해리슨 내과학 종양질환 "유방암 breast cancer"

[문형철]

암은 남녀 성별의 구분이 매우 중요하다.

유방의 해부학과 조직학(클릭)

cf) 조직학 교과서에서 말하는 유방암

# 유방암은 관을 덮고 있는 상피에서 기원(관암종, ductal carcinoma)하거나 종말세관(terminal ductules)을 덮고있는 상피에서 기원(소엽암종, lobular carcinoma)할 수 있음.

# 유방암이 초기에 치료되지 않으면 암세포는 림프관을 따라 유방근처의 겨드랑이 림프절로 전이하고 나중에는 혈류를 통해 뼈와 뇌로 전이할 수 있음.

# 미국에서 매년 18만명의 유방암 환자가 새롭게 진단되어 매년 4만명의 여성이 유방암으로 사망함

# 자가검진, 유선조영술(mammography) 또는 초음파에 의한 초기진단은 유방암과 연관된 사망율을 줄일 수 있음. 

# BRCA1 유전자의 결손 또는 변이가 p53같은 암 억제 유전자의 안전성을 낮추거나 변이의 빈도를 증가시키는 것이 관찰됨. BRCA1 유전자 변이는 세포주기의 G2-M 시기의 점검시점을 무력

유방암은 유방의 유관(duct), 혹은 소엽(lubule)을 덮고 있는 상피세포의 악성 증식임. 2010년 한해 동안 미국에서 18만명이 침습성 유방암 발생, 4만명 사망이 예상됨. 이에 더하여 약 2천여명의 남성이 유방암으로 진단받음. 

유방의 상피세포암(피부암 제외)은 여성에게 있어서 가장 흔한 암의 원인이며, 여성에게 발생하는 모든 암의 1/3을 차지함. 치료법의 개선과 조기진단의 결과로 미국내 유방암으로 인한 사망률은 뚜렷이 감소하기 시작함. 이장에서는 육종이나 림프종과 같은 유방의 드문 암들은 다루지 않고 상피세포암만을 다룸. 

참고) 육종은 유방의 근육에 발생하는 암. 

유방암은 클론성 질환으로 하나의 세포가 체세포(후천적) 또는 배아단계 돌연변이로 인한 일련의 변화를거쳐 형질전환(transformed)되어 온전한 악성의 잠재력을 나타내게 되는 것임. 그러므로 유방암은 오랜 기간동안 비침습적 질환 또는 침습적이지만 전이를 보이지 않는 상태로 지속될 수 있음. 이런 사실들은 매우 유의한 임상적 결과를 가져옴.

유방암의 유전적 고찰

유방암 중 직접적으로 배아단계 돌연변이(germline mutation)와 관련이 있는 것은 10%를 넘지 않음. 몇몇 유전자들이 가족력이 있는 증례들의 원인임이 알려져 있음. Li-Fraumeni증후군에서는 특징적으로 p53종양억제 유전자(tumor suppressor gene)의 유전적인 돌연변이가 나타나는데, 이는 유방암과 골육종 그리고 다른 악성 종양들의 빈도를 증가시킴. 유방암에서  PTEN의 유전적 돌연변이도 보고되고 있음. 

또 하나의 종양억제유전자인 BRCA-1은 염색체의 17q21의 위치에서 확인되었음. 이 유전자는 아연수지 단백질(zinc finger protein)을 암호화(encode)하며, 그 산물이 전사인자(transcription factor)로 작용하게 됨. 이 유전자는 유전자의 복구와 관련이 있는 것으로 보임. 양쪽 부모 중 어느 한쪽으로부터 이 유전자의 대립유전자를 받은 여성의 경우 평생동안 유방암이 발생할 확률이 60-80%이며, 난소암이 발생할 확률은 대략 33%정도임. 

위험도는 1940년 이후에 태어난 여성에게서 더 높게 나타나는데, 이는 호르몬의 촉진효과 때문인 것으로 생각됨. 이 유전자의 돌연변이 대립유전자를 갖고 있는 남성에게서는 전립선암과 유방암의 빈도가 증가됨. 네번째 유방암과 관련된 BRCA-2는 염색체 13q12에 위치하고 여성과 남성 모두에서 유방암 발생의 증가와 관련이 있음. 

BRCA-1과 BRCA-2의 배아단계(germline)에서의 돌연변이는 현재 쉽게 발견이 가능하므로 이러한 변이를 가진 환자들은 적절하게 유전상담을 받을 수있음. 강한 유방암의 가족력이 있는 모든 여성들은 유전자 선별 프로그램에 의뢰되어야만 하며, 특히 특정 BRCA-1의 돌연변이를 보일 가능성이 높은 유대인계의 여성들은 더더욱 그러함. 

이러한 유전자들이 유전성 유방암에서 하는 역할보다 어쩌면 더 중요한 것이 산발성 유방암에서의 역할임. p53 유잔자의 돌연변이는 인간의 유방암에서는 대략 약 40%정도에서 후천적 결손에 의해 발생하게 됨. PTEN의 후천적 돌연변이가 원발성 유방암의 10%에서 발생됨. 산발성 유방암에서 BRCA-1의 돌연변이 증거는 아직 보고된바 없음. 그러나 일부 유방암에서는 BRAC-1 mRNA의발현이 감소되거나, BRCA -1 단백이 세포내에서 비정상적 위치에서 발견되는 현상들을 관찰할 수 있었음. BRCA-1과 BRCA-2 유전자의 이형접합상실(loss of heterozygosity)은 산발적 유방암에서는 종약억제 능력이 비활성화는 가능성을 시사하고 있음. 마지막으로 인간의  유방암중 1/4는 과발현된 종양유전자가 중요한 역할을 담당함. 표피 증식인자 수용체 초집합체 중의 하나인 이 유전자의 산물은 erbB2라 불리며, 유전자 증폭에 의해 과발현됨. 이 유전자의 과발현에 의해 인간의 유방상피세포가 형질변환을 일으키며, 보조치료 또는 전이성 질환에서 효과적인 전신치료의 표적이 됨. 

유방암의 역학

유방암은 호르몬 의존적인 질환임. 기능이 있는 난소가 없으면서 에스트로겐 대체요법을 받은 적이 없는 여성에게서는 유방암이 발생하지 않음. 여성과 남성의 발생 빈도는 150:1임. 대부분의 상피세포 악성신생물은 발생빈도와 연령을 로그화하여 연관관계를 지어보면 발생빈도가 연령이 증가함에 따라 일직선상으로 증가함. 유방암에 있어서도 이와 비슷한 연관관계를 평가해보면 역시 같은 일직선 형태의 증가를 보이기는 하나 폐경기 이후부터는 그 기울기가 감소함. 여성의 일생동안에서 유방암에 중요한 영향을 미치게 되는 세번의 시기는 "초경, 분만, 폐경"임. 16세에 초경을 경험한 여성들의 유방암 발생위험도는 12세에 초경을 경험한 여성의 50-60%에 불과하고, 이러한 낮은 위험도는 평생 동안 지속됨. 

이와 유사하게 평균적인 폐경연령인 52세보다 10년 일찍 폐경을 경험한 경우에는 그것이 자연적이든 외과적인 인위적 방법에 의해서 얻어진 것이든 간에 일생동안의 유방암 발생의 위험도가 35%정도 감소함. 18세에 최초 만삭 분만을 경험한 여성의 경우에는 출산을 경험해본 적이 없는 여성들에 비해 유방암의 빈도가 30-40% 감소하게 됨. 그러므로 일생 중 월경을 경험하는 시기의 길이는 유방암의 전체 발성 위험인자 중에서 실질적으로 중요한 요소임. 

이 세가지 인자를 통해 각 나라의 유방암 발생빈도가 70-80% 가량 차이를 보이는 현상을 설명할 수 있음. 메타분석에서 모유 수유의 기간이 출산력이나 첫 만삭 임신연령에 관계없이 실제적인 위험도의 감소와 상관관계를 가짐을 보여주었음. 

발생빈도면에 있어서의 국가간의 차이는 홀몬에 의한 암발생기전에 있어서 가장 중요한 단서가 됨. 북미에서 80세까지 생존하는 여성의 경우 9명중 1명꼴로 침습성 유방암이 발생할 위험을 가짐. 아시아 여성에서는 북미 또는 서유럽 여성들에 비해 유방암 발생 위험도가 1/5~1/10에 불과함. 아시아 여성들은 실질적으로 에스트로겐과 프로게스테론의 혈중농도가 낮음. 이러한 차이는 유전적인 측면으로는 설명할 수 없는 것인데, 이는 서구의 환경에서 생활하는 아시아계 여성들의 성 스테로이드호르몬의 체내 농도와 위험도가 서구 여성들의 그것과 동일하기 때문임. 이민 온 여성들과 특히 그들의 딸들은 신장과 체중 면에서 아시아에 거주하는아시아 여성들과는 현저하게 차이를 보이는데, 체중과 신장은 초경연령의 중요한 조절요인이면서 에스트로겐의 혈중농도에 실질적인 영향을 미치게 됨.

유방암에 있어서 식이역할에 대해서는 아직 논란의 여지가 있음. 섭취하는 총 칼로리 및 지방의 섭취와 유방암의 위험도 사이에는 상관관계가 있지만, 식이 중의 지방의 정확한 역할에 대해서 아직 입증된바 없음. 칼로리 섭취가 많은 것은 여러가지로 유방암 위험율 증가에 기여할 수 있음. 즉 초경이 빨라지고 폐경이 늦어지지며 지방조직의 아로마타제 활성도의 증가로 폐경 후 에스트로겐의 농도를 상승시킴. 

중등도의 알콜 섭취는 잘 알려지지 않은 기전을 통해 유방암의 위험도를 증가시킴. 

엽산보충이 음주자에서 유방암 위험을 수정한다고 알려져 있으나, 비음주자에서의 추가 보호효과는 알려져 있지 않음. 알콜 섭취의 사회적인 측면이나 적당량의 알콜 섭취에 의해 심혈관계 보호효과를 고려하여 유방암 예방을 위하여 알코올 섭취 금지를 권유할 것인지를 결정하여야 함. 

만성적인 저 용량 아스피린의 복용 역시 유방암 발생 빈도의 감소와 관련성이 있는 것으로 알려지고 있음. 

수백만의 미국여성들이 꾸준히 경구피임약과 폐경기 호르몬 대체요법(Hormone replacement therapy, HRT)을 시행받고 있기 때문에 외인성 호르몬의 유방암에서의 잠재적인 역할에 대한 이해는 매우 중요함. 경구 피임약의 사용에 대한 가장 믿을만한 메타분석에 의하면 이 약제들이 그 정도는 작지만 유방암의 위험도를 증가시킴을 시사함. 이에 반하여 경구 피임약은 난소 상피세포 종양과자궁내막암에 대해 실질적인 보호효과를 미칠 수 있음. 폐경기인 여성에게서의 호르몬 대체요법은 유방암 발생위험에 강력한 효과를 가짐. WHI연구에서 결합(congugated) 말(equine)에스트로겐과 프로제스틴의 복합요법은 유방암과 심혈관계 사고의 위험성을 증가시켰고, 뼈 골절과 대장 직장암의 위험성은 감소시켰음.  전반적으로 HRT에 의한 악영향이 많아서 6-7년 간의 호르몬 대체요법은 유방암의 위험을 2배로 증가시켰음. 병행하여 진행된 WHI연구에서는 자궁절제수술을 받은 12,000명 이상의 여성에서 결합 에스트로겐을 단독 투여받은 경우 유방암 발생의 유의한 증가는 없었음. 

무작위 배정연구가 아닌 연구들의 메타분석에서 호르몬대체요법이 유리하게 나타났던 호르몬대체 요법을 하는 여성들이 사회경제적 상태가 좋았기 때문으로 보이는데, 사회 경제적 상태가 좋은 경우가 의료기관에 대한 접근성이 좋고 더 건강한 행동을 하는 것과 관련이 있는 것으로 보임. 호르몬 대체요법은 급속도로 재평가가 이루어지는 영역이지만 최소한 유방암과 심혈관계 질환의 관점에서는 장기적인 호르몬대체요법에는 심각한 우려가 있음. 이전에 유방암을 진단받은 여성에서 호르몬 대체요법은 재발율을 증가 시킴. 호르몬 대체요법을 받는 여성의 숫자의 신속한 감소는 이미 유방암 발생율을 감소시켰음. 

다른 인자들에 더하여 방사선은 젊은 여성에서 위험인자가 될 수 있음. 30세 이전에 여러번 투시경에 노출되었거나(200-300cGy)호지킨 병의 치료를 위해 방사선에 노출된 적이 있는 여성은 유방암의 위험도가 상당히 증가함. 이에 반해 30세 이후의 방사선에 대한 노출은 유방암 발생에 대해 이미 영향을 미침. 

남성과 여성에서의 유방종괴의 평가

유방은 여성에게 있어서 잠재적으로 치명적인 악성종양이 흔히 발생하는 부위이므로 유방의 검진은 신체 검진중에서 필수적인 부분임. 불행히도 내과의사들은 남성에 대해서는 종종 유방검진을 빠뜨리며, 여성의 경우에는 부인과 의사들에게 미루는 경향이 있음. 조기 발견과 향상된 예후사이에 관련성이 있으므로 가능한 한 가장 조기에 유방의 이상소견을 발견해내고 진단적 검사를 시행하는 것은 모든 내과의사들의 의무임. 

모든 여성들은 유방의 자가검진법을 훈련받아야 함. 비록 남성에게 있어서는 유방암이 흔하지 않지만, 남성의 편측 병변도 여성에서와 같은 방식으로 평가되어야 함. 단 남성에서의 여성화 유방이 때때로 편측에서만 시작될 수 있고, 종종 비대칭적인 수 있음은 염두에 두어야 함. 거의 모든 유방암은 촉진이나 유방촬영사진 상에서 발견된 결절의 조직검사를 통해 진단됨. 유방암의 진단가능성을 높이고 불필요한 조직검사의 필요성을 줄이기 위한 여러 알고리듬이 개발되어 왔음. 아래 그림.

그림 90-1. 유방종괴 촉진의 알고리듬 

촉지되는 유방의 종괴

여성들에게 있어서 자신의 유방을 매달 검진하는 것이 강력히 권고되는 바임. 오류가 있을 가능성이 있는 중국의 한 연구에서 유방자가검진이 생존율을 변화시키지 못한다고 보고하였으나 안전하게 시행될 수 있다는 점을 고려할때 자가검진은 여전히 권장되어야함. 자가검진의 최소한의 이득은 좀더 제한적인 수술로 치료될 수 있는 더 작은 크기에서 종양을 발견할 확률이 커진다는 점임. 의사에 의한 유방검진은 피부의 당김이나 여타의 피부변화를관찰하기 쉽도록 밝은 조명하에 시행되어야 함. 유두와 유륜도 반드시 관찰해야 하며, 유두의 분비물을 얻을 수 있도록 짜봐야 함. 모든 국소 림프절군을 검사해야 하며, 모든 이상 병변들은 크기를 측정해야 함. 신체검진만으로 악성의 가능성을 배제할 수는 없음. 

특정 양상(단단하고 불규칙하며, 움직이지 않거나 고정되어 있고 통증이 없는 병변)은 좀더 악성을 시사함. 유방의 지속적인 종괴가 있는 상황에서 유방촬영 소견상 음성이라고 해서 악성의 가능성을 배재할 수 는 없음. 촉지되는 병변은 생검을 포함한 추가진단적 시술이 필요함. 

폐경이전의 여성에서는 신체검진상, 애매모호하거나 악성의 의심이 가지 않는 병변에 대해서는 2-4주 이후, 월경 주기의 난포기(follicular phase)에 해당하는 시기에 다시 검진을 시행해야 함. 주기의 5-7일째 유방을 검진하기에는 가장 좋은 시점임. 폐경 이후 여성에게서 뚜렷하게 만져지는 종괴 또는 폐경이전의 여성에서도 월경주기 전체에 걸쳐서 뚜렷하게 만져지는 종괴는 반드시 세침생검법(fine needle biopsy)을 통해 세포 흡인을 시행하여 검사하거나 외과의사에게 의뢰해야 함. 만약 비혈액성의 액체가 흡인되고 이후 병변이 치유되었다면(낭종이라는) 진단과 치료가 함께 이뤄진 것임. 지속적이고 반복적이며 복합적인 고형병변이거나 혈성낭종일 경우는 비록 일부의 환자에서 조직검사를 피하기 위해 촉진, 유방촬영술, 흡인의 삼중진단기법을 시행할 수 있지만, 궁극적으로 유방촬영술과 조직검사가 필요함. 그림 90-2. 삼중진단 알고리듬

낭종과 고형병변을 감별하기 위해 세침흡인검사대신 초음파 검사를 사용할 수 있음. 모든 고형 종양이 초음파에 의해서 발견될 수 있는 것은 아님. 그러므로 초음파 검사상에서 보이지 않으나 만져지는 종괴는 고형병변으로 간주해야 함. 이러한 치료결정 과정이 진행되는 과정에서 몇가지 필수적인 사항이 있음. 첫째로 위험인자의 분석은 결정 과정의 일부분은 아님. 위험인자의 유무가 생검을 배제하는데 쓰일 수는 없음. 둘째, 세침흡인검사는 조직을 채취하고 분석하는 기술적 숙련도가 입증된 병원에서만 시행해야 함.사전 검사상 삼중 음성(양성으로 느껴지는 종괴, 유방촬영상 음성, 그리고 세침 흡인검사상 음성)의 상황으로 악성일 가능성이 낮다고 하더라고 그 가능성이 무(zero)는 아니며, 환자와 의사는 반드시 대략 1% 가량의 위음성의 위험도에 대해서 인지하고 있어야 함. 셋째, 자기공명영상이나 초음파 영상 및 sestamibi 영상 등의 추가적 기법들이 특별한 상황에서는 조직생검을 하도록 유발할 수는 있겠지만 조직생검의 필요성을 배제하는데 사용될 수 없음.

비정상적인 유방촬영술

선형적 유방촬영술은 신체검진에서 종괴가 만져진 후 시행하게 되는 진단적 유방촬영술과 혼동되어서는 안됨. 진단적 유방촬영술은 생검 실시 이전에 유방의 나머지 부분들을 평가하는데 목표를 둬야 하며, 때로는 곧바로 생검을 시행해야 하는 상황을 배제하기위해 실시하는 삼중검사의 일부분임. 

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유방촬영 알고리즘(그림 90-4)

임신중이거나 수유중인 여성에서 유방의 종괴

임신 중 유방은 에스트로겐, 프로게스테론, 프로락틴 그리고 태반젖샘 자극호르몬의 영향으로 커지게 됨. 젖의 분비는 프로락틴의 작용을 차단하는 프로게스테론에 의해 억제됨. 출산 이후 프로게스테론 수치의 저하에 의해 프로락틴의 작용이 더이상 방해받지 않음으로써 젖의 분비가 다시 촉진됨. 임신 혹은 수유기간 동안에 발생한 뚜렷한 종괴에 대해 이것을 호르몬의 변화에 기인한 것으로 여겨서는 안되며, 다른 여성에서와 똑같은 기준으로 치료해야 함. 

유방암은 3천-4천건의 임신 중 1건의 빈도로 발생함. 같은 병기에서 임산부에서 발생한 유방암은 임신을 하지 않은 폐경이전의 환자에게서 발생하는 유방암과 아무런 차이가 없음. 그러나 임신한 여성에서는 유방의 종괴를 간과하거나 내인성 호르몬 자극때문에종종 진행된 상태에서 발견되곤 함. 임신이나 수유 중인 여성에서 종괴가 지속되는 경우 신체검진 소견에 기초하여 양성으로 간주하여서는 안되며 이런 환자는 진단적 검사를  위하여 전문의에게 신속하게 의뢰되어야 함. 

양성 유방종괴

각 나라나 임상적 상황에 따라 조직검사의 양성률이 다르기는 하지만 대략 5-10회의 유방 생검 중 1번의 빈도로 암이 진단됨. 대부분의 양성 유방종괴는 섬유낭종질환(fibircystic disease)으로 이는 소량의 액체로 채워진 낭종과 약간의 상피세포 및 섬유조직 증식을 뜻하는 기술적 용어임. 그러나 섬유성 낭종질환은 임상적인 아니 조직학적 진단명이며, 양성소견을 보였을지라도 조직검사를 시행받은 여성에게서 시행받은 경력이 없는 여성에 비해 유방암이 발생할 위험성은 더 높음. 유선세포 또는 소염세포의 증식을 보이는 일분의 여성들 특히 비정형적인 과증식을 보이는 경우(3%)에 있어서 조직검사를 시행받은 경력이 없는 여성에 비해 유방암이 발생할 확률이 4배 정도 높으며 1대 관계의 가족들 중 병력이 있는 여성들은 9배나 높은 위험도를 보임. 그러므로 이러한 환자들에게서 주의깊은 추적관찰이 필요함. 이와는 대조적으로 비정형적인 과증식을 보이지 않는 양성의 조직생검 소견을 보인 환자에게서는 위험도는 낮으며, 정기적인 추적관찰만이 필요함.

유방암 선별검사

유방암은 성인에게서 발생하는 상피세포 종양 중에서 선별검사(연 1회의 유방촬영술)을 통해 생존율을 향상 시킬 수 있다는 점에서 사실상 유일함. 유방촬영술에 대한 모든 무작위 대조시험의 결과들을 메타분석한 결과에 따르면 50세 이후에 매년 시행하는 정기적 선별검사를 통해 유방암에 의한 사망률이 25-30%정도 감소하였음. 40-50세의 여성들의 경우에도 유사한 사망율 감소를 보인다고 할 수 있음. 그러나 젊은 여성에서 유방암의 발생률이 훨씬 적기 때문에 위양성 또한 많아짐. 이론의 여지가 없는 것은 아니지만 선별검사로서 유방촬영술은 확실히 이득이 있다고 보는 것이 옳을 것임. 

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유방암 병기

유방암 환자에서 정확한 병기의 결정은 매우 중요함. 정확한 예후를 예측하는 것뿐만 아니라 많은 경우 치료적인 결정을 수립하는데 있어서 TNM병기 분류에 크게 의존하게 됨. 지난 20년동안 유방암 병기에 있어 수차례 변화가 있었기 때문에, 과거의 증례들과비교하는 데 있어서 주의를 기울여야 함. 현재의 병기설정방법은 복잡하며 이전 병기설정 방법과 비교하여 병기에 따라 임상적 결과에 있어서 유의한 차이가 있음. 

유방암 치료

유방암 생물학에 있어서 가장 흥미로운 점의 하나는 최근 유전자발현 프로파일링 결과에 따라서 유방암을 최소 다섯가지 아형으로분류함. 

1)Luminal A : 내간 종양들은 사이토케라틴 8과 18을 발현하고 가장 높은 정도의 에스트로겐 수용체를 발현하며, 저등급인 경향을 보이고, 내분비 치료에 반응은 낮은 편임.

2) Luminal B : 종양세포들은 역시 내강 상피에서 기원하나 유전자 발현양상은 Luminal A와 다름. 예후는 Luminal A 아형보다 나쁜 편임.

3) Normal breast-like : 이들 종양들은 악성이 아닌 정상 유방상피와 유사한 유전자 발현을 보임. 예후는 luminal B 아형과 유사함.

4) HER2 amplified : 이들 종양들은 염색체 17q에 위치한 HER2 유전자의 증폭을 가지고 있고, 종종 HER2 양성 유방암 환자들의임상적 성적은 현격하게 개선되고 있음.

5) Basal : 에스트로겐/프로게스테론 수용체와 HER2가 음성인 이 종양들은 소위 삼중음성으로 불리며 기저세포/근육상피세포들의 표지자 발현으로 특징지어짐. 이들은 고등급, 사이토케라틴 5/6과 17, Vimentin, p63, CD10, 알파-smooth muscle actin, 표피성장 촉진인자 수용체(EGFR)을 발현하는 경향이 있음. BRCA유전자 돌연변이를 갖는 환자들도 이 분자적 아형에 속함. 그들은 또한 줄기세포의 특성을 갖음.

원발성 유방암.

방사선 치료를 포함하거나 또는 방사선 치료 없이 시행되는 종괴절제술의 형태로 이뤄지는 유방보존술식(Breast-conserving treatment)이 생존율의 측면에 있어서 추가적인 방사선 치료와 관계없이 유방절제술이나 변형 근치적 유방절제술(modified radical mastectomy) 등의 광범위한 치료들과 비교하였을 때, 유사하거나 오히려 약간 우월한 성적을 보임이 밝혀짐. 종괴절제술 후의 방사선 치료는 유방내의 재발율을 현저히 감소시킴. 유방 보존술식이 유방내에서의 재발가능성과 밀접한 관련이 있기는 하지만 10년 생존률의 관점에서 살펴보면 더 근치적인 수술을 시행했을때와 비교하여 거의 동일한 성적을 보임. 

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만약 유방에서의 국소적 재발이 원격전이를 초래한다면 종괴절제술을 시행받은 환자는 유방에서의 국소적 재발율이 상승하게 될 것이며 결과적으로 더 불량한 예후를 보이게 될 것이지만, 실제로는 그렇지 않음. 대부분의 환자들의 경우 국소적 치료법에 있어서최종적인 결정을 하기 이전에 방사선 종양학의사들의 자문을 얻어야 함. 외과의사, 방사선 종양학과 의사와 종양내과 의사들, 그리고 다른 환자들 돌보는 의료진이 함께 협동하여 환자를 평가하고 치료법을 고안하게 되는 다학제적 임상 접근법은 환자의 입장에서보면 중요한 장점으로 여겨지고 있음.

표 90-1. 유방암의 병기

보조요법

유방암의 국소치료 후 전신치료는 생존율을 향상시킴. 치료를 받지 않았을 경우 전이성 유방암으로 사망했을 환자 중 반 이상이 적절한 전신요법으로 치료받은 후 무병상태로 지낼 수있게 되었음. 이러한 자료들은 추적기간이 길어지고 더 효과적인 약물요법이 개발됨과 함께 더욱 더 인상깊은 향상을 보여주고 있음. 

예후인자

가장 중요한 예후인자는 "종양의 병기'임. 종양의 크기와 액와부 림프절의 상태은 종양의 재발여부에 대해 비교적 정확한 정보를 제공해줌. ...

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종양의 크기가 1cm미만이면서 액와부 림프절이 음성인 환자에게 보조적 항암화학요법을 시행하는 것에 대해서는 근거가 없음. HER2 양성인 종양들이 잠재적인 예외대상임. 말초혈액이나 골수에서 유방암  세포가 발견되는 경우에도 재발률의 증가와 관련이 있음. 이 분야에서 가장 흥미로운 발전은 종양유전자 발현을 분석하는 유전자 표현배열의 이용임. 몇몇그룹에서는 어떤 예후인자보다 정확하고 믿을만하게 무병 생존기긴과 전체 생존기간을 예측할 수 있는 유전자 세트를 각각 규명하였는데 21개의 유전자를 분석하는 Oncotype DX가 그 예임. Ajuvant online같은 표준화된 위험 평가도구를 사용하는 것도 매우 도움이 됨. 이러한 도구들은 애매한 상황에서 강력히 추천됨. 

에스트로겐과 프로게스테론 수용체의 발현여부는 예후인자임. 이러한 수용체가 둘 중 한가지 또는 둘다 발현되지 않는 경우 수용체가 발현되는 경우에 비해 재발의 가능성이 더 높음. 

종양의 성장속도에 대한 몇가지 계측 방법들 또한 조기 재발여부와 밀접한 연관이 있음. 유속세포 측정기를 이용한 S주기 세포의 분석은 가장 정확한 측정방법임. PCNA와 같은 세포주기와 관련된 항원들을 이용한 S주기의 간접적인 측정방법 또한 유용함. S주기에 있는 세포들이 높은 비율을 차지하는 종양의 경우 재발의 위험이 높으며 이러한 종양들에 대해 항암화학요법을 시행했을때 가장 큰 생존기간의 연장 효과를 볼 수 있음. ..

종양의 조직학적 분류(histologic classification) 또한 예후인자로 사용되어 왔음. 불량한 핵형등급(nuclear grade)을 보이는 종양은 양호한 핵형등급을 보이는 종양에 비해 더 높은 재발의 위험도를 보임. Elston점수 등을 통한 반 정량적 측정법은 이러한 측정에 있어서의 재현성을 향상시킴. 

종양세포의 분자적 변화 또한 유용함. erbB2(HER-2/neu)를 과발현하거나 또는 돌연변이된 p53유전자를 가진 종양은 더 불량한 예후를 보임. 조직화학염색법이나 FISH에 의한 erbB2 과발현의 측정에 대해 각별한 관심이 모아지고 있음. erbB2를 과발현하는 종양은 고용량의 독소루비신을 포함하는 요법에 더 잘 반응하는 경향을 보이며, HER-2/neu에 대한 항체인 트라스투주맵과 HER-2/neu 키나아제 억제제에 대하여 반응하는 종양을 예측함. 

종양이 증식하기 위해서는 신생혈관의 생성이 필요함. 종양의 미세혈관 분포가 많은 경우 특히 소위 hot spot에 국소적으로 집중될경우 불량한 예후와 관련이 있음. 이는 메바시주맵과 같은 혈관표적치료의 국면에서 보면 훨씬 더 중요한 의미를 가짐. 전이성 질환에서 메바시주맙의 이득이 그리 크지 않은 이 시점에, 보조요법에서의 역할을 평가한 연구결과들이 곧 발표될 예정으로 있어 그 결과가 주목되고 있음. 예후를 평가하기 위해 사용되어온 다른 인자들에는 4형 콜라겐효소, 카텝신 D, 플라스미노겐 활성제, 플라스미노겐 활성제수용체 등의 침습성과 관련된 단백질들과 전이 억제 유전자인 nm23이 있음. 이들 중 어느 것도 치료적 결정을 하는데 있어서 예후인자로서 널리 인정되는 것은 없음. 이러한 예후인자들을 해석하는데 있어서 한가지 문제는 이들 중 대부분이 대규모의 코호트 연구에서 검증된 적이 없다는 점임. 

표90-2. 병기에 따른 유방암의 5년 생존율

보조요법 약제

보조치료는 국소치료를 받았으나 재발의 위험이 있는 환자에서 전신치료를 하는 것을 의미함. 적절한 보조화학요법 또는 호르몬 요법의 약제를 결정하는 문제는 몇몇 상황에서는 매우 논란거리가 있는 문제임. 메타분석을 통해 치료에 있어서 대략의 한계를 정하는데 도움을 얻을 수 있으나 특정 소집단의 환자들에 대한 적절한 치료약제를 결정하는데는 별로 도움이 되지 않음. 치료에 대한 권고사항이 표 90-3에 제시됨. 

표 90-3. 보조요법에 대한 접근의 제안.

그림참조

일반적으로 폐경이전의 여성으로 어떤 형태이든지 보조적 전신치료의 대상이 되는 환자들은 복합화학요법을 시행받아야 함. 항 호르몬 요법은 에스트로겐 수용체 양성인 폐경전 환자들의 생존기간을 향상시키며, 항암화학요법이 종료된 후 추가로 투약되어야 함. 예방적인 거세 또한 생존기간의 측면에서 상당한 이득이 있으나 미국내에서는 널리 사용되지 않음. 

폐경후 여성에 대한 자료에 있어서도 논란의 여지가 있음. 보조적 항암 화학요법의 효과에 대해서는 비록 얼마간의 생존율에 있어서의 이점이 있지만 특히 에스트로겐 수용체 양성인 경우 폐경이전의 여성들의 효과에 비해 보다 덜 분명함. 

첫째로 결정되어야 할 점은 항암화학요법이나 호르몬 요법이 사용되어야 하는지 여부임. 보조적으로 내분비 요법을 시행할 경우(타목시펜 혹은 아로마타제 억제제) 액와 림프절의 전이 여부에 관계없이 생존율의 향상을 얻을 수 있지만 다수의 림프절이 침범된 환자에 있어서는 이러한 생존율의 향상이 크지 않음. 이러한 이유로 의학적 금기증이 없으면서 한개 이상의 림프절 침범이 있는 폐경이후의 환자들에게는 항암화학요법의 투여가 일반적으로 이루어져 왔음. 흐로몬 요법은 보통 그 후에 순차적으로 투여됨. 

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전이암의 전신요법

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[정혜]

감사합니다