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[땅꼬마]

악성 림프종의 병리

혈액내과학 병리학 교실 박광화 교수

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악성 림프종은 림프망내계의 세포에서 기인한 악성 종양으로 크게 Hodgkin 병과 Non-Hodgkin 림프종으로 나눌 수 있다. 서구에서 악성 림프종은 환경의 영향, 고령화, HIV 감염의 증가, 장기이식 증가, 면역저하 질환 유병율의 증가 등의 원인으로 점차 악성 림프종의 발생빈도가 증가 추세에 있다. 국내에서는 정확한 역학조사가 이루어지지 않아 알 수 는 없으나, 서구보다 Hodgkin 병이 적고 Non-Hodgkin 림프종이 더 많으며 각각의 유형별 발생빈도가 다른 것으로 생각되고 있다.

Hodgkin 병과 Non-Hodgkin 림프종의 차이점

	Hodgkin 병	Non-Hodgkin 림프종
부위	림프절	림프절 및 실질장기
질병의 파급	일정하게 연결되며 파급	비연속성
발생	단발성 single axial nodes	다발성 multiple sites
Waldeyer ring, 장간막 림프절	드물게 침범	흔히 침범
림프절 외 침범	매우 드뭄	흔히 침범
RS Cell	대부분 나타남	드물게 나타남

Hodgkin 병

1832 년 Thomas Hodgkin 이 처음으로 기술

발생빈도 : 미국 연간 2/100,000

발생연령 : bimodal peak 두개의 정점을 보임.

15-30 세에서 주로 발생하고 50 세 이후 또 하나의 작은 정점.

질병의 중요한 특징

1. 때로 수년간 지속되면서 서서히 자라는 종양.
2. 질병의 파급이 인접부위 림프절로 연속적으로 파급되는 양상.
3. 주로 림프망내계에 국한되고 실질장기의 침습은 매우 적다.
4. 특징적인 조직학적 양상과 종양세포를 보임 (Reed-Sternberg 세포).

병인

Epstein-Barr Virus 가 가능한 oncogenic virus 로 인정되고 있으나, 종양의 발생에 특이한 역활에 대해서는 알려져 있지 않음.

세포기원

종양 세포는 Reed-Sternberg 세포와 그의 변종인 단핵세포들로 믿어짐. 이들 세포의 기원은 알려져 있지 않으나, 이들 세포가 면역학적으로 CD15 +, CD30 +, CD45 - 인 것으로 보아 이는 과립세포와 림프구의 합병형으로 "오리너구리" 와 같이 변종으로 생각된다. 이 세포에 대한 T 세포 수용체 및 immunuoglobulin 유전자 재조합 조사에서도 이들 세포는 B 세포 혹은 T 세포 모두에 단클론성을 보인다. 진단은 형태적 소견에 근거할 수 밖에 없다.

형태소견

Non-Hodgkin 림프종이 비교적 균일한 한가지 종류의 세포로 이루어진 종양임에 비해 Hodgkin 병은 림프구, 조직구, 섬유아세포, 호산구, 형질세포 등 많은 반응성 세포의 혼합된 바탕에 소수의 종양세포가 섞여 종양을 이루고 있는 것이 특징이다. 종양 세포는 Reed-Sternberg 세포와 그의 변종인 단핵세포들이다 (그림 1,2)

(그림1) Reed-Sternberg 세포

종양 세포는 매우 큰 (25-50 u) 크기의 세포로 두개 이상의 핵을 가지고 있고 이들 핵은 서로 거울을 마주한 것 같이 대칭적인 모양을 하고 있어 마치 올빼미 눈 모양을 하고 있다. 핵소체는 분홍빛을 띠고 매우 크고 뚜렷하며 핵소체 주위가 투명한 것이 특징이다.

(그림 2) Hodgkin 종양 세포

종양세포는 크고 단핵구이며 그 핵의 모양은 Reed-Sternberg 세포와 같이 뚜렷하고 분홍색 핵소체와 주위 투명한 양상을 볼 수 있다.

분류

종류	조직학적 특징	예후
림프구 우세형 Lymphocyte Predominance	주구성세포: 림프구 및 조직구 종양세포수: 매우 적다. RS 세포는 거의 없슴. 조직학적 양상: 과다한 소형 림프구 미만형 혹은 결절형	매우좋음 8년 (/5yr)
결절성 경화형 Nodular Sclerosis	주구성세포: 림프구 및 조직구, 섬유아세포 종양세포수: RS 세포와 그 변종인 lacunar cell 조직학적 양상: 섬유화 격막 및 결절형성	좋음 4 년 (/5yr)
혼합 세포형 Mixed Cellularity	주구성세포: 림프구, 조직구, 호산구, 형질세포, 종양세포 종양세포수: 쉽게 발견 조직학적 양상: 미만형	보통 (/5yr)
림프구 김소형 Lymphocyte Depletion	주구성세포: 림프구 및 섬유아세포 종양세포수: 매우 많다. RS 세포와 그 변종 조직학적 양상: 미만형	나쁨 1년 (/5yr)

Non-Hodgkin 림프종

악성 림프종은 하나의 질병이 아니라 비교적 특징적인 Hodgkin 병을 제외한 나머지 모든 림프망내계 기원의 악성 종양이 모인 질병군을 총칭한다.

악성 림프종의 분류

1966 년 Rappaport 는 형태적으로 종양세포의 크기와 조직학적 양상에 주안점을 두고 림프종을 분류하였다. 1974 년 Lukes 와 Collins 는 림프종 세포의 기인에 따라 림프종을 B 세포, T 세포, 대식세포로 크게 분류하고 각각을 형태적 기능적 특징에 따라 세분하였다. 미국과는 달리 독일을 위시한 유럽에서는 Lennert 에 의한 Kiel 분류법이 주로 쓰이고 있었다. 그 외에도 수많은 림프종 분류법이 나라마다 지역마다 혼재하는 양상을 보이고 있었다가, 1982 년 National Cancer Institute 에 의해 각 림프종 분류의 상호비교와 임상 예후 및 치료에 통일된 공식을 제공하기 위해 Working Formulation 을 만들게 되었다. 이는 최근까지 하나의 분류법처럼 널리 사용되어 왔으나 최근 이 분류에 포함되지 않는 새로운 림프종이 발견되고, 이 분류법이 서로 다른 림프종을 하나의 분류로 포함시키는 모순점 등이 알려져 1994 년 International Lymphoma Study Group (ILSG) 에 의해 REAL (Revised Europian American Lists) 분류법이 등장하게 되었고 최근 널리 쓰이고 있는 추세이다. 이 분류법의 특징은 임상적, 면역학적, 생물학적으로 서로 다른 것으로 인정된 림프종의 종류를 열거하고 각각의 림프종의 등급을 부여하며 치료 및 예후의 기준을 나누는 데 있다.

REAL 분류법에 의한 악성 림프종의 분류

B -Cell Lymphoma

1. Precursor B-cell Lymphoma: B Lymphoblastic Leukemia/Lymphoma
2. Peripheral B-cell Lymphomas
   1. B-cell Chronic Lymphocytic Leukemia / Small Lymphocytic Lymphoma
   2. Lymphoplasmacytoid Lymphoma / Immunocytoma
   3. Mantle Cell Lymphoma
   4. Follicular Center Lymphoma
   5. Marginal Zone B-cell Lymphoma: Extranodal(MALT), Nodal, Splenic
   6. Hairy Cell Leukemia
   7. Plasmacytoma / myeloma
   8. B-cell Large Cell Lymphoma: subtype Thymic B-cell Lymphoma
   9. Burkitt's Lymphoma
   10. Provisional entity; High grade B cell Lymphoma, Burkitt's-like

T Cell and Putative NK Cell Lymphoma

1. Precursor T-cell Lymphoma: T-precursor Lymphoblastic Lymphoma / Leukemia
2. Peripheral T-cell Lymphomas
   1. T-cell Chronic Lymphocytic Leukemia / Prolymphocytic Leukemia
   2. Large Granular Lymphoproliferative (LGL) Disorder: T cell and NK cell type
   3. Mycosis Fungoides / Sezary's Syndrome
   4. Peripheral T-cell Lymphomas, unspecified (medium, mixed, large)
   5. Adult T-cell Lymphoma / Leukemia (ATL/L)
   6. Angioimmunoblastic Lymphoma
   7. Angiocentric Lymphoma
   8. Intestinal T-cell Lymphoma
   9. Anaplastic Large Cell Lymphoma: T cell and null cell type

Hodgkin's Disease

1. Lymphocyte Predominance (paragranuloma)
2. Nodular Sclerosis
3. Mixed Cellularity
4. Lymphocyte Depletion
5. Provisional Category: Lymphocyte-rich Classic HD
6. Provisional Category: Anaplastic Large Cell Lymphoma, Hodgkin's-like

한국에 비교적 흔한 악성 림프종

Diffuse Large B Cell Lymphoma

임상특징 : 환자의 평균연령은 57 세로 10 세에서 88 세까지 발생. 발견당시 병기 III 기 혹은 IV 기로 림프절외 침습이 흔하고 실질 장기의 침습도 흔하다. 그러나 골수의 침범은 비교적 드물다. 50-60 % 환자에서 림프절 외 부위 (extranodal site) 에서 발견되고 대표적인 부위로는 stomach, thyroid, brain 등이다. 이 종양은 매우 과격한 진행을 보이나 항암요법으로 치요도 가능한 종양이다.

병리특징 : 미만성으로 종양세포의 증식이 보인다. Large cell 는 13-30 크기로 대식세포나 혈관내막세포의 크기와 비교하여 같거나 더 크게 보이는 세포이다. 세포의 모양으로 cleaved, noncleaved, immunoblast 등으로 나누기도 하나 각 유형간에 임상적, 병리적 차이가 없어 REAL 분류법에서는 Working Formulation 의 Immunoblastic type 을 모두 Diffuse Large Cell Lymphoma 에 포함시킨다. Sclerosis 를 동반하는 경우도 있어 carcinoma 로 오인하기 쉽다.

면역학적 특징 : 형태적으로 미만성 양상을 보이는 large cell 악성 림프종의 80-90 % 는 면역학적으로 B cell 림프종으로, REAL 분류법에서는 Diffuse Large cell Lymphoma 라고 할 때는 B cell 림프종의 특징적인 한 유형으로 취급하고 있다. Pan-B cell marker (CD19, 20, 22) 양성, monoclonal immunoglobulin expression‎ 보임.

분자생물학적 특징 : t(14;18)(q32;q21) 혹은 bcl-2 rearrangement 보임. Immunoglobulin gene rearragement 보이며 T cell receptor gene rearrangement 는 드물다.

Peripheral T Cell Lymphoma, unspecified

임상특징 : 평균연령은 60 세로 보고되었으나 소아기부터 노년까지 다양한 연령에서 발생할 수 있다. 서구보다는 일본, 대만, 한국 등 동양에서 더 유병율이 높은 것으로 추정된다. 림프절 외 부위의 침습이 흔하며 주로 피부, 간, 소화기, 두경부, 등을 침습한다. 빈혈, Coombs 양성 용혈성빈혈, 말초혈액 호산구증, 과칼륨혈증 등과 잘 동반된다. 임상 경관는 다양해서 자연관해를 보이기도 하며 급격히 진행되기도 하고 진행될 수록 large cell 로 변하며 림프절 외 부위로 침습이 흔하다.

병리특징 : 매우 다양한 형태 특성을 보여 과거의 Working Formulation 에서는 low grade diffuse small cleaved 혹은 intermediate grade diffuse mixed small and large cell 혹은 high grade diffuse large cell 등의 여러 분류로 나누어져 혼선을 빚는 원인이 되었다. 주로는 intermediate grade diffuse mixed small and large cell 로 분류되었다. 조직학적으로 미만성 양상을 보이며 종양세포가 매우 다양한 형태를 보이고 종양세포외 형질세포, 호산구, 소형 림프구, 대식세포 등 매우 다양한 세포의 침윤을 동반한다. Hodgkin 병과 감별이 어려운 경우가 많다. Peripheral T cell lymphoma 를 매우 다양한 방법으로 분류하는 시도들이 많이 있었으나 재현성이 낮고 임상적, 생물학적 특성이 규명되지 못한 경우 외는 모두 peripheral T cell lymphoma, unspecified type 으로 통일하고 있다.

면역학적 특징 : Pan T cell marker 인 CD3 에 양성이며 CD2, CD5, CD7 에 양성이다. 미분화 T 세포에서 보이는 CD1, CD10, CD34 에 음성이다. B 세포 표지자는 물른 나타나지 않는다. 대부분 (65%) 이 CD4 양성이나 소수 (21%) 에서는 CD4, CD8 양성이다. 드물게는 CD8 양성 혹은 CD4, CD8 음성인 경우도 있다.

분자생물학적 특징 : TCR 유전자의 재조합이 있으나 immunoglobulin 유전자는 germline 표현상을 보인다.

REAL 분류법에 새로 정의된 악성 림프종

Mantle Cell Lymphoma

임상특징 : 노년층에 발생하는 림프종으로 발견당시에 병기가 진행된 경우가 많다. 림프절 외로 주로 침습하는 호발 부위는 골수 및 위장관 등이다. 종래 저급성 림프종으로 알려졌으나 최근 이 종양이 알려진 것보다 보다 과격한 임상 양상을 보이는 것으로 보고되고 있다.

병리특징 : 미만성 혹은 결절형으로 소형 림프구성 종양세포의 증식이 보인다. 종양세포는 소형 혹은 중간 크기로 핵의 모양이 불규칙하게 주름이 있으나 균열(cleaved)은 드물고, 핵소체는 불명확하다. Working Formulation 에서는 주로 diffuse small cleaved 에 포함되어 있었으나 결절형인 경우 follicular predominantly small cleaved 에 포함된 경우도 있었다.

면역학적 특징 : 면역학적으로 B cell 림프종으로 pan B cell 표지자를 표현하고 CD5 양성, CD10 음성이다. 표면 Ig M 양성이며 CD23 음성이다. 종양세포는 kappa 혹은 lambda 한가지 만을 표현 함으로 monoclonality 를 증명할 수 있다.

분자생물학적 특징 : t(11;14) 가 특징적으로 보인다. 11 염색체에는 bcl-1(cyclin D) 유전자가 있는데 이는 세포주기 조절 단백으로 세포주기 G1 에서 check point 를 넘겨 세포주기를 돌리는 역활한다. 이 유전자가 14 번 heavy chain 유전자부위에 전좌됨으로 과다하게 표현되어 있다.

Marginal Zone Lymphoma (MALT type Lymphoma/Monocytoid B Cell Lymphoma)

임상특징 : 림프절에서 발생한 림프종과 림프절외 부위에서 발생한 림프종이 각각 따로 보고되었으나 이는 모두 하나의 질병으로 인식되고 있다. 이 들은 모두 오래 지속되며 확산되지 않은 경우 완치도 가능한 병으로 인식되고 있으며 다수에서 보다 과격한 large cell lymphoma 로 이행되는 것으로 생각된다.
1) Extranodal marginal zone lymphoma (low grade B cell lymphoma of MALT type)
대표적인 발생 부위는 위이며 그외에도 갑상선, 타액선, 눈의 결막 연부조직, 피부, 폐 등에서 발생한다. 위에서는 helicobactor pylori 균과 밀접한 관련이 있고 이 균을 항생제로 치료시 림프종의 호전이 보고되고 있다. 그 외부위에서는 다양한 자가면역 질환의 과거력이 있는 경우 이 림프종의 병발이 높은 것으로 알려지고 있으나 그 외는 원인이 명확하지 않다.
2) Nodal marginal zone lymphoma
대부분 extranodal marginal zone lymphoma 있는 환자의 림프절에서 발생하나 드물게 특이적으로 림프절 원발병으로 발생하는 경우도 있다.

병리특징 : 종양세포는 정상 marginal zone 소형 림프구에 해당하는 형태 및 면역학적 특징을 보인다. 세포모양은 follicle 내에 있는 centrocyte 와 유사한 세포모양으로 핵이 약간의 균열(cleavage)가 있고 세포질은 풍부하며 투명한 경우도 있어 단핵구(monocyte)와 유사한 모양(monocytoid feature)을 보인다. 종양세포의 증식외에 반응성 형질세포, 여포의 형성이 현저하여 과거에는 이 병변을 종양이 아닌 반응성 증식으로 생각하여 pseudolymphoma 로 불렸다. 위점막에서는 helicobactor pylori 를 흔히 볼 수 있고, 종양세포가 상피점막에 침윤하는 lymphoepithelial lesion 을 볼 수 있다.

면역학적 특징 : 종양세포는 표면에 immunoglobulin 을 표현하고 Ig D 는 없으며 pan B cell 표지자를 표현한다. CD5, CD10 에 음성이다.

분자생물학적 특징 : t(11;18) 과 trisomy 3 이 소수에서 동반되는 것으로 보고되어 있다.

Angiocentric Lymphoma (NK/T Cell Lymphoma)

임상특징 : 서구에서는 드물게 보고되나 한국에서는 비교적 흔한 것으로 알려지고 있다. 대부분 림프절 외에서 발생하는데 주로 비강 및 부비동에서 발생하고 그 외에는 구개, 피부, 고환 등에서 드물게 보고된다. 임상적으로 광범위한 괴사를 동반한 파괴성 병변으로 보인다. 대부분 EBV 와 연관되어 있다.

병리특징 : 미만성으로 종양세포의 증식이 보인다. 종양세포는 소형림프구에서 large cell, immunoblast 에 이르기 까지 매우 다양한 크기와 모양을 보인다. 종양세포외에도 호산구 형질세포, 대식세포 등의 침윤이 동반되어 있다. 종양세포는 혈관주위 및 혈관내 침윤이 흔하고 이로 인해 광범위한 괴사가 흔히 동반된다. 임상적인 예후는 대형세포의 수에 따라 결정된다는 보고가 있다. Working Formulation 에서는 diffuse small cleaved 에서 diffuse mixed small and large cell , diffuse large cell 등으로 분류된다.

면역학적 특징 : T cell 과 NK cell 형질표현을 보인다. 비강 종양의 경우는 대부분이 NK cell 종양인 것으로 알려지고 있다. NK 세포인 경우 CD2 양성, CD3 가 양성 혹은 음성이며 CD56 과 CD16 양성이다.

분자생물학적 특징 : T 세포 기원인 경우 TCR 재조합을 보이나 NK 세포에서는 음성이다. EBV 가 종양세포에서 나타나고 Southern blotting 에서 monoclonality 를 보인다.