PMS(Post Market Surveillance: 시판 후 조사)에서 Analysis

[박성훈]

PMS(Post Market Surveillance: 시판 후 조사)에서 Analysis

한국에서는 Phase III 를 통과하여 시판 허가를 받은 약에 대해서는 정책적으로 PMS를 실시하도록 하고 있습니다. 

한국처럼 정책적으로 필수사항으로 해야 하는 국가들은 일본, 한국, 필리핀으로 알고 있습니다. 다른 나라에서는 규제기관의 지시에 따라서 실시하거나 제약회사가 자발적으로 실시하고 있는 것으로 알고 있습니다.(최근 정보는 아니라서...)

한국에서는 PMS를 하게 되면 이 기간동안 특허연장이 되는 것으로 알고 있습니다. 그래서 신약을 가지고 있는 외국 제약사들은 반드시 한국에서는 PMS를 하려고 한다고 들었습니다. 

PMS에 대한 가이드라인은 MFDS(한국 식약처)에서 제시한 [신약 등의 재심사 업무 가이드라인 2012.7]을 기본으로 지속적으로 개정이 이루어지고 있습니다. 

1. 목적

허가시의 제한된 임상시험결과만으로는 안전성과 유효성에 관한 모든 정보를 얻을수 없기 때문에 신약 및 일부 전문의약품 등의 허가 이후에 광범위한 환자를 대상으로 사용초기의 약물사용 양상을 장기간(4～6년) 관찰하여 의약품 개발과정에서 나타나지 않았던 새로운 유해사례 및 그 발생상황, 안전성과 유효성에 영향을 미치는 요인등을 조사․확인 후 허가사항에 반영함으로써 허가관리에 만전을 기하는 것을 목적으로 한다.

PMS는 시판 후 조사이기 때문에 기존 임상시험과는 조금은 다른 형태를 가지고 있습니다. 

P4는 그래도 연구 형태를 뛰고는 있어서, 구체적인 선정/제외기준을 가지고 있고 sample size도 산출하는 경우가 많은데 반해,

PMS는 허가받은 약이 시장에서 소비가 되어야 조사가 가능하고, 구체적인 선정 제외기준을 두기는 하나 지켜지지 않아도 무방합니다. 

허가받은 용법용량에 대한 안전성으로 "이상사례"를 조사하도록 되어 있습니다. 

병원에서 의사가 잘못 처방하거나 환자가 복용을 적절하게 하지 않으면, 안전성 분석군에서는 제외하고, 별도 분석을 합니다. 

(참고로 임상에서 Adverse Event는 "이상반응"이라 표기하고, PMS는 "이상사례"  영어용어는 둘다 동일하게 Adverse Event로 사용을 합니다. 참여 Subject 는 임상에서는 "시험대상자", PMS에서는 "조사대상자", 참고로 ADR은 동일하게 "약물이상반응"으로 사용합니다. 이유는 이미 허가받기 전후 약에 대한 개념의 차이라고 합니다.)

PMS 는 4~6년 정도 하는데 초반에는 6개월 주기로 대상자를 모아서 분석을 하고 그다음은 1년단위, 최종적으로 "재심사"를 하게 됩니다. 

이 과정에서 별도로 PMS CRA가 존재하고, monitoring을 합니다. 그러나 PMS Monitoring은 임상 Monitoring은 접근하는 방식의 개념에서 차이가 있는 것으로 보입니다.

조사대상자 수가 신약의 경우는 3000명을 해야하고, 기타 신약이나 자료제출의약품은 600명을 합니다. 

한국 CRO 중에서는 6년 계약에 조사대상자 수가 많다 보니 PMS로 성장한 회사도 존재합니다. 그리고 PMS 전문 회사도 존재하고 있습니다. 

지난 번 Global conference에서 한국의 PMS 제도에 대해서 FDA에서도 관심을 가지고 있다고 하기는 합니다. 

통계입장에서는 PMS에 왜 통계가 필요한가에 대한 궁금증도 듭니다. 

Protocol은 임상과 비교하면 정말 빈약합니다.(적절한 예일지 모르겠지만 임상시험이 100page라고 한다면 PMS는 10page입니다.CRF도 Paper 설계시 4page 정도입니다.)

조사 내용은 물론 Demo, Concomitnant drug, Medical History, 간단한 선정제외기준, Adverse Event, 단기복용 장기복용에 대한 조사를 실시하고는 있습니다. 

대조군이 없어서 굳이 통계적 검정이 들어가야 하면 Demographic 에 따른 분류(Subgroup Analysis)로 Adverse Event 에 대한 발생을 검정해 보기도 합니다. 

문제는 Adverse Event에 대한 분류에 따른 약의 안정성을 봐야 하는데, ADR, SAE에만 관심을 가지는 경향이 있습니다.  

그래서 사실상 통계분석이 아니라 Table 만드는 집계 같아서 하고 싶지 않은 업무입니다.(개인적인 소견)

임상 Protocol에서도 통계부분은 한국은 아직 빈약하다고 볼 수 있는데, PMS는 너무 빈약해서 Protocol 보다 SAP가 너무너무 구체적인 내용을 담고 있는 경우가 있습니다. (PMS하면서 생긴 문제도 SAP로 해결보려고 하는 Sponsor CR쪽 입장도 있는 듯 하구요.)

외국계 제약사에서는 통계부서가 주로 외국에 있기 때문에 PMS에 대한 이해가 없는 경우가 많습니다. (간혹 외국에서 설계되어 온 PMS를 보면 임상같은 느낌)

SAP의 내용 중 안전성과 유효성에 대해서 다루고는 있지만, 조사대상자 수가 많고 허가되어 팔리기 위해서는 마케팅적인 요소가 들어가기 때문에, 유의하게 나온 것에 대해서 해석하는 것이 신중해야 합니다.(검정을 하는 것 자체가 이상하다고 생각합니다.)

그래서 안전성을 보는 것도 탐색적이지만 유효성은 더더욱 탐색적일 수 밖에 없습니다. 그런데 제약회사 마케팅 부서에서는 마케팅에써야 한다면서 의미있게 만들어 달라고 하지요. 

안전성도 Adverse Event의 발생에 따라 해당 대상자를 구체적으로 조사해야 하는데... Follow up 을 제대로 하지 않는 것으로 알고 있습니다. 

특수조사대상자로 소아, 고령자(65세이상),임산부 or 수유부, 간장애, 신장애 환자들에 대한 조사를 실시합니다.(실시이긴 하지만 그냥 모집된 대상자를 분류하여 확인하다 정도?)

그래서 요즘 대두되고 있는 문제가 PV(Pharmacovigillance) 입니다. 

PMS는 Table 작성과 "재심사" 때문에 통계부서가 들어가야 하지만, 제 개인적 소견에서는 통계가 필요없지 않을까 생각도 됩니다.  

[김병주]

와우~ 완전 그레이트 이십니다. 통계학자 맞으신지요? 나름 현업 부서에서 있는 사람이 봐도...
흡잡을곳이 없는 멋진 내용 정리 이신거 같습니다. 특히 AE에 대한 임삼과 PMS간에 국문 용어 구분에 대한 내용 해설은..
현업에 계신분들도 알지 못하는 분이 많은데 대단하시네요... 사실 개인적으로 최초 개발 신약을 제외하고... PMS에 대한 타당성은 한참 의문이 가는 부분이긴 합니다. 암턴... 좋은 정리 내용 잘 보았습니다. 다시 한번 숙고해서 봐야 겠네요...