, 충칭, 중국 충칭/
*이 저자들은 동등하게 기여했습니다: 펑리 펑, 지메이 추, 왕즈무, 푸하이 리

✉ 저자: 베이 시(Bei Shi), shib@zmu.edu.cn, 용차오 자오(Yongchao Zhao, yongchaozhao@zmu.edu.cn), 중국 준이의과(Zunyi Medical University 부속 병원, 563000, 중국). 차오푸 리, licf20@fudan.edu.cn, 심장학과, CH 더 보기

2025년 2월 4일 수령; 2025년 6월 3일 합격; 2025-7-2 출판

인용문:

펑 F, 추 즈, 왕 Z, 리 F, 저우 F, 위안 S, 위안 J, 왕 Y, 자오 Y, 리 C, 시 B. 심장 건강을 위한 mRNA 활용: 심혈관 치료의 새로운 시대. 테라노스틱스 2025; 15(15):7779-7801. DOI:10.7150/thno.111503. https://www.thno.org/v15p7779.htm

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초록

mRNA는 파라크린 인자 발현을 위한 다목적 플랫폼으로서 심장 보호와 재생을 촉진합니다. 최근 몇 년간 mRNA와 유전자 편집 기술은 복잡한 질병을 다루기 위한 혁신적인 도구로 부상하고 있습니다. 이 중 mRNA 치료제는 우수한 면역학적 특성, 강력한 안전성 프로필, 기존 유전자 기반 백신에 비해 우수한 유연성 등 뚜렷한 장점을 제공합니다. 구체적으로, 이들은 MHC 하플로타입에 제한받지 않고 세포 면역과 체액 면역을 모두 포함하는 균형 잡힌 면역 반응을 유도할 수 있습니다. 더 나아가, mRNA 치료는 특히 안전한 치료 방식입니다. 숙주 게놈에 통합되지 않는 최소한의 일시적 유전 정보 운반체로서, 삽입 돌연변이 유발 위험을 크게 줄여줍니다. 중요한 점은, mRNA가 생산 공정을 변경하지 않고도 사실상 모든 단백질을 발현할 수 있어 신약 개발에 상당한 유연성을 제공한다는 것입니다. 이러한 특성들은 특히 심혈관 질환 분야에서 mRNA가 차세대 치료 플랫폼으로서 큰 잠재력을 가지고 있음을 강조합니다. 이 리뷰는 심혈관 치료를 위한 mRNA 기반 약물 제형의 개발 및 적용에 있어 최근 진행 상황을 요약합니다.

키워드: mRNA 기반 약물 제형, 유전자 치료, 신규 치료법, 나노의학, 심혈관 질환

소개

심혈관 질환(CVD)은 여전히 전 세계적인 보건 부담으로 남아 있으며, 장애와 사망률 모두에 크게 기여하고 있습니다. 세계보건기구에 따르면, 심혈관질환은 매년 약 1,800만 명의 사망을 초래하며, 이는 전 세계 사망자의 거의 3분의 1에 해당합니다. 그러나 CVD의 영향은 사망률을 넘어섭니다 [1]. 또한 장기 장애와 의료비 상승으로 이어져 환자와 가족의 삶의 질을 크게 저하시킵니다. 항고혈압제, 지질 저하제, 심장 수술 등 다양한 치료 옵션이 있지만, 여전히 몇 가지 중요한 과제가 남아 있습니다. 여기에는 진단 지연, 환자 순응도 부족, 의료 접근성 불평등, 혁신적인 치료법 부족 등이 포함됩니다. 이 요인들은 복합적으로 심혈관 질환의 효과적인 예방, 치료 및 장기 관리를 방해합니다 [2].

이러한 한계를 해결하기 위해, 세포 기반 치료와 핵산 치료제 등 신흥 치료법들은 질병의 근본 원인을 겨냥하여 보다 정밀하고 효과적인 개입을 가능하게 합니다. 이러한 전략들은 충족되지 않은 임상 요구를 충족시키고, 환자 치료 결과를 개선하며, 심혈관 질환의 경과를 변화시킬 잠재력이 큽니다. 이러한 혁신들 중에서도 mRNA는 약물과 백신 개발을 위한 매우 다재다능한 플랫폼으로 부상했습니다. 분자 설계, 확장 가능한 생산 능력, 다양한 임상 응용 분야에 대한 신속한 적응 측면에서 탁월한 유연성을 제공합니다. 사실상 모든 단백질을 암호화함으로써 mRNA는 감염, 암, 단백질 결핍 장애 등 다양한 질병에 대한 예방 및 치료 백신 개발을 가능하게 합니다. 심혈관 질환 맥락에서 mRNA 기반 치료는 심장 수리 향상, 부작용 발생률 감소, 환자의 삶의 질 향상에 유망함을 보입니다 [3]. 더 나아가, mRNA 기술은 개별 유전 및 임상 프로필에 맞춘 치료법을 가능하게 하여 치료 전략의 정밀도와 효과를 높여 맞춤형 의학의 발전을 촉진합니다 [4].

이러한 기반을 바탕으로, 본 서술 리뷰는 심혈관 질환에 대한 신흥 치료 전략에 대한 포괄적인 개요를 제공하는 것을 목표로 하며, 특히 mRNA 기반 약물 제형 개발에 중점을 둡니다. mRNA 제조 및 품질 관리, 구조 설계 및 제형 전략, 항원 및 단백질 발현, mRNA의 면역학적 특성 등 주요 고려사항을 개괄합니다. 또한 심혈관 분야에서 mRNA의 치료 잠재력을 강조합니다. 더 나아가 이 치료법들의 임상 채택과 관련된 문제들, 규제, 경제적, 윤리적 요인을 논의하고, 향후 시행 방향을 탐구합니다. 궁극적으로 본 검토는 심혈관 질환 부담 감소와 심혈관 건강 결과 개선을 위한 전 세계적 노력에 기여하고자 합니다(그림 1).

그림 1 

mRNA 약물 시스템 설계 및 적용(Figdraw 제공). mRNA가 다양한 약물 운반체로 변형된 후, 손상된 심장에 표적화되어 수리할 수 있으며, 이 설계 방식은 심혈관계의 중앙 진단을 위한 진단 의학 플랫폼으로 활용될 수 있습니다. A: AAV, LNP, 하이드로겔, EV 등과 같은 mRNA 약물의 운반자; B: mRNA 기술의 장점, 예를 들어 심장 표적, 높은 약물 부하, 조절 방출 및 장기 지속 효과; C: mRNA 기술은 유전자 표적 치료법을 실현하고 면역 탈출을 통해 심장 기능을 향상시킬 수 있습니다; D: mRNA 기술은 심혈관계 진단을 가능하게 합니다. 약어: EVs, 세포외 소포; LNP, 지질 나노입자; AAV, 아데노 관련 바이러스.

1. mRNA 약물 제형의 개요

mRNA 기반 핵산 치료제는 30년 전 안전하고 다재다능하며 제조가 용이한 백신 개발을 위한 새로운 전략으로 처음 제안되었습니다(그림 2). mRNA 분자의 기본 구조는 다섯 가지 주요 구성 요소로 구성됩니다: 5′ 캡, 5′ 비번역 영역(UTR), 표적 단백질을 암호화하는 오픈 리딩 프레임(ORF), 3′ UTR, 그리고 폴리(A) 꼬리. 전통적인 백신과 달리 mRNA는 숙주 게놈에 통합되지 않아 삽입 돌연변이 유발 위험을 제거합니다. 또한, mRNA 백신은 세포 없는 시스템으로 생산할 수 있어 빠르고 확장 가능하며 비용 효율적인 제조가 가능합니다 [5]. mRNA 기술의 주목할 만한 장점은 단일 제형 내에 여러 항원을 암호화할 수 있다는 점으로, 이는 빠르게 진화하는 병원체에 대한 면역 반응을 강화하고 다양한 미생물과 바이러스에 대해 광범위 보호를 제공합니다 [6](그림 3).

그림 2 

다양한 질병에서 mRNA 기술의 치료 역할 (Figdraw 작성). mRNA 기술은 심장, 간, 폐, 신장, 뇌, 피부 및 기타 장기에 다양한 생물학적 효과를 발휘하여 질병 회복을 촉진할 수 있습니다.

그림 3 

mRNA 분류 및 탐구 연대표 (Figdraw 제공). 중심 교리에 따르면, DNA는 RNA로 전사되고, RNA는 단백질로 번역됩니다. mRNA는 RNA 번역 과정에서 중요한 역할을 합니다. 화학적 변형이나 운반체 매개 변형을 통해 mRNA의 안정성을 크게 향상시켜 생물학적 효과를 극대화할 수 있습니다. 또한, 기존 mRNA, 자가 증폭 mRNA, 트랜스-증폭 mRNA 등 mRNA 분류에 따라 이러한 구별되는 mRNA 범주의 장단점을 체계적으로 비교했습니다. 약어: DNA, 디옥시리보핵산; RNA, 리보핵산; LNP, 지질 나노입자; UTR, 번역되지 않은 지역.

이 토대를 바탕으로 생물학적 관점에서 백신 개발은 DNA 백신, mRNA 백신, 단백질 기반 백신 등 여러 전략을 포함하며, 이는 그림 4에 나타난 바와 같습니다. 백신 접종의 핵심 메커니즘은 면역 세포를 활성화하여 특정 바이러스 단백질 구조를 인식하고 면역 반응을 시작할 수 있도록 하는 것입니다 [5]. 이러한 접근법 중 mRNA 백신은 여러 가지 주목할 만한 장점을 제공합니다. 단백질 기반 백신과 비교할 때, 시험관 내 항원 생산이 필요 없어 제조 기간을 크게 단축시켰습니다. DNA 백신과 달리 mRNA는 핵 침투가 필요 없어 역전사와 숙주 게놈 통합 위험을 최소화합니다 [8]. 이러한 특성들은 mRNA 백신을 감염병 예방에 있어 더 안전하고 유망한 플랫폼으로 자리매김하게 합니다.

그림 4 

백신 개발 (Figdraw 제공). 백신은 인간 면역 세포를 활성화하여 특정 바이러스 단백질 구조를 인식할 수 있게 하여 면역 반응을 달성할 수 있습니다. 백신은 세 세대로 분류됩니다: 1세대는 병원체(A), 2세대는 단백질 또는 펩타이드(B), 3세대는 DNA(C) 또는 RNA(D)를 기반으로 합니다. 단백질 백신과 비교할 때, mRNA 백신은 시험관 내에서 항원을 배양하는 단계를 없애 생산 주기를 크게 단축하고 개발 속도를 가속화합니다. 더불어, DNA 백신과 비교했을 때, mRNA 백신은 조각 삽입이 필요 없기 때문에 더 안전합니다. 약어: DNA, 디옥시리보핵산; RNA, 리보핵산.

이러한 이점에도 불구하고, mRNA를 희귀 및 흔한 질병 모두에 대한 실질적인 치료 방법으로 전환하는 것은 여전히 큰 도전 과제로 남아 있습니다 [9, 10]. 주요 장애물로는 높은 수준의 단백질 발현, 낮은 조직 생체이용률, 빠른 순환 악화, 비효율적인 표적 전달 등이 있습니다. 더불어, 반복 투여는 선천 면역 반응을 유발하여 시간이 지남에 따라 단백질 발현이 저하될 수 있습니다. 이러한 한계를 해결하는 것은 현재 생의학 혁신 시대에 mRNA 기반 치료제의 연구와 개발을 가속화할 시급한 필요성을 강조합니다.

2. mRNA 약물 제형의 설계 및 최적화 전략2.1 mRNA 약물 제형을 위한 설계 전략

백신 효능과 열안정성과 같은 주요 속성은 주로 mRNA 분자의 고유한 특성에 의해 결정됩니다 [11]. 이러한 특성을 강화하기 위해 전 세계 연구자들이 mRNA의 번역 효율성과 안정성을 개선하기 위해 적극적으로 노력하고 있습니다. 이는 특히 허혈성 심장 조직에서 중요한데, 번역 개선으로 1회 투여 후 필요한 mRNA 양을 줄이고 더 높고 지속적인 단백질 발현이 가능해집니다. 이러한 개선은 5′ 및 3′ 비번역 영역(UTR), 폴리(A) 꼬리, 코돈 최적화, 뉴클레오타이드의 화학적 변형 등 mRNA 분자의 특정 구조 요소를 변형함으로써 달성할 수 있습니다(그림 5).

그림 5 

mRNA 백신의 설계 및 최적화 전략 (Figdraw 작성). mRNA 백신은 유전자 서열 선별, 플라스미드 구성, 시험관 내 배양, 그리고 mRNA(A) 최적화를 통해 생산됩니다. mRNA 설계는 주로 코돈 최적화(B), 핵산 설계(C), 5' 캡 설계(D), UTR 설계(E), 3' A-테일 설계(F), 인공지능 알고리즘 설계(G), mRNA 벡터 최적화 전략(H)을 포함합니다. 약어: DNA, 디옥시리보핵산; RNA, 리보핵산; LNP, 지질 나노입자; UTR, 번역되지 않은 지역.

2.1.1 코딩 시퀀스의 최적화

코돈 사용을 최적화하면 번역 효율을 높이고 번역을 방해하는 2차 구조의 형성을 줄일 수 있습니다 [12]. 하지만 인간에서는 코돈 사용 편향이 tRNA 풍부도나 유전자 발현과 밀접하게 연관되어 있지 않아, 특히 개방형 리딩 프레임(ORF)이 인간이나 다른 포유류 서열에서 유래한 경우 코돈 최적화의 효과가 제한됩니다. 번역을 더욱 향상시키기 위해 시작 코돈은 Kozak 합의 서열 내에 배치되어야 하며, 종료 코돈 주변의 서열도 최적화할 수 있습니다. 또한, 올바른 시작 부위에 앞서 있는 상류 시작 코돈은 이상한 번역 시작을 방지하기 위해 제거해야 합니다 [13]. 궁극적으로, 합리적인 벡터 설계를 통해 코딩 서열을 정교하게 하고 선천 면역 활성화를 최소화하는 것은 mRNA의 안정성과 단백질 발현을 크게 향상시킬 수 있습니다.

2.1.2 뉴클레오타이드 변형

뉴클레오타이드 변형은 mRNA 치료제 개발에 있어 매우 중요한 요소입니다. 변형되지 않은 뉴클레오타이드는 세포 내 RNA 센서에 의해 인식되어 선천적 면역 반응을 유발하여 mRNA의 빠른 분해와 단백질 번역 억제를 일으킵니다 [14]. 2005년 Katalin 및 동료들[15]은 m5C, m5U, 슈두리딘(Ψ)과 같은 특정 우리딘 변형이 특정 인간 톨 유사 수용체(TLR)의 활성화를 억제하는 반면, 변형되지 않은 RNA는 TLR3, TLR7, TLR 등 여러 TLR을 활성화할 수 있음을 입증했습니다. 뉴클레오타이드 변형의 효과를 조사하기 위해 연구자들은 심장 세포와 조직을 이용해 생쥐의 면역원성, 혈장 안정성, 단백질 발현 효율성을 평가했습니다. 변형되지 않은 mRNA와 비교할 때, 모든 변형 mRNA는 IFN-α, IFN-β, RIG-I 등 주요 선천 면역 유전자의 활성화를 유의미하게 감소시켰습니다. 또한 마우스 혈장 내 안정성 향상, RNA 무결성 향상, 그리고 장기간 지속성을 보여주었습니다. 더불어, 변형된 mRNA는 단백질 번역을 개선하고, 시험관 내 발현 동역학이 확장되었으며, 생체 내 약물동학 프로필도 긍정적으로 나타났습니다. 이러한 특징들은 효율적이고 국소적이며 빠른 유전자 전달을 지원하며, 성인 심장 조직에서 몇 분 내에 일시적으로 발현되고 며칠간 지속 발현을 가능하게 합니다. 이 플랫폼은 면역원성이 없으며, 투여된 mRNA의 20% 이상이 좌심실에 위치하는 유리한 생체 분포를 보입니다. 이러한 발견들은 mRNA 백신 설계에 큰 영향을 미쳤으며, mRNA의 치료 적용을 더욱 발전시켰습니다.

2.1.3 5′캡 설계

mRNA에 5′ 캡을 추가하면 진핵생물 개시 인자 4E(eIF4E)에 의한 인식을 촉진하여 mRNA 안정성을 개선하고 효과적인 단백질 합성을 촉진함으로써 번역 효율을 크게 향상시킵니다 [16, 17]. 캡핑은 일반적으로 시험관 내 전사(IVT) 중에 수행되며, 공동 전사(1단계) 또는 전사 후 전사(2단계) 중 하나로 구현할 수 있습니다. 하지만 특히 역방향에서 잘못된 캡핑은 mRNA가 빠르게 분해되고 번역 효율이 크게 저하될 수 있습니다.

2.1.4 3′폴리-A 꼬리

poly(A) 꼬리는 리보뉴클레아제 활성을 억제하고 poly(A) 결합 단백질(PABP)에 결합하여 mRNA 안정성을 높여 eIF4G와 eIF4E를 모집합니다. 이러한 상호작용은 5′ 캡에 대한 친화도를 높이고 원형 mRNA 구조 형성을 촉진하여 효율적인 번역을 촉진합니다 [18, 19]. 중요성에도 불구하고, poly(A) 꼬리의 최적 길이는 명확히 정의되지 않았습니다. 따라서 적절한 꼬리 길이를 결정하는 것은 mRNA의 안정성과 번역 효율을 극대화하는 데 필수적입니다.

2.1.5 번역되지 않은 영역(UTR)에 의한 규제

비번역 영역(UTR)의 선택은 mRNA의 안정성과 번역 효율 조절에 중요한 역할을 합니다 [20]. 예를 들어[21], β-글로빈 5′-UTR과 α-글로빈 3′-UTR의 조합은 전이성 흑색종 백신 모델에서 번역을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 그러나 상류 시작 코돈이나 5′ 말단 근처의 안정적인 2차 구조와 같은 특정 UTR 특징은 리보솜 모집을 방해하고 코돈 인식을 시작시켜 번역 시작을 방해할 수 있다 [22, 23]. 이 요소들은 mRNA 설계 시 주의 깊게 피해야 합니다. 최근 연구[24]는 심근경색(MI) 후 4시간과 24시간 동안 쥐의 좌심실에서 전사체 및 단백질체 변화를 가짜 조작 대조군과 비교하여 조사하였습니다. 5′-UTR 서열을 가진 여러 차등 발현 유전자가 확인되었습니다. 그중 지방산 대사와 관련된 카복실에스터라제 1D(Ces1d) 유전자의 5′-UTR은 경색된 심장 조직에서 N1-메틸-슈두리딘(m1Ψ)으로 변형된 루시퍼레이제(Luc) mRNA의 번역을 두 배로 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다. Ces1d 5′-UTR을 Luc 또는 GFP 리포터 mRNA에 포함시키면 단백질 발현이 증가하고 오래 지속되었습니다. 특히, Ces1d 5′-UTR 내의 RNA 요소인 "원소 D"는 MI 조건에서 합성 5′-UTR에 비해 번역을 2.5배 향상시켰다[24]. 병행하여 Hadas 등[25]은 더 높은 mRNA 출력을 내는 개선된 시험관 내 mRNA 합성 프로토콜을 확립했습니다. ARCA와 N1-메틸-슈두리딘(N1mΨ)의 비율을 최적화하여 ARCA를 선호함으로써 전사 수율 증가, 단백질 번역 개선, 면역원성 감소를 시험관 내에서 달성했습니다 [25]. 이 프로토콜은 기초 및 중개 연구 모두에서 mRNA 생산을 위한 보다 접근성과 비용 효율적인 방법을 제공합니다 [24, 26].

2.1.6 면역원성

외인성 mRNA는 세포 표면, 엔도좀 내, 또는 세포질에 위치한 패턴 인식 수용체(PRR)에 의해 인식되어 생체 내에서 면역 반응을 유발할 수 있습니다 [27]. mRNA의 면역원성은 유익한 영향과 해로운 영향을 모두 가지고 있습니다. 한편으로는 수지상 세포의 성숙을 촉진하고 T 및 B 림프구를 활성화하여 강한 적응 면역 반응을 유도합니다. 반면, 선천면역의 과도한 활성화는 항원 발현을 억제하고 전반적인 백신 효능을 저하시킬 수 있습니다. 따라서 mRNA 면역원성의 신중한 평가와 조절은 mRNA 백신의 성공적인 설계에 필수적입니다.

2.1.7 AI 유도 mRNA 설계

단일가닥 특성 때문에 mRNA는 본질적으로 불안정하고 분해되기 쉬워 면역원성이 저하되고 저장, 운반, 생체 내 발현 시 효능을 저하시킬 수 있습니다 [28, 29]. 따라서 mRNA 안정성 향상은 mRNA 백신 개발에서 주요 과제가 되었습니다. 연구에 따르면 mRNA 서열의 2차 구조를 증가시키면 안정성과 번역 효율이 모두 향상된다 [30, 31]. 따라서 mRNA 설계 알고리즘은 mRNA 기반 백신과 치료제의 성능을 향상시키기 위해 구조적 안정성과 코돈 사용을 동시에 최적화할 수 있어야 합니다 [32-34]. 이 요구를 해결하기 위해 연구진은 mRNA 2차 구조와 코돈 구성을 공동 최적화하는 LinearDesign이라는 알고리즘을 개발했습니다. 실험적 검증 결과, LinearDesign은 시험관 내에서 mRNA 반감기와 단백질 발현을 유의미하게 개선하고, 기존 코돈 최적화 전략에 비해 생체 내 항체 반응을 최대 128배까지 증진시킨 것으로 나타났습니다 [35]. 구조적 특성 외에도, 효율적인 번역은 5′ 비번역 영역(5′ UTR)에 의해서도 영향을 받으며, 이는 mRNA 백신 효능 결정에 중요한 역할을 합니다. 하지만 N1-메틸-슈두리딘(m1Ψ)과 같은 화학적 변형은 5′ UTR 기능을 변화시킬 수 있습니다. Zhu 등[36]은 인공지능을 적용해 나노구조화된 mRNA 백신을 설계했습니다. 다양한 나노입자 전달 시스템의 데이터셋에서 머신러닝을 활용하여, mRNA 항원과 고환형 GMP-AMP(cGAMP)를 효율적으로 조직에 공동 전달할 수 있는 플랫폼을 만들었고, 이를 통해 면역 반응을 높이면서 비표적 면역원성을 최소화했습니다. RNA 설계, 제조 공정, 전달 전략 간의 복잡한 상호작용을 고려할 때, 임상 면역원성과 안전성에 미치는 영향을 포괄적으로 이해하는 것이 필수적입니다. 임상 시험 설계에 계산 모델링과 정량적 시스템 약리학을 통합함으로써, 완전한 인간 임상시험 결과가 공개되기 전부터 전임상 및 초기 임상 데이터를 바탕으로 최적의 투여 요법이나 예측 면역학적 바이오마커를 식별하는 조기 가설 생성이 가능해집니다.

2.2 mRNA 치료제의 생체 내 전달

합성 mRNA는 성인 심장에서 유전자 전달을 위한 안전하고 효율적인 플랫폼을 제공합니다. 바이러스 벡터와 비교할 때, mRNA는 일시적이고 조절 가능한 유전자 발현을 가능하게 하여 심장 재생 인자를 전달하는 데 더 안전한 대안이 됩니다. 예를 들어, 줄기세포 인자의 아데노바이러스 전달은 처음에는 심장 수리를 지원했으나, 결국 심장 횡문근육종의 발병으로 이어졌습니다 [37]. 반면, mRNA의 전사 후 기전은 핵 진입을 우회하여 직접 세포질 번역을 가능하게 합니다. 더 나아가, mRNA 전달은 여러 유전자를 정의된 비율로 공동 발현할 수 있게 하여 질병 단계에 따른 맞춤형 치료가 가능합니다. Xiao 등[37]은 STEMIN과 YAP5SA를 암호화하는 합성 mRNA가 성체 심근세포를 시험관 내외와 생체 내에서 효율적으로 형질전환하여 경색된 마우스 좌심실에서 심장 기능 개선과 심근섬유증 감소를 이끌어냈음을 입증했습니다.

치료적 잠재력이 있음에도 불구하고, mRNA 치료의 주요 과제는 효율적인 전달과 세포 흡수를 달성하는 것입니다 [26]. 크고 음전하를 띠는 분자인 mRNA는 세포막을 자유롭게 통과할 수 없기 때문에, 노출된 형태로 투여할 때 흡수가 매우 어렵습니다. 따라서 효과적인 세포 내 전달은 치료 성공에 있어 중요한 장벽으로 남아 있습니다. 이를 극복하기 위해 mRNA는 일반적으로 생체 적합성 재료로 구성된 합성 입자에 캡슐화됩니다. 이 운반체들은 효소 분해로부터 mRNA를 보호하고 세포질 방출을 촉진합니다. 또한, 전달 시스템의 리간드 변형은 전신 투여 중 특정 세포 유형에 표적 전달을 가능하게 할 수 있습니다.

효과적인 심장 유전자 치료를 달성하기 위해서는 전달 플랫폼이 심근세포의 효율적인 흡수, 발현 속도학 조절, 면역 활성화 최소화, 심장 조직 내 높은 번역 효율과 안정성, 유전자 기능에 방해가 되지 않는 생체 적합성 운반체 사용 등 여러 필수 기준을 충족해야 합니다 [26]. 지질 나노입자[38, 39], 고분자 입자[40], 덴드리머[41], 생체 모방 나노입자[42]와 같은 전달 플랫폼은 mRNA를 보호하고 표적 세포에 의해 흡수를 강화하는 데 강력한 잠재력을 입증했습니다.

2.2.1 지질 나노입자(LNP)

지질 나노입자(LNP)는 RNA 전달을 위한 가장 진보된 플랫폼 중 하나로, RNase 매개 분해로부터 보호를 제공하고 효율적인 세포 흡수를 촉진합니다. 이들의 임상적 관련성은 2018년 유전성 트랜스티레틴 매개(hATTR) 아밀로이드증에 대한 이중 가닥 siRNA 치료제인 Onpattro®의 승인으로 처음 입증되었습니다 [43-45]. 최근에는 COVID-19 팬데믹 기간 동안 LNP가 mRNA 백신의 필수 매개체로 널리 인정받았으며, 이 백신들은 전 세계 수백만 명에게 빠르게 개발되고 안전하게 접종되었습니다 [46-48].

심장 mRNA 전달을 최적화하기 위해 연구자들[49, 50]은 최첨단 mRNA 구조를 사용하여 시트레이트 버퍼 내 다양한 LNP 제형을 평가하였습니다. C12-200 LNP 제형은 전임상 siRNA 및 mRNA 연구에서 입증된 효과를 근거로 처음 선택되었습니다. 보조 지질(DOPE 또는 DOPC)을 수정하거나 C12-200의 몰 비율을 조절해도 입자 크기, 표면 전하, 다분산, mRNA 캡슐화 효율과 같은 주요 물리화학적 매개변수에 유의미한 변화가 없었습니다. 시험관 내에서, C12-200(40%)과 콜레스테롤 및 DOPE(15%)를 병용한 심외막세포와 iPSC 유래 섬유아세포에서 형질전환 효율이 향상되는 것이 관찰되었습니다. 그러나 심근 주사 24시간 후에는 생체 분포나 심근세포 표적화에서 유의한 차이가 관찰되지 않았습니다. 더불어, 생체 내에서 리포펙타민 2000 복합체 루시페라제 mRNA를 사용한 결과는 시험관 내 결과와 상관관계가 없어, 조직 구조와 생물분포 역학 등 복잡한 생리학적 환경 때문에 시험관 내 전달 효율이 생체 내 성능을 예측하지 못하는 공통된 한계를 부각시켰다 [51].

이러한 문제를 해결하기 위해 Sultana 등[52]은 쥐에서 좌심실벽에 세 차례 주사를 통해 100 μg의 mRNA를 성공적으로 심근내 전달하는 데 성공했습니다. 유사한 전략을 사용해 Magadum 등[53-56]은 Pip4k2c, Pkm2, 또는 FSTL1을 암호화하는 mRNA 구조물을 이용한 심부전 모델에서 치료 효과를 입증했습니다.

사용 가능한 지질 기반 형질전환 시약 중에서, RNAiMAX는 인간 유도 다능성 줄기세포 유래 심근세포(hiPSC-CMs)에서 시험관 내에서 견고하고 안정적인 형질전환 효율을 보였습니다. TransIT(<90%), JetMESSENGER(<90%), MessengerMax(<80%)와 같은 다른 시약들도 심근세포에서 변형된 mRNA(m1Ψ)의 안정적인 전달을 가능하게 했습니다 [52].

생체 내에서 Zangi 등[57]은 RNAiMAX를 이용해 VEGFa, β-갈락토시다제 또는 루시퍼레이즈를 암호화하는 mRNA를 심근에 전달하여 최대 일주일간 지속되는 mRNA(m1Ψ) 번역을 달성하고 심근경근근 후 치료적 이점을 촉진했습니다. 마찬가지로 Huang 등[58]은 RNAiMAX를 이용해 경색된 마우스 심장에 IGF1을 전달하여 심장 보호 효과를 입증했습니다. 그러나 주사 부위 근처에서 세포자사멸 증가가 관찰되어 심장 적용을 위한 안전하고 정밀한 표적 전달 접근법의 필요성을 강조했습니다.

전달 특이성과 번역 효율성을 높이기 위해 Turnbull 등[59, 60]은 기능화된 지질 나노입자(FLNP)를 개발하고 화학적으로 변형된 mRNA(m1Ψ + m5C)의 전달을 평가했습니다. 그들의 연구는 FLNP가 전달한 GFP mRNA가 쥐와 돼지 모두의 심근에서 20분 이내에 단백질로 성공적으로 번역되었음을 입증했습니다. 이 결과를 바탕으로 EPICCURE 임상시험은 선택적 관상동맥 우회 이식을 받는 환자에서 직접 심근 내 mRNA 주사의 실현 가능성과 안전성을 최초로 평가한 시험이 되었습니다 [26]. 표본 크기가 적음에도 불구하고, 이 연구는 이 전달 방식의 안전성과 내약성을 확인했다 [55, 61]. 이러한 발전에도 불구하고, 벌거벗은 mRNA는 생리학적 조건에서 본질적으로 불안정하며, 세포 흡수가 저조하고 내체체 탈출이 비효율적입니다. 따라서 치료용 단백질 발현을 위해서는 일반적으로 고용량이 필요하며, 이는 면역 활성화 위험을 높입니다. 반면, LNP 매개 전달은 안전성과 번역 효율성을 모두 향상시키는 상당한 용량 감소를 가능하게 합니다. 이를 뒷받침하는 Turnbull 등은 상대적으로 낮은 LNP 조제 mRNA의 용량만으로도 소형 및 대형 동물 모델 모두에서 심장 단백질 발현을 유도하기에 충분함을 입증했습니다 [60].

mRNA-LNP 기반 COVID-19 백신의 임상적 성공은 표적 조직 재생을 포함한 다른 치료적 응용 분야로도 LNP에 대한 광범위한 관심을 불러일으켰습니다. 심장 핵산 전달은 심근 수리에 특히 유망한 접근법입니다. 심장 특이적 전달을 위한 LNP 조성 최적화는 심혈관 의학 분야에서 새로운 치료적 지평을 열 수 있습니다. 하지만 특히 간과 비장으로의 비표적 전달은 여전히 중요한 한계입니다. 따라서 LNP 설계의 지속적인 개선이 면역원성을 최소화하고 장기 특이적 전달을 향상시키는 데 필수적입니다 [54].

2.2.2 고분자 나노입자

고분자 나노입자는 처음에 폴리에틸레네이민(PEI)과 결합하여 핵산 전달을 위해 개발되었습니다. 이 운반체들은 mRNA 안정성을 높이고, 지속 방출을 가능하게 하며, 면역 활성화를 줄이는 데 도움을 줍니다. 연구에 따르면 PEI 매개 RNA가 백혈구 모집 관련 유전자를 표적으로 전달하면 MI 마우스 모델에서 염증을 억제하고 심장 기능을 보존할 수 있습니다. 그러나 고분자 나노입자의 주요 한계는 세포독성입니다. 예를 들어, PEI는 인간 세포주에서 세포막 무결성을 파괴하고 미토콘드리아 매개 세포자멸사를 활성화하는 것으로 보고되었습니다. 따라서 폴리머 기반 벡터의 안전하고 효과적인 용량 수준을 규명하기 위한 추가 연구가 필요합니다. Rodness 등[62]은 심근허혈증 쥐에서 키토산 캡슐화된 VEGF 나노입자를 이용해 심근 전달을 수행하였습니다. 이 치료는 혈관 신생을 촉진하고 심장 조직 수리를 촉진하면서 심부전의 발병을 예방했습니다. 높은 생체 적합성과 초패라자성 특성으로 유명한 산화철 나노입자는 외부 자기장 하에서 제어된 위치 추적과 집집을 가능하게 하여 추가적인 이점을 제공합니다 [63]. 이러한 특성은 표적화되고 조절 가능한 백신 출시를 가능하게 하여 효능과 안전성을 모두 향상시킵니다. 또한, 산화철은 촉진염증 대식세포의 분극을 촉진하고 면역 세포 활성화를 촉진하며 사이토카인 생성을 자극함으로써 효과적인 보조제로 기능합니다 [64]. 그러나 철산화물 나노입자에 의한 과도한 활성 산소종(ROS)의 생성은 DNA, 단백질, 막 지질을 손상시켜 건강한 세포에 해를 끼칠 수 있습니다 [65]. 따라서 고분자 나노입자의 세포독성 효과를 최소화하는 것은 임상 적용에 있어 중요한 장벽으로 남아 있습니다.

2.2.3 펩타이드 및 단백질 기반 나노입자

펩타이드 및 단백질 기반 바이오나노재료는 우수한 생체 적합성과 생산 용이성 덕분에 약물 전달, 질병 진단, 백신 개발에 광범위하게 사용되어 왔습니다. 그중 단백질 나노입자는 일반적으로 직경 20에서 200 nm 사이로, 림프절을 표적으로 삼기에 특히 적합합니다. 백신 전달을 위한 효과적이고 안전한 전략 중 하나는 자가 조립식 단백질 운반체를 사용하는 것입니다. Chen 등[66]은 CSTSMLKAC 펩타이드를 사용하여 P-MSN/miR199a-5p 나노입자를 개발했습니다. 이 나노입자들의 정맥 투여는 심근 수축력을 향상시키고 세포자멸사를 감소시켜 심근경근 수리에 치료 잠재력을 입증했습니다. 또 다른 연구에서 Douglas 등[67]은 퓨소제닉 레오바이러스에서 유래한 융합 관련 소형 막관통(FAST) 단백질을 생체 적합성 지질 제형에 통합하여 단백질-지질 매체(PLV)를 설계했습니다. 연구 결과는 FAST-PLV가 양이온성 지질 나노입자에서 흔히 발생하는 면역원성 및 독성, 그리고 전기천공에서 흔히 관찰되는 괴사 및 조직 손상을 피하면서 mRNA 또는 DNA 백신을 효율적으로 전달할 수 있음을 보여주었습니다. 전반적으로 단백질 기반 운반체는 차세대 mRNA 백신 설계 및 개발에 유망한 플랫폼을 제공합니다.

2.2.4 덴드리머

덴드리머[68]는 매우 분지되고 명확한 구조와 다가 표면 기능을 가진 합성 고분자로, mRNA 전달에 매력적인 후보입니다. 심장 치료[69]에서, β-갈락토시다아제 유전자를 가진 수상동맥 주입은 심근세포에서 7일에서 14일간 단백질 발현을 지원하는 것으로 나타났습니다. 마찬가지로, MI 쥐 모델에서 릴랙신 유전자가 적재된 수상체 주사를 심근 주사로 삼아 심장 기능이 향상되었습니다 [70]. 그러나 유전자 전달 기간이 길어지면 심장 수리 장애 등 부작용이 동반되어 잠재적인 안전성 우려가 제기되었습니다. 이 결과들은 수지머리가 심장에 표적 mRNA를 전달하는 데 잠재력을 지니고 있음을 강조하는 한편, 장기적인 안전성과 최적의 투여 전략에 대한 추가 연구의 필요성을 강조합니다.

2.2.5 생체 모방 나노입자

생체 모방 나노입자는 합성 나노입자 표면에 생물학적 재료를 통합하여 생성되어, 천연 세포의 구조적·기능적 특성을 재현할 수 있게 합니다 [71]. 이 중 지질 이중층으로 둘러싸인 나노 규모의 세포외 소포(EV)는 '천연 지질 나노입자'로 간주됩니다. Michael E. 외[72]는 EV-유사 소포(ELV)를 개발하고 miR-126을 적재했습니다. 그들의 연구는 miR-126 가재된 ELV가 심근경색 이후 경색 크기, 섬유증, 심근세포 비대를 유의미하게 감소시킨다는 것을 보여주었습니다. 이를 바탕으로 Wang 등[73]은 miR-222 가재 EV에 심장 표적 펩타이드를 부착하여 표적 EV(TeEV)를 설계했습니다. 이 TeEV들은 기계적으로 설계된 하이드로겔에 캡슐화되어 주입 가능한 심장 패치를 형성하여 최소 침습 전달이 가능했습니다. TeEV는 손상된 심근을 정확히 표적으로 삼아 손상된 심근세포의 생존을 촉진했습니다. TeEV를 경각 부위에 지속적으로 투여하면 허혈-재관류 손상이 완화되고 심실 재형성이 감소했습니다.

이 결과들은 변형된 전기차의 생물학적 활성과 치료 효능이 향상되었음을 강조합니다. 자연 EV 외에도, 세포의 물리적 또는 화학적 교란을 통해 생성되는 세포외 소포 모방체(EVM)[74]는 추가적인 장점을 제공합니다. EVM은 직접 기계적 단편화, 세포질 및 핵 성분 제거, 리포좀과 분비된 EV의 융합 등 방법으로 자연 전기차보다 수백 배 높은 수율로 제조할 수 있습니다. 이 준비 방법은 EVM 표면 마커와 내부 화물 조성에 큰 영향을 미쳐, 연구자들이 특정 생물학적 기능, 치료 응용 또는 약물 전달 전략에 맞게 맞춤화할 수 있게 합니다.

3. 심혈관 질환에서 mRNA 제형의 투여 경로

입자 크기, 표면 전하, 친수성과 같은 운반체 관련 특성 외에도, 투여 경로는 mRNA의 생체 분포와 치료 효능을 결정하는 데 중요한 역할을 합니다 [75]. 정맥 주사 및 근육 주사는 폴리뉴클레오타이드를 심장에 전달하는 가장 널리 사용되는 방법으로 남아 있습니다 [76]. 피하 및 정맥 주사 경로도 혈류 내 생체분자를 표적으로 하는 데 효과적입니다. 예를 들어, 혈액 지단백 수치를 낮추기 위해 사용되는 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO)는 일반적으로 피하 투여됩니다. 그러나 피하 및 근육 주사는 바늘로 인한 손상 위험, 백신 안정성 제한, 숙련된 의료 전문가의 필요성, 콜드체인 저장 및 운송으로 인한 물류 비용 증가 등 여러 제한을 가지고 있습니다 [77, 78]. 이러한 문제를 해결하기 위해 연구자들은 경구 또는 주사 방식의 비침습적이고 통증 없는 대안으로 경피 약물 전달 시스템을 탐구해 왔습니다 [75, 76]. 이러한 발전에도 불구하고, 피부의 가장 바깥층인 각층은 mRNA와 같은 고분자량 생체분자의 경피 전달에 상당한 장벽을 형성합니다 [79]. 이 문제를 극복하기 위해 초음파 [80], 열 소작술[81], 전기천공[82], 마이크로니들(MN) 시스템 [83] 등 여러 증강 기술이 개발되었습니다. 그중 미네소타 기술이 특히 주목받고 있습니다. MN은 국소적이고 제어된 약물 전달을 가능하게 하여 장기간 치료 농도를 유지하며, 표적 치료 작용을 위해 mRNA를 직접 진피에 전달하도록 설계될 수 있습니다 [84, 85]. 더불어, MN은 제조 비용 절감과 콜드체인 의존성 제거 가능성 등 확장성과 물류 측면에서 장점을 제공합니다. 이러한 이점은 마이크로니들을 백신 접종뿐만 아니라 더 넓은 mRNA 기반 치료 응용 모두에서 유망한 전략으로 자리매김하게 합니다[86].

현재 심장 특이적 약물 전달의 주요 전략은 심근 주사 및 관상동맥 주사입니다 [87]. 관상동맥 내 주사는 관상동맥에 삽입된 카테터를 통해 폴리뉴클레오타이드를 전달하는 반면, 심근 주사는 심장 근육에 직접 카테터를 삽입해야 합니다. 두 방법 모두 효과적이지만, 침습적인 특성상 심근경색과 같은 심각한 합병증, 심지어 사망 위험이 있습니다. 주요 부작용 발생률은 낮지만, 카테터 기반 시술은 합병증 위험을 증가시킵니다. 이러한 한계를 해결하기 위해 하이드로겔이 국소 mRNA 전달의 유망한 대안으로 떠오르고 있습니다. 이 생체재료는 외과적 또는 중재적 방법으로 심장에 이식할 수 있어, mRNA의 지속적이고 부위 특이적 방출을 제공합니다. 이 장기간 국소 전달은 치료제의 생물학적 활성을 높이고 심장 조직에서의 효능을 최적화합니다.

심혈관 질환에 대한 에어로졸 약물 전달은 아직 탐색 단계에 있지만, 그 잠재력은 점점 더 주목받고 있습니다. 폐는 광범위한 모세혈관 네트워크를 통해 폐포를 통해 약물을 빠르게 흡수할 수 있게 합니다. 이 경로는 간에서의 첫 통과 효과를 우회하여 경구 투여보다 더 빠른 작용 효과를 제공할 수 있습니다. Liu 등[88]은 IL-12 mRNA(IL-12-Exo)가 적재된 흡입형 외국체를 개발했으며, IL-12-Exo가 쥐 폐암 모델에서 IFNγ 매개 면역 활성화, 전신 면역, 면역 기억을 증진시켜 효과적인 종양 억제와 재발 방지를 가능하게 함을 입증하였습니다. 관련 연구[88]에서 같은 연구팀은 지질 나노입자(LNP) 간 정전기 반발을 유도하여 콜로이드 안정성을 향상시키는 전하 보조 안정화(CAS) 전략을 도입했습니다. 펩타이드-지질 결합체를 이용해 표면 전하를 최적화함으로써, CAS-LNP는 네뷸화 과정에서 높은 안정성을 유지하고 쥐, 개, 돼지에서 효율적인 폐 mRNA 전달을 가능하게 했습니다.

이 발견들은 에어로졸 전달이 폐 조직을 효과적으로 표적으로 삼고, 순환계를 통해 심장으로의 2차 약물 분배를 촉진할 수 있음을 시사하며, 향후 심장 표적 치료에 유망한 전략을 제시합니다. 임상 환경에서는 네뷸라이즈드 푸로세미드는 응급실에서 급성 폐부종 치료에 실험적으로 사용되었으며, 심부전 증상 완화를 가속화하기 위해 정맥 치료와 병행하는 경우가 많습니다. 일로프로스트와 같은 흡입 프로스타사이클린은 폐고혈압 환자의 폐동맥압 감소에도 사용된 바 있습니다 [89]. 이 연구들은 복합적으로 심혈관 치료에 흡입 치료제를 적용할 수 있는 이론적 토대를 제공합니다. 그러나 현재의 임상 적용은 여전히 니트로글리세린의 긴급 투여와 같은 특정 시나리오에 한정되어 있거나 임상 시험에서 연구 중입니다. 현재 흡입 기반 치료는 의료 감독 하에만 시행되어야 하며, 기존 방법을 대체할 수 없습니다. 그럼에도 불구하고, 전달 시스템과 정밀 표적 기술의 지속적인 발전으로 인해 에어로졸화된 mRNA 전달은 심혈관 치료의 새로운 영역을 제시할 수 있습니다. 따라서 각 mRNA 제형에 맞는 적절한 투여 경로를 선택하는 것은 약물 유지와 치료 결과를 최적화하는 데 필수적입니다(그림 6 참조).

그림 6 

심혈관 질환에 대한 mRNA 약물 시스템의 적용 (Figdraw 작성). 다양한 mRNA 치료 제형에 따라 흡입, 정맥 주사, 경구, 근육 주사, 피하 주사, 심근 주사, 심장 패치, 관상동맥 투여 등 다양한 투여 경로를 선택해야 합니다(빨간 그림은 심혈관 질환에서 mRNA 약물 투여 방식입니다). 심장을 표적으로 한 mRNA 약물은 심근세포 기능을 개선하고, 혈관신생을 촉진하며, 염증 반응을 줄이고, 플라크 형성을 줄여 손상된 심장의 심장 기능을 개선할 수 있습니다. mRNA는 심혈관계 질환 진단 수단으로도 활용될 것으로 기대됩니다(녹색 사진은 심혈관 질환에서 mRNA 약물의 생물학적 역할을 보여줍니다).

4. 심혈관 질환에 대한 mRNA 제형의 적용

염증은 심혈관 질환의 발병과 진행에 중요한 역할을 합니다 [91]. 그 결과, 많은 연구자들이 이러한 질환의 위험을 줄이기 위해 염증을 조절하는 데 집중하고 있습니다. 그러나 전통적인 항염증 전략은 심혈관 질환 치료에서 제한적인 효과를 보였습니다. 투여 시 mRNA 제형은 복잡한 면역 반응을 유발하여 선천 및 적응 면역을 모두 활성화하여 면역조절을 통해 심혈관 건강을 개선할 수 있습니다. 이러한 잠재력에도 불구하고 이 분야에 대한 연구는 여전히 제한적입니다. 2020년, 소간섭 RNA(siRNA) 약물인 Inclisiran의 3상 임상시험에서는 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 혈장 수치를 낮추어 심혈관 환자에게 잠재적 이점이 있음을 입증했습니다 [92]. siRNA 약물의 "가까운 친척"인 mRNA 백신의 심혈관 질환 적용은 그 잠재력에 대한 중요한 의문을 제기하며, 추가 연구가 필요하다(그림 6). 표 1은 심혈관 질환에 대한 mRNA 기술의 적용 과정을 상세히 설명합니다.

표 1 

심혈관 질환에 mRNA 기술의 적용.

질병캐리어탑재체Admini-stration치료 효과모델 / 단계참조

미	\	VEGF-A 모드RNA	심근 주사	혈관 및 심장 재생 촉진	마우스	[57]
	LNP	모드RNA	정맥 주입	심장 경색 부위 표적	마우스	[178]
	RGD-PEG-PLGA NP	mRNA	정맥 주입	심근세포 세포자멸사 억제 및 염증	쥐	[139]
	Hep@PGEA 국립자	miRNA-499	정맥 주입	심장에 대한 표적 손상	마우스	[140]
	LNP	모드RNA	정맥 주입	심장 재생 개선	쥐, 돼지	[60]
	LNP	VEGF-mRNA	심외막 주사	안전성과 내약성을 입증했습니다.	2상 임상시험	[124]
	\	miR-146b	정맥 주입	심장 기능 보호	쥐	[179]
죽상경화증	국립공원	m1Ψ mRNA	정맥 주입	만성 염증 반응을 줄이세요	마우스	[136]
	LNP	mRNA	정맥 주입	PCSK9 수치는 크게 감소했습니다	마우스	[180]
	\	ASO	피하 주사	중성지방 감소	고급 임상	[181]
	국립공원	ABC1 mRNA	공동문화	콜레스테롤 유출을 줄이세요	인간 단핵구 세포주-U937	[182]
	국립공원	아토르바스타틴	정맥 주입	염증 반응을 줄이세요	마우스	[183]
	국립공원	IL-10 mRNA	정맥 주입	진행된 죽상동맥경화성 병변에서 염증을 조절합니다	마우스	[184]
심부전	LNP	FAP mRNA	정맥 주입	심섬유증 감소	마우스	[84]
	LNP	mRNA	정맥 주입	심섬유증 감소	마우스	[153]
	\	mRNA-0184	정맥 주입	호르몬 대체 요법	1상 임상시험	[137]
	\	VEGF-A mRNA	심근 주사	혈관신생을 촉진하고 섬유화를 줄이세요	돼지	[185]
	국립공원	TP-10	흡입	심장 근세포 비대를 억제하고 섬유화를 감소시킵니다	마우스	[186]
심근증	rBV	CVB3	정맥 주입	항염증 작용	마우스	[148]
	AAV-9	MYBPC3 mRNA	정맥 주입	심장 비대의 발생을 예방하기	마우스	[159]
	AAV-9	BAG3	정맥 주입	확장성 심근병증 발생 예방	마우스	[163]
	AAV-9	BAG3	관상동맥동(관상동맥동) 주입	확산성 심근 전달	돼지	[162]
	LNP	NTLA-2001	정맥 주입	혈청 내 TTR 저소 농도	3상 임상시험	[187]
CHD	LNP	mRNA	자궁내 주사	심장 독성 감소	마우스	[144]

약어: modRNA, modified RNA; VEGF-A, 인간 혈관 내피 성장인자-A; NPs, 나노입자; ASC, 지방유래 줄기세포; EV, 세포외 소포; rBV, 재조합 바큘로바이러스; 선천성 심장질환 CHD; TTR, 트랜스티레틴; 이방울, 이스혈-재관류; 심근경색, 심근경색.

4.1 죽상동맥경화증

인간 유전학, 기초 연구, 임상 역학에서 이루어진 광범위한 증거는 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C)이 죽상동맥경화증의 중심 병원성 요인임을 입증했습니다 [93, 94]. 무작위 임상시험의 메타분석은 다양한 환자 집단에서 절대 LDL-C 감소와 심혈관 사건 감소 간의 선형적 연관성을 더욱 지지합니다 [95, 96]. 동맥경화성 심혈관 질환(ASCVD)의 위험과 진행은 시간에 따른 누적 LDL-C 노출(즉, LDL 연도)에 직접적으로 비례하기 때문에, 지속적이고 효과적인 LDL-C 감소는 임상 결과 개선에 매우 중요합니다 [97]. 이 근거에 따라 현재 임상 지침은 LDL-C 수치를 낮추기 위한 생활습관 개선과 약물 중재를 모두 권고하며, 특히 가족성 고콜레스테롤혈증 환자와 확립된 ASCVD 환자 두 가지 고위험군에 중점을 두고 있습니다 [98, 99]. 그러나 강력한 뒷받침 데이터와 여러 승인된 지질 저하 치료법에도 불구하고, 대부분의 고위험 환자들은 현재 만성 치료 모델에서 목표 LDL-C 수치에 도달하지 못하고 있습니다. 예를 들어, 등록 자료에 따르면 미국 헤테로접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자의 22%, 전 세계 환자의 2.7%만이 LDL-C 수치를 70 mg/dL 이하로 달성합니다. 마찬가지로, ASCVD 환자 중 가이드라인 권장 목표를 충족하는 비율은 11%에서 27%에 불과하다 [100-102]. 주요 원인 중 하나는 매일 경구용 약물이나 주기적인 주사를 요구하는 만성 치료 과정이 부과하는 부담입니다. 치료 목표 달성은 일반적으로 임상의의 치료 강화 의지, 일관된 보험 보장 [103, 104], 약물 부담 [105], 지질 모니터링에 대한 정기적 접근성 [106]—이 모든 요소가 종종 불충분합니다 [107].]. 이러한 한계를 해결하기 위해 일회성 치료와 같은 새로운 치료 패러다임이 탐구되고 있습니다. 이러한 접근법은 가족성 고콜레스테롤혈증 및 ASCVD 환자에서 장기적인 LDL-C 조절을 달성하는 보다 지속 가능한 해결책을 제공할 수 있습니다 [97].

이와 관련하여 생체 내 유전자 편집은 간과 같은 특정 장기 내에서 질병 관련 유전자를 영구적으로 변형할 수 있는 유망한 치료 전략으로 부상했습니다 [108]. 이 접근법은 특히 ASCVD에 적합한데, PCSK9 유전자의 자연스러운 기능 상실 돌연변이는 평생 LDL-C 감소, 유리한 안전성 프로필, 그리고 ASCVD 위험 유저 감소와 관련이 있기 때문입니다 [109, 110]. 이러한 관찰은 PCSK9를 표적으로 하는 유전자 편집 치료법 개발을 촉진했습니다. PCSK9(프로단백질 전환효소 서브틸리신/케신 타입 9)의 약리학적 억제는 이 경로의 치료적 중요성을 더욱 입증했습니다 [92, 111-114]. 뉴클레아제와 CRISPR 염기 편집기를 포함한 유전자 편집 도구를 사용한 여러 전임상 연구들은 비인간 영장류의 간에서 PCSK9 교란이 성공적으로 입증되었습니다 [115-117]. CRISPR 기반 치료법인 VERVE-101 개발을 지원하는 기초 연구는 1차 인간 세포, 쥐 모델, 그리고 네 종의 비인간 영장류를 대상으로 했으며, 추적 관찰 기간은 치료 후 최대 8개월까지 연장되었습니다 [115]. 이러한 고무적인 결과에도 불구하고, 몇 가지 중요한 우려가 여전히 남아 있습니다. 여기에는 유전자 편집의 장기적 지속 가능성, 비간 조직에서의 잠재적 비표적 효과, 그리고 의도치 않은 생식세포 변형 가능성 등이 포함됩니다 [94].

이 기반을 바탕으로 VERVE-101은 mRNA가 아데닌 염기 편집기와 가이드 RNA를 암호화하여 PCSK9 유전자를 표적으로 하는 임상 시험용 CRISPR 염기 편집 치료제입니다. 이 성분들은 지질 나노입자(LNP)에 캡슐화되어 단일 정맥 주입으로 전달됩니다. 동시에 연구자들[115]은 인간 PCSK9를 특이적으로 표적으로 하는 후생유전학적 편집기를 개발했다. 최소 1년간 모니터링된 36마리의 비인간 영장류를 대상으로 한 전임상 연구와 성숙한 수컷 영장류 및 암컷 마우스의 생식선 편집 평가에서, LNP 캡슐화된 후생유전학 편집기 단일 투여만으로도 형질전환 마우스에서 PCSK9 발현이 거의 완전히 침묵되었습니다 [94]. 이 침묵 효과는 최소 1년간 지속되었으며, 부분 간절제 후 간 재생 후에도 유지되었습니다. 특히, PCSK9 유전자좌를 탈메틸화하는 표적 후생유전적 활성화제로 처리하면 유전자 침묵이 되돌릴 수 있었습니다. 게를 먹는 원숭이에서는 후생유전 편집기를 단일 투여하면 순환 중인 PCSK9 단백질 수치가 약 90%, LDL-C 수치가 약 70% 감소하여 지속적인 효과를 보였습니다 [118].

이 발견들은 심혈관 위험 감소를 위한 생체 내 유전자 및 후생유전학적 편집의 광범위한 치료 잠재력을 강조합니다. 이 개념을 뒷받침하는 2상 임상시험은 LPA mRNA를 표적으로 삼기 위해 고안된 안티센스 올리고뉴클레오타이드 AKCEA-APO(a)-L의 2상 임상시험이 치료된 환자의 90% 이상에서 지단백질(a) [Lp(a)] 농도를 임상적으로 안전한 임계치인 50 mg/dL 이하로 성공적으로 낮추는 데 성공했습니다 [26]. LPA 유전자에 의해 암호화된 Lp(a)는 유전적으로 결정된 독립적인 심혈관 질환 위험 인자입니다. Lp(a) 수치 상승은 심혈관 위험 증가와 연관되어 있으며, 기존의 지질 저하 치료법에는 거의 반응하지 않습니다. 현재 개발 중인 대부분의 Lp(a) 감소 치료법은 반복 투여가 필요합니다. 반면, 유전자 편집 전략은 단일 투여 효과가 있고 오래 지속될 수 있다는 약속을 제공합니다 [119].

이를 위해 라몬과 동료들은 전사 활성화인 유사 효과 뉴클레아제(TALENs)를 암호화하는 mRNA를 이용한 유전자 편집 접근법을 개발하여 LPA 유전자를 교란시켰습니다. 시험관 내 스크리닝에서 정밀한 유전자 편집이 가능한 TALEN 구조체가 최소한의 오프타겟 효과로 확인되었습니다. TALEN mRNA는 이후 독자적인 지질 나노입자 플랫폼(LUNAR)에 캡슐화되어 인간 LPA를 발현하는 형질전환 마우스에 투여되었습니다. 단 한 번의 주사로 혈장 Lp(a) 수치가 80% 이상 감소했으며, 지속적인 효과는 최소 5주간 지속되었습니다. 이 발견들은 유전자 편집 기반 치료가 심혈관 위험을 줄이고 Lp(a) 수치가 높은 환자에게 장기 치료의 가능성을 제시합니다[119].

유전학적 접근과 병행하여, 최근에는 면역 매개 플라크 불안정화 기전에도 관심이 집중되고 있으며, 이는 죽상동맥경화에 대한 치료 개입의 또 다른 유망한 길을 제시합니다 [120]. 죽상동맥경화성 플라크 내에 골수 유래 세포와 림프구가 점점 더 많이 축적되면서, 섬유성 캡 얇아짐과 플라크 불안정화가 연관되어 있는데, 이는 파열에 취약하고 혈전색전증 사건을 유발할 수 있는 취약한 플라크의 핵심 특징입니다. 기전적으로 활성화된 CD4⁺ T 세포와 높은 인터페론-γ(IFN-γ) 수치는 콜라겐 합성을 억제하여 섬유 캡의 구조적 완전성을 저해합니다. 동시에 활성화된 대식세포는 콜라겐과 엘라스틴을 분해하는 카텝신을 분비하여 플라크 안정성을 더욱 약화시킵니다 [121]. 면역 세포 하위 집합 중에서 Th1 세포는 IFN-γ, TNF-α, IL-2와 같은 염증성 사이토카인을 생성하여 동맥상동맥 형성을 촉진하는 데 특히 중요한 역할을 합니다. 이 사이토카인들은 대식세포와 추가 T 세포를 활성화하여 염증 연쇄 반응을 증폭시켜 플라크 염증을 강화합니다 [122].

mRNA 백신은 이러한 부동맥경 유발 과정을 상쇄하는 데 도움이 될 수 있습니다. Th1 세포 활성을 억제하고, 염증성 사이토카인(예: IFN-γ)의 분비를 줄이며, Th1-대식세포 상호작용을 방해함으로써 이 백신들은 국소 면역 활성화를 줄일 수 있습니다. 이러한 작용들은 플라크 내 염증을 완화하고 섬유성 캡의 안정성을 향상시킬 수 있습니다. 전반적으로 mRNA 백신은 죽상동맥경화증 예방과 치료 모두에 유망한 치료 전략을 제공합니다. 새로운 플라크 형성을 억제하고 기존 플라크를 안정화하여 관상동맥색전증과 같은 임상 합병증 위험을 줄일 수 있습니다.

4.2 허혈성 심장병

급성 심근 허혈은 경색된 심근에서 괴사성 세포 잔해를 제거하기 위한 염증 촉진 반응을 시작합니다. 그러나 경피적 관상동맥 개입 후 심근 재관류는 이 염증 연쇄 반응을 증폭시키는 경우가 많아, 보통 재관류 후 6시간에서 24시간 이내에 추가적인 심근세포 사망과 조직 손상을 초래합니다. 이 초기 염증 단계 이후에는 상처 치유와 흉터 형성을 촉진하여 심장 파열을 예방하는 항염증 복원 단계가 이어집니다. 이 단계들 간의 전이는 심장 내 상주 세포(심근세포, 내피세포, 섬유아세포, 기질 세포 등)와 면역 세포(호중구, 단핵구, 대식세포, 수지상세포, 림프구 등) 간의 복잡한 상호작용에 의해 엄격히 조절됩니다 [123]. 과장되고 장기적인 염증 유발 반응의 해로운 영향과 이후 회복 단계의 유익한 역할을 고려할 때, 초기 염증을 억제하고 조직 수리를 촉진하는 치료 전략은 경색 크기를 줄이고 좌심실 재형성을 예방하는 데 도움이 될 수 있습니다.

카롤린스카 연구소의 케네스 치엔 팀이 10년 넘게 연구한 결과, 혈관 내피 성장인자(VEGF)를 암호화하는 화학적으로 변형된 mRNA가 며칠 내에 안정적이면서도 일시적으로 VEGF 단백질 발현을 유도할 수 있음을 보여주었습니다 [124-126]. 이러한 일시적인 발현은 장기간 VEGF 노출과 관련된 독성 위험을 최소화합니다. 심장 수술을 받는 환자를 대상으로 한 2a상 임상시험에서 VEGF-mRNA의 직접 심근 주사가 안전하고 심장 기능을 개선하는 것으로 나타났습니다. 이 발견들은 특히 심장 재생 분야에서 mRNA 기반 접근법의 조직 수리 치료 잠재력을 강조합니다.

혈관신생을 넘어 면역조절은 유망한 치료 경로로 떠오르고 있습니다. 연구들[127]은 CD4⁺ T 림프구 침윤이 심근허혈 후 초기 재관류 손상을 악화시킨다는 것을 입증했습니다. CD4⁺ T 세포가 결핍된 쥐는 급성기 동안 경색이 현저히 작아집니다 [128]. 그러나 치유 단계에서는 이 쥐들이 콜라겐 매트릭스 형성 저하, 좌심실 확장이 심해지고, 심장 파열이 증가하며, 야생형 대조군에 비해 사망률이 더 높습니다. 반면, CD4/CD25⁺FOXP3⁺ 조절 T 세포(Tregs)는 TGF-β 및 IL-10과 같은 항염증 사이토카인을 분비하여 보호 효과를 발휘합니다 [129]. 이 Tregs는 호중구, 단핵구, CD4⁺ T 세포 등 염증성 세포의 모집을 억제하며, 촉진염증성 M1에서 항염증성 M2 표현형으로의 대식세포 분극을 촉진하고, 섬유아세포에서 근섬유세포로의 분화를 억제하여 섬유화 재형성과 부정적인 구조 변화를 제한합니다 [130-132].

허혈성 심장병에서 면역 반응이 중요한 역할을 하는 점을 고려할 때, 면역 경로를 표적으로 하는 mRNA 기반 치료제는 상당한 가능성을 제시합니다. Mays 등[133]은 FOXP3를 암호화하는 화학적으로 변형된 mRNA를 개발했다. 폐에 전달되면 FOXP3 발현을 상향 조절하고, IL-10 의존적 기전을 통해 면역 세포 모집을 조절하고 Tregs, Th2, Th17 세포 간의 균형을 유지하여 천식 발병을 예방했습니다. 이 개념을 바탕으로, 심근허혈 초기에 적용한 유사한 전략이 Treg 확장과 IL-10 분비를 촉진하여 염증 촉진 반응을 완화하고 심근 손상을 줄일 수 있습니다.

허혈성 손상은 괴사 조직에서 방출되는 손상 관련 분자 패턴(DAMPs)을 통해 항원 제시 세포(APC)의 활성화를 촉진하여 심장 자기 항원의 제시와 T 및 B 림프구 활성화를 촉진합니다 [134]. 급성 심근경색 환자에서 심장 트로포닌 I에 대한 자가항체(cTnI-Ab)가 검출되어 임상 결과와 상관관계가 있어, 허혈이 면역 관용을 방해할 수 있음을 시사합니다 [135]. 앞서 언급했듯이, 뉴클레오사이드 변형 mRNA 백신은 항원 제시 시 비특이적 염증을 줄이고 자가항원에 대한 면역 관용을 유도합니다 [136]. 이 백신들은 또한 Treg 확장을 촉진하면서 Th1 반응을 억제하여 허혈 후 자가면역 손상을 완화할 잠재적 전략을 제시합니다.

중요한 점은, CD4⁺ T 세포와 M2 대식세포와 같은 다른 면역 세포들도 허혈성 손상의 회복 단계에 기여한다는 것입니다. 항염증 mRNA 치료가 이 과정을 방해할 수 있으므로, 그 활성을 초기 염증 촉진 시기로 제한하는 것이 필수적입니다. 이는 mRNA의 일시적인 특성을 반감기를 줄이고 급성기로 작용하도록 하는 화학적 변형을 통해 달성할 수 있습니다.

고무적인 점은 mRNA 기반 치료법을 임상 응용으로 전환하려는 노력이 이미 시작되었다는 것입니다. 2017년 [137], 아스트라제네카와 모더나 테라퓨틱스는 심부전 치료를 위한 릴랙신을 암호화하는 mRNA 백신인 AZD7970를 공동 개발했습니다. 전임상 연구에서는 지포좀 변형 mRNA가 항화성 단핵구를 심장 손상 부위로 모집하여 염증을 줄여 심혈관 질환에서 mRNA의 치료 잠재력을 더욱 강화할 수 있음을 보여주었습니다.

출생 후 새로운 심근세포 생성이 최소화되기 때문에, 효과적인 심장 수리를 위해 심근세포 사망을 예방하는 것이 필수적입니다. 하버드와 카롤린스카 연구소 연구진[57]은 화학적으로 변형된 mRNA를 경각된 쥐에 주입했을 때 심장 줄기세포가 섬유화 조직이 아닌 기능적 심혈관 세포로 분화하는 것을 촉진한다는 것을 보여주었다. 특히, 경색 후 48시간 이내에 투여된 mRNA는 심장 기능을 유의미하게 개선했습니다.

이러한 발견은 상호 보완적인 연구들에 의해 뒷받침되었습니다. Liu 등[138]은 꼬리 정맥 주사를 통해 투여된 miR-141이 심장 내 ICAM-1 발현을 하향 조절하고, 혈청 cTnI와 LDH 수치를 감소시키며, 허혈/재관류 손상을 완화함을 입증했습니다. Sun 등[139]은 RGD-PEG-PLGA 나노입자를 사용해 SIRT3/AMPK 경로를 표적으로 하는 mRNA를 전달하여 세포자멸사, 염증, 산화 스트레스를 감소시켰습니다. Nie 등[140]은 miRNA-499에 대한 Hep@PGEA 기반 전달 시스템을 개발하여 심장 특이적 표적화와 기능 개선을 달성했습니다. 턴불은 지질과 유사한 나노입자가 mRNA를 효율적으로 심장에 전달하고 일시적인 단백질 발현을 유도할 수 있음을 보여주었다.

이 연구들을 종합해 보면, mRNA 기반 중재가 심근 수리에 대한 가능성을 강조합니다. 급성 관상동맥 증후군이 있는 고위험군에 예방적으로 적용할 경우, 이러한 치료는 심근경색 관련 장애 및 사망률을 줄여 장기적인 환자 결과를 개선할 수 있습니다.

4.3 심근염

mRNA 백신[141]은 핵산 기반 치료제의 새로운 계열로서, 바이러스성 심근염의 예방 및 치료에 뚜렷한 장점과 상당한 잠재력을 제공합니다. 바이러스 항원 에피토프를 암호화하는 mRNA 서열을 설계함으로써, 이 백신들은 표적 단백질의 생체 내 발현을 가능하게 합니다. 이러한 단백질은 분해 산물이 무독성 아미노산이고, 구조적으로 정의된 정제 항원이 세포 및 체액성 면역 반응을 효과적으로 유도하기 때문에 불활성화 또는 감쇠 백신의 효과적인 대안으로 작용합니다. DNA 백신과 달리, mRNA는 핵막을 통과하지 않고 세포질 내에서 직접 번역되어 세포내 유연성이 높아지고, 번역 효율이 높으며, 삽입 돌연변이 유발과 같은 안전성 위험이 감소합니다 [142]. 또한, 콕사키바이러스 B3(CVB3)에서 자연적으로 존재하는 RNA 서열은 mRNA 백신 설계의 템플릿으로 활용되어 확장 가능한 생산을 지원할 수 있습니다 [143].

일반적인 면역원성 이점 외에도, mRNA 백신은 항원 교차반응성을 최소화하는 데 특별한 이점을 보여주었습니다. 예를 들어, 2017년 Richner 등[143]이 Cell에 발표한 연구는 지카 바이러스(ZIKV)의 돌연변이 prM-E 유전자를 암호화한 변형된 mRNA 백신을 기술했습니다. E 단백질의 보존된 융합 루프 에피토프를 파괴함으로써, 백신은 쥐를 ZIKV 감염으로부터 보호하는 동시에 뎅기열 감염을 강화할 수 있는 교차 반응성 항체를 줄였습니다. CVB3에 적용된 유사한 전략은 바이러스 복제와 염증을 조절하는 강력한 중화 항체 반응을 유도할 수 있으며, 자가면역 활성화와 심근 손상도 줄일 수 있습니다.

바이러스성 심근염의 발병 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았으나, 주로 CVB3, 아데노바이러스, 에코바이러스, 그리고 최근에는 SARS-CoV-2에 의한 감염과 가장 자주 연관되어 있습니다 [144]. 여러 전임상 연구에서 불활성화, 생체 감쇠, DNA, 바이러스 유사 입자(VLP) 백신 등 CVB3 표적 백신 전략이 탐구되었습니다. 예를 들어, Park 등[145]은 VP2 C 말단 영역의 보존된 티로신 잔기 두 개를 페닐알라닌으로 대체하여 매우 감쇠된 CVB3 돌연변이체(YYFF)를 개발하여, 쥐에서 중화항체와 CD8⁺ T 세포 반응의 높은 역가를 유도했습니다. Kim 등[146]은 CVB3 VP1 및 VP3 단백질을 암호화하는 재조합 플라스미드를 구성하여 강력한 중화 항체 반응을 유도하고 면역 쥐에서 생존율을 높였습니다. 마찬가지로 Zhang 등[147]은 전체 길이의 CVB3 게놈을 발현하는 재조합 바큘로바이러스를 개발하여 감쇠 백신과 유사한 보호 면역을 부여했다.

이러한 유망한 발견에도 불구하고, 이들 백신 후보 중 어느 것도 임상 적용에 진전하지 못했습니다. 주요 한계는 생백신 소감 및 불활성화 백신의 병원성 회귀 위험 또는 불완전 불활성화 위험, DNA 백신과의 유전체 통합 및 종양 전환 가능성, 그리고 특정 플랫폼에 따른 높은 생산 비용이 포함된다. 이러한 장벽들은 임상 번역을 계속 저해하며, 새로운 백신 설계와 효율적인 전달 시스템의 필요성을 강조하고 있습니다.

백신 개발을 더욱 복잡하게 만드는 것은 CVB3 유발 심근염에서 자가면역의 역할입니다. 감염 후, 심장 내 거주 세포—심근세포, 식세포, 섬유아세포 포함—는 IL-1, IL-6, TNF-α, IL-18과 같은 염증성 사이토카인을 분비하여 급성 염증을 시작한다 [148]. 적응 면역계가 활성화되면 항원 특이적 림프구 반응이 촉진됩니다. B 세포는 중화 항체를 생성하는 반면, T 세포는 바이러스 복제를 억제하기 위해 IFN-γ과 같은 사이토카인을 방출합니다 [149].

그러나 CVB3 단백질체의 특정 영역은 심장 자가항원과 서열 유사성을 공유하여, 교차 반응성 T 세포를 활성화하고 자가항체 생성을 촉진하는 분자 모방을 일으킵니다 [150]. 더불어, CVB3의 세포 분해 특성은 세포 내 및 막 결합 심장 항원의 방출을 유도하여 자가반응성 림프구와 항체의 활성화를 더욱 촉진할 수 있습니다. 이러한 면역 반응 조절 장애가 급성 심근염에서 만성 심근병증, 궁극적으로 확장성 심근병증으로 진행되는 원인이 될 수 있으며, 안전하고 효과적인 백신 개발에 추가적인 도전을 야기합니다 [151].

4.4 심부전

심부전은 여전히 주요 미충족 임상적 필요로 남아 있으며, 현재 치료법은 질병 진행을 멈추거나 되돌리는 데 제한적인 효과를 제공한다 [152]. 심부전의 주요 병리적 특징 중 하나는 주로 활성화된 섬유아세포에 의해 발생하는 심근섬유증으로, 이는 조직 재형성에 기여합니다. 따라서 이러한 병리적 섬유아세포를 특이적으로 표적으로 하는 치료 전략이 시급히 필요합니다 [152]. 신흥 접근법 중에서는 지질 나노입자(LNP) 캡슐화된 mRNA가 가능성을 보여주고 있습니다. mRNA 기반 COVID-19 백신에서 임상 성공을 입증한 이 플랫폼은 유연하고 효율적인 생체 내 단백질 발현 방식을 제공합니다. 심장 손상의 마우스 모델에서 연구자들[153]은 T 세포 표적 LNP를 이용해 생체 내에서 항섬유아세포 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포를 생성했습니다. 이 조작된 세포들은 심장 섬유증을 감소시켰을 뿐만 아니라 섬유화 부위로 이동하여 국소 염증을 억제하는 파라크린 효과를 발휘했습니다. 이는 직접적인 세포독성 외에 잠재적인 면역조절 역할을 시사합니다. 심장병 마우스 모델을 이용한 별도의 연구에서는 CD5 표적 mRNA-LNP를 이용해 생체 내 CAR T 세포 생성을 유도하였습니다. 그 결과 T 세포는 심근섬유증을 줄이고 심장 기능을 회복시켜, mRNA 기반 세포 재프로그래밍의 치료 잠재력을 더욱 부각시켰습니다. 이 발견을 보완하여, 또 다른 연구그룹[154]은 돼지에서 인간 VEGF-A mRNA를 좌심실에 전달하는 방식을 최적화했습니다. 이 개입으로 심근섬유증이 현저히 감소했습니다. 특히, 설치류 및 비인간 영장류 모델에서 mRNA를 정맥 주사 및 국소 투여했을 때 선천 면역 활성화가 유도되지 않아 이 접근법의 안전성 프로필을 뒷받침하였습니다. 그러나 mRNA 전달에 필요한 침습적 경로는 이러한 치료제의 광범위한 채택을 방해할 수 있습니다. 이 한계를 해결하기 위해 아스트라제네카는 최근 피하 투여에 적합한 mRNA-LNP 제형제를 개발했습니다. 스테로이드 프로드롬을 포함함으로써, 이 제형은 단백질 발현을 크게 향상시키고 번역 기간을 연장했습니다. 이러한 혁신은 심부전 치료를 위한 mRNA 치료제의 실현 가능성, 확장성, 접근성을 향상시킬 것으로 기대됩니다 [155].

4.5 선천성 심장병

나노입자 기반 약물 전달 시스템은 의료 치료법 발전에 상당한 잠재력을 가지고 있습니다 [156]. 그러나 혈관 투과율이 제한적이고 식세포의 빠른 제거로 인해 임상적 효용이 종종 제한됩니다. 흥미롭게도, 가속화된 혈관신생, 활발한 세포 증식, 미발달 면역 체계가 특징인 태아 환경은 이러한 한계를 우회할 수 있어 자궁 내 나노입자 전달이 유망한 대안이 될 수 있다 [157]. 그럼에도 불구하고, 태아 발달 중 나노입자 매개 약물 전달에 대한 현재의 이해는 제한적입니다. 이 접근법을 탐구하기 위해 연구자들[144]은 Ai9 CRE 리포터 마우스를 사용해 지질 나노입자(LNP)-mRNA 복합체를 자궁 내에서 고효율적이고 낮은 독성으로 전달할 수 있음을 입증했습니다. 이 복합체들은 심장, 간, 신장, 폐, 위장관 등 주요 태아 기관을 성공적으로 전환시켰습니다. 출생 후 4주 기준, 횡격막 근섬유의 50.99% ± 5.05%, 심장 내 36.62% ± 3.42%, 골격근 23.7%± 3.21%에서 지속적 형질전환이 관찰되었습니다. 이 발견들은 LNP를 통해 전달된 Cas9 mRNA와 sgRNA가 태아 장기에서 유전체 편집을 매개할 수 있음을 확인시켜 줍니다. 전반적으로 본 연구는 비바이러스성 mRNA를 간외 태아 조직에 전달하는 가능성을 확립하고, 선천성 심장병 치료를 위한 새로운 치료 전략으로서의 잠재력을 강조합니다.

4.6 Cardiomyopathies

유전자 치료는 다양한 심근병증 치료에 잠재적 기회를 제공할 수 있으나, 일부 심근병증에 대한 대체 치료 옵션은 매우 제한적입니다 [158]. Mearini 등[159]은 신생아 동형접합 MYBPC3 표적 노크인 마우스에 AAV9-MYBPC3를 단일 투여하면 심장 비대의 발달을 예방하고 용량 의존적으로 MYBPC3 단백질 발현을 증가시킬 수 있음을 보여주었다. BAG3[160]는 심장, 골격근, 중추신경계에서 매우 많이 발현됩니다. BAG3의 기능 상실 변이가 BAG3 수치 감소를 초래한 경우, 확장성 심근병증과 관련이 있었습니다. 연구자들[161]은 쥐에 AAV9-BAG3를 정맥 주사로 투여하면 확장성 심근병증의 발병을 예방할 수 있음을 입증했습니다. 또한, 건강한 미니돼지에서 AAV9-BAG3 저용량 전달을 위한 카테터 기반 역행성 관상동맥동 주입이 확산성 심근 전도(mimiactive transduction)를 초래할 수 있음을 발견했습니다[162]. 더불어, PRKAG2 [163] 돌연변이는 심장의 글리코겐 저장 질환을 유발하며, 이는 비대형 표현형, 심실상부정맥, 심방실 차단을 특징으로 합니다. CRISPR-Cas9 시스템은 AAV9와 결합되어 노크인 마우스에서 H503 돌연변이를 암호화하는 돌연변이 PRKAG2 대립유전자를 교란하는 데 사용되었으며, 4일차 또는 42일에 이 산물을 전신 주사한 한 번은 마우스 모델에서 형태와 기능을 회복시켜 좌심실 두께와 심근 글리코겐 함량을 감소시킬 수 있습니다. 또한, 심장 아밀로이드증 치료[164]에는 TNA 침묵을 통해 TTR 생성을 감소시키는 타파미디스[165]와 같이 사면체 해리와 아밀로이드 형성을 방지하는 트랜스티레틴 아밀로이드증(ATTR) 안정제가 포함됩니다.

데스모콜린-2(DSC2)는 데스모좀 막 고정 단백질로, 부정맥성 우심실 심근병증(ARVC)의 중심 병원성 인자로 오랫동안 인정되어 왔습니다 [166]. 돌연변이가 질병 발병 기전에서 잘 알려진 역할임에도 불구하고, DSC2 돌연변이 유발 심근병증에 대한 효과적인 치료 전략은 여전히 찾기 어렵습니다. Ge 등[166]은 DSC2 mRNA를 지질 나노입자(LNP) 내에 캡슐화하고, 심초음파 유도 심실내 중격 주사를 통해 mRNA 기반 약물을 투여하는 고도로 표적화되고 비바이러스적이며 반복 가능한 치료법을 제안했습니다. 그들의 연구 결과는 변형된 DSC2 mRNA 단일 주사가 심근병증을 효과적으로 역전시키고, 우심실 기능을 회복하며, 생체 내 생존을 유의미하게 연장시킨다는 것을 보여주었습니다. 특히, 이러한 치료 효능은 젊은 마우스를 이용한 초기 질병 모델뿐만 아니라 진행된 질병 진행을 가진 노년 마우스에서도 관찰되었습니다. 더불어, 후기 질환 모델에서의 반복 투여는 치료적 이점을 재활성화하고 생존 기간을 연장하여 mRNA 플랫폼의 조절 가능하고 지속 가능한 잠재력을 강조했습니다. 아데노 관련 바이러스(AAV) 벡터와 같은 기존 유전자 치료와 비교할 때, 이 전략은 면역원성 및 유전체 통합 등 바이러스 벡터와 관련된 위험을 우회하면서 빠른 단백질 번역을 가능하게 합니다.

전반적으로 이 치료법들은 질병의 발병 기전을 근본적으로 변화시킬 잠재력을 가지고 있으나, 약물 독성은 용량 의존적이므로 심근 트로피즘과 전도 효율이 향상된 벡터 개발이 매우 중요합니다.

5. 토론과 관점

mRNA 기반 치료제는 다양한 단백질을 암호화할 수 있고, 강한 면역 반응을 유도하며, 빠르고 확장 가능한 제조 지원 등 여러 가지 주목할 만한 장점을 제공합니다. 이 플랫폼들은 다양한 나노캐리어 시스템을 통한 표적 전달을 가능하게 하면서 전신 부작용을 최소화합니다. 더불어 mRNA는 숙주 게놈에 통합되지 않기 때문에 삽입 돌연변이 유발 위험을 피하여 유리한 안전성 프로필에 기여합니다. 이러한 특성들은 mRNA 기술을 심혈관 질환에 적용하려는 관심을 더욱 촉진시켰습니다.

이러한 이점에도 불구하고 몇 가지 제한점이 남아 있습니다. 주요 과제는 mRNA의 내재적 불안정성입니다. 조직과 세포 내에 RNase가 널리 존재하기 때문에 mRNA는 빠르게 분해되어 항원 발현과 치료 효능이 저하됩니다. 또 다른 우려는 외인성 mRNA의 높은 면역원성입니다. 세포 표면과 세포질 내 다중 패턴 인식 수용체(PRR)에 의해 감지되어 선천 면역 경로를 활성화할 수 있습니다 [167]. 이 면역자극 효과는 자연스러운 보조제로서 수지상 세포 성숙을 촉진하고 T 및 B 세포 반응을 증진시키는 역할을 할 수 있지만, 과도한 활성화는 과도한 I 타입 인터페론(IFN) 생성으로 이어져 mRNA 번역을 억제하고 항원 특이적 면역을 저하시킬 수 있습니다 [168]. 또한, 노출된 mRNA의 큰 분자 크기와 음전하 때문에 세포막의 인지질 이중층을 통과하는 능력이 제한되어, mRNA 기반 치료제 개발에서 세포 내 전달이 중요한 병목 현상이 됩니다. 이러한 한계는 특히 mRNA를 보호하고 세포 흡수를 촉진할 수 있는 지질 기반 운반체를 포함한 전달 시스템의 발전을 강조합니다.

이러한 도전 과제를 해결하고 mRNA 백신의 임상적 유용성을 높이기 위해 여러 분자 공학 전략이 탐구되었습니다. 5′ 캡 구조에 잠긴 핵산(LNA)과 같은 변형은 mRNA의 안정성을 최대 1.6배까지 향상시킬 수 있습니다 [169]. 마찬가지로, 3′ 비번역 영역(3′UTR)에 안정화 요소를 추가하면 전사체 반감기가 더 늘어난다 [170]. 면역원성을 줄이기 위해 슈두리딘(Ψ), 5-메틸시티딘(m5C), 2-티오리딘(s2U)과 같은 뉴클레오사이드 유사체가 사용되어 톨 유사 수용체(TLR) 신호를 둔화하고 선천 면역 활성화를 약화시키고 있습니다 [15]. 번역 효율은 반역캡 유사체(ARCA)와 리보솜 결합을 방해할 수 있는 5′ UTR의 안정적인 2차 구조를 최소화함으로써 최적화할 수 있습니다 [171, 172]. 지질 나노입자(LNP)는 보호적, 생체 적합성, 막 퓨소제닉 특성 덕분에 여전히 선도적인 전달 플랫폼으로 남아 있습니다 [173]. 예를 들어, Kranz 등[174]은 림프구 조직의 CD11c⁺ 항원 제시 세포에 mRNA를 성공적으로 전달하여 강력한 항원 특이 면역 반응을 유도하는 지질체 시스템인 mRNA-LPX를 개발했습니다. 이러한 발견은 RNA 설계, 전달 기술, 면역 신호 전달이 임상 결과에 어떻게 교차하는지에 대한 시스템 차원의 이해가 필요함을 강조합니다. 계산 모델링과 시스템 약리학은 특히 전임상 및 초기 임상 단계에서 최적의 용량, 면역 바이오마커 식별, 임상시험 설계에 중요한 통찰을 제공할 수 있습니다.

분자 최적화와 함께 mRNA 기반 치료제의 안전성도 철저히 평가되어야 합니다. JAMA에 게재된 364만 4천 명의 COVID-19 mRNA 백신 접종자(BNT162b2 및 mRNA-1273)의 데이터에 따르면, 주사 부위 통증, 피로, 두통, 근육통, 오한과 같은 가장 흔한 부작용은 일반적으로 5일 이내에 사라졌으며, 이후 10% 미만의 환자에게 영향을 미쳤습니다. 이 결과들은 전반적으로 긍정적인 안전성 프로필을 시사합니다. 하지만 일부 연구에서는 스파이크 단백질 관련 심장 독성에 대한 우려가 제기되었으며, 심근세포 기능 장애와 염증 가능성을 시사하는 증거가 있습니다. 별도로, 돼지 모델의 MI에서 아데노 관련 바이러스(AAV) 매개 유전자 치료를 시행한 결과, 치료 후 7주차에 급연사가 발생하였습니다. 이 결과는 기존 심장 질환이 있는 환자를 대상으로 대규모 임상시험으로 나아가기 전에 용량과 투여 경로에 관한 엄격한 안전성 평가의 필요성을 강조합니다.

또 다른 중요한 한계는 심혈관 질환을 겨냥한 많은 유전자 치료 임상시험에서 관찰된 최적 치료 효능이 낮다는 점입니다. 6회의 임상시험에도 불구하고, 유전자 치료제 MYDICAR는 2상 임상시험에서 심장 기능 개선에 실패했습니다 [176, 177]. 마찬가지로, VEGF-121을 암호화하는 아데노바이러스 벡터인 BioBypass는 안전했으나 불응성 허혈 환자에서 심근 기능 회복에는 실패했습니다. VEGF-A165, bFGF, HGF, SDF-1, FGF4를 포함한 다른 임상시험들도 임상적 이점이 제한적임을 입증했습니다. 이러한 결과는 심혈관 의학을 위한 유전자 치료에서 더 넓은 중개 장애물을 반영합니다. 따라서 안전성을 보장하면서 효능을 향상시키는 것은 여전히 핵심 미충족 과제로 남아 있습니다. 이러한 도전을 극복하는 것은 심혈관 질환에서 mRNA 백신의 치료 잠재력을 최대한 실현하는 데 매우 중요할 것입니다.

마지막으로, mRNA 치료는 DNA 및 단백질 기반 치료법에서 발생하는 합병증을 우회할 수 있는 유전자 발현 기반 치료의 새로운 패러다임을 도입합니다. 일시적인 발현 능력은 특히 심근 수리와 같은 재생 응용 분야에 적합합니다. 그럼에도 불구하고 이 특징은 장기적인 단백질 대체 치료에 장애물이 됩니다. 안정성, 전달, 발현 기간과 관련된 도전 과제가 해결된다면, mRNA 치료제는 AAV 벡터, 소분자, 재조합 단백질, 단클론 항체, 펩타이드 운반체 등 기존 기법을 보완하는 차세대 심혈관 중재의 초석이 될 수 있습니다 [26].

6. 결론

mRNA 기반 제형제는 치료 및 예방 응용 모두에서 매우 유망하고 잠재적으로 파괴적인 플랫폼을 제공합니다. 과학계는 최초의 확정적인 임상 효능 데이터를 간절히 기다리고 있지만, 추가 개발과 최적화를 위한 상당한 기회가 남아 있습니다. 앞서 논의했듯이, mRNA의 구조적 구성과 세포 흡수가 항원 발현 효율의 주요 결정 요인입니다. 이러한 요인들은 RNA 서열 설계, 제형 화학, 전달 방법의 발전에 의해 강한 영향을 받을 수 있습니다. 이러한 매개변수에 대한 어떤 변형도 mRNA 안정성, 번역 출력, 또는 세포 내 RNA 센서와의 상호작용에 상당한 영향을 미칠 수 있으므로, 초기 발달 단계에서 신중히 평가해야 합니다. 예를 들어, 뉴클레오타이드 변형 외에도 새로운 전달 전략이 mRNA 백신의 보조 효과에 큰 영향을 미칠 수 있습니다. 직접 세포질 전달은 항원 발현을 증진시킬 수 있지만, RNA 감지 수용체와의 상호작용에 필요한 내체체 경로를 우회하여 원하는 면역자극 반응을 약화시킬 수 있습니다. 이 문제는 맞춤형 설계를 통해 해결해야 할 수도 있습니다. 더 어려운 치료 시나리오에서는 보조 mRNA 분자의 포함이 면역 반응을 조절하고 치료 결과를 개선하는 데 기여할 수 있습니다. 더 나아가, mRNA 기반 치료법을 다른 치료 기법과 결합하면 시너지 효과를 낼 수 있습니다. 그러나 이러한 조합 전략은 백신 개발과 임상 구현 모두의 복잡성을 증가시키며, 추가적인 규제 및 제조 문제를 야기합니다. 결론적으로, mRNA 치료제는 유연하고 강력하며 안전한 치료 플랫폼을 제공하며, 심혈관 의학에 혁신을 가져올 잠재력을 가지고 있습니다. 분자 설계와 전달 시스템의 지속적인 발전으로 mRNA 기술은 차세대 정밀 치료제의 중심 구성 요소가 될 수 있는 좋은 위치에 있습니다.

감사의 말

다음 연구 보조금의 지원에 감사드립니다: 충칭 응급의학 핵심 연구소(2024KFKTYB01), 보건위원회와 충칭성 과학기술국이 공동 주최한 핵심 프로젝트(2024DXM024). 익명의 심사위원들의 건설적인 의견과 제안에 감사드리며, 이로 인해 논문의 질이 크게 향상되었습니다.

저자 기여

펑리 펑, 지메이 추, 왕자무, 푸하이 리: 글쓰기 - 원고. 베이 스와 용차오 자오: 감독. 차오푸 리: 글쓰기 - 검토 및 편집, 글쓰기 - 원고.

상충하는 이해관계

저자들은 경쟁하는 이해관계가 존재하지 않는다고 선언했다.

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저자 연락처

 교신저자: 베이 시, shib@zmu.edu.cn, 용차오 자오, yongchaozhao@zmu.edu.cn, 중국 준이의과대학 부속병원 심장학과, 준이, 563000. licf20@fudan.edu.cn 차오푸, 400014 중국 충칭 대학교 중부병원 심장학과(충칭 응급의료센터), 충칭대학교 생명공학대학.