안구, 구강 건조증 --＞ 쇼그렌 증후군 진단까지 평균 3-7년

[문형철]

이제 쇼그렌 증후군이 아니라

쇼그렌 질환이라고 불림

쇼그렌 질환 확진

기존 ACR 기준과 AECG 기준의 장점을 결합해,

데이터 기반 + 전문가 합의로 국제적으로 일관된

primary Sjögren’s syndrome (pSS) 분류 기준을 개발·검증하는 것.

주로

임상 연구(임상시험) 등록을 위한 기준으로 설계되었으며,

진단 기준(diagnostic criteria)과는 약간 다릅니다.

주요 특징

• 가중 점수(Weighted Score) 방식 도입: 면역학적·조직학적 소견(anti-SSA/Ro, 침샘 생검)에 높은 가중치(3점)를 부여.
• 3개 국제 코호트를 사용한 개발·검증 (총 수천 명 규모).
• 민감도 96%, 특이도 95% (검증 코호트 기준, 전문의 판단 대비).

분류 기준 상세 (Classification Criteria)

포함 조건 (Inclusion):

• 눈/입 건조 증상 (≥3개월 지속) 또는 ESSDAI(질환 활동성 지수)에서 의심되는 경우.
• 총 점수 ≥4점이면 pSS로 분류.

항목 및 점수:

항목                                                                                                                                       점수                             세부 설명

Anti-SSA/Ro 항체 양성 (anti-Ro)	3	가장 강력한 항체 소견
소타액선 생검 (Labial salivary gland biopsy): Focal lymphocytic sialadenitis, Focus score ≥1 foci/4 mm² (50개 이상 림프구 집락)	3	조직학적 확진
Ocular Staining Score (OSS) ≥5 (또는 van Bijsterveld score ≥4, 한쪽 눈 이상)	1	안구 표면 염색 검사 (형광 또는 리사민 그린)
Schirmer test ≤5 mm/5 min (한쪽 눈 이상)	1	눈물 분비량 검사
Unstimulated whole salivary flow rate ≤0.1 mL/min	1	자극 없는 타액 분비량

Sjögren’s disease (SjD, Sjögren 증후군)는
타액선·눈물샘 등 외분비샘의 면역 매개 파괴로 인한 건조증을 주 증상으로 하는 자가면역질환.

Anti-SSA/Ro 양성과 Anti-centromere (CENT) 양성은
서로 다른 임상 양상(예: 림프종 위험, 전신 증상 등)을 보이지만,
분자 수준 차이는 잘 알려지지 않았습니다.

본 연구는
labial salivary gland (LSG, 입술소타액선) 조직을 대상으로
multi-modal single-cell 기술을 적용해 공통 및 고유한 세포·전사체 특징을 밝혔습니다.

주요 방법

• Single-cell RNA-seq (scRNA-seq)
• TCR-seq / BCR-seq (T/B 세포 receptor repertoire)
• Spatial transcriptomics (10x Visium)
• Anti-SSA+ vs. Anti-CENT+ SjD 환자 비교 + Sicca control

핵심 발견 (Key Results)

1. 공통 특징 (Common across autoantibody profiles):
   • GZMB⁺ GNLY⁺ CD8⁺ T cells가 가장 크게 확장된 subset. → SjD 병인에서 cytotoxic CD8 T cells의 중심 역할 확인 (공통 effector mechanism).
2. 항체 프로필별 차이 (Distinct signatures):
   • Anti-SSA+: Interferon (IFN) signature가 강하게 활성화 (I형 IFN 중심).
   • Anti-CENT+: Memory B cells의 enrichment가 더 뚜렷하고, TGFβ signaling이 강화됨.
3. Spatial profiling (공간 전사체):
   • THY1⁺ Fibroblasts가 염증의 핵심 hub.
     • Complement genes와 chemokines를 발현하며, 주변 면역세포를 모집·조절.
     • Fibroblast-mediated inflammation이 SjD 병태생리에 중요함을 강조.

임상·연구적 함의

• SjD를 자가항체 하위형(subtype)으로 세분화하면 정밀의학 접근이 가능 (예: IFN 억제제 vs. TGFβ 관련 치료 전략).
• Fibroblast-immune crosstalk를 새로운 치료 타겟으로 제안.
  
  

배제 기준 (Exclusion Criteria) — 다음이 있으면 pSS 제외:

• 두경부 방사선 치료 과거력
• Active HCV 감염 (PCR 양성)
• AIDS
• Sarcoidosis
• Amyloidosis
• Graft-versus-host disease
• IgG4-related disease
• 기타 연관 자가면역질환 (secondary SS는 별도 고려)

이전 기준과의 주요 차이점

• AECG (2002): 6개 항목 중 4개 (필수로 조직 or 혈청학 포함).
• ACR (2012): 3개 객관적 항목 중 2개.
• 2016 ACR/EULAR: 단일 통합 기준, 가중치 적용으로 anti-SSA와 생검의 중요성을 강조. Lymphoma 과거력은 배제 기준에서 제외 (진단 후 발생 가능성 고려).

쇼그렌 증후군(Sjögren's syndrome)의 진단 지연 기간(diagnostic delay/time to diagnosis)은

일반적으로 증상 발현부터 진단까지

평균 3~7년 정도로 보고되며,

연구마다 차이가 있습니다.

1. Impact of time to diagnosis in patients with primary Sjögren's syndrome: a cross-sectional study (Meinecke et al., 2024, Clinical and Experimental Rheumatology)

• 연구 디자인: 170명 pSS 환자 대상 단면 연구 (ACR/EULAR 2016 기준 충족).
• 주요 결과: 평균 진단 지연 5.98년 (중앙값 2년). 지연군(>2년)에서 일반 건강 상태가 유의하게 나쁘고, 삶의 질 저하, 의사 방문 횟수 증가, 초기 증상(질 건조, 위장 증상, 호흡곤란 등)이 더 다양하게 나타남.
• 임상적 함의: 조기 진단과 다학제적 의료 교육의 필요성을 강조. 긴 지연이 환자 보고 결과( PROs)에 부정적 영향.
• DOI: 10.55563/clinexprheumatol/karr2a (2024년 말~2025 초 출판).

주요 결과

• 진단 지연 시간: 평균 5.98년, 중앙값 2년 (평균 나이 진단 시 52.3세 정도).
• 환자를 중앙값(2년)을 기준으로 장기 지연군 (>2년) vs 단기 지연군 (≤2년)으로 나누어 비교.
• 장기 지연군에서 유의하게:
  • 전반적 건강 상태가 더 나쁨 (general health status 약 8.7~9.9점 낮음).
  • 질환의 전반적 수행능력(일상생활/업무) 영향이 더 부정적 (83.3% vs 60.0%).
  • 의사 방문 횟수가 더 많음 (평균 5.16 vs 3.42회).
  • 초기 증상으로 질 건조(vaginal dryness), 위장관 증상, 호흡곤란(breathlessness), 피부 병변 등을 더 자주 보고.
  • 파트너 관계에 부정적 영향, 기억력 저하 등도 더 빈번.

결론 및 시사점

• Sjögren's syndrome (쇼그렌 증후군)은 비특이적 증상(피로, 근육통 등)으로 인해 진단이 늦어지기 쉽다.
• 진단 지연이 길수록 환자의 삶의 질(QoL), 건강 상태, 기능적 결과가 악화된다.
• 의료진의 인식 제고(awareness)와 다학제적(interdisciplinary) 교육이 필요하며, 조기 진단이 환자 중심 결과를 크게 개선할 수 있다.

이 연구는

이전 Sjögren’s Foundation의 노력(2012~2018, 평균 진단 시간 6년 → 2.8년으로 단축)과 일관되며,

지속적인 교육의 중요성을 재확인합니다.

2. ABS0327 DIAGNOSTIC DELAY IN CLINICAL PRACTICE IN PRIMARY SJÖGREN'S DISEASE (2025, Annals of the Rheumatic Diseases)

• 연구: pSS 환자 코호트 분석.
• 주요 결과: 증상 발현부터 진단까지 평균 49.1 ± 56.2개월 (약 4.1년). Schirmer test와 gum test(타액 분비)와 음의 상관관계 관찰. 높은 IgG 수치가 추후 외분비선 외 침범(간질성 폐질환, 신염, 신경병 등)과 연관.
• 결론: 4년 이상 지연이 흔하며, 조기 진단과 염증 관리가 장기 손상 예방에 중요.
• (EULAR 2025 abstract)

쇼그렌 증후군(primary Sjögren’s syndrome, pSS)은 구강/안구 건조(sicca symptoms) 같은 특징적 증상이 주관적·비특이적이라 진단 지연(diagnostic delay)이 흔합니다. 이 연구는 대만 국민건강보험(NHI) 빅데이터를 활용해 증상 발현부터 확진까지의 지연 시간과 의료 이용 현황을 정량적으로 분석했습니다.

연구 방법

• 대상: 2011년에 pSS로 Catastrophic Illness Certificate (CIC)를 처음 승인받은 1,970명 환자.
• 자료: 2006~2011년 NHI 청구 데이터 (최대 6년 retrospective 추적).
• 주요 지표:
  • Sicca symptoms (구강/안구 건조 등) 발현 시점 → pSS 진단 시점 → CIC 승인 시점.
  • 외래 방문 횟수 등 의료 이용량.

주요 결과

• 증상 발현 → pSS 진단 지연: 중앙값 115주 (약 2.2년, IQR 27~205주).
  • 여성: 155주 (약 3년, IQR 48~249) — 남성(113주)보다 유의하게 길음.
  • 고령자에서 더 긴 경향.
• pSS 진단 → CIC 승인: 중앙값 6주 (IQR 2~37주) — 비교적 빠름.
• 의료 이용:
  • 증상 발현~진단 기간: 중앙값 외래 3회 방문 (IQR 1~8).
  • 진단~CIC 기간: 중앙값 3회 (IQR 2~7).
  • 여성·고령자에서 방문 횟수가 더 많음.
• 전체적으로 진단 지연이 길고, 정기 추적 관리 시작도 늦어지는 경향이 확인됨.

결론 및 시사점

• pSS 환자들은 증상 후 2~3년 이상 지연을 경험하며, 이는 불필요한 의료 이용 증가와 조기 치료 지연으로 이어질 수 있음.
• 특히 여성과 고령자에서 지연이 더 크다.
• 공중보건 개입(증상 인식 교육, 의료진 교육, targeted screening 프로그램)이 필요하다고 제안.

3. Diagnostic delay in autoimmune oral diseases (Petruzzi et al., 2023, Oral Diseases; Sjogren 관련 부분 강조)

• 리뷰: 구강 자가면역질환(포함 Sjogren) 진단 지연에 대한 narrative review.
• 주요 결과: Sjogren syndrome의 경우 증상부터 진단까지 평균 약 73개월 (6년 정도). 구강 증상(구강건조 등)이 비특이적이고, 치과/의료 전문가 인식 부족으로 지연이 길어짐. 다른 자가면역 구강질환(수포성 질환 등)은 8개월 정도로 상대적으로 짧음.
• 의의: 전문가 인식 제고와 다학제 협진 필요성 강조. (2023이지만 Sjogren 지연에 대한 대표적 리뷰로 최근에도 인용됨)

자가면역 질환(autoimmune diseases, ADs)은

구강 점막에만 국한되거나 전신 증상과 함께 나타날 수 있으며,

증상이 비특이적이라 진단 지연(diagnostic delay, DD)이 흔합니다.

이 논문은 구강 자가면역 질환의 진단 지연 실태를

narrative review로 정리했습니다.

대상 질환: Oral Lichen Planus(OLP), Oral Pemphigus Vulgaris, Mucous Membrane Pemphigoid, Oral Lupus Erythematosus, Orofacial Granulomatosis, Oral Erythema Multiforme, Sjögren Syndrome.

주요 방법

• MEDLINE, Embase, Google Scholar 검색.
• 구강 자가면역 질환의 진단 지연 시간을 보고한 연구만 분석 → 총 16편만 해당.

주요 결과

• Oral autoimmune vesiculobullous diseases (pemphigus vulgaris, mucous membrane pemphigoid 등): 초기 증상/징후 후 평균 8개월 내 진단.
• Sjögren Syndrome: 평균 약 73개월 (≈ 6년) 소요 — 이전 연구들과 유사.
• 데이터 부족: OLP, oral lupus erythematosus, orofacial granulomatosis, oral EM에 대한 구체적 DD 연구 거의 없음.
  • (참고: 별도 연구에서 erosive/atrophic OLP는 452일, reticular OLP는 312일 정도 지연 보고됨.)
• 지연 원인:
  • Professional Delay: 치과의사·의사·전문의들의 질환 인식 부족 + 비특이적 증상.
  • Patient's Delay: 환자 측 인지/방문 지연.
• pemphigus vulgaris (구강-only) 환자는 평균 4.28명의 의사를 방문한 후 진단받음 (피부 병변 동반 시 2배 적음).

결론 및 시사점

• 구강 자가면역 질환은 조기 진단이 어렵지만, 지연 시 치료 시작 늦어지고 삶의 질 저하·합병증 위험이 증가.
• 치과의사와 의료진의 교육 강화, 다학제 협진, 환자 인식 제고가 필수.
• 특히 Sjögren syndrome처럼 전신 영향이 큰 질환은 구강 증상이 초기 신호일 수 있으므로 주의.

이 논문은

primary Sjögren syndrome (pSS, 원발성 쇼그렌 증후군)의

최신 병태생리(pathophysiology)와 치료 전략(treatment)을 체계적으로 정리한 종설(Review)입니다.

Sjögren syndrome을

chronic autoimmune epithelitis (만성 자가면역 상피염)으로 정의하며,

외분비샘(타액선·눈물샘) 중심의 림프구 침윤을 핵심으로 설명합니다.

주요 내용 요약

1. 병태생리 (Pathophysiology)

• 유전·환경 요인: HLA 유전자, EBV 등 바이러스, 여성 호르몬 영향.
• 면역 기전:
  • B 세포 과활성: Autoantibody (anti-SSA/Ro, anti-SSB/La) 생산, BAFF (B cell activating factor) 역할.
  • T 세포 (CD4/CD8): IFN signature (I형 인터페론), IL-17, Th17 경로.
  • 상피세포 역할: Epithelitis — 상피세포 자체가 항원 제시 세포로 작용하며, chemokine (CXCL10 등) 분비로 면역세포 모집.
  • 림프구 침윤: Focal lymphocytic sialadenitis (Focus score), ectopic lymphoid structures (ELS) 형성 → lymphoma 위험 증가.
  • 전신 침범: Extraglandular manifestations (관절, 폐, 신장, 신경, 혈관염 등).
• 최신 개념: Innate immunity (TLR, pDC), microbiome, metabolic reprogramming, fibrosis 진행.

2. 진단 및 분류

• 2016 ACR/EULAR Classification Criteria 재강조 (이전 논문과 연계).
• 활성도 평가: ESSDAI (EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index), ESSPRI (환자 보고 증상 지수).
• Biomarker: Anti-SSA, Focus score, Salivary gland ultrasound, Novel biomarkers (miRNA, cytokines 등).

3. 치료 (Treatment) — Stepwise Approach

• Symptomatic therapy (1차):
  • Artificial tears/saliva substitutes, Pilocarpine/Cevimeline (muscarinic agonist), Hydroxychloroquine.
• Systemic immunomodulation:
  • Conventional DMARDs: Methotrexate, Azathioprine, Leflunomide 등.
  • Biologics:
    • Rituximab (B cell depletion) — 일부 효과 (림프종 예방, extraglandular).
    • Belimumab (anti-BAFF).
    • Other emerging: Ianalumab, Abatacept, JAK inhibitors, BTK inhibitors 등.
• Lymphoma 관리: Close monitoring, chemotherapy when needed.
• 치료의 미래: Precision medicine — IFN-high subtype, B cell dominant subtype 등에 따른 stratified therapy.

임상적·연구적 의의

• pSS를 단순 건조증이 아닌 전신 자가면역질환으로 재정의.
• B 세포-상피세포 crosstalk과 Type I IFN signature를 병인 핵심으로 강조.
• 치료 옵션의 evidence level을 명확히 정리 (많은 치료제가 아직 off-label 또는 limited evidence).

Figure 1 요약: Sjögren syndrome Pathogenetic Model (Baldini et al., Nature Reviews Rheumatology 2024)

이 그림은

pSS (원발성 쇼그렌 증후군)의 병인 모델을 종합적으로 보여주는 핵심 Figure입니다.

유전적으로 취약한个体에서

바이러스 감염이 시작점이 되어

만성 자가면역 상피염으로 진행되는 vicious cycle을 시각화했습니다.

전체 흐름 (Pathogenesis Overview)

1. 초기 Trigger:
   • Virus 감염 → Salivary Gland Epithelial Cells (SGECs) 손상 및 Autoantigen exposure (SSA/Ro 등).
2. Innate Immunity Activation (선천면역 활성화):
   • SGECs가 Cytokine production (IL-6, Interferons, BAFF, CXCL12 등).
   • Plasmacytoid dendritic cell (pDC) → Interferon production (Type I IFN signature, pSS의 핵심).
   • Natural Killer (NK) cell, Macrophage, Monocyte 활성화.
3. Adaptive Immunity로의 전환 (획득면역):
   • B cell 활성화 → Antibody-producing plasma cells (자가항체 생산).
   • CD4⁺ T cell (특히 Tfh: T follicular helper cells) → IL-21, IL-12 등으로 B cell 도움.
   • Germinal-like centre formation (ectopic lymphoid structures) → 고친화도 자가항체 생산 및 class switching.
4. T 세포-mediated Damage:
   • CD8⁺ T cells: Cytotoxic granules (perforin/granzyme)로 상피세포 파괴 → Tissue damage.
   • Th17 (IL-17, IL-22): 염증 증폭.
5. Vicious Cycle:
   • Tissue damage → 더 많은 autoantigen 노출 → Innate/Adaptive immunity 지속 활성화.

이 표는 pSS 치료를 위한 주요 약물 임상시험을 표적 기전(Mechanism of action)별로 체계적으로 정리한 것입니다. 2024년 기준으로 IFN 경로, Cytokine, B cell, T cell, Co-stimulation 등 다양한 타겟을 다룹니다.

1. 전체 경향 및 특징

• 많은 약물이 Phase II 중심 (안전성/효능 탐색 단계).
• Primary endpoint 대부분: ESSDAI (질환 활동성), ESSPRI (환자 증상: dryness, pain, fatigue), VAS score.
• 결과: 많은 시험이 primary endpoint 미달 (no significant improvement). 이는 pSS의 heterogeneity (subtype 차이)와 endpoint 민감도 문제를 시사.
• 긍정적 신호: 일부 B cell/BAFF 타겟, JAK inhibitor 등에서 부분적 개선 (dryness, fatigue, biomarker).
• Ongoing trials: Ianalumab, Tofacitinib, Abatacept 등에서 기대.

2. 주요 카테고리별 요약

A. Targeting Interferon signalling (IFN signature 억제)

• Anifrolumab (Anti-IFNAR): Ongoing.
• Filotinib (JAK1 inhibitor): Composite endpoint 일부 개선 (CRP, VAS) but primary not met.
• Tofacitinib / Baricitinib (JAK inhibitors): Ongoing, 일부 biomarker 개선.
• Hydroxychloroquine: III상 완료, 증상 개선 제한적.

B. Targeting other Cytokines (IL-6, TNF, IL-1 등)

• Tocilizumab (anti-IL-6R): No improvement in ESSDAI.
• Infliximab / Etanercept (TNF inhibitor): Primary endpoint 미달 (dryness/pain/fatigue).
• Anakinra (IL-1RA): Fatigue 개선 없음.

C. Targeting B cells (가장 활발한 영역)

• Rituximab (anti-CD20): III상, dryness/fatigue 일부 개선 but primary not met. B cell depletion 효과 확인.
• Belimumab (anti-BAFF): Clinical response ~60%, B cell number 감소.
• Ianalumab (anti-BAFF + B cell depletion): Ongoing, promising.
• Obinutuzumab, Epratuzumab 등: B cell 관련 biomarker 개선.

D. Targeting T cells & Co-stimulation

• Abatacept (CTLA4-Ig): ESSDAI 개선 (일부 trial).
• Low-dose IL-2: Treg expansion → ESSDAI 개선.
• Ustekinumab (anti-IL-12/23): ESSPRI 일부.

E. 기타 (BTK, SYK, PI3K, CAR-T 등)

• Tirabrutinib (BTK inhibitor): Composite improvement but primary not met.
• Emerging: CAR-T (CD19/BCMA), IgG depletion (Efgarigimod) 등 신규 모달리티.

이 그림은 pSS 병태생리의 핵심 신호 경로와 그에 대한 신약(emerging therapies)을 한눈에 보여주는 모식도입니다. pDC – B cell – CD4⁺ T cell 간 복잡한 상호작용을 중심으로, 치료 표적을 표시했습니다.

주요 병인 경로 (Pathways)

1. pDC (Plasmacytoid Dendritic Cell) – Type I IFN 축:
   • Virus → TLR7/TLR9 활성화 → Interferon 생산.
   • RSLV-132 (RNAse-Fc fusion): Circulating RNA 분해 → IFN 감소.
   • HCQ (Hydroxychloroquine): TLR ligation 억제.
2. B cell 활성화 및 생존:
   • BAFF / APRIL (B cell survival factors) → BAFF-R, TACI, BCMA.
   • Rituximab / Obinutuzumab: Anti-CD20 → B cell depletion.
   • Belimumab / Ianalumab: Anti-BAFF or BAFF-R.
   • Telitacept: Anti-BAFF + TACI.
3. T cell – B cell Co-stimulation:
   • CD28 / CD80/86: Abatacept (CTLA4-Ig) 차단.
   • CD40 / CD40L: Dazodalibep, Frexalimab 등.
   • ICOS / ICOSL: Prezalumab, Efalizumab.
   • CD28: Lulizumab (Anti-CD28).
4. Cytokine 및 T cell Differentiation:
   • IL-12 / IL-23: Ustekinumab.
   • IL-7 / IL-7R: GSK2618960 등.
   • IL-17: Daxdilimab (agonist anti-IL7?).

치료 표적 약물 주요 목록

• IFN/TLR 관련: RSLV-132, HCQ.
• B cell: Rituximab, Belimumab, Ianalumab, Telitacept.
• Co-stimulation: Abatacept, Iscalimab, Prezalumab, Efalizumab.
• T cell cytokine: Ustekinumab, GSK2618960.

이 그림은 pSS 병인에서 핵심적인 Interferon (IFN) 신호 경로와 이를 표적하는 신약(Biological & JAK inhibitors)을 명확하게 정리한 모식도입니다.

1. IFN의 종류와 수용체

• Type I IFN (IFN-α/β 등): 가장 중요 (pSS에서 강하게 활성화).
  • 수용체: IFNAR (IFNR1 + IFNR2).
• Type II IFN (IFN-γ): GAS (IFNγ-activated site) 경로.
  • 수용체: IFNGR (IFNR1 + IFNR2).
• Type III IFN (IFN-λ): Type I과 유사하지만 상피세포에 특이적.

2. 공통 신호 전달 경로 (JAK-STAT)

모든 IFN은 JAK (Janus Kinase)를 통해 STAT 단백질을 활성화 → 핵으로 이동 → ISRE (Interferon-stimulated response element) 또는 GAS에 결합 → 수백 개의 Interferon-stimulated genes (ISGs) 발현 → 염증 증폭.

• Type I & III: JAK1 + TYK2 → STAT1/STAT2 + IRF9 → ISRE.
• Type II: JAK1 + JAK2 → STAT1 dimer → GAS.

3. 주요 표적 약물 (Drugs)

• Anifrolumab: Anti-IFNAR (Type I IFN 수용체 차단) — 가장 직접적.
• Deucravacitinib: TYK2 inhibitor (Type I/III 특이적).
• Filotinib / Tofacitinib: JAK1 inhibitor.
• Baricitinib: JAK1/2 inhibitor (Type II 포함).

4. 임상적 의미

• pSS에서는 Type I IFN signature (혈액 및 타액선에서 ISGs 과발현)가 질환 활동성과 강하게 연관.
• IFN 경로 차단은 B cell hyperactivity, 상피세포 손상, lymphocyte infiltration을 줄이는 전략.
• 장점: Upstream 타겟으로 광범위한 downstream 효과 기대.
• 한계: 감염 위험 증가 (IFN은 항바이러스 역할), subtype별 반응 차이 (IFN-high 환자에서 더 효과적일 가능성).

이 그림은 B cell Receptor (BCR) 신호 경로와 pSS에서 B cell hyperactivity를 억제하는 신약 표적을 상세히 보여줍니다.

BCR 신호 전달 과정 (주요 Cascade)

1. Antigen binding → BCR (CD79A/CD79B) 클러스터링.
2. LYN (Src family kinase) → SYK (Spleen tyrosine kinase) 활성화.
3. BTK (Bruton’s tyrosine kinase) 모집 및 활성화.
4. Downstream:
   • PI3K (Phosphoinositide 3-kinase) → AKT/mTOR 경로 (세포 생존, 증식).
   • NF-κB 활성화 → B cell activation, proliferation, survival, antibody 생산.

→ BCR signalling은 B cell의 활성화·증식·항체 생산을 주도하는 핵심 “signalosome”입니다.

주요 표적 약물 (Drugs)

• SYK inhibitors: Lanraplenib, GLP-G3970.
• BTK inhibitors: Tirabrutinib, Branebrutinib, Remibrutinib (pSS Phase II에서 활발).
• PI3K inhibitors: Seletalisib, Parsaclisib, Leniolisib.
• CD19 targeting: (B cell depletion 관련).

임상적·연구적 의미

• pSS에서 B cell hyperactivity (anti-SSA/Ro 생산, ectopic germinal centres, BAFF 의존 생존)는 병인의 핵심.
• BCR pathway 차단은 하류 NF-κB, PI3K/AKT를 동시에 억제해 B cell 기능을 광범위하게 조절.
• 장점: 기존 Rituximab (CD20 depletion)보다 기능적 억제 (depletion 없이) 가능.
• Table 1 연계: Tirabrutinib 등 BTK inhibitor에서 composite endpoint 개선 관찰 (CRP, VAS), but primary endpoint 미달 사례 많음.

이 그림은 FcRn (Neonatal Fc Receptor) 억제제의 작용 기전을 정상 상태(a)와 억제 상태(b)로 비교하여 명확하게 설명합니다.

a. 정상 FcRn-mediated IgG recycling (IgG 재활용)

• Monocyte 또는 Endothelial cell에서:
  • IgG 항체가 endocytosis로 세포 내로 들어감.
  • Endosome 내 산성 환경에서 FcRn이 IgG와 결합.
  • FcRn-IgG complex는 lysosome degradation을 피하고 recycling되어 혈액으로 다시 방출됨.
• 결과: IgG (자가항체 포함)의 혈중 반감기 연장 → 자가항체 지속.

b. FcRn inhibitor-mediated IgG depletion (IgG 고갈)

• FcRn inhibitor (예: Efgarigimod alfa 등)가 FcRn에 결합.
• IgG가 FcRn에 결합하지 못함 → Endosome 내에서 lysosome으로 이동 → degradation.
• 결과: 혈중 IgG (pathogenic autoantibodies) 급속 감소.

핵심 임상적 의미

• pSS에서 자가항체 (anti-SSA/Ro 등)와 면역복합체가 병인을 지속시킴.
• FcRn inhibitor는 B cell depletion 없이 혈중 IgG를 선택적으로 낮춤 (새로운 패러다임).
• 장점: 빠른 효과, 기존 치료(rituximab 등)와 병용 가능.
• Table 1 연계: Efgarigimod (IgG antibody fragment)가 Phase II에서 진행 중 (CRES, ClinESSDAI endpoint).

1. ESSDAI (EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index)

• 목적: 전신 질환 활동성 평가 (의사 중심).
• 구성: 12개 domain (피부, 관절, 폐, 신장, 신경, 혈액, 림프절, 타액선 등).
• 점수: 각 domain 0~3 또는 0~4 단계.
• 개선 기준: Baseline 대비 ≥3점 감소 = clinically important improvement.
• 특징: Extraglandular (전신) 증상 평가에 가장 적합.

2. ESSPRI (EULAR Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index)

• 목적: 환자 주관 증상 평가 (환자 중심).
• 구성: Dryness (건조), Pain (통증), Fatigue (피로) — 3가지.
• 점수: 0~10 VAS 평균.
• 개선 기준: ≥1점 감소 또는 15% 개선 (patient-acceptable symptom state: <5점).
• 특징: 삶의 질(QoL) 평가에 필수.

3. SSRI (Sjögren’s Syndrome Responder Index)

• Composite endpoint.
• Dryness, pain, fatigue VAS + ESR (적혈구침강속도).
• ≥30% 개선 in at least 2 of 5 items.

4. STAR (Sjögren’s Tool for Assessing Response)

• Composite responder index.
• 주요 2 domains: ClinESSDAI (≥3점 개선) + ESSPRI.
• • Glandular involvement (Schirmer’s test, OSS, salivary flow, ultrasound) + biomarker (IgG, RF titre).
• STAR response: ≥5점.

5. CRESS (Composite of Relevant Endpoints for Sjögren’s Syndrome)

• 5개 complementary items:
  • ClinESSDAI (≥5점)
  • Salivary flow, Schirmer’s test, OSS
  • Salivary gland ultrasound
  • Biomarker (serum IgG, RF titre)
• CRESS response: 5개 중 ≥3개 개선.