Physiology of the Coronary Circulation

[얼음심장]

 Physiology of the Coronary Circulation

< The coronary resistance circulation as defined by pressure gradients >

total coronary vascular resistance의 약 50% -> 직경 100um이상의 혈관

300um의 큰 혈관에서도 압력감소를 관찰할 수 있다.

IV dipyridamole같은 약들은 큰 혈관에 작용하여 microvascular resistance에 큰 영향을 미친다.

 ischemia는 비슷한 역할을 한다.(redistribution of resistance)

정맥에서 저항의 최대 30%까지 최대로 혈관이 확장된 조건하의 정맥순환을 reside한다.

There are additional losses in pressure in vessels as they penetrate from the epicardium to the endocardium.

-> 8~10mmHg부터 20mmHg이상까지 pressure gradient를 늘리기도 한다.

Cardiomegaly가 있으면 transmural pressure gradient가 더 늘어난다.

-> 1) 이것은 subendocardium의 perfusion pressure를 감소시키고,

2) subendocardial ischemia & infarct을 일으키는 susceptibility를 증가시킨다.

< Regulation of coronary vasomotor tone >

1. Endogenous and exogenous control

2. Endothelial regulation of the coronary circulation

Endothelium이 vasomotor tone 조절의 major role을 한다.

1) neurohumoral stimuli들이 endothelium을 거쳐서 효과를 내고,

2) 심내막이 여러 가지 물질을 분비한다.

3) NO, PG, hyperpolarizing factor, endothelin, reactive oxyhgen species

 

이중에서도 NO가 predominant한 역할을 한다.

1) 관련 효소......133-kDa

->expressed by -> endothelial nitric oxide syntase (eNOS or NOS-3)

2) NADPH -> electron donor로 역할 -> to FAD, FMN

3) calcium/calmodulin(Ca/CaM) -> 효소에 결합 -> heme reduction

-> grginine을 분해하여 -> citrulline + NO

4) NO -> 1) cGMP 생성

2) active nitroso intermediates 생성

NOS activity를 조절하는 인자들,

<- 1> phosphorylation

2> membrane binding

3>binding of eNOS with heat shock protein 90

4> integral membrane protein caveolin과의 association

eNOS의 exprssion에 영향을 미치는 인자들,

<- 1> shear stress

2>the state of endothelial cell growth

3>hypoxia

4>exposure to oxidized low-density lipoprotein

5> exposure to cytokines

eNOS expression‎의 감소는

-> eNOS mRNA half-life의 감소와 관련이 있다.

NO는 vasodilation을 일으키고,

NO synthase antagonists -> 관상동맥저항 증가

acetylcholine, bradykinin -> 모든 크기의 coronary microvessel의 확장

NO는 signaling pathways을 통해서도 작용하여,

-> guanylate cyclase를 활성화시키고

-> GTP를 cGMP로 분해한다.

cGMP는 cGMP-dependant protein kinase(PKG)에 대한 allosteric regulator로 작용.

-> contractile proteins과 ion channels을 인산화시켜,

-> intracellular calcium과 세포내 Ca에 대한 contractile proteins의 sensitivity를 줄인다.

 

NO의 산화물은 sulfhydryl groups, protein tyrosines와 결합

-> nitrosothiols, nitrotyrosine을 만들고

-> 이것들이 효소작용을 조절하고 안정된 nitorosocompounds을 형성한다.

NO는 또 mitochondria에 있는 cytochrome oxidase에 결합하여, 산소소비를 조절한다.

-> 이것은 심근의 산소요구량을 조율하는데에 중요한 효과가 있다.

Organic nitrates와 sodium nitroprusside는 NO를 분비하고 identical한 signaling pathways를 통해 그들의 효과를 조율한다.

IMPORTANTLY,

ANP와 BNP의 receptor

1) guanylate cyclases의 particulate forms

2) vasodilation을 일으킨다.

(recombinant BNP가 심부전에서 유용한 치료로 입증되어있다.)

Endothelium-derived hyperpolarizing factor(EDHF)

hyperpolarization을 일으키는 것은.

1) by opening of Ca-dependant K channel

2) by activating an Aa-K-ATPase

vascular smooth m.이 hyperpolarized되면

-> voltage-sensitive Ca channels이 닫혀

-> 세포내 칼슘이 환원된다.

EDHF로 알려진 것들,

1) Epoxyeicosatrienoic acid (EET)

2) Hydrogen peroxide

3) 그 외 potassium도 그럴 것이라고 추정.

 

Prostaglandin synthesis by the endothelium

endotheium에서 만들어지는 predominant PG는

->　prostacyclin, PGI2

이들과 NO의 분비에 가장 주요한 자극은

-> 1) shear stress

2) the tangential force of fluid (relsulting in flow-dependant vasodilation)

NO의 감소는 prostacyclin과 EDHF production으로 보상되고,

혈관의 크기가 작아질수록 NO보다 EDHF의 역할이 중요.

3. Metabolic regulation and autoregulation

coronary microcirculation, levels of myocardial perfusion

-> 심근의 산소 소모량과 관계있다.

관상혈류에서의 autoregulation은 40~160mmHg에서 효과적이지만, subendocardium에서는 subepicardium에서와 차이가 있다.

-> subendocardium에서는 압력이 70~75mmHg보다 내려가면 flow가 떨어지기 시작한다.

Importantly, 만성적인 고혈압에서는 더 높은 압력에서도 flow가 떨어지기 시작한다.

-> 이것은 subendocardial perfusion pressure의 변화와 관련이 있고,

-> subendocardium이 심근비대에서 허혈로 가는 경향을 설명한다.

predominant한 vasomotion의 변화는 100um이하의 혈관에서 일어난다.

Signaling molecule(s)

-> 여러 가지 paracrine factors들의 conserted action으로 자가조절이 일어남.

-> NO, EDHF, adenosine

-> 서로 보상작용을 하면서 autoregulation 유지.

Hydrogen peroxide

-> opening a calcium-dependant potassium channel

Adenosine 역시 혈관평활근의 hyperpolarization 일으킨다.

4. Myogenic tone

Myogenic contraction의 정의

-> vascular transmural pressure의 증가에 반응하는

1) an increase in wall tension

or 2) a decrease in vessel diameter

phospholipase C의 활성화 -> inositol 1,4,5-triphosphate의 증가 -> myogenic tone의 증가

20-hydroxeicosatetraenoic acid (20-HETE)

-> an important mediator of myogenic tone

-> a cytochrome P-450 metabolite of arachidonic acid

-> 대뇌와 신장의 세동맥에서의 세포내 칼슘 증가에 반응하여 생성됨.

20-HETE이 vasoconstriction을 일으키는 기전

<- by inhibiting large conductance Ca-activated K(BK) channels

=> inducing depolarization & further increasing Ca

(an effect likely caused by activation of L-type Ca channels and/or the activation of PKC and inhibition of Na-K-ATPase) ...(해석불확실)

in vivo,

-> 20-HETE는 thromboxane의 생산을 증가시켜

=> endothelium-dependant vasoconstriction을 활성화한다.

Mitogen-activated protein(MAP) kinase 역시 mytogenic tone의 조율에 관여한다고 생각되나, 아직 논란중이다.

최근 the small g protein Rho가 vasomotor tone 조절에 중요한 역할을 한다고 인식됨.

-> 이것의 down stream mediator가 Rho kinase

Rho kinase는 actin cytoskeleton을 조절하여 myogenic tone을 조율한다.

Rho kinase inhibitor

-> 고혈압과 coronary spasm의 치료에 therapeutic agents로 각광받고 있음.

압력증가에 대한 myogenic responses -> subepicardium >subendocardium

myogenic tone이 감소하는 상황,

1) cardiopulmonary bypass

2) sepsis

3) iNOS가 증가하는 imflammatory states

5. Neurohumoral control of the circulation

beta-adrenergic receptor

-> predominant receptor

-> 관상동맥 확장을 유발한다.(-> flow증가)

(따라서 antagonits를 주면 vasoconsriction 일어난다.)

selective alpha2 -> all sized vessels

beta -> especially small restance vessels

1) beta2 -> <100um, in vitro

2) mixed beta1 or beta2, in vivo

mixed beta1 and beta2 -> larger coronary vessels

6. Effects of humoral agents on the coronary microcirculation

1) serotonin

-> 100um 이상에서는 vasoconstriction

-> 다른 곳에서는 vasodilation

2) vasopressin

-> 100um 이하에서 더 큰 constriction

-> larger epicardial coronary aa.에서는 vasodilation 유발

3) Endothelin-1

-> adventitial surface에 투여되면 vasoconstriction

-> 동맥에 투여되면 vasodilation (아마도 NO분비 때문인 듯)

4) Thromboxane

-> 모든 혈관에서 constriction

7. Extravascular forces

Extravascular influences may become more evident

-> during ischemia

-> tissue compliance를 떨어뜨리는 pathological process

-> tissue edema를 증가시키는 pathological process

For example,

collateral perfusion은 심박수의 변화나 심실의 크기에 sensitive

"It therefore seems likely that the concept of "critical closing pressure" is not the applicable to all vessels in the coronary circulation."

8. Contriburion of coronary venules in overall vascular resistance

< The role of Endothelial factors in vascular growth, development, and response to injury >

NO는 1) vascular smooth m. proliferation의 potent inhibitor로

2) 혈관평활근의 apoptosis를 촉진한다.

==> vascular lesion formation을 억제하는 중요한 역할을 한다.

이러한 NO의 효과는 cGMP에 의해 매개되고,(cGMP analogs로도 매개됨)

ANP(which increases cGMP via activation of a particulate guanylate cyclase)

-> shares this property of NO

NO와 cGMP-elevating agent들이 fibroblasts와 혈관평활근의 성장을 억제하지만,

-> 1) endothelial cell의 성장을 촉진하고,

2) 신생혈관 생성을 향상시킨다.

==> angiogenesis를 조율하는데 매우 중요!!

Proliferating endothelial cells

-> eNOS mRNA를 6배 더 expression‎,

-> eNOS protein과 NO 생산을 3배로 늘린다.

“the ability of the vessel to respond to injury”

1) exposed intima를 덮기 위해 endothelial cell들이 proliferation하면서 NO의 생산 증가.

2) platelet adhesion과 혈관평활근의 proliferation은 NO에 의해 최소화 되지만, endothelial cell은 NO의 억제효과에 둔감하므로...

EPC (bone marrow-derived endothelial progenitor cells)

1) 혈관 신생과 endothelialization에 기여.

2) 개개인마다 그 숫자는 variable

3) EPCs의 양은 atherosclerosis의 위험인자들에 영향받는다.

-> 당뇨, 고혈압, 흡연자들은 EPCs 적다.

4) HMG-CoA reductase inhibitor ; atrovastatin

-> EPCs의 level을 3배로 늘린다.

< Regulation of the coronary circulation in disease states >

artherosclerosis, 고콜레스테롤혈증, 당뇨, 고혈압, 흡연, 나이,...

abnormal G-protein signaling (reduced activation of eNOS)

alteration of levels of the critical cofactor for eNOS tetrahydrobiopterin

overproduction of the asymmetrical dimethylarginine (ADMA)

Superoxide (O2-)

- 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 당뇨에서 증가

- NO와 반응하여 toxic peroxynitrite anion을 형성.

peroxynitrite는 tetrahydrobiopterin을 산화시키는데,

1) NO형성 줄이고, (endothelium-dependent vasodilation 저하)

2) superoxide 형성을 증가시킨다. (endothelial oxidant stress 증가)

고콜레스테롤 식사를 한 원숭이,

- acetylcholine, bradykinin, Ca ionophore A23187에 대해 impaired response

- 어떤 경우에는 paradoxical constriction 유발

( 고콜레스테롤 원숭에서는 serotonin과 ergonovine에 의한 혈관수축이 증가)

( 콜레스테롤에 노출된 혈관은 atherosclerosis 없이abnormal vasomotion 유발)

고콜레스테롤 혈증

-> acetylcholine에 반응하여 flow가 줄어들고,

-> 이것은 콜레스테롤 수치를 낮춤으로써 교정될 수 있다.

(고혈압, ischemia followed by reperfusion, 당뇨에서도 같다.)

흉통이 있으나 관상동맥 정상인 사람에서도 endothelial regulation of vasomotion의 변화가 있고, 이것들이 증상 발현에 기여한다고 여겨진다.

NO의 감소는 혈관의 확장을 감소시킬 뿐만이 아니라,

1) artherosclertoc lesion formation

2) vascular smooth m. proliferation 등에 취약하게 한다.

NO는 또한 1) antioxidant properties를 가지고,

2) endothelial cells에 의한 adhesion molecule expression‎을 억제한다.

Cardioplegic arrest & extracorporeal circulation

-> 관상미세혈류에서 endothelial function의 altering을 가져온다.

(cardiopulmonary bypass를 시행한 후 얼마 지나서도 지속된다)

(**** 요점 : 수술 시 행하는 cadioplegic arrest 이후

-> endothelial function의 변화가 오고 -> post-op. ischemia)

심장 이식 후 자주 발생하는 arteriopathy 또한 혈과내피손상에 관여한다.

Development of collateral vessels

-> 지배영역의 abnormal vascular reactivity를 일으키고,

-> endothelium-dependant relaxation의 손상을 가져온다.

collateral-dependant 부위에서 ischemia가 잘일어나는 원인기전은 아직 밝혀지지 않았으나,

1) shear stress의 변화나 pulsatile flow의 변화

2) intracellular Ca mobilization의 변화가 원인인 듯.

심근허혈 이후의 syndecal-4과 heparan sulfate extracelluar matrix proteins의 expression‎에 변화가 오고, -> NO 분비를 일으키는 signal transduction 영향.

Angiogenic growth factors (fibroblast growth factor(FGF)-1, FGF-2, VEGF)

-> 이것들이 직접적으로 perivascular application/infusion 되면 collateral growth와 coronary microvessel function에 변화가 온다.

====> 1) improved myocardial function

2) improved perfusion in chronic ischemic model

3) normalization of endothelium dependent relaxation

FGF2와 VEGF는

1) chonic ischemic myocardium에서만 증가한다.

-> collateral dependent resion에서만 작용.

2) 해로운(detrimental) 물질의 효과에 반대작용

3) collateral을 충분히 만들어 심근혈류의 감소를 막는 역할.

4) bone marrow-derived EPCs의 분비를 자극.

<Structural changes in the coronary microcirculation >

심근비대 -> 심근허혈에 의한 흉통을 일으킨다.

동물과 사람을 대상으로 한 연구에서 reactive hyperemia나 phmacological stimuli에 대한 관상혈류의 maximal capacity가 감소되어 있었다.

(-> 심근비대가 있으면 vasodilator 기능의 장애가 온다.)

((((((((......생략......))))))

심근비대가 있어도 large epicardial coronary aa.는 커지지 않는다.

(심근과 혈관직경 사이에 있는 linear relationship이 upward shifting된다.)

< Pharmacology of the coronary microcirculation >

1. Organic nitrates

nitrate ester moiety를 포함하는 group

"Enzymatic Biotransformation"

-> undergo a three electron reduction of the nitrogen atom

==> 결국 NO로 분비된다.

Mitochondria enzyme; Aldehyde dehydrogenase

-> responsible for the biotrasformation of nitroglycerin

-> only certain tissues are capable of this enzymatic process

Organic nitrates에 대한 관상동맥 혈류의 반응

1) prolonged vasodilation of the larger epicardial coronary aa.

2) only minimal & short-lived increases in coronary flow

Nitroglycerin 투여시,

1) >200um의 혈관 -> 혈관확장

2) <100um의 혈관 -> >1umol/liter의 과용량에 아주 조금 반응.

(작은 혈관을 확장시키는 drug은 coronary steal phenomenon을 만든다.)

하지만 S-nitrosocysteine(a nitrosothiol), sodium nitroprusside

-> 간단한 one-electron reduction만 있으면 NO생성

(enzymatic biotransformation 필요없다.)

-> 모든 크기의 혈관에서 같은 정도의 혈관확장.

최근 연구; Biotransformation 과정은 glutathione이 필요.

-> 혈관 직경에 따라 nitroglycerin에 대한 반응이 다른 것은 세포내 glutathione level이 다른 것과 관련이 있는 것이라 추정.

2. Adenosine

organic nitrates와 반대로 microvessels(<100um)에 작용.

1) 부정맥의 치료.

2) 진단을 위해 심근허혈을 유발하는 목적. (dipyridamole도 쓰인다.)

3. Dihydropyridine-type Ca. channel antagonists

-> 모든 크기의 혈관 확장. (다른 C.C. anta.와 비교는 아직 없음.)

4. K-channel opening agents (KATP channel)

: coromakalim, Lemakalim, Bemikalim

-> 모든 크기의 혈관확장.

5. Nicorandil ; an organic nitrate with K channel opening properties

-> 모든 크기의 혈관을 확장시키지만,

==> glibenclamide로 K channel을 막으면 100um 이상의 혈관에 선택적으로 작용하게 된다!!