Re: steller님, ptcl아형에 br요법 여쭙니다(불응/재발 PTCL)

[steller]

https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper150953.html

불응/재발 PTCL에 브렌툭시맙 베도틴 + 벤다무스틴의 효과 (2021). 프랑스&벨기에 다국 클리닉 결과. 피부원발 PTCL 제외 

불응/재발 PTCL 환자 82명(40명의 혈관면역모세포성 림프종(AITL), 2명의 TFH 표현형 T 세포 림프종,13명의 PTCL NOS, 5명의 Alk+ 역형성 대세포 림프종(ALCL), 17명의 Alk-ALCL, , 1개의 림프절외 NK-/T-세포 림프종, 3개의 장병증 관련 T-세포 림프종(EATL), 1개의 피하 panniculitis)가 포함되었음. 항암시작 시점의 중위 연령은 60세였으며, 대부분의 환자는 남성(61%)이었고, 진행된 병기(88%) 및 IPI 스코어 ≥ 2(79%)였음. 환자의 절반이 마지막 치료에 불응이었음. 이전 요법의 중위값 수는 1(범위 1-6)이었음. 

최고의 반응율은 71%였으며 환자의 51%는 완전관해. 다변수 분석에서 마지막 요법 이후의 재발 상태(재발 대 불응)만이 반응율과 관련이 있었고, 재발 환자는 더 나은 반응율을 보였음(불응 환자 대비 83% vs 57%). 중위 반응지속기간은 완전관해 환자에서 15.4개월이었지만 이식 여부에 따라 유의하게 차이가 있었음(이식환자 중위값 도달 안함 vs 비이식군 8.4개월) 

22명의 환자(70세 이하 환자의 30%)가 이식을 진행함.(6명의 자가 및 16명의 동종 환자). 

중위 9개월 팔로우업에서 무진행생존(PFS) 중위값과 전체생존(OS)은 각각 8.3개월과 26.3개월이었음. 

다변수 분석에서 2가지 요인(관해 대 비관해 그리고 이식 대 비이식) 만이 PFS 및 OS에 상당한 영향을 미쳤음. 

환자의 59%는 주로 혈액학적 독성인 3~4등급 이상반응을 경험함. 11%의 환자에서 치료를 중단해야 했음. CD30 양성과 음성은 생존율과 반응율에 차이 없었음. 

우리가 아는 한, 이것은 대규모 코호트에서 불응/재발 PTCL의 치료에서 BBV(브렌툭시맙 베도틴 + BR)의 조합에 대해 보고한 첫 번째 연구입임. 결과는 높은 반응률, 반응하는 환자의 긴 반응지속 기간 및 매우 좋은 결과로 매우 고무적임. 또한 이식에 적합한 완전관해 환자가 최상의 결과를 얻으므로 이 조합을 치료 옵션이 제한된 이러한 고위험 림프종에서 이식 통합 전에 구제 요법으로 좋은 후보 치료법임. 

 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5356759/

벤다무스틴 불응/재발 PTCL 투여 효과 (2016)

2009년 11월과 2015년 3월 사이에 138명의 PTCL 환자가 27개 센터에서 벤다무스틴으로 치료를 받았음.중위 연령은 64세(28-89세)였으며 남녀 비율은 1:4였음. 주로 혈관면역모세포성(AITL 71명), PTCL-NOS (40) 및 역형성 대세포 림프종(ALCL = 8)이 있었음.  대부분의 환자(96%)는 파종성 질환 및 림프절외 병변(77%)를 가졌음.  벤다무스틴 이전의 항암치료수의 중앙값은 2(1-8)였음. 벤다무스틴 전 마지막 항암 후 반응 지속 기간(DoR)의 중앙값은 4.3개월(1-70개월)이었고 환자의 50%는 불응성 질환을 가지고 있었음. 

투여된 벤다무스틴 중위 사이클은 2번(1-8)이었고 72명의 환자(52%)는 주로 질병 진행 때문에 3번 이하를 받았음.  투여 중위값은 90(50-150) mg/m²이었음. 전체 반응률(ORR)은 32.6%, 완전 반응률(CR)은 24.6%, 반응지속기간 중위값은 3.3개월(1-39개월)이었음. AITL 환자는 PTCL-NOS 환자보다 더 항암에 잘 반응했음. (ORR: 45.1 vs 20%) 무진행생존(PFS) 및 전체생존(OS) 중위값은 3.1개월(0.2-46.3개월) 및 4.4개월(0.2-55.4)개월이었음.  다변량 분석에서 불응성 질환과 림프절외 병변은 반응율에 부정적인 영향을 미쳤음. 등급 3-4의 혈소판 감소증, 호중구 감소증 및 감염은 각각 사례의 22%, 17% 및 23%에서 보고되었음. 

벤다무스틴을 단독 제제로 사용하는 것은 특히 항암에 반응하는 재발성 또는 불응성 PTCL에 대해, 우선적으로 AITL 아형에 치료 옵션으로 고려될 수 있음.  다른 약물과 벤다무스틴의 조합은 추가 평가가 필요함. 

https://journals.lww.com/hemasphere/fulltext/2022/02000/prolonged_remissions_after_nivolumab_plus.1.aspx

(불응/재발 PTCL에 Nivolumab (Nivo) +  Gemcitabine and Oxaliplatin (Gem-Ox) [± Rituximab] 의 효과) 

이 임상에서 PTCL은 12명(중위 연령 69.5세) 이였지만 75%반응율(4명 완전관해, 5명 부분관해) 보이며 매우 고무적인 효과 보임. 현재  NIVEAU 3상 환자 모집 중. 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9006283/

다국적 PTCL 환자그룹 891명의 고령층 환자들에 대한 연구 

2010년 1월 1일부터 2015년 12월 31일까지 스웨덴 림프종 등록부(SLR) 및 캘리포니아 암 등록부(CCR)에서 PTCL 진단을 받은 70세 이상의 환자가 확인됨. 동반질환 데이터는 찰슨 동반질환 지수(Charlson Comorbidity Index, CCI)에 따라 후향적으로 수집하여 임상 결과를 추출함. 총 891명의 환자가 포함되었음. 중위 연령은 77세(스웨덴) 및 78세(미국캘리포니아)였음. 포함된 아형은 다음과 같음. AITL n = 226, ALCL n = 122, 장병증 관련 T 세포 림프종(EATL) n = 31,  간비장 TCL n = 7, NK-/T 세포 림프종 n = 62, PTCL-NOS n = 443. CCI 데이터는 775명의 환자(87%)에서 사용 가능했으며 CCI 점수는 CCI = 0(39%), CCI = 1(22%) 및 CCI > 1( 39%). 중위 연령은 CCI 그룹 간에 차이가 없었음.  CCI가 1보다 큰 환자는 CCI = 0(11.9개월) 및 CCI=1(8.4개월, P < .001)인 환자에 비해 전체 생존 중위값(4.4개월)이 더 불량했음. 5년 단위로 증가하는 동반이환 및 고령화가 이 그룹의 중요한 불리한 요인임. 절반 이상의 환자는 진단 후 1년 이내에 림프종으로 사망했으며, 이는 새로운 치료법 개발의 중요성을 강조함. 

불응/재발 PTCL에 4가지 승인된 단일 약제로는 pralatrexate(2009, 27% 반응율), 로미뎁신(2011, 반응율 25% 승인 철회되었으나 투여는 가능) 및 벨리노스타트(2014, 반응율25%), 및 BV(재발/불응성 CD30+ ALCL, 2011)는 PTCL 치료의 방향을 바꾸고 있음. 

더 폭 넓은 연령대에서 재발성/불응성 질환 환자에서 이러한 최신 치료법의 사용을 뒷받침하는 결과가 있음. 여기서 신규 약물의 사용은 항암에 비해 생존 이점을 나타냄. 개선된 부작용 프로필과 더 오랜 기간 동안 고령 환자는 새로운 약제를 사용하여 개선된 예후를 가질 가능성이 있음.  그러나, 본 연구에서는 이 그룹들에 있어 이 신약제들의 효과를 시간적 제약과 제한된 투여로 인해 분석하기 어려웠음. 

• 80세 이하, 낮은 Charlson 동반질환지수, 낮은 병기가 생존에 유리하긴 했지만 다른 임상들과 비교 일관적이지는 못함. 

PTCL 고령 환자의 결과를 개선하기 위해 1차치료법으로서 PTCL에 대한 진행 중인 임상들은 다음과 같음. 

• CHOP에 + 데시타빈(NCT03553537) 
• CHOP에 + CC48627(NCT03542266)
• CHOP에 + 면역관문억제제  NCT03586999)

CCI(Charlson 동반질환 지수)가 높은 고령 환자에게 적용할 수 있는 재발/불응 PTCL에  임상 중인 신약들은 다음과 같음. 

• PI3K 억제제 duvelisib (=Copiktra 코픽트라, NCT03372057)
• JAK1 특이적 억제제 golidocitinib (=DZD4205, NCT04105010) 
• 새로운 Oral HBI-8000 (NCT02953652)이 있음. 

https://www.onclive.com/view/duvelisib-induces-encouraging-orr-in-relapsed-refractory-peripheral-t-cell-lymphoma 

1) Duvelisib(=Copiktra 코픽트라) 관련 기사 

코픽트라는 암세포의 주요 성장ㆍ조절 인자인 PI3K(phosphoinositide 3-kinase)의 경구용 억제제이며 악성 B세포 증식 및 암을 유발하는 신호 전달에 관여하는 PI3K-델타와 PI3K-감마에 대한 최초의 이중 억제제로 미국 FDA 승인을 받음.  코픽트라는 최소 2회의 사전 치료 후 재발성 또는 불응성 만성 림프구성 백혈병(CLL) 혹은 소림프구성 림프종(SLL) 및 최소 2회 사전 전신 요법 후 재발성 또는 불응성 여포성 림프종 (FL) 성인 환자의 치료에 사용됨. 

코픽트라는 또 말초 T세포림프종(PTCL) 치료용으로 개발 중이며 미국 FDA로부터 패스트트랙과 희귀의약품 지정을 받음. 

PRIMO 임상에서 연구자들은 임상의 용량 확장 단계에서 재발성/불응성 PTCL 환자 약 120명을 대상으로 75mg 1일 2회 단일 제제 duvelisib의 효능을 평가하고 있음. 환자는 다음 조건 충족: 형질변화 없었음. 동종이식 또는 PI3K 억제제 치료의 이전 병력 없음. 0에서 2의 ECOG 수행 상태.

PRIMO 용량 최적화 그룹에서 33명의 환자가 25mg(n = 20) 또는 75mg(n = 13)으로 1일 2회 치료되었음. 75mg 용량에서 연구자가 평가한 객관적 반응률(ORR)은 54%, CR 비율은 31%, DOR 중앙값은 12.2개월이었음. . 이러한 초기 결과를 바탕으로 연구자들은 다음 환자군엔 2주 동안 75mg의 duvelisib 1일 2회 투여하여 종양 조절을 달성한 다음 장기간의 질병 조절을 유지하기 위해 25mg의 1일 2회 duvelisib으로 치료함. 

이 용량 확장 단계에는 38명의 환자가 포함되었음. 여성이 절반을 차지했고 환자의 73.7%가 백인이었음. 초기 진단으로부터의 중위 시간은 20개월(범위, 6-196)이었고, 가장 최근의 재발/불응성 진단으로부터의 중앙 시간은 1.3개월(범위, 0-143)이었음. 

부작용 프로필은 이전 PRIMO 결과와 일치. 전체적으로 32명의 환자(84%)가 치료를 중단했으며 그 중 절반은 질병 진행으로 인한 것이었음. (50%). 7개(18%)는 부작용(AE)으로 인해 중단되었음. 6명(16%)의 환자가 치료를 받고 있음. 

증가된 알라닌 아미노전이효소(26%) 및 증가된 아스파르테이트 아미노전이효소(24%)는 가장 흔한 3등급 이상 부작용이었음. 5% 이상의 환자에게 나타난 3등급 이상의 부작용은 림프구 수 감소(11%), 발진(11%), 호중구 수 감소(8%)였음. 

https://www.targetedonc.com/view/fda-grants-fast-track-designation-golidocitinib-for-r-r-ptcl-treatment\

2) JAK 1 억제제 golidocitinib (=DZD4205) 관련 기사 

FDA가 재발성 또는 불응성 말초 T세포 림프종(PTCL) 환자의 치료를 위해 경구용 강력한 JAK1 특이적 억제제인 ​​골리도시티닙(DZD4205)을 패스트트랙으로 지정했다고 디잘제약이 발표함. 

개발자에 따르면 재발성/불응성 PTCL 환자에서 골리도시티닙의 사용을 평가하기 위한 1상 연구 결과는 42.9%의 종양 반응률을 보였음. 

https://www.yakup.com/news/index.html?mode=view&cat=16&nid=256059

3) Oral HBI-8000 (=tucidinostat )관련기사 

재발/불응 PTCL에 대한 추가 적응증의 적용은 일본과 한국에서 공격적인 PTCL 환자 55명을 대상으로 한 2b상 연구 데이터를 기반으로 함. 이 환자들은 모두 이전 치료에 비해 진행성 질환, 불응성 또는 재발성을 가졌음. HBI-8000 40mg을 매주 2회 경구 투여한 결과 객관적 반응률이 46%, 무진행 생존 기간의 중앙값은 5.6개월, 전체 생존 기간의 중앙값은 22.8개월이었음. 

4) http://www.bosa.co.kr/news/articleView.html?idxno=2164409

PTCL에 보령제약의 신약 BR2002(물질명 BR101801) 관련 기사 

5) http://www.cancerline.co.kr/html/22855.html

http://news.heraldcorp.com/view.php?ud=20210113000224

조시아바이오의 신약 MPT0E028 관련 기사 

[steller]

https://www.cancernetwork.com/view/journal-current-treatment-of-peripheral-t-cell-lymphoma
(도표 출처: 불응/재발 PTCL에 승인된 약들,2022)
현재 불응/재발 PTCL에 FDA 승인된 약은 4가지 이며 현재 임상 중인 약 중 고령층에 적합할 수 있는 약들은 위에 언급된 논문에 따르면 다음 3가지 입니다. 이 중 1)과 2)는 현재 북미에선 투여가 가능한 걸로 나옵니다. 그리고 4)와 5)는 국내에서 개발된 신약들 같은데 임상으로 가능한지 투여가 가능한지 잘 모르겠습니다. 교수님께 문의드려 보십시오.
PI3K 억제제 duvelisib (=Copiktra 코픽트라, NCT03372057)
JAK1 특이적 억제제 golidocitinib (=DZD4205, NCT04105010)
새로운 Oral HBI-8000 (NCT02953652)이 있음.
4) 그리고 보령제약의 신약 BR2002(물질명BR101801)
5) 조시아바이오의 신약 MPT0E028

[steller]

불응/재발 PTCL에 매우 좋은 효과를 보인 현재 투여 중인 1) 벤다무스틴+브렌툭시맙 베도틴 과 2)벤다무스틴 3)니볼루맙+GemOX +/-리툭시맙에 대한 논문 소개했고요.
불응/재발에 중위 반응지속기간이 12개월이 넘는 건 매우 고무적인 결과입니다. 그리고 중위 PFS, 생존율이 짧다고 모두가 그런 건 아닙니다. 어쨌든 중위값이니까요. 환자에게 맞는 항암제가 나타나면 병변컨트롤이 길게 될 수도 있습니다. 물론 이식후 불응/재발 PTCL엔 동종이식을 통한 장기관해와 완치를 기대할 수 있지만 만 70세가 넘는 고령층엔 대부분 이식은 불가능하죠. 만 80세가 넘으면 고령층에 대한 위에 소개된 한 논문의 통계를 보더라도 예후는 좋지 않습니다. 그만큼 PTCL은 공격적인 아형이기 때문일 겁니다. 어머님께서 겪는 두경부 부작용이 암으로 인한 거면 현 항암에 반응을 한다면 좋아지실 거라 생각합니다.

[steller]

구체적으로 어머님과 같은 치료법을 거친 케이스를 찾지는 못했지만 어머님께서 연령 대비 매우 잘 지금까지 버텨오신 것 같습니다. 독한 항암제도 잘 견디신 것 보면 일단 체력이 되셨고 PTCL이지만 아주 공격적인 양상으로 진행되진 않았던 것 같기도 하고요. 하지만 약들을 제가 논문이나 기사에서 찾아 소개해 드려도 국내에서 투여가 가능해야 의미가 있을테니. 국내 제약회사의 경우는 문의도 직접해보시고 교수님께도 자문을 구해 보십시오. FDA에서 불응/재발 PTCL에 승인한 4가지 약제와 현재 이 아형 불응/재발에 투여가 가능한 duvelisib(코픽트라), Golidocitinib, 중국에서 이미 승인된 Chidamide가 일본에서 승인된 Forodeisne도 가격을 떠나서 국내에서도 향후 투여가 가능해지면 좋겠습니다. 약은 투여해 봐야 반응이 어떨지 알 수 있을테니까요. 무엇보다 어머님 이번 항암으로 병변 컨트롤이 잘 되고 증상이 완화되시길 기원하고 기도하겠습니다. 힘 내십시오~

[poipoi]

steller님 올려주신 글 몇 번이나 다시 읽어보았어요. 현재 말초T세포 임상 진행되는 건 없다고 알고 있어요. 보령제약 신약 얘긴 들어봤고요. 말씀대로 76세 연령에 비해 독한 항암등 아주 잘 버티고 계신데... 교수님은 자꾸 방사선쪽으로 권하셨던 터라..마음이 조급해졌었어요.
1년 반 전에 벤다무스틴만 단독으로 투여한 적 있는데, 조금 반응보이다가 불응으로 응급실 두 번 다녀오시곤 그때부터 거대바이러스 발현으로 지속적으로 안과 치료중입니다.. 몇 번의 임상도 그때문에 못했었고요..

정말 진심으로 감사드려요. 저희는 무엇보다도 증상이 완화되셔서 조금이라도 편하게 지내실 수 있기만을 바랄 뿐입니다.. 먹고 숨쉬고 잠자는 것이 이리 소중하게 느껴질 줄이야ㅠㅠ steller님 늦은 시간까지 바로 찾아주시고...늘 언제나 고맙습니다. 힘 얻어갑니다!

[steller]

지금 투여받고 계신 약이 그럼 브렌툭시맙 베도틴+ 벤다무스틴+리툭시맙이 아니신가요? CD30 표적치료제 br이라고 하셔서 저는 그렇게 이해하긴 했는데요...

[poipoi]

브랜툭시맙 베도틴만 단일로 30분정도 맞으셨어요.
교수님이 br 한번 맞아보자 하셨구요. 아마도 고령이시라 CD30 양성에 맞춰 급하게 해 주신 것 같아요. 1주 전까지만해도 마땅한 약이 없다...라고 하셨는데

[steller]

네~ BR이 큰 이벤트 없이 표적치료제와 잘 맞으시길요 🙏