Re: 진단 방랑의 고통... Inherited Metabolic Diseases 유전성 대사질환의 진단!!

[문형철]

https://link.springer.com/article/10.1186/s13023-024-03423-3

연구 목적

• Inherited Metabolic Diseases (IMD, 유전성 대사질환)의 UDN 내 진단 스펙트럼과 다중 진단 접근법의 효과 분석.
• 전통적 검사(효소·생화학 검사)로 놓치는 IMD를 NGS + multi-omics로 어떻게 진단하는지 제시.

주요 결과

• 분석 대상: 2015~2023년 UDN 진단 환자 757명 중 IMD 194명 (27%).
• IMD 카테고리 커버리지: ICIMD(국제 유전성 대사질환 분류) 25개 중 21개 (84%) 진단 → 매우 광범위.
• 진단 방법:
  • NGS (ES/GS): 85% (164/194)에서 결정적 역할.
  • 전통 생화학 검사: 일부 그룹에서만 보완적 역할.
  • Clinical phenotyping + RNA-seq 등 multi-omics 조합으로 진단율 향상.
• UDN의 강점: NGS + biochemical phenotyping + functional study + MDT(Multidisciplinary Team) 통합.

결론 및 제언

• IMD 스펙트럼은 점점 확대되고 있으며, 전통 검사만으로는 부족.
• 다중 접근법(multi-diagnostic approaches) 조합이 IMD 진단율을 높이고, 현재 놓치고 있는 사례를 발견할 수 있음.
• UDN 모델처럼 NGS 중심 + 표현형·기능 검증을 임상 현장에 확대할 필요.

UDN 연구팀은 IMD를 대사 과정에 따라 실용적으로 7개 그룹으로 재분류했습니다. (전통 ICIMD 25개 카테고리를 단순화)

UDN 그룹Group Name (그룹명)ICIMD Category 대응주요 내용

1	Intermediary metabolism: Nutrients	1–4	영양소(탄수화물, 아미노산, 지방산) 중간대사
2	Intermediary metabolism: Energy	5–11	에너지 대사 (당, 지방, 케톤체 등)
3	Lipid metabolism and transport	14	지질 대사 및 수송
4	Metabolisms of heterocyclic compounds	16	헤테로고리 화합물 (퓨린·피리미딘 등) 대사
5	Complex molecule and organelle metabolism	18–20	복잡 분자(당단백, 지단백) 및 소기관(리소좀, 미토콘드리아, 퍼옥시좀) 대사
6	Cofactor and mineral metabolism	21–22	보조인자(비타민) 및 미네랄 대사
7	Metabolic cell signaling	23–24	대사 세포 신호전달

배경 및 의의

• 목적: UDN에서 실제 진단된 194건 IMD를 분석하기 위해, 기존 ICIMD 분류를 임상·진단 실무에 맞게 7개 그룹으로 단순화.
• 특징:
  • 그룹 1~2 (Intermediary metabolism): 가장 흔한 IMD (영양·에너지 관련).
  • 그룹 5: 소기관(mitochondria 등) 관련 — 형철님의 미토콘드리아 연구와 직접 연관.
  • 그룹 7: 대사 신호 — 최근 주목받는 영역.
• UDN 성과: 194건 중 85%가 NGS(Exome/Genome Sequencing)로 진단. 전통 생화학 검사만으로는 놓치는 사례가 많았음.

이 그림은

194건의 Inherited Metabolic Diseases (IMD) 진단 사례에서

어떤 방법으로 최종 진단되었는지 보여주는 도넛 차트입니다.

1. 전체 요약

• ES/GS sequencing (Exome/Genome Sequencing): 164건 (84.5%) — 압도적 1위.
• Non-ES/GS (기타 방법): 30건 (15.5%) — 생화학 검사, 임상 phenotyping, RNA-seq 등.

결론: UDN에서 IMD 진단의 대부분(85%)은 NGS(차세대 시퀀싱)로 이루어졌습니다. 전통적 검사만으로는 상당수 IMD를 놓친다는 점을 명확히 보여줍니다.

2. 그룹별 분포 (색상별)

• Group 1 (Red, Intermediary metabolism: Nutrients): 9건 (ES/GS) + 2건 (기타)
• Group 2 (Pink, Energy): 41건 (ES/GS) + 4건 (기타) — 가장 많은 사례
• Group 3 (Orange, Lipid): 17건 (ES/GS) + 2건
• Group 4 (Yellow, Heterocyclic): 3건 (ES/GS)
• Group 5 (Light Green, Complex molecule & Organelle): 51건 (ES/GS) + 8건 — 미토콘드리아·소기관 관련 많음
• Group 6 (Blue, Cofactor & Mineral): 11건 (ES/GS) + 6건
• Group 7 (Purple, Metabolic cell signaling): 17건 (ES/GS) + 2건

회색 부분: Non-ES/GS (전통 생화학·임상 검사) — Group 5, 6에서 상대적으로 많음.

3. 의의 (논문 맥락)

• NGS의 우수성: IMD의 84.5%에서 ES/GS가 결정적. 특히 Group 2(에너지), Group 5(소기관)에서 강력.
• Multi-approach 필요성: 나머지 15.5%는 NGS만으로는 부족 → 임상 phenotyping + biochemical test + RNA-seq 등 보완 필수.
• 임상 함의: 전통 IMD 스크리닝(효소·대사물질 검사)만으로는 많은 사례를 놓침. UDN 모델처럼 NGS + MDT + multi-omics 조합이 표준이 되어야 함.

이 표는

UDN에서 진단된 Inherited Metabolic Diseases (IMD) 7개 그룹 각각에서 대표적인 사례를 선정하여,

진단 과정과 교훈(Lesson learned)을 정리한 것입니다.

Table 전체 요약

• 목적: NGS(ES/GS)와 다른 접근법을 어떻게 조합하면 IMD를 효과적으로 진단할 수 있는지 실증.
• 공통 패턴: 대부분 NGS가 핵심이지만, 재분석(reanalysis), 기능 연구, phenotype-guided testing이 추가로 필요함.

그룹별 대표 사례 상세

그룹질환 / 유전자주요 진단 방법교훈 (Lesson learned)

1. Nutrients	SORD deficiency / SORD	GS	GS가 ES로 놓친 unknown variant를 발견. 1년 후 reanalysis가 유용.
2. Energy	Complex II/III deficiency / SDHA	ES + respiratory chain functional study	ES는 유용하지만, functional study로 확진. NGS만으로는 부족.
3. Lipid	Neurodegeneration with brain iron accumulation 2A / PLA2G6	Sanger sequencing + copy number testing (phenotype-guided)	Phenotype-guided 검사로 ES가 놓친 variant 발견. GS 피할 수 있음.
4. Heterocyclic	Shwachman-Diamond syndrome 2 / EFL1	ES reanalysis	ES 재분석으로 불필요한 GS 피함.
5. Complex molecule & Organelle	GET4 deficiency / GET4	ES and GS	ES/GS 모두 유용하지만 sensitivity와 비용이 다름.
6. Cofactor & Mineral	NADK2 deficiency / NADK2	ES	표현형이 nonspecific할 때 ES가 특히 유용.
7. Metabolic cell signaling	CLTC-related syndrome / CLTC	GS	GS가 ES/CMA로 놓친 candidate variant를 발견.

핵심 교훈 (Overall Lessons)

1. NGS 중심이지만 하나만으로는 부족 → ES/GS + functional study + reanalysis + phenotype-guided testing 조합이 최적.
2. 재분석(Reanalysis)의 가치: 시간이 지나면서 새로운 지식이 쌓이면 이전 데이터에서도 진단 가능.
3. Phenotype의 중요성: 유전자 검사 전에/동시에 phenotype을 잘 파악하면 불필요한 검사 줄임.
4. 비용·효율: ES는 빠르고 저렴, GS는 더 포괄적이지만 비용 높음.