제 2의 콜레스테롤- 호모시스테인 2

[웰빙센타영양실장]

 

혈관노화와 호모시스테인

유형준*, 김두만, 김보완, 김용기, 김인주, 김태화,

박중열, 이문규, 이인규, 차봉연, 하승우, 조영중**

혈관세포연구회, 대한당뇨병학회, **국립의료원 내과

2. 호모시스테인의 측정

3. 고호모시스테인혈증의 원인

4. 고호모시스테인혈증과 죽상경화증

5. 고호모시스테인혈증의 병태생리적 기전

6. 고호모시스테인혈증의 치료

7. 참고문헌

1. 서론 

   1969년 McCully가 혈중 호모시스테인(homocysteine)이 증가된 호모시스틴뇨증(homocystinuria)소아에서 광범위한 동맥혈전증과 죽상경화증을 보고하면서 혈중 호모시스테인의 증가가 죽상경화성 혈관질환을 초래할 수 있다고 제시하였고, 이후 많은 연구를 통하여 최근에는 고호모시스테인혈증(hyperhomocysteinemia)이 죽상경화증 및 혈전증의 독립적인 위험인자로 알려져 있다.

   중증(severe)의 고호모시스테인혈증은 드물지만 외국의 경우 전체인구의 5-7%에서는 경증(mild)의 고호모시스테인혈증을 보이며, 경증의 고호모시스테인혈증을 보이는 환자는 30-40대에 조기(premature)관상동맥질환이나 반복적인 혈관의 혈전증이 생기기전까지는 증상을 나타내지 않는다.

   호모시스테인은 설파기를 포함한 아미노산으로 필수 아미노산인 메티오닌(methionine)의 대사과정에서 생성된다. 호모시스테인은 재메틸화(remethylation)와 황전환작용(transsulfuration)의 2가지 경로중 하나를 통해 대사된다. 재메틸화과정에서 호모시스테인은 methionine synthase에 의해 메티오닌으로 재합성되며, 이과정에서 비타민 B12(cobalamin)가 보조인자로 N⁵-methyl-tetrahydrofolate가 메틸기 공여자로 작용하고 N⁵,N¹⁰-methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR)가 촉매로 작용한다. 메티오닌이 충분하거나 시스테인(cysteine) 합성이 필요할 때, 호모시스테인은 황전환작용의 경로로 들어간다. 이과정에서 호모시스테인은 세린(serine)과 작용하여 비타민 B₆-의존적 효소인 cystathionine β-synthase(CBS)에 의해 cystathionine으로 전환되고, cystathionine은 γ-cystathionase에 의해 glutathione의 전구물질인 시스테인과 α-ketobutyrate로 가수분해되며 시스테인은 최종적으로 황산염(sulfate)으로 전환되어 소변으로 배설된다.

2. 호모시스테인의 측정(measurement) 

   정상 혈장 총호모시스테인 농도는 공복상태에서 약 5-15 μmol/L이며, 70-80%는 혈장단백과 결합되어 있고 20%정도가 유리 호모시스테인이며 주로 산화형으로 발견된다. 호모시스테인의 2-5%는 환원형으로 존재한다.

   Kang 등은 고호모시스테인혈증을 공복시에 측정한 농도를 기초로하여 moderate(15-30 uμmol/L), intermediate(＞30-100 uμmol/L), severe(＞100 uμmol/L)로 분류하였다. 그러나 호모시스테인 농도는 연령, 성, 흡연, 알코올 남용, 부적절한 식습관, 신체활동결핍 등에 의해 영향을 받기 때문에 아직까지는 고호모시스테인혈증의 기준에 대한 합의는 없다.

   공복상태의 호모시스테인 농도 측정에 의해 검출되지 않는 호모시스테인 대사장애를 검사하는데 메티오닌 부하검사(methionine-loading test)가 이용된다. 메티오닌(100 mg/kg of body weight)을 경구로 투여하고, 투여전과 투여후 4시간과 8시간 사이에 호모시스테인 농도를 측정하여 메티오닌 투여후 호모시스테인 농도가 평균의 2SD이상일 때 고호모시스테인혈증이 존재하는 것으로 간주한다.

===>> 저희 병원에서는 저렴한 비용으로 호모시스테인을 간편하게

         측정하실 수 있습니다.

         측정을 원하시는 분들은 전화 문의(043-223-6755) 혹은 내원하셔서

         상담받으세요!!

3. 고호모시스테인혈증의 원인 

   고호모시스테인혈증은 호모시스테인의 대사에 관여하는 효소의 유전적 결함이나 비타민 보조인자의 섭취결핍에 의해 초래된다. 호모시스테인의 대사와 관련된 효소의 유전적 결함에는 cystathione β-synthase(CBS)결핍, N⁵,N¹⁰-methylenetetrahydrofolate reductase결핍(이 유전자의 결핍 유무를 알아볼수 있는 유전자 검사가 있습니다. 저희 병원에서 아주 간편한 방법으로 유전자 검사를 시행하실수 있습니다. 관심있으신 분들은 문의 바랍니다.), methionine synthase결핍 등이 있고, 이들은 신생아의 선천성 대사질환과 동반된 중증의 고호모시스테인혈증을 초래한다. CBS결핍은 중증 고호모시스테인혈증의 가장 흔한 원인이며 Mudd 등은 homozygotes의 경우 치료받지 않은 호모시스틴뇨증 환자의 50%에서 30세전에 혈전색전증이 생기고 질환과 관련된 사망률이 20%에 이른다고 평가하였다. MTHFR결핍은 효과적인 치료법이 없어 CBS결핍의 경우보다 보통 예후가 더 좋지 않다. Kang 등은 점돌연변이(point mutation)에 의해 생기는 MTHFR의 thermolabile variant를 보고하였고, 이는 캐나다에서 전체인구의 5-15%에서 발견되며, 흔한 유전자변이이나 죽상경화성 혈관질환의 독립적인 위험인자로 인정되지는 않았다. 다만 노인에게서 흔히 발생하는 엽산결핍과 동반된 경우에는 심혈관질환의 위험을 증가시킨다고 알려져 있다.

   호모시스테인의 대사에 필요한 엽산, 비타민 B₁₂, 비타민 B₆ 등과 같은 비타민 보조인자의 섭취결핍도 고호모시스테인혈증을 초래할 수 있다. 정상인에서 엽산, 비타민 B₁₂, 비타민 B₆ 의 혈청농도와 혈장 호모시스테인 농도 사이에는 음의 상관관계가 관찰된다. Selhub 등은 고호모시스테인혈증의 2/3에서 하나이상의 비타민 B의 부적절한 혈중농도가 관여한다고 제시하였다. 메티오닌이 많은 동물성 단백을 과다 섭취하는 것도 호모시스테인의 증가를 가져올 수 있다.

   그 외의 원인에는 크레아티닌의 증가, 만성신부전, 갑상선기능저하증, 악성빈혈(pernicious anemia), 일부 악성종양(유방암, 난소암, 췌장암 등), 급성림프구성 백혈병 등이 있고, methotrexate, sulfasalazine, phenytoin, theophylline, nitrous oxide(N₂O), 경구피임약 등의 약물과 흡연도 고호모시스테인혈증을 초래할 수 있다. 정상적인 생리조건하에서 가령은 호모시스테인의 혈중농도를 점진적으로 증가시키며 남자가 폐경전 여성에 비해 혈중 호모시스테인 농도가 25%정도 더 높다. 호르몬대치요법은 폐경후에 관찰되는 호모시스테인의 증가를 감소시킨다.

4. 고호모시스테인혈증과 죽상경화증 

   Boers 등은 조기 죽상경화성 혈관질환을 보인 환자들에서 메티오닌 부하검사를 이용하여 고호모시스테인혈증을 선별하였는데, 뇌혈관 및 말초혈관 질환을 가진 환자의 1/3에서 고호모시스테인혈증을 보였다. 14,916명을 대상으로한 Physicians' Health Study에서 혈장 호모시스테인이 정상 상한의 12%이상이었던 남자에서 다른 위험인자로 보정한 후에도 심근경색의 위험이 3배 증가하였고, 저자들은 심근경색의 7%에서 고호모시스테인혈증이 관계되었다고 평가하였다. 여러 후향적 환자-대조 연구와 전향적 연구의 결과 고호모시스테인혈증이 심혈관질환의 독립적인 위험인자로 간주되었다. Boshey 등에 의한 최근의 meta-analysis에 의하면 전체인구에서 관상동맥질환의 위험중 10%는 호모시스테인에 의하며, 혈장 호모시스테인의 5 μmol/L증가가 관상동맥질환의 위험을 콜레스테롤의 20 mg/dL증가와 같은 정도로 증가시킨다고 하였다. Nygard 등은 혈관조영술에 의해 관상동맥질환이 확인된 587명을 대상으로한 전향적 연구에서 혈장호모시스테인 농도와 사망률간에 강하고 점진적인 연관이 있음을 발견하였고, 이는 총 호모시스테인 농도가 15 μmol/L이상일 때 가장 강한 연관을 보였다. 최근 Schnyder 등은 관상동맥성형술후에 엽산(1 mg), 비타민 B₁₂(400 μg), 피리독신(10 mg)을 혼합투여한 경우 호모시스테인 농도가 현저하게 감소하고 재협착(restenosis)율과 혈관재생에 대한 필요가 감소하였다고 발표하였다.

   노르웨이에서 16,716명을 대상으로 시행된 Hordaland Homocysteine Study의 결과, 혈장 총호모시스테인과 콜레스테롤, 혈압, 흡연, 신체활동결핍 등 간에 유의한 상관관계가 있음이 밝혀졌다.

5. 고호모시스테인혈증의 병태생리적 기전 

   호모시스테인의 증가는 그 원인에 관계없이 다양한 기전에 의해 혈관조직의 이상을 초래한다. 호모시스테인에 의해 유도된 죽상경화증은 내피세포의 손상부위에 혈소판의 축적과 혈소판이 풍부한 혈전 형성으로 특징지워진다.

   호모시스테인의 증가는 혈관 평활근세포의 증식을 촉진하고, 콜라겐의 침착을 증가시키고, 내피세포의 기능장애를 초래하며, 혈관내막(intima)의 비후를 촉진하고, 세포외 superoxide dismutase의 생성을 증가시킨다. 또한 활성산소족(reactive oxygen species)의 생성, 항산화작용의 감소를 초래한다. 호모시스테인의 증가는 coagulation factor Ⅴ, protein C, tissue plasminogen activator, tissue factor 등과의 상호작용을 통해 thrombogenicity를 증가시킨다.

   호모시스테인은 자가산화(auto-oxidation)를 통해 homocystine, mixed disulfides, homocysteine thiolactone 등을 생성하고, 자가산화 과정에서 superoxide anion, hydrogen peroxide, hydroxyl radical, thiol free radical 등을 포함한 활성산소족이 생성된다. 많은 연구들에 의하면 산화 스트레스가 폐쇄성 죽상경화성 병변의 생성에 주된 역할을 하고, 산화 스트레스의 증가가 호모시스테인에 의한 내피세포 손상의 주된 기전일 것으로 생각된다. 호모시스테인에 의한 내피세포 손상은 in vitro에서 주로 hydrogen peroxide 생성에 의한다. 활성산소족은 저밀도지단백(LDL)을 산화시키고 지질과산화(lipid peroxidation)를 초래한다.

   정상 내피세포는 산화질소(nitric oxide)를 방출하여 호모시스테인을 해독시키지만 고호모시스테인혈증에 오래 노출되면 산화질소의 이런 보호 효과가 감소되고, 내피세포에서 산화질소 생산의 장애는 내피세포를 호모시스테인에 의해 매개된 산화 손상에 취약하게 만든다. 호모시스테인은 지질과산화를 촉진하고 이는 다시 endothelial nitric oxide synthase의 발현을 감소시키고, 직접 산화질소를 감소시킨다.

6. 고호모시스테인혈증의 치료 

   고호모시스테인혈증의 치료는 원인에 따라 다양하지만 호모시스테인 농도를 감소시키는데 엽산, 피리독신, 비타민 B₁₂와 같은 비타민 보충은 일반적으로 효과적이다. 치료를 위한 비타민의 적절한 용량은 아직 명확하게 정해져있지 않으나 대부분의 환자에서 소량(1-5 mg/day)의 엽산은 호모시스테인 농도를 빠르게 감소시킨다. 엽산 단독, 엽산과 비타민 B₁₂, B₆의 혼합, 비타민 B₁₂와 B₆의 혼합 모두 호모시스테인 농도를 감소시킨다. 혈장 호모시스테인 농도의 정상화는 보통 치료시작후 4-6주내에 이루어진다.

===>> 엽산, 비타민 B6, 비타민 B12 에 관한 내용은 "이화웰빙센터" 게시판을 참고하시면 자세한 내용이 있습니다. 아니면 전화문의(043-223-6755) 주세요!!