B형 간염의 초치료: 페그인터페론 알파와 경구 항바이러스제

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 B형 간염의 초치료: 페그인터페론 알파와 경구 항바이러스제

 순천향대학교 의과대학 내과학교실 / 김 영 석

서 론

만성 B형 간염(chronic hepatitis B, CHB) 치료제는 크게 경구 항바이러스제와 인터페론으로 분류할 수 있다. 현재 국내에서 시판되는 경구 항바이러스제로는 L-nucleoside 유사체 계열인 라미부딘, 클레부딘, 텔비부딘, deoxygunosine 유사체 계열인 엔테카비어, acyclic nucleoside phosphonate 계열인 아데포비어가 있으며 곧 국내에 출시 예정인 테노포비어도 아데포비어와 같은 계열이다(Table 1). 인테페론은 경구 항바이러스제에 비해 치료기간이 정해져 있고 치료에 성공하면 효과가 오래 지속되며, 약제 내성 발현이 없고, HBsAg 혈청소실을 기대할 수 있으나, 상대적으로 치료비용이 비싸고, 주사를 맞아야 하며 부작용 때문에 환자 순응도가 낮은 단점이 있다.

어느 시점에서 어떤 약제를 우선적으로 선택할지 결정하기 위해서는 각 약제의 장단점, 항바이러스능, 내성발현율, 비용-효과, 임신계획여부 등을 종합적으로 고려해야 한다.

본고에서는 B형 간염의 치료에 이용되는 다양한 약제의 특징과 효과에 대해 기술하였으며 치료개시 시점과 치료종결에 대해서 논의하겠다.

만성 B형 간염(chronic hepatitis B)의 진단기준

만성 B형 간염은 B형 간염바이러스의 지속적인 감염으로 인하여 간에 만성적인 괴사염증이 있는 경우로 6개월 이상 HBsAg이 양성이면서 aminotransferase의 지속적 혹은 간헐적 상승이 있고 혈청 내 B형 간염바이러스 DNA(hepatitis B virus DNA, HBV DNA)가 상승된[HBeAg 양성 만성 간염≥20,000 IU/mL(10⁵ copies/mL), HBeAg 음성 만성 간염≥ 2,000 IU/mL(10⁴copies/mL)] 상태로 간조직검사를 선별적으로 시행해야 염증괴사 소견을 확인하기도 한다.

투약개시시점 및 치료대상

HBV DNA가 높더라도 alanine aminotransferase (ALT)가 정상이면 일반적으로 간섬유화가 심하지 않고 항바이러스제 치료반응이 좋지 않으므로 면역관용기에 해당하는 증식 B형 간염 바이러스 보유자는 치료를 시작하기 보다는 경과관찰을 하며 여러 기관의 가이드라인에서도 ALT가 정상 상한치의 2배 이상이어야 치료를 개시하도록 한다. 하지만 아미노트랜스퍼라제가 20 IU/L를 넘으면 간질환으로 인한 사망이 증가하고, ALT가 정상의 1배~2배 정도에서도 섬유화가 진행된 경우가 많으며, HBV DNA가 높으면 ALT가 정상이라도 섬유화 소견을 보일 수 있다는 결과 등을 종합할 때 치료개시 기준점을 낮출 필요가 있다. Keeffe 등이 제안한 만성 B형 간염 치료 알고리즘에 의하면 ALT가 남자에서는 30 IU/mL , 여자에서는 19 IU/mL 이상인 경우 치료를 개시하도록 권고하고 있다.

HBV DNA도 치료개시의 중요한 기준으로 2008년 미국 치료 알고리즘에서는 ALT치 보다는 HBV DNA에 초점을 맞추어 치료를 시작한다. 일반적으로 HBeAg 양성 만성 B형 간염에서는 20,000 IU/mL 이상, HBeAg 음성 만성 B형 간염에서는 2,000 IU/mL 이상인 경우 치료를 개시한다. 단, HBeAg 양성 만성 간염은 에서는 HBeAg 혈청 전환 가능성이 있고 AST, ALT가 일시적인 증가 후 정상으로 안정되는 경우도 있으므로 3~6개월 경과관찰 후 치료여부를 고려할 수 있다. 치료 적용시점으로 HBV DNA를 10⁵ copies/mL 이상으로 한 것은 임의로 정한 것으로 이보다 낮은 HBV DNA 수치에서도 간질환의 진행을 보일 수 있으며 간경변증이나 HBeAg 음성 만성 간염의 경우에 흔하다. 따라서 간경변증과 HBeAg 음성 간염에서는 치료개시 기준을 낮추게 되었다. 또한 간경변증이 있는 환자는 아미노전이효소가 높지 않은 경우가 많고 정상인 경우도 흔하므로 AST나 ALT를 치료의 기준으로 삼는 것은 부적절하다. 따라서 대상 간경변증에서는 HBeAg의 존재 여부에 상관없이 HBV DNA가 2,000 IU/mL 이상이면 항바이러스제 투여를 시작하고 비대상성 간경변증에서는 AST 또는 ALT 수치와 관계없이 HBV DNA가 검출되면 신속하게 항바이러스 치료를 시작하며 간이식을 고려한다.

특히 나이가 들수록 간질환이 없는 정상인의 ALT가 낮아지는 경향을 보이고 ALT가 지속적으로 정상이어도 상당수에서 섬유화가 관찰되며, 면역관용기를 지났을 것으로 생각되는 35~40세 이상인 환자에서는 이러한 섬유화가 더욱 빈발하다는 점을 볼 때 ALT와 HBV DNA 만으로 치료개시시점을 정하는 것은 부족하다. 따라서 35~40세 이상에서는 ALT가 정상의 2배 미만이어도 간조직검사에서 중증도 이상의 염증괴사 소견 혹은 문맥주변부 섬유화 이상의 단계를 보이면 치료를 권장한다. 간조직검사는 염증과 섬유화의 정도 판정, 다른 간질환의 동반여부 확인, 예후예측에 도움이 되나 치료개시시점을 정하기 위해 간조직검사를 시행하는 것은 일반적으로 권고되지 않는다.

가장 최근에 발표된 유럽간학회(EASL) 가이드라인에서는 HBeAg 유무에 상관없이 HBV DNA가 2,000 IU/mL 이상이면서 혈중 ALT가 정상 상한치 이상인 경우 또는 조직검사에서 중증도 이상의 염증과 섬유화가 보이는 경우를 치료 대상으로 정하였다. 대상 간경변증 환자는 HBV DNA가 검출되면 ALT가 정상이고 HBV DNA가 2,000 IU/mL 이하라 하더라도 치료를 시작하도록 권고하였다. 이와 같이 항바이러스제 치료의 적응증이 되는 혈청 HBV DNA와 ALT의 기준치가 더욱 낮아지는 경향임에도 불구하고 현재 우리나라에서는 만성 B형 간염의 경우에 AST 또는 ALT가 80 IU/mL 이상이고 HBV DNA가 10⁵ copies/mL(HBeAg 양성) 또는 10⁴copies/mL(HBeAg 음성) 이상이 되어야 보험급여기준에 해당하며, 간경변증에서는 HBeAg 존재여부와 상관없이 HBV DNA가 10⁴copies/mL 이상이며 AST 또는 ALT가 정상 상한치 이상이 되어야 보험급여 적용을 받는다.

치료 약제의 특징과 효과

1. 라미부딘(Lamivudine, ZeffixⓇ)

최초의 경구 항바이러스제로 오랜 치료 경험을 갖고 있으며 만성 B형 간염의 치료에 획기적인 전기를 마련한 약제이지만 1년간 치료할 때 23%, 5년간 치료할 때 65%로 유전자형 내성이 발현되며 이로 인해 기존의 치료효과는 반감된다. 가장 흔한 변이는 rtM204V/I 단독 혹은 rtM204V/I 변이가 rtL180M 변이와 같이 나타나는 것이다. 내성이 출현하면 대부분 HBV DNA 상승 및 ALT 악화가 나타나기 시작하여 간염의 악화 및 비대상 간경변증로 진행한다.

대상 간병변증 환자에서 장기간 라미부딘을 투여하면 위약군에 비해 간경변증의 합병증 및 간암의 발생을 줄이고 비대상 간경변증 환자에 라미부딘을 6개월 이상 투여하면 간이식의 필요성이 감소되며 이식까지의 기간을 연장할 수 있으나 치료효과가 나타나는데 3~6개월이 소요되므로 간기능이 매우 악화된 상태에서는 효과를 보기 어렵다.

이러한 이유들로 인해 최근에는 단기간의 치료를 계획한 경우 이외에는 라미부딘을 단독 초치료 약제로 추천하지 않는다.

2. 텔비부딘(Telbivudine, SebivoⓇ)

텔비부딘은 thymidine의 L-nucleoside 유사체(β-L-2'-thymine)로 HBV에 특이적인 항바이러스 효과를 보이는 pyrimidine nucleoside 유사체이다. 텔비부딘은 라미부딘 보다 바이러스 억제 능력이 강하고 내성 발현울이 낮게 보고되었다. HBeAg 양성 및 음성군에서 각각 5.0%, 2.2%, 2년에 25.1%, 10.8%의 내성 보고가 있으며, 라미부딘 내성과 같은 M204I의 내성이 주로 보고되어 라미부딘과의 교차내성이 우려된다.

치료전 HBV DNA가 낮고(HBeAg 양성, <109 copies/mL; HBeAg 음성, <107 copies/mL) ALT가 정상 상한치의 2배 이상인 환자에서 텔비부딘을 24주간 투여 후 HBV DNA가 검출되지 않으면(<300 copies/mL) 2년째에 HBV DNA가 지속적으로 검출되지 않는 비율이 높고 내성발현율이 낮으므로 치료대상에 따라 텔비부딘으로 장기치료를 고려할 수 있다.

라미부딘에 비해 부작용 발생의 유의한 차이는 없으나 크레아티닌 키나제(creatinine kinase, CK) 상승이 2~13%에서 발생한다. 대부분 비특이적인 상승이지만 텔비부딘 사용시 CK 모니터링을 권장한다. 임산부 약물 카테고리 B에 해당하므로 항바이러스제 투여가 필요한 산모에서 우선적으로 고려된다.

라미부딘과 텔비부딘의 병합요법이 텔비부딘 단독요법에 대해 우월한 증거는 없다.

3. 클레부딘 (Clevudine, LevovirⓇ)

클레부딘은 pyrimidine nucleoside 유사체로 24주 치료 후 HBeAg 양성은 59%, HBeAg 음성은 92%에서 HBV DNA가 억제(<300 copies/mL) 되며, 약제 중단 후에도 항바이러스 효과가 일정기간 지속되는 특성이 있다. 또한 48주간 클레부딘을 투여하였을 때 만성 간염군과 간경변증군간에 바이러스 반응(HBV DNA<1,000 copies/mL)과 생화학적 반응의 의미 있는 차이가 없으며 부작용 발생빈도의 차이도 없었다.

장기 치료에 대한 연구가 부족한 상황으로 라미부딘과 같은 계열이므로 내성변이가 유사하며 교차내성이 가능하다. 클레부딘의 투여기간이 길어짐에 따라 근병증(myopathy)이 발생하나 정확한 발생빈도는 분명하지 않다. 근위부 근력저하가 특징으로 약제에 의해 근육 내 미토콘드리아 DNA 손상이 원인으로 생각되며 약제중단 시 증상은 호전된다.

4. 아데포비어 디피복실(Adefovir dipivoxyl, HepseraⓇ)

아데포비어 디피복실은 아데포비어의 전구약제로 야생형은 물론 라미부딘 내성 HBV의 증식을 효과적으로 억제하지만 다른 약제에 비해 항바이러스능이 약하다.

HBeAg 양성 간염환자에서 아데포비어를 48주간 투여하면 ALT 정상화율이 48%, HBV DNA 감소가 3.5 log10 copies/mL, 조직소견의 호전은 53%, HBeAg 혈청전환은 12%에서 나타나 위약군에 비해 의미 있는 차이가 있으며 5년간 10 mg의 아데포비어를 투여한 결과 HBeAg의 누적 혈청소실율 및 전환율이 각각 58%와 48%로 보고되었다. 아데포비어를 투여받은 HBeAg 음성 간염환자에서 HBV DNA 감소(<1,000 IU/mL), ALT 정상화, 간섬유화의 호전이 각각 67%, 69%, 73%에서 보고되었다.

아데포비어로 초치료를 받은 HBeAg 양성환자의 20%, HBeAg 음성환자의 29%에서 5년 누적 내성이 발생하였다. 라미부딘과 교차내성이 없어 라미부딘 내성환자에서 구원요법으로 추천되는 약제이지만 라미부딘 내성의 구제요법으로 아데포비어 단독치료를 하면 초치료제로 아데포비어를 투여한 경우보다 아데포비어 내성 발현율이 높았다. 따라서 라미부딘 내성의 구원요법으로느 아데포비어 단독요법보다는 아데포비어 병합요법이 더 권장된다.

1년 이상 아데포비어를 투여한 환자에서는 혈청 크레아티닌을 3개월 간격으로 확인하여 신독성 약제투여자, 신기능저하자, 비대상 간경변증 환자 등에서는 좀 더 자주 검사하여야 한다.

초치료 약제로 라미부딘과 아데포비어를 병합하였을 때 라미부딘 단독군에 비해 항바이러스 효과가 향상되었고 라미부딘 내성 발현율도 적었으나(15% vs. 43%) 완전억제는 시키지 못하였다.

5. 엔테카비어 (Entecavir, BaracludeⓇ)

엔테카비어는 deoxygunosine 유사체로서 야생형 바이러스에 대해 라미부딘이나 아데포비어와 비교하여 배양액에서 약 100배 이상의 강력한 HBV 억제 효과가 있다.

HBeAg 양성 만성간염에서 라미부딘과 엔테카비어 투여군을 비교한 결과 HBV DNA 미검출율, ALT 정상화율이 엔테카비어군에서 우월하였으며 아데포비어와의 비교연구에 있어서도 HBV DNA 미검출율과 HBV DNA 감소량이 엔테카비어군에서 우월하였다. 또한 HBeAg 음성 만성간염에서도 엔테카비어군에서 HBV DNA 미검출율이 라미부딘 투여군에 비해 우월하였다.

엔테카비어를 간경변증을 포함하여 섬유화가 진행된 B형 간염환자에서 48주간 투여하면 50% 이상에서 섬유화 정도가 개선되었으며 라미부딘 내성환자에서도 43%에서 개선이 확인되었다. 비대상 간경변증 환자에서 무작위로 선정하여 엔테카비어와 아데포비어를 96주간 투여한 결과 24주 및 48주의 혈청 HBV DNA 미검출율이 엔테카비어군에서 우월하였고 양군 모두 2/3의 환자에서 Child 점수가 호전되었다. 또한 엔테카비어로 비대상 간경변증 환자를 초치료하면 Child 점수가 호전되고 무이식 1년 생존율도 우수하였다.

약제의 안전성의 확인을 위해 비대상 간경변증 환자에서 테노포비어, 테노포비어/엠트리시타빈, 엔테카비어를 무작위 이중맹검으로 투여한 연구에서 혈청 크레아티닌 상승이나 조기치료 중단율의 차이는 없었다. 초기 동물실험에서 인간에서 사용하는 용량의 30~40배 용량에서 종양 발생이 있었다는 보고가 있었으나 아직 인간에서의 종양발생 보고는 없다.

강력한 항바이러스능과 낮은 약제내성이 장점이다. 초치료 환자군에서 내성 발생은 4년에 약 1% 정도에 불과하지만 라미부딘 내성이 발생한 환자에서는 약 40%에 이른다.

6. 테노포비어(Tenofovir, VireadⓇ)

테노포비어(tenofovir disoproxil fumarate)는 구조적으로 아데포비어와 유사한 acyclic nucleoside 유사체로 HIV 및 HBV 치료제로 공인된 약제이다.

HBeAg 양성 만성간염환자에서 48주간 테노포비어와 아데포비어를 투여하면 테노포비어군에서 더 우수한 항바이러스 효과(HBV DNA<400 copies/mL; 76% vs. 13%)와 더 높은 ALT 정상화율을 보였고 테노포비어 군에서만 HBsAg 소실을 볼 수 있었다. 또한 HBeAg 음성 만성간염에서도 더 우수한 항바이러스 효과(HBV DNA<400 copies/mL; 93% vs. 63%)가 확인되었다.

신독성이 낮지만 신장으로 대사되므로 신기능 이상이 있으면 테노포비어의 약물농도가 상승할 수 있다. 따라서 테노포비어 치료 전 신기능을 판정하고 이후 1~3개월 간격으로 추적 관찰하여야 한다. HIV-1 환자에 투약한 후 Fanconi 증후군과 신부전 발생 등이 보고되었으나 만성 B형 간염 환자에서는 보고된 바 없다.

텔비부딘과 함께 임산부 약물 카테고리 B에 해당하므로 항바이러스제 투여가 필요한 산모에서 우선적으로 고려한다.

야행성 HBV 뿐 아니라 라미부딘 및 아데포비어 내성에 모두 효과적이며 국내에도 곧 시판예정인 약제로 현재까지 HBV 단독 감염자에서 테노포비어의 내성 발생 보고가 없다.

7. 인터페론 알파와 페그인터페론 알파(Pegiinterferon alpha, PegasisⓇ, PegintronⓇ)

페그인터페론 알파는 기존의 인터페론 알파에 polyethylene glycol (PEG) 분자가 결합된 것으로 반감기가 길어서 투여 횟수가 주 1회로 편리하고 치료 효과는 기존의 인터페론 알파에 비해 우월하다. 현재 두 종류의 페그인터페론 알파가 사용되고 있는데 40 kDa의 PEG가 결합된 페그인터페론 알파 2a (PegasysⓇ)는 180 μg의 용량으로, 12 kDa의 PEG가 결합된 페그인터페론 알파 2b (PegintronⓇ)는 1.5 μg/kg의 용량으로 주 1회 사용한다.

페그인터페론 알파 2a의 단독 도는 라미부딘과 병용투여시 라미부딘 단독 사용시보다 HBeAg 양성 및 음성군 모두에서 HBV DNA 감소, HBeAg 혈청전환, HBsAg 혈청전환 등에서 모두 우월한 성적을 보였다. 그러나 라미부딘과 페그인터페론 병합요법의 효과가 페그인티페론 단독에 비해 우월하지는 않았다. 약물을 투여하고 12주째 HBV DNA가 20,000 IU/mL 이하로 감소하면 HBeAg 양성 간염에서는 HBeAg 혈청전환이 50%에서 나타나며 HBeAg 음성 간염에서 지속반응도 50%에서 볼 수 있다.

대상 간경변증 환자를 포함한 만성 B형 간염 환자에서 페그인터페론을 라미부딘과 병합하거나 단독으로 투여한 결과 간경변증이 없는 경우보다 간경변증이 있을 때, HBeAg 혈청전환과 HBV DNA 감소율(35% vs. 14%, p=0.02)과 소실율(13% vs. 5%, p=0.13)이 높았으나 간염의 급성악화가 심하여(33% vs. 12%, p=0.008) 약제용량을 감소하거나 치료를 중단한 경우가 많았다.

낮은 용량의 인티페론으로도 비대상 간경변증 환자는 세균감염과 간부전 등이 나타날 수 있으므로 금기이며 임산부, 자가면역성 질환, 치료에 반응하지 않는 심한 우울증 및 정신병(psychosis)환자에서도 금기이다.

초치료 약제의 선택

2007년 대한간학회 가이드라인에 따르면 대상 간경변증과 만성간염에서는 HBeAg 양성 여부에 상관없이 인테페론 알파, 페그인터페론 알파, 라미부딘, 아데포비어, 엔테카비어, 클레부딘, 텔비부딘 중 하나를 사용할 수 있다. 간경변증과 같은 진행 간질환(advanced liver disease)에서 인터페론 알파 및 페그인터페론 알파 치료 시 약 20~40%의 환자에서 간염의 악화를 유발하여 간부전이 발생할 수 있으므로 비대상 간경변증에서 인터페론 알파 및 페그인터페론 알파는 금기이며 간기능이 좋은 대상 간경변증에서도 간기능의 급격한 악화에 주의하며 신중하게 투여하여야 한다.

2009년 미국간학회의 가이드라인에서는 항바이러스능이 강하고 내성의 발생이 적은 약제의 투여를 우선 고려하도록 권장하고 있으며 아데포비어는 투약 1년 후 높은 내성발현율과 약한 항바이러스능 때문에, 라미부딘과 텔비부딘은 높은 약제내성 때문에 선호하지 않는다.(not preferred)

2009년 EASL에서도 2009년 미국간학회의 가이드라인에서와 같은 이유로 초치료 단독약제로 엔테카비어와 테노포비어를 우선 제시하였으며 항바이러스제 중 라미부딘 계열은 24주, 엔테카비어와 테노포비어는 48주 투여 후 혈청 HBV DNA가 계속 양성이면 약제를 변경할 것을 권장하는 “roadmap" 개념을 도입하였다.

이와 같은 최근의 가이드라인을 정리해 볼 때 대상 간경변증을 포함한 만성 B형 간염에서 투여할 수 있는 약제는 2종의 인터페론과 5종의 경구 항바이러스제가 있으며 사용의 편리성, 강력한 항바이러스능과 낮은 내성발현율을 고려하여 페그인터페론, 엔터카비어, 테노포비어 중 하나의 단독 투여를 권장하고 있다. 페그인터페론 알파는 좋은 치료 반응을 기대할 수 있는 예측인자를 가진 환자와 한정된 치료 기간이 요구되는 경우, 특히 임신 계획이 있는 여자에서 초치료제로 우선 고려해 볼 수 있다. 그러나 비대상 간경변증에서는 인터페론제제를 투여하면 간부전 위험성이 있으므로 금기이고, 강력한 항바이러스 효과와 낮은 내성발현율을 고려하여 엔테카비어 또는 테노포비어 단독투여가 추천되나 장기효과와 안전성의 데이터는 부족하다.

초치료 인터페론과 경구 항바이러스제 또는 2가지 이상의 경구 항바이러스제를 병합 투여하는 것이 단독치료에 비해 우수한 치료반응을 보이지 않았다. 그러나 장기간의 감염, HBV DNA가 매우 높은 경우, 내성바이러스가 존재하는 경우와 내성 바이러스가 출현하면 사망을 초래할 수 있는 간경변증환자나 간이식후 환자에서는 초치료부터 병합치료를 하면 더 좋은 성적을 기대할 수 있으리라 생각된다. 비대상 간경변증에서 초치료 약제로 라미부딘이나 텔비부딘을 투여해야 하는 경우에는 내성발현을 억제하기 위해 다른 계열의 약제인 아데포비어나 테노포비어를 병합하여 치료할 수 있다. 그러나 엔테카비어 또는 테노포비어를 초치료 약제로 사용하는 경우에는 다른 약제를 병합하는 것이 더 우월하다는 증거가 없으므로 권장되지 않는다.

항바이러스 치료 중 모니터링과 치료반응의 평가

B형 간염의 치료반응은 인터페론과 경구 항바이러스제에 따라 다르다.

인터페론 치료 중 1차 치료실패(primary non-response)는 치료 3개월 후에 혈청 HBV DNA가 최초의 1 log10 IU/mL 이하로 감소하지 않은 경우이며 바이러스반응(virologic response)은 인터페론 투여 24주 후 HBV DNA가 2,000 IU/mL 이하로 감소한 경우를 의미한다. 따라서 ALT 정상화, HBV DNA<2,000 IU/mL, HBeAg 혈청전환(HBeAg 양성 간염의 경우)을 최적의 치료반응으로 판정하며 1차 치료실패인 경우에는 경구 항바이러스제로 대체한다.

경구 항바이러스제 투여 중 1차 치료실패는 약물 투여 24주를 기준으로 HBV DNA가 최초의 2 log10 IU/mL 이하로 감소하지 않은 경우를 의미하며 바이러스 반응이란 최초에 양성이었던 HBV DNA가 real-time PCR 검사법으로 검출되지 않는 것이다. 부분 바이러스 반응(partial vurologic response)이란 1차 치료실패는 아니지만 real-time PCR 검사법으로 혈청 HBV DNA가 검출되는 것으로 라미부딘과 텔비부딘은 약물투여 후 24주에 측정하고 엔테카비어, 아데포비어, 테노포비어의 경우에는 48주에 측정하여 약물의 교체를 결정한다.

페그인터페론 알파를 투여하는 동안 매달 CBC와 ALT를 검사한다. 혈청 HBV DNA는 치료시작 후 3개월과 6개월에 1차 치료 실패여부와 바이러스 반응을 확인하기 위해 시행한다. HBeAg과 anti-HBe는 치료시작 후 6개월, 1년, 그리고 치료 종료 6개월 후에 측정하고 치료 종결 후에도 6~12개월 동안 관찰한다. 혈청 HBV DNA가 검출되지 않고 HBeAg 혈청전환(HBeAg 양성 간염의 경우)이 된 경우에는 HBsAg을 6개월 간격으로 측정한다. 경구 항바이러스제 투여 중 간기능검사 및 혈청 HBV DNA는 바이러스 반응을 확인하기 위해서 1~3개월 간격으로 측정해야 하며 바이러스 반응이 나타나면 3~6개월마다 검사한다. 3~6개월 간격으로 HBeAg과 anti-HBe를 검사하도록 권장한다. 경구 항바이러스제는 대개 신장으로 배설되며 특히 아데포비어 또는 테노포비어를 투여할 때는 정기적인 신기능평가를 해야 한다.(Table 4)

치료종결

HBV 증식을 억제하여 염증을 경감시키고 섬유화를 방지 또는 완화하여 간경변증과 간세포암종의 발생을 막아 생존율을 향상시키는 것이 B형 간염 치료목적으로 HBsAg을 소실시키는 것이 이상적이지만 치료를 하여도 핵내 covalently closed circular DNA (cccDNA)가 지속되므로 혈청 내에서 HBsAg이 소실되는 완전치료는 실제로 거의 불가능하다. 임상에서는 정상 ALT, 미검출 수준의 HBV DNA와 HBeAg 혈청소실 혹은 전환(HBeAg 양성 간염의 경우)이 실질적인 목표가 되며 조직검사로 염증과 섬유화의 호전을 확인하기도 한다. 하지만 ALT는 B형 간염 이외의 다른 원인에 의해서도 변화할 수 있어 ALT만으로 치료의 종결을 결정하기 어려우며, 침습적이고 판정오류를 범하기 쉬운 간조직검사로 치료종결을 결정하는 것도 역시 곤란하다.

자연경과를 거치는 과정이나 인터페론 치료 후 HBeAg 혈청전환 또는 소실이 있으면 합병증 발생이 감소하여 장기예후가 좋다. HBeAg의 혈청전환 또는 소실이 중요한 치료목표이기는 하나 HBV DNA의 감소가 더욱 중요한 치료목표로 민감도가 높은 real-time PCR 검사법을 이용하여 측정한 HBV DNA가 장기간 미검출상태가 되도록 약제를 투여한다.

외국의 연구에 의하면 경구 항바이러스 치료의 종료는 통상 HBeAg의 혈청전환 및 HBV DNA 음성화가 6~12개월 지속된 후 하도록 권고하고 있으나 국내 환자의 경우 치료 종료 후 재발이 외국보다 더 흔해 2007년 대한간학회 치료가이드라인에서는 경구 항바이러스제의 투여기간은 HBeAg 양성 만성 B형 간염과 대상 간경변증에서는 HBeAg 혈청 소실 후 최소한 1년 이상하도록 권고하며, HBeAg 음성 만성간염과 대상 간경변증의 경우에는 장기간 비증식 상태를 유지할 수 있을 때까지 또는 HBsAg이 소실될 때까지 투여하도록 권장하고 있으므로 치료 종료시점이 확실하지 않다. HBeAg 음성 만성간염에서 혈청 HBV DNA가 6개월 이상 간격으로 3회 이상 real-time PCR 검사법으로 검출되지 않으면 약물투여중단을 고려해 보기도 하나 종료 후 재발이 흔해 성급하게 치료를 중단하는 것은 바람직하지 않다. 비대상 간경변증에서는 평생투여를 권장한다. 경구 항바이러스제의 장기 투여는 효과적이며 안전하다고 알려져 있으나 내성발현과 약제투여기간과는 매우 높은 상관관계가 있으므로 이에 대한 연구가 필요하다.

HBsAg 혈청소실이 이상적인 지표라고 앞에서 기술하였으며 최근에는 HBsAg 혈청 역가를 측정하여 약물의 치료반응을 판정하는 연구가 활발한 상태로 향후 이에 대한 결과가 주목된다.

결 론

다양한 항바이러스제, 진단법 및 모니터링 방법의 개발과 발전으로 인해 만성 B형 간염의 치료효과와 예후는 비약적으로 호전되었다. 하지만 면역작용제인 인터페론은 치료에 따른 부작용이 많고 경구 항바이러스제는 장기투여에 따른 내성 발현이 가장 심각한 문제이다. 따라서 환자의 상태에 따라 가장 적절한 시점에 가장 효과적인 약제로 초치료를 하여야만 향후 발생할 수 있는 내성을 줄이고 간질환의 진행을 막을 수 있다.

대한간학회지 / 17권 4s호 2011

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대한간학회는 2011년 만성 B형간염 치료 가이드라인에서 초치료 약제로 페그인터페론, 엔테카비어(바라크루드), 테노포비어(비리어드)를 추천하고 있다. 제픽스(라미부딘), 레보비르(클레부딘), 세비보(텔비부딘) 초치료 약제로 사용을 비추천하고 있다.