지금까지 많은 비만한 사람들이 체중감량을 위해 식사조절과 운동에 많은 노력과 땀을 흘려오며 손쉽게 약으로 체중감량을 이룰 수 있는 이른바 ‘Happy Drug’의 등장을 갈망해 왔다. 아쉽게도 비만 치료를 위해 지난 수 십 년간 다양한 약물들이 시도되긴 했지만 대부분 심각한 부작용들로 인해 이내 사라지곤 했다. 최근 이러한 기대에 부응하고자 Orlistat(Xenical??)과 Sibutramine(Reductil??) 같은 약들이 미국 FDA의 공인을 받으며 등장 하였다. 여러 연구나 임상 경험을 토대로 볼 때에 앞으로 상당히 기대되는 약들이긴 하지만 일반인들의 기대 수준에 부응하는 ‘Happy Drug’이라고는 할 수 없는 것 같다. 오히려 약물의 기전이나 효과 부작용 등을 생각하지 않고 막연한 기대감으로 남용하는 경향이 있고, 비만치료의 근간을 이루는 식사조절, 운동요법, 행동요법을 소홀히 다루게 할 우려가 크다. 올바른 이러한 약물의 사용법은 고혈압, 당뇨병과 같은 다른 만성질환의 치료에서의 접근과 같이 가능한 한 비약물 요법을 위주로 시도해 본 뒤에 비만이 개선되지 않으면 약물치료를 하는 것이 타당하다. 여기서는 지난 수 십년 간 비만치료를 개발되고 시도되었던 약제들을 간단히 정리해서 그 효과나 부작용 등을 살펴보고 최근 관심을 끌고 있는 약물들을 소개함으로써 비만치료의 이해를 돕고자 한다.
비만의 약물들은 크게 식욕억제제, 열생산촉진제, 기타제제(지방흡수 억제제 등)로 구분된다.
I. 식욕억제제
식욕을 억제하여 체내로 들어오는 칼로리를 줄이려는 목적으로 사용한다. 식욕 조절에 관여하는 Noradrenergic agents와 Serotonergic Agents들이 있으며 신경말단에서 유리작용을 나타내는 약제와 방출된 monoamine의 재흡수를 억제하는 약들이 있다. Amphetamine이 식욕억제를 위해 사용되었으나 남용의 부작용이 문제시 되었고, 최근의 Dexfenfluramine, Fenfluramine, Phentermine 등은 단독 혹은 병합 사용하였을 때 심장 판막질환의 사망사례가 보고 되면서 1997년 FDA에 의해 수거 되었다. 각 약제들의 특성을 지금까지의 보고된 여러 근거들을 중심으로 간단히 정리해 보면 아래와 같다.
1) 아드레날린 자극제
-Amphetamin 중추신경계를 자극하는 각성제, 식욕과 음식섭취를 억제하는 효과가 있으나 습관성과 중독성의 위험 때문에 사용하지 않는다.
-Diethyproprion 중추신경계 자극작용이 약하고 습관성이 적으며 공복감을 억제하지만 중추신경계 자극작용으로 환자가 견디기 어려워 현재사용 하지 않고 있다.
-Phenteramine 지속적이거나 간헐적으로 36주 투여 후 8kg감량 보고가 있다. 다른 약제와 병합투여 시 큰 효과를 얻었는데, Weintraub 등이 fenfluramin과 병합 요법(“fen-phen”)으로 4년간 시행하여 34주에 14.2kg의 체중감소(위약군 4.6kg) 보였다고 한다. 그러나 4년 후 부작용으로 단지 15.7%만이 연구에 남아 환자의 순응도가 떨어진다. 현재는 사용되고 있지 않다.
- Mazindol 비교적 긴 반감기(33~55시간)를 가지고 있다.위약보다 감량효과가 크다.신경과민, 불면증, 어지럼증, 구강 건조, 변비, 다뇨 등의 부작용이 있다.
- Phenylpropranololamine(PPA) 시상하부에 작용하여 식욕을 억제한다. 치료용량에서는 습관성이 적으며 혈압에 대한 작용이 적다. 4~12주 투여 후 0.7~ 1.8kg의 체중감량의 효과가 있었다고 보고되었다. FDA에서 과거 공인약제로 의사 처방 없이 약국에서 구입가능 하였다. 과거 Roseca??, Fringaol comp?怜? 나왔으며 1일 1회 복용하면 된다.고혈압, 노인, 신경성 식욕부진증, 피임약 복용, 다른 교감신경 흥분제를 복용하는 경우에는 주의를 요한다.흥분, 현훈, 불안 등의 부작용을 주의해야 한다.
2) 세로토닌 작용제
- Fenfluramine 암페타민은 시상하부외측에서 도파민과 노르아드레날린을 유리시키나 Fenfluramine은 세로토닌의 재흡수를 차단한다. 암페타민과 다르며 단순한 섭식 억제가 아니라 섭식율을 저하시키고 조기에 섭식을 종결하는 효과가 있다.세로토닌의 식욕억제 작용은 5HT2B와 5HT2C 수용체에 작용(5HT1A는 섭식을 증가, 5HT3는 섭식에 대한 작용은 없다.)하여 이루어 진다. phentermine과 fenfluramine의 복합제 사용이후 심장판막 이상이 발견되어 Dexfenfluramine 과 fenfluramine은 생산 중단되었다
- Fluoxetine(Prozac??) 암페타민과 같은 흥분자극은 없다. 신경말단에서 Serotonin의 재흡수를 선택적으로 억제하는 SSRI(Selective Serotonin Reupatake Inhibitor)계 항우울제이다. Fluoxetine 뿐만 아니라 다른 SSRI도 체중감량효과 있다. 중추적인 작용을 통해 식욕을 감소시키고 기초체온을 올림으로써 열발생을 유도한다. 일반적으로 효과를 보려면 항우울제 용량보다 과량으로 투여하여야 한다. 용량의존적이며 317명에서 1일 60mg투여시 3.6kg의 체중감량 보고가 있다.대개 일주일에 0.5kg의 감량을 보이며 최대 효과가 12~20주에 나타난다.용량 반응적인 관계를 보이며 외국에서는 60mg을 권유하고 있다. 우리나라에서는 보다 적은 양으로도 체중감소효과 있다. 우리나라에서 식사조절, 운동과 함께 병용치료하면 20 mg 복용 시 기존 체중의 5%(4~5kg)감소, 40 mg 복용 시 8%(7~8 mg)감소를 나타낸다. 대개 12주가 지나면 체중감소는 더 이상 이루어지지 않고 약을 끊으면 다시 체중이 증가할 수가 있다. 식욕감소로 식사량이 약 1/4정도 줄면서 에너지 섭취감소도 기존의 약 70~80% 수준으로 감소하게 된다.약물을 복용해도 1/5정도의 환자에서 식욕감소가 나타나지 않고 약 10%의 환자에서 체중이 감소하지 않는 무반응을 나타낸다.장기간의 투여에 의해 지속적인 효과가 있는 지는 아직 밝혀져 있지 않다.부작용으로 두통, 오심, 구토, 무력증, 발한, 설사, 신경과민, 성기능장애(5~15%) 등이 있다. FDA에서는 우울증, 신경성 대식증, 강박장에의 치료로 승인되었으나 비만치료제로는 승인 받지 못했다.
-Sibutramine(Reductil??) 세로토닌과 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI)로 항우울제로 개발된 약이다. 항우울작용은 없으며 1과 5HT2A/2C수용체를 자극하여 음식섭취를 저하시키며, 교감신경계에 작용(3수용체를 자극)하여 대사를 항진시킨다. 1일 10~15mg씩 1회 투여하면 6개월 후 5~6kg의 체중 감소가 나타나고 1년 뒤에도 감소된 체중이 유지된다. 실험결과 위약군에서는 1.3%, 10mg 군에서는 5.5%의 감량과 15 mg투여 군에서는 7.2%의 감량효과가 보고되고 있으며, 2형 당뇨병 환자에서 12주간 투여하여 당화혈색소의 0.4%감소와 2.4kg의 감량이 보고되었다.약 10%에서 무반응자가 나타난다. Sibutramine 의 활성화 대사물질의 반감기가 약 14~16시간으로 비교적 길기 때문에 하루 1회 식사와 무관하게 10~15mg을 복용하면 된다. 처음에 10mg으로 시작하여 4주후에 체중감소가 나타나지 않으면 15mg으로 증량할 수 있고 10mg으로 부작용이 심할 경우에는 5mg으로 줄일 수도 있다(국내에서는 10mg과 15mg 시판 예정). 15mg으로 증량 4주 후에도 체중감소가 2kg 미만일 경우 무반응자일 수도 있으나 순응도가 나쁘거나 2차성 비만의 가능성도 있으니 이의 평가를 해볼 것이 권장된다. 현재는 장기간 사용 가능한 약으로 FDA의 공인을 받았다. 부작용으로는 오심, 불면, 구갈, 변비 등이 보고되었고(5~15%). 노르아드레날린 작용에 의해 혈압(약 2mmHg)과 맥박상승(3~6회/분)의 가능성이 지적되고 있다.주로 혈압상승과 맥박 상승은 치료 후 8주 이내에 잘 일어나나 혈압이 잘 조절되고 있는 환자에게서는 큰 무리는 없다.그러나 심혈관 질환, 만성 심부전, 부정맥 혹은 중풍의 과거력이 있는 환자들에게는 복용시켜선 안되며, 모든 환자에서 지속적으로 혈압을 감시하여야 한다. 폐성 고혈압의 위험은 없으며 중독 남용의 위험도 없다. cytochrome P 450을 통해서 대사되기 때문에 간장애가 있는 환자들이나 같은 경로로 대사되는 약제와의 병합사용은 주의해야 한다. 소아나 임신중의 사용에 대해서는 아직 모른다.
II. 열생산 촉진제
열생산 촉진제가 비만치료제로 활용되기에는 지금까지의 연구 결과들이 회의적인 것이 사실이다.현재 열생산 촉진제 중 비만치료에 승인 받은 약은 없어 여기서는 간단히 요약하여 소개 해보겠다.비만 환자는 이미 심혈관질환을 가지고 있을 가능성이 많거나 발생될 위험이 크므로 부분별한 열대사 촉진제의 사용으로 혈압이나 맥박을 올려서는 안된다.
- Dintrophenol 군수품 공장 작업자에서 열대사촉진 작용이 발견되어 1930년대에 비만치료제로 사용하기 시작하였다. 그러나 여러 기관 손상으로 사망자가 발견되어 사용 중단되었다.
- 갑상선 호르몬 갑상선 호르몬은 대사를 항진시켜 식욕증가에도 불구하고 체중을 감소시키고 발열과 발한을 증가시킨다. 과거에 체중감소를 위해 시도해 본적이 있으나, 비만치료제로 사용하기에는 대사항진이 빈맥과 부정맥을 일으키고 체단백(제지방 질량)의 소실을 일으키기 때문에 권장되지 않는다.갑상선 호르몬의 유도체가 개발연구 중이며 실험동물에서 차단제와 병용하여 효과가 있다.
- 에페드린과 잔틴 에페그린과 카페인 등의 잔틴 유도체는 대사를 항진시킨다. 커피 2잔에 들어있는 카페인 100mg은 대사율을 4%정도 증가시킨다 천식치료 시 에페드린 투여 후 체중감소가 발견된 후에 잔틴유도체인 카페인과의 복합체가 덴마크에서 발매되고 있다.에페드린은 교감신경계에서 노르아드레날린 유리를 통해서 3수용체(갈색지방조직에서), 2 수용체(체단백 합성을 통한 제지방 체질량의 증가 작용), 시냅스 후 α 수용체(티록신의 삼요드티로닌 전환억제)등에 작용한다. 에페드린 20mg을 24주 투여하여 혈압과 맥박 수의 증가 없이 주당 0.13~0.14kg의 감량효과가 있다고 보고되었다. 에페드린과 잔틴은 병합투여시에만 효과가 있다는 주장도 있다. 부작용으로 어지럼증, 불면증, 진전, 오심, 흥분, 빈맥, 구강건조 등의 경한 증상에서 정신질환, 심근경색증, 뇌졸중, 사망에 이르는 심각한 부작용이 있으며 다른 교감신경 항진제와 같이 복용할 경우 더 심해지는 것으로 보고되고 있다.
- 3 아드레날린 작용제 교감신경 수용체 중 1은 심박수 자극, 2는 평활근 수축, 3는 발열작용이 있다. 3 수용체에 대한 약제는 동물실험에서는 매우 효과적이나 사람에서는 강력한 효과를 하지 못하였다.사람에서는 설치류와는 달리 열발생에 관여하는 갈색지방조직이 적게 있고 현재까지 개발된 약제가 3 아드레날린 수용체에 선택성이 적은 약리역동학적인 문제를 갖고 있기 때문이다. 최근에 중증 비만과 일부 당뇨병에서 3 아드레날린 수용체 변이가 발견되었는데, 핀란드와 프랑스의 중증 비만에서 아드레날린 수용체 변이(Trp64Arg)가 있는 사람은 조기에 비만이 발견되며 체중증가가 크고 혈당이나 내장지방의 비가 높았다.이러한 사실은 3 아드레날린 작용제가 이러한 비만의 치료제로 이용될 가능성을 제시하고 있다. 비전형적인 3 아드레날린 작용 약물로 BRL 26830A와 BRL 35135등이 개발되어 임상 실험 중에 있다.
III.기타약제
-Cimetidine 위산분비를 억제시키고 배고픔저하하는 효과가 있다고 일부에서 보고하였으나 효과가 없다는 보고가 더 우세하다.
- Acarbose 탄수화물 흡수를 억제(dissacharidase억제)하고 당대사 조절에 쓰이는 약제이다. 장기간 사용에 의한 체중감량효과는 미비한 것으로 알려져 있으며, 굳이 체중감량을 위해 쓰려면 용량은 당대사 조절을 위한 용량의 10배 가량 되기 때문에 부작용의 가능성으로 권장되지 않는다. . - Bulk-forming agents 포만감을 일으켜 식욕을 억제한다고 일부에서 주장하나 아직 증거 부족하다.
- Orlistat(Xenical??) streptomyces의 toxiticini에 의해 생성된 lipstatin의 화학적 유도체로서 tetrahydrolipstatin으로 개발되었다. Orlistat는 구조적으로 중성지방과 유사하여 리파제의 활성부위에 부착하여 중성지방의 가수분해를 방해한다. 식사 중 지방의 30%가 흡수되지 않고 대변으로 배설되게 한다. 지방량으로는 약 25~30g에 해당되며 이로 인한 에너지 손실은 대략 200~300 kcal가 된다.1년간 복용하였을 때 약 10kg의 체중 감소가, 2년간 복용하였을 때에 약 8kg의 체중감소가 유지된다. 1일 3회 120mg씩 식사 직후 또는 1시간이내에 투여(lipase가 분비되어야 효과를 발휘하니까)하여야 최대효과를 나타낸다. 120mg까지 지방배설량이 용량 반응관계를 보이나 이 이상에서는 거의 유사하다. 식사를 하지 않거나 거른 상태에서는 복용할 필요가 없으며 식사 후 1시간 이상 지난 뒤에 복용하는 것은 의미가 없다. 전신적인 부작용은 적으며 주로 나타난다면 소화기계 부작용(?, 25%정도)으로 설사, 복통, 변실금, 지방변이 관찰된다. 지방흡수억제로 지용성 비타민 결핍증의 가능성을 생각할 수 있으나, 임상 시험에서는 크게 문제되지 않았다. 이를 염려하여 복용시키는 경우에는 비타민 제제를 취침 전에 복용하거나 Orlistat 복용과 2시간 정도 간격을 둘 필요가 있다.
IV. 연구 중인 약제들
- Leptin ob 유전자 결함과 렙틴의 저하에 의한 쥐에 렙틴 투여는 비만을 교정하는 효과가 동물실험에서 발견되었다. 그러나 일반적으로 비만한 사람에서는 혈중 렙틴치가 높다. 이러한 사실은 db/db 마우스와 같은 렙틴의 저항성이 비만을 일으키는 기전이 아닐까 생각할 수 있다. 사람의 체중조절 재설정을 위해 대량의 렙틴 투여에 대한 결과는 상반되는 결과를 보이고 있으나 효과가 있다는 쪽이 우세하다.
- Neuropeptide Y(NPY) 가장 강력한 섭식자극인자이며 대사를 촉진시킨다. 렙틴작용의 일부는 시상하부의 NPY에 의해 이루어 진다고 한다. NPY억제제의 개발의 문제점은 BBB통과하는 약의 개발이다.
- Cholecystokinin(CCK) 생리적인 포만인자이며 말초나 중추 투여에서 섭취량을 줄인다. 말초의 CCK-A 수용체는 위배출을 지연시키며 미주신경을 통해 시상하부에 전달되어 섭식을 억제한다.중추의 CCK-B 수용체는 뇌에서 발견된다. 비만 치료제로 많은 CCK-A 자극제가 일찍부터 시도 되었으나 그중 CCK를 대사하는 효소를 억제하는 butabindid가 연구 중이다.
- Growth Hormone 지방산화작용을 이용한 비만치료 가능성에 대한 관심증가하고 있다. 식이제한과 성장호르몬의 11주 투여시 에너지 이용율 25% 증가, 6개월 치료 후 체중의 유의한 변화는 없었으나 제지방은 6.2kg증가, 체지방은 5.8kg감소 하였다는 보고가 있다. 비만 치료제 보다는 근육량 증가와 지방의 감소에는 효과가 있기 때문에 인슐린 저항성을 개선시킬 수 있는 약제로도 기대된다.
-Testosterone 최근의 연구결과 중년의 비만 환자들에게 테스토스테론을 8개월간 사용한 결과 CT상 전체 무게, 피하지방, 제지방의 감소는 없었으나 내장지방이 유의하게 감소되었다는 보고가 있다.
맺음말
안전하고 효과적인 약물들이 등장함에 따라 비만 치료의 큰 줄기가 점점 바뀌어져 가고 있다. 그 동안 식사 요법이나 운동, 행동요법 등의 비약물치료법이 주된 치료였으나 새로운 약제의 개발로 점점 약물치료가 비만 치료의 중요한 도구로 인정되고 자리를 잡아가고 있다.의료인들도 과거 비약물치료에 대한 의존도가 높았던 까닭에 상대적으로 적은 관심을 가졌으나 최근 약물의 등장으로 관심이 높아져 가고 있고 약제 처방의 빈도도 급증하고 있다. 하지만 이러한 약물 만으로 비만치료의 궁극적인 목적을 달성하기는 힘들다는 사실을 명심해야 한다. 약물의 등장이 오히려 간과되어서는 안될 비약물치료를 소홀하게 만드는 경향이 최근 관찰되고 있다. 비만 치료는 단발성에 그치는 것이 아니라 장기간의 치료가 요구되는 바 아직까지는 비약물치료가 근간을 이루고 약물은 보조적으로 사용할 것이 추천된다. 효과적인 비만치료를 위해서는 환자의 순응도를 높이고 포괄적인 치료방법이 필요하고 지속적인 관리가 필요하다.