과민성 장증후군 탐구중!!

[문형철]

• Opinion
• Open access
• Published: 31 March 2022

Immune responses in the irritable bowel syndromes: time to consider the small intestine

• Grace L. Burns, 
• Nicholas J. Talley & 
• Simon Keely 

BMC Medicine volume 20, Article number: 115 (2022) Cite this article

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Abstract

Background

Irritable bowel syndrome (IBS) is considered a disorder of gut-brain interaction (DGBI), presenting as chronic abdominal pain and altered defaecation. Symptoms are often food related. Much work in the field has focused on identifying physiological, immune and microbial abnormalities in the colon of patients; however, evidence of small intestinal immune activation and microbial imbalance has been reported in small studies. The significance of such findings has been largely underappreciated despite a growing body of work implicating small intestinal homeostatic imbalance in the pathogenesis of DGBIs.

Main text

Small intestinal mechanosensation is a characteristic feature of IBS. Furthermore, altered small intestinal barrier functions have been demonstrated in IBS patients with the diarrhoea-predominant subtype. Small intestinal bacterial overgrowth and increased populations of small intestinal mast cells are frequently associated with IBS, implicating microbial imbalance and low-grade inflammation in the pathogenesis of IBS. Furthermore, reports of localised food hypersensitivity responses in IBS patients implicate the small intestine as the site of immune-microbial-food interactions.

Conclusions

Given the association of IBS symptoms with food intake in a large proportion of patients and the emerging evidence of immune activation in these patients, the current literature suggests the pathogenesis of IBS is not limited to the colon but rather may involve dysfunction of the entire intestinal tract. It remains unclear if regional variation in IBS pathology explains the various symptom phenotypes and further work should consider the intestinal tract as a whole to answer this question.

배경

과민성 대장 증후군(IBS)은

장-뇌 상호작용 장애(DGBI)로 간주되며,

만성 복통과 배변 장애를 유발합니다.

증상은

종종 음식과 관련이 있습니다.

이 분야의 많은 연구가

환자의 결장에서 생리적, 면역적, 미생물적 이상을 확인하는 데 초점을 맞추고 있지만,

소규모 연구에서 소장 면역 활성화와 미생물 불균형의 증거가 보고되었습니다.

이러한 연구 결과의 중요성은

DGBI의 병인에서 소장 항상성 불균형이 관련되어 있다는 연구가 늘어나고 있음에도 불구하고

크게 과소평가되어 왔습니다.

본문

소장 기계감각은

IBS의 특징적인 특징입니다.

또한

설사 위주 유형의 과민성 대장 증후군 환자들에서

소장 장벽 기능의 변화가 입증되었습니다.

소장 세균 과다 증식과 소장 비만 세포의 증가된 개체군은

과민성 대장 증후군과 자주 연관되어,

과민성 대장 증후군의 병인에 미생물 불균형과 만성 염증이 관여하고 있음을 시사합니다.

또한

과민성 대장 증후군 환자들에서

국소화된 음식 과민성 반응에 대한 보고는

소장이 면역-미생물-음식 상호작용의 장소임을 시사합니다.

결론

많은 환자들에게서 IBS 증상과 음식 섭취의 연관성이 발견되고,

이들 환자들에서 면역 활성화의 증거가 나타나고 있다는 점을 감안할 때,

현재의 문헌에 따르면 IBS의 병인은 결장에만 국한되지 않고

오히려 전체 장의 기능 장애와 관련이 있을 수 있습니다.

IBS 병리학의 지역적 차이가

다양한 증상 표현형을 설명할 수 있는지 여부는 아직 불분명하며,

이 질문에 답하기 위해서는 장 전체를 고려한 추가 연구가 필요합니다.

Background

Irritable bowel syndrome (IBS) is a disorder of gut-brain interaction (DGBI), the term for heterogeneous conditions of the gastrointestinal tract (GIT), previously described as ‘functional’ gastrointestinal disorders, for which there is no recognised overt structural pathology [1]. Instead, IBS is diagnosed based on a specific symptom profile, including abdominal pain in conjunction with alterations in bowel habit. IBS patients are subtyped based on bowel habit profile, into diarrhoea (IBS-D), constipation (IBS-C), mixed (IBS-M) or indeterminate, and it is suggested that approximately 10–20% of all cases develop after an episode of acute gastroenteritis (post-infectious, PI-IBS) [2]. Recent findings of subtle, sub-clinical gastrointestinal inflammatory changes in these patients indicate a role for the immune system in driving symptom onset and chronicity [3]; however, the nature of immune activation and involvement remains unknown. The absence of obvious pathology or a known trigger of immune involvement limits the therapeutic options and diagnostic approaches for these patients to often ineffective management of symptoms rather than specific treatment of the cause. It is hypothesised that IBS represents several conditions that result from dysfunction of the pathways that regulate homeostasis [4]; however, this is yet to be conclusively proven.

To date, most studies investigating the immune abnormalities in IBS have focused on the colon, given the association of the condition with altered defaecation patterns and technical difficulties in sampling biopsies or fluid from the small intestine (SI), particularly in larger studies. However, the SI is the major site of both nutrient antigen exposure and maintenance of immune tolerance against food and commensal microbes [5]. Combining these facts with emerging evidence for food intolerance as a driver of IBS [6, 7], the SI is increasingly being explored as a site of IBS pathology [8,9,10]. As such, we review the literature for SI involvement in immune responses in IBS and advocate for a more universal approach to examining immune activation across the diverse geography of the gut in future studies.

배경

과민성 대장 증후군(IBS)은

장-뇌 상호작용 장애(DGBI)로,

이전에 '기능성' 위장 장애로 묘사되었던 위장관의 이질적인 상태를 가리키는 용어이며,

명백한 구조적 병리가 확인되지 않은 상태입니다 [1].

disorder of gut-brain interaction

대신,

IBS는

배변 습관의 변화와 함께 나타나는 복통을 포함한 특정 증상 프로파일을 기반으로 진단됩니다.

과민성 대장 증후군 환자는

배변 습관에 따라 설사(IBS-D), 변비(IBS-C), 혼합형(IBS-M) 또는 불확정형으로 분류되며,

전체 사례의 약 10-20%가 급성 위장염(감염 후, PI-IBS) 발병 후 발생한다고 합니다[2].

배경: 과민성 대장 증후군(IBS)은 배변 습관에 따라 하위 유형으로 분류됩니다. 목표: 과민성 대장 증후군의 하위 유형 간에 임상적 특징, 동반 질환, 불안, 우울증, 체질량 지수(BMI)에 차이가 있는지 조사합니다. 방법: 연구 그룹은 과민성 대장 증후군 진단을 받은 113명의 연속 환자(평균 연령: 48±11세, 여성: 94명)로 구성되었습니다. 이들 모두는 인구통계학적, 임상적 데이터를 위한 구조화된 설문지에 응답했고, 상부 내시경 검사를 받았습니다. 불안과 우울증은 병원 불안 및 우울증 척도(HAD)로 평가되었습니다. 결과: 하위 유형의 분포는 다음과 같습니다: IBS-설사(IBS-D), 46%; IBS-변비(IBS-C), 32%, 혼합형 IBS(IBS-M), 22%. IBS는 위식도 역류 질환(GERD), 기능성 소화불량, 만성 두통, 섬유근육통과 중복되는 경우가 각각 65.5%, 48.7%, 40.7%, 22.1%로 나타났습니다. 불안 및/또는 우울증은 81.5%에서 발견되었습니다. 하위 그룹 간의 비교에 따르면, 복부팽만감은 IBS-D에 비해 IBS-M과 유의미한 관련이 있는 것으로 나타났습니다(오즈비-OR-5.6). 긴장감은 IBS-D 환자에 비해 IBS-M(OR 15.3)과 IBS-C(OR 12.0)에서 더 많이 보고되었으며, 긴급감은 IBS-C에 비해 IBS-M(OR 19.7)과 IBS-D(OR 14.2) 모두와 관련이 있었습니다. 또한, IBS-M 환자는 IBS-D 환자보다 위식도 역류 질환(GERD)을 앓을 가능성이 더 높았고(OR 6.7), IBS-C 환자보다 불안 점수가 더 높았습니다(OR 1.2). BMI 값은 IBS-D와 IBS-C 간에 차이가 없었습니다. 결론: 과민성 대장 증후군-M은 과민성 대장 증후군-C(긴장)와 과민성 대장 증후군-D(긴박감)에서 모두 자주 보고되는 증상, 높은 수준의 불안, 그리고 높은 동반 질환 유병률을 특징으로 합니다. 이러한 특징은 이 하위집단의 임상 관리에 고려되어야 합니다.

최근 이러한 환자들에게서

미묘한 임상 전 위장 염증 변화가 발견된 것은

면역 체계가 증상 발현과 만성화를 촉진하는 역할을 한다는 것을 시사합니다 [3];

그러나

면역 활성화와 관련의 본질은 아직 밝혀지지 않았습니다.

명백한 병리학적 결손이나 면역 관련의 알려진 유발 요인이 없기 때문에,

이러한 환자들에 대한 치료 옵션과 진단적 접근 방식은 원인에 대한 구체적인 치료보다는

증상 관리에 그치는 경우가 많습니다.

IBS는

항상성 조절 경로의 기능 장애로 인해 발생하는 여러 가지 상태를 나타낸다는 가설이 제기되고 있지만,

아직까지 이를 입증할 만한 확실한 증거는 없습니다.

지금까지 IBS의 면역 이상에 관한 대부분의 연구는

대장 관련 연구에 집중되어 왔습니다.

특히 대규모 연구의 경우,

배변 패턴의 변화와 소장(SI)에서 생검 또는 체액을 채취하는 데 기술적 어려움이 있기 때문입니다.

그러나

SI는 영양소 항원 노출과 음식 및 공생 미생물에 대한

면역 내성 유지의 주요 부위입니다 [5].

SI is the major site of both nutrient antigen exposure and maintenance of immune tolerance against food and commensal microbes [5].

이러한 사실과 IBS의 원인으로서 음식 과민증에 대한 새로운 증거를 결합하면,

SI가 IBS 병리의 부위로 점점 더 많이 연구되고 있습니다 [8,9,10].

food intolerance

따라서 우리는

IBS의 면역 반응에 대한 SI의 관련성에 대한 문헌을 검토하고,

향후 연구에서 장의 다양한 지리학적 영역에 걸쳐 면역 활성화를 조사하는 보다 보편적인 접근 방식을 옹호합니다.

Main text

Regional specificity and homeostasis along the gastrointestinal tract

The GIT exhibits regional specificity, best demonstrated by differences in the structure and function of the SI and colon. The primary function of the SI is the absorption of nutrients, with most absorption occurring in the duodenum and jejunum due to the increased surface area provided by the villi structures characteristic of these sites [11]. Colonic function, in contrast, is associated with the absorption of water and processing indigestible food material into faeces for elimination [11]. These site-specific functions are associated with physiological changes throughout the length of the GIT, with the SI exhibiting a lower pH [12] and shorter transit time than the colon [13]. In addition, there are site-specific selective pressures on the microbiota due to such physiological characteristics of the SI and colon [14]. Consequently, the immune profiles of the proximal and distal GIT are associated with geographical luminal signals (Fig. 1), such as exposure to dietary antigens in the SI and microbial signals in the colon [15], although much of this work has been demonstrated in animal models, rather than in humans.

주요 내용

위장관의 지역적 특이성과 항상성

위장관은 지역적 특이성을 나타내는데,

그 특징은 SI와 결장의 구조와 기능의 차이에서 가장 잘 드러납니다.

SI의 주요 기능은

영양소의 흡수인데,

십이지장과 공장(空腸)에서 흡수량이 가장 많은 이유는

이 부위의 융모 구조가 표면적을 증가시키기 때문입니다 [11].

대조적으로,

결장 기능은

물의 흡수와 소화되지 않는 음식물을 배설물로 처리하는 것과 관련이 있습니다 [11].

이러한 부위별 기능은

소화기관 전체에 걸친 생리적 변화와 관련이 있으며,

SI는 결장보다 낮은 pH [12]와 짧은 통과 시간을 나타냅니다 [13].

우리는 준비되지 않은 사람의 결장에 있는 내용물의 고체상을 표시하기 위해 비침습적 방법을 사용했습니다. 111개 라벨이 부착된 앰버라이트 펠릿(직경 0.5-1.8mm)을 젤라틴 캡슐에 넣고 pH에 민감한 고분자(메타크릴레이트)로 코팅했습니다. 체외에서 캡슐은 모의 소장 내용물에서 1-2시간 내에 분해되었고, 건강한 피험자가 섭취했을 때, 15명 중 13명의 피험자에서 캡슐이 원위 회장 또는 근위 결장에서 방사성 표지물을 방출했습니다. 111In-펠릿이 준비되지 않은 결장을 통과하는 과정을 방사선 신티그래피로 정량화할 수 있었습니다. 상행결장(AC), 횡행결장(TC), 하행결장(DC), 그리고 직장-S자결장(RS)에서 분절적 통과가 정의되었습니다. 대변에서도 방사능이 정량화되었습니다. 12시간 후에는 AC(59 +/- 11%, 평균 +/- 표준오차)와 TC(21 +/- 6%)에서 방사능이 가장 뚜렷하게 나타났습니다. 24시간 후에는 AC, TC, 대변 사이에 방사능이 고르게 분포되어 있었습니다(P가 0.05보다 컸습니다). 48시간 후에는 56 +/- 11%의 방사능이 배설되었지만, 30 +/- 10%는 TC에 남아 있었습니다. 24시간과 48시간에 DC 또는 RS의 양은 TC 또는 대변의 양보다 적었습니다(P가 0.05보다 작음). AC의 배설은 초기 지연 기간이 특징이며, 이 기간 동안에는 TC로 배설되는 수가 없었고, 그 다음에는 대략 선형적인 배설 기간이 이어졌습니다. 따라서 이 간단한 접근 방식은 건강한 사람의 결장에 있는 내용물을 분류할 수 있습니다. 상승 결장과 가로 결장은 고형 잔류물의 저장 장소로 보이는 반면, 왼쪽 결장과 직장 S자 결장은 주로 관으로 기능합니다.

또한,

SI와 결장의 이러한 생리적 특성으로 인해 미생물 군집에 위치 특이적 선택 압력이 작용합니다[14].

결과적으로,

근위부 및 원위부 소화관의 면역 프로파일은

geographical luminal signals (그림 1)와 관련이 있습니다.

이러한 신호는

SI의 식이 항원 노출과 결장의 미생물 신호[15]와 같은 것입니다.

비록 이 연구의 대부분이 인간이 아닌 동물 모델에서 이루어졌지만 말입니다.

Fig. 1

Regional specificity of selected immune and microbial components in the gastrointestinal tract.

There is a distinct variation in the abundance of immune and microbial factors that mediate homeostasis in conjunction with physiological function throughout the small intestine and colon. Because of the role of the small intestine in nutrient absorption, the proximal segments (duodenum and jejunum) have longer, finger-like villi to increase the available surface area. The distal small intestine, the ileum, has shorter villi. Functionally, the colon primarily reabsorbs water and processes unabsorbable waste as faeces for elimination and does not have the finger-like projections of the small intestine. In the colon, immune homeostasis is primarily focused on tolerating the high commensal burden. As such, there is a higher abundance of Th type 17 cells in the duodenum that decreases towards the distal colon, corresponding with an inverse abundance of FoxP3+ regulatory T cells. Nutrient absorption capacity is greatest in the duodenum and decreases towards the colon. This corresponds with the small intestinal immune systems focus on oral tolerance to food antigens and production of anti-microbial peptide production and secretory IgA. Eosinophils are a normal constituent of the gastrointestinal tract. Their abundance increases towards the distal small intestine, peaking in the terminal ileum and proximal colon before decreasing towards the rectum [15,16,17,18]. The image was created using BioRender.com

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In the SI, the immune system modulates homeostasis against luminal antigens by an active process known as oral tolerance [19] in conjunction with the small intestinal mucus layer, which facilitates closer contact of commensals with epithelial cells for sampling by antigen-presenting cells [20]. The discrimination of detrimental antigens from innocuous food proteins and commensals within the GIT is a complex process mediated by the actions of either reactive lymphocytes or regulatory T cells (Treg). Oral tolerance exists in order to prevent redundant and excessive immune responses to common food antigens and intestinal flora [21]. Ingested food proteins undergo a rigorous digestive process before reaching the small intestine, including digestion by proteases in the saliva, stomach and pancreatic acids [22]. Despite this digestive process, some proteins retain intact epitope structures that may come into contact with the mucosa of the lumen [23]. It is at this point that the immune system directs the development of tolerance against the specific epitope encountered to prevent unnecessary immune responses; however, in situations of homeostatic interruption, tolerance may be replaced by the induction of adaptive hypersensitivity immune responses.

위장관에서 선택된 면역 및 미생물 구성 요소의 지역적 특이성.

소장과 결장에서

생리적 기능과 함께 항상성을 매개하는 면역 및 미생물 인자의 풍부함에

뚜렷한 차이가 있습니다.

소장이 영양소 흡수에 중요한 역할을 하기 때문에

근위부(십이지장과 공장)에는 이용 가능한 표면적을 늘리기 위해

손가락 모양의 융모가 더 길게 발달되어 있습니다.

원위부 소장인 회장은 융모가 더 짧습니다.

기능적으로,

결장은

주로 물을 재흡수하고,

흡수되지 않은 노폐물을 배설물로 처리하여 배설하는 역할을 하며,

소장의 손가락 모양 돌기 같은 돌출부가 없습니다.

결장에서 면역 항상성은

주로 높은 공생 부담에 대한 내성에 초점을 맞추고 있습니다.

따라서,

십이지장에는 Th17 세포가 더 많이 존재하며,

이 세포의 수는 원위 결장으로 갈수록 감소하는데,

이는 FoxP3+ 조절 T 세포의 수가 증가하는 것과 반비례합니다.

영양소 흡수 능력은

십이지장에서 가장 높고,

결장으로 갈수록 감소합니다.

이것은

소장의 면역 체계가

음식 항원에 대한 구강 내성 및 항미생물 펩타이드 생산과 분비형 IgA 생성에 집중하는 것과 일치합니다.

호산구는

위장관의 정상적인 구성 요소입니다.

이들의 양은 원위 소장으로 갈수록 증가하고,

말초 회장과 근위 결장에서 최고조에 달한 다음,

직장으로 갈수록 감소합니다 [15,16,17,18].

이미지는 BioRender.com을 사용하여 제작되었습니다.

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SI에서 면역 체계는

항원 제시 세포에 의한 샘플링을 위해 상주 세균과 상피 세포의 밀접한 접촉을 촉진하는

소장 점액층과 함께 구강 내성[19]으로 알려진 활성 과정을 통해

내강 항원에 대한 항상성을 조절합니다[20].

위장관에서

무해한 음식 단백질과 공생균으로부터 해로운 항원을 구별하는 것은

반응성 림프구 또는 조절 T세포(Treg)의 작용에 의해 매개되는 복잡한 과정입니다.

경구 내성은

일반적인 음식 항원과 장내 세균총에 대한 중복적이고

과도한 면역 반응을 방지하기 위해 존재합니다 [21].

섭취된 음식 단백질은

소장에 도달하기 전에 타액, 위, 췌장의 프로테아제에 의한 분해를 포함하여

엄격한 소화 과정을 거칩니다 [22].

이러한 소화 과정에도 불구하고,

일부 단백질은 내강 점막과 접촉할 수 있는 온전한 에피토프 구조를 유지합니다 [23].

이 시점에서 면역 체계는

불필요한 면역 반응을 방지하기 위해

특정 에피토프에 대한 내성을 개발하도록 지시합니다.

그러나

항상성 장애가 발생하는 상황에서는

내성이 적응성 과민성 면역 반응의 유도로 대체될 수 있습니다.

Involvement of the colonic adaptive immune system in IBS

While there is little consensus regarding the specific immune profile of IBS in the literature, largely due to the innate heterogeneity in the condition itself and methodological differences across studies [4], IBS patients seem to have greater basal levels of immune activation compared to outpatient or healthy control populations. A meta-analysis of cytokine studies [24] found an imbalance in the ratio of pro-inflammatory tumour necrosis factor (TNF) to interleukin (IL-)10. IL-10 is considered anti-inflammatory due to its capacity to limit T cell differentiation to prevent T helper (Th) cell polarisation [25], highlighting homeostatic imbalance as a feature of IBS. A small study of peripheral monocytes stimulated with lipopolysaccharide suggested monocytes from IBS patients were more mature [26] and IBS patients have higher levels of T cells expressing markers of activation compared to controls [27, 28]. Findings of altered Toll-like receptor (TLR) expression‎ in the colon [29, 30] and elevated faecal antimicrobial β-defensin 2 levels [31] suggest activation of the innate immune system by microbial components may also contribute to disease pathogenesis, and this is supported by an exaggerated release of inflammatory cytokines (IL-1β, IL-6, IL-8 and TNF) from whole blood samples stimulated with TLR agonists in patients compared to healthy controls [32]. Importantly a meta-analysis of colonic immune cells highlighted regional and subtype-specific differences in immune cell numbers [33], supporting the notion of IBS as a condition not localised to one region of the colon.

The most consistently reported feature of IBS is increased mast cell numbers in both the SI and colon [34,35,36,37,38,39,40]. While some studies were unable to demonstrate altered mast cell numbers in the colon [41] likely due to methodological differences, sample sizes or selection bias, increased secretion of colonic tryptase and histamine [41,42,43] support a role for mast cells in IBS. Furthermore, the proximity of mast cells to enteric nerves correlates with the severity of abdominal pain, visceral hypersensitivity, fatigue and co-morbid depression [37, 44, 45] in IBS, suggesting a prominent role for these cells in both the pathophysiology and psychological burden of IBS. Similarly, colonic eosinophils have been reported as increased in patients [46,47,48,49]; however, this finding is not reproduced in all studies [50]. While there is a paucity of IBS studies examining the eosinophil number and activation status in the small intestine, one study found no change in duodenal eosinophil number in IBS patients compared to controls [35]. Eosinophils have gained prominence as an effector cell in other DGBIs including functional dyspepsia (FD), and given their relationship with mast cells in sensitisation-like immune responses [51], it is likely there is a functional role for eosinophils in SI immune activation in IBS. However, currently, the signals recruiting and activating these cells are unknown.

과민성 대장 증후군에서 결장 적응성 면역체계의 관여

문헌에 따르면

IBS의 구체적인 면역 프로파일에 대한 합의가 거의 이루어지지 않고 있는데,

이는 주로 IBS의 선천적 이질성과 연구 간의 방법론적 차이 때문인 것으로 보입니다 [4].

IBS 환자는

외래 환자나 건강한 대조군 인구에 비해 면역 활성화의 기초 수준이 더 높은 것으로 보입니다.

사이토카인 연구의 메타 분석 [24]에 따르면,

전염성 종양 괴사 인자(TNF)와 인터루킨(IL-)10의 비율에 불균형이 있는 것으로 나타났습니다.

IL-10은

T 세포 분화를 제한하여 T 헬퍼(Th) 세포의 편광화를 방지하는 능력 때문에

항염증제로 간주되며[25],

이는 IBS의 특징인 항상성 불균형을 강조합니다.

리포폴리사카라이드로 자극된 말초 단핵구(monocytes)에 대한 소규모 연구에 따르면

IBS 환자의 단핵구는 더 성숙했으며[26],

IBS 환자는 대조군에 비해 활성화 마커를 발현하는 T 세포의 수준이 더 높다고 합니다[27, 28].

결장에서

변형된 Toll-like receptor(TLR) 발현의 발견[29, 30]과 항균성 β-defensin 2의 배설물 농도 증가[31]는

미생물 성분에 의한 선천성 면역체계의 활성화도 가능함을 시사합니다.

질병의 병인에 기여할 수 있으며,

이는 건강한 대조군과 비교하여 TLR 작용제로 자극된 환자 혈액 샘플에서 염증성 사이토카인(IL-1β, IL-6, IL-8 및 TNF)의 과도한 방출로 뒷받침됩니다 [32].

중요한 것은 결

장 면역 세포의 메타 분석에서

면역 세포 수의 지역적, 아형별 차이를 강조하여

IBS가 결장의 한 부위에 국한되지 않는 질환이라는 개념을 뒷받침한다는 것입니다 [33].

과민성 대장 증후군의 가장 일관되게 보고되는 특징은

SI와 결장 모두에서

비만세포 수가 증가한다는 것입니다 [34,35,36,37,38,39,40].

일부 연구에서는

방법론적 차이, 표본 크기 또는 선택 편향으로 인해 결장에서

비만 세포 수가 변하는 것을 입증하지 못했지만[41],

결장 트립타제 및 히스타민의 분비 증가[41,42,43]는

IBS에서 비만 세포의 역할을 뒷받침합니다.

또한,

장 신경에 근접한 비만 세포는

IBS의 복통, 내장 과민증, 피로, 동반 우울증의 심각성과 관련이 있으며[37, 44, 45],

이는 IBS의 병태 생리학 및 심리적 부담에 있어

이러한 세포가 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다.

마찬가지로,

대장 호산구도 환자에서 증가하는 것으로 보고되었습니다 [46,47,48,49];

그러나,

이 발견은 모든 연구에서 재현되는 것은 아닙니다 [50].

소장에서 호산구 수와 활성화 상태를 조사하는 IBS 연구는 드물지만,

한 연구에서는 대조군과 비교했을 때 IBS 환자의 십이지장 호산구 수에 변화가 없음을 발견했습니다 [35].

호산구는

기능성 소화불량(functional dyspepsia, FD)을 포함한

다른 DGBIs에서 이펙터 세포로 두각을 나타내고 있으며,

과민성 반응과 유사한 면역 반응에서 비만 세포와의 관계를 고려할 때[51],

IBS에서 SI 면역 활성화에 호산구가 기능적 역할을 할 가능성이 있습니다.

그러나

현재 이러한 세포를 모집하고 활성화시키는 신호는 알려져 있지 않습니다.

Given the finding of increased mast cells in IBS, a prominent hypothesis for immune activation is the notion of antigens, likely of food and/or microbial origins, stimulating the induction of a Th type 2 response. In this setting, antigens are presented to naïve T cells by antigen-presenting cells (such as dendritic cells) which drive differentiation into activated Th2 cells to stimulate immunoglobulin (Ig) E production from B cells. The subsequent binding of IgE to mast cells and re-exposure to antigen then results in degranulation and release of inflammatory mediators in close proximity to nerve cells that result in the onset of symptoms [52]. While one study demonstrated that stimulation of peripheral T cells from IBS patients resulted in increased production of IL-5 and IL-13 [53], a systematic review of the literature revealed there was little specific evidence for activation of this pathway in IBS [4].

The potential for Th17 responses in the microinflammatory profile of IBS has also been proposed, based on indirect evidence of increased peripheral TNF and IL-6 in patients [3, 54]. Th17 cells exist in a balance with Tregs to maintain gut immune homeostasis [55]; however, Th17 responses can also induce inflammation and autoimmune responses. For instance, in asthma, activation of Th17 pathways results in the release of IL-17, a cytokine which acts on the epithelium to drive recruitment of effector cells, including macrophages and eosinophils [56]. Interestingly, one study showed serum levels of IL-17a and TNF were significantly increased in conjunction with decreased IL-10 levels in patients with IBS-D [57], implicating an altered Th17/Treg axis in this subtype. While a meta-analysis of colonic immune cells in IBS found the total lymphocyte population (CD3+) was increased in patients, likely due to increased CD4+ cells [33], there are few studies examining the intestinal or colonic T cell phenotypes to support the Th2/Th17 hypotheses. Given both Th2 and Th17 immune responses would likely be occurring in relation to luminal antigens and the duodenum is where antigens initially interact with the immune system, the notion of IBS as a condition exclusively affecting the colon does not make sense. Rather, it is likely that IBS represents an adaptive immune response to luminal antigens that manifests heterogeneously along both the SI and colon.

과민성 대장 증후군에서

비만 세포가 증가한다는 사실을 감안할 때,

면역 활성화에 대한 두드러진 가설은

음식 및/또는 미생물 기원의 항원이 Th2 반응을 유도한다는 개념입니다.

이 설정에서 항원은

항원 제시 세포(예: 수지상 세포)에 의해 미숙 T 세포에 제시되어

활성화된 Th2 세포로의 분화를 유도하여

B 세포에서 면역글로불린(Ig) E 생성을 자극합니다.

그 후 IgE가 비만 세포에 결합하고

항원에 다시 노출되면 탈과립화 현상이 일어나고,

염증 매개체가 신경 세포 근처에 방출되어 증상이 시작됩니다 [52].

한 연구에서는

IBS 환자의 말초 T 세포 자극이 IL-5와 IL-13의 생산 증가를 초래한다는 사실이 입증되었지만 [53],

문헌에 대한 체계적인 검토 결과 IBS에서 이 경로의 활성화에 대한 구체적인 증거는 거의 없다는 사실이 밝혀졌습니다 [4].

IBS 환자의 미세 염증 프로필에서 Th17 반응의 가능성도 제안되었는데,

이는 환자의 말초 TNF 및 IL-6 증가에 대한 간접적 증거에 근거한 것입니다 [3, 54].

Th17 세포는

장 면역 항상성을 유지하기 위해 Tregs와 균형을 이루며 존재합니다 [55];

그러나

Th17 반응은

또한 염증과 자가면역 반응을 유발할 수 있습니다.

예를 들어,

천식에서

Th17 경로의 활성화는 IL-17의 방출을 초래하는데,

이 사이토카인은 상피에 작용하여 대식세포와 호산구를 포함한 이펙터 세포의 유입을 유도합니다 [56].

흥미롭게도,

한 연구에 따르면

IBS-D 환자의 혈청 내 IL-17a와 TNF 수치가 유의하게 증가하는 동시에

IL-10 수치가 감소하는 것으로 나타났습니다 [57],

이 하위 유형에서 Th17/Treg 축의 변화가 일어났음을 시사합니다.

대장염 환자의 면역세포에 대한 메타분석에 따르면,

환자에서 총 림프구 개체군(CD3+)이 증가했는데,

이는 CD4+ 세포의 증가 때문인 것으로 추정됩니다[33].

Th2/Th17 가설을 뒷받침하는 장 또는 대장 T 세포 표현형을 조사한 연구는 거의 없습니다.

Th2와 Th17 면역 반응이

모두 내강 항원과 관련하여 발생할 가능성이 높고

항원이 처음에 면역 체계와 상호 작용하는 곳이 십이지장이라는 점을 감안할 때,

과민성 대장 증후군이 결장에만 영향을 미치는 질환이라는 개념은 말이 되지 않습니다.

오히려,

과민성 대장 증후군은

내강 항원에 대한 적응성 면역 반응을 나타내며,

이는 SI와 결장 모두에서 이질적으로 나타납니다.

Evidence for small intestinal immune involvement in IBS

Reduced integrity of the mucosal barrier in IBS likely facilitates translocation of luminal antigens for direct contact with the immune system [58], which cyclically promotes continued permeability of the barrier. Increased SI [59, 60] and colonic barrier permeability have been associated with visceral hypersensitivity [59], independent of disease subtype [61], suggesting that a loss of barrier integrity may be the first step to priming of the immune system in IBS. However, one study identified SI permeability was attributable to the IBS-D subtype only, finding that altered SI permeability in IBS-C compared to controls was influenced by confounding lifestyle factors and that colonic permeability was unchanged when measured using multi-sugar testing [62]. Interestingly, dysregulated stress responses may mediate immune activation in the SI in IBS, given the association between corticotropin-releasing factor and jejunal mast cells and eosinophils [63, 64]. Such dysregulation has also been demonstrated in FD [65], and it remains to be seen if this pathway occurs in conjunction with or independently of the classical Th2-mediated response initially proposed to drive immune activation in IBS.

While the specific contribution of T cell populations to the presentation of IBS remains unclear, studies have suggested that IBS patients have a greater lymphocyte burden in the duodenum [35, 66] and jejunum [67], and there is no change in the total lymphocyte density in the ileum [45, 68]. Early work using the first iteration of the Rome criteria [67] identified subclinical increases in intraepithelial lymphocytes (IEL) and infiltration of lymphocytes into the jejunal myenteric plexus in IBS patients when compared to outpatient controls. The increase in IEL number has been reported in further studies, specifically in IBS-D [36, 66] and in the terminal ileum [69], and suggests enhanced surveillance of luminal content or lingering hyperreactivity of the SI immune system. Given the role of the myenteric plexus in the coordination of contraction and motility [70], lymphocytic infiltration at this site suggests subclinical inflammation specific to the enteric system that may be linked to motility dysfunction in patients. In addition, qualitative assessment of jejunal mast cells found no difference between patients and controls [67], a finding that was later supported by a systematic review and meta-analysis of mast cells in the SI [40], which identified increases in ileal, but not duodenal or jejunal mast cells in IBS patients. One of the only population studies to examine SI pathology in IBS identified increased IELs (specific to IBS-C only) and mast cells in the duodenum of both diarrhoea and constipation subtypes [35]. While the literature is conflicting regarding the role of lamina propria lymphocytes in the SI in IBS, likely due to variation in methodology for quantification and patient categorisation, it does appear that alteration in immune cell populations is a SI feature of a subset of patients. Interestingly, increased lamina propria lymphocyte populations were not reported in the ileum in two studies [45, 68], while the meta-analysis [40] suggested that increased SI mast cells are a feature specifically of the ileum. Unfortunately, progress towards confirm‎ing and understanding an immune mechanism to drive symptom chronicity in IBS will depend on the identification of specific antigenic triggers, and given the heterogeneity among patients, this process will be complicated given it is likely that no single antigen is responsible for IBS symptoms.

과민성 대장 증후군에서 소장 면역 관련 증거

과민성 대장 증후군 환자의 점막 장벽의 완전성 감소는

면역 체계와 직접 접촉하기 위해 내강 항원의 전좌를 촉진할 가능성이 있으며[58],

이는 장벽의 지속적인 투과성을 주기적으로 촉진합니다.

SI 증가[59, 60]와 결장 장벽 투과성은

질병의 하위 유형과 관계없이 내장 과민증[59]과 관련이 있으며[61],

장벽의 완전성 상실이 과민성 대장 증후군 환자의 면역 체계를 활성화하는 첫 번째 단계일 수 있음을 시사합니다.

그러나

한 연구에서는 SI 투과성이 IBS-D 하위 유형에만 기인한다고 밝혔으며,

대조군과 비교했을 때 IBS-C에서 SI 투과성의 변화는

혼란스러운 생활 습관 요인의 영향을 받았으며,

다당류 검사를 통해 측정했을 때 결장 투과성은 변하지 않았다는 것을 발견했습니다 [62].

흥미롭게도,

코르티코트로핀 방출 인자와 공장 비만세포 및 호산구 사이의 연관성을 고려할 때,

스트레스 반응의 조절 장애가 과민성 대장 증후군에서 SI의 면역 활성화를 매개할 수 있습니다 [63, 64].

이러한 조절 장애는

과민성 대장 증후군에서도 입증되었으며 [65],

이 경로가 과민성 대장 증후군에서

면역 활성화를 유도하기 위해 처음 제안된 고전적인 Th2 매개 반응과 함께 또는

독립적으로 발생하는지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다.

IBS의 발현에 대한 T 세포 집단의 구체적인 기여는 아직 명확하지 않지만,

연구에 따르면 IBS 환자는 십이지장[35, 66]과 공장[67]에 더 많은 림프구가 존재하며,

회장의 총 림프구 밀도에는 변화가 없는 것으로 나타났습니다[45, 68].

로마 기준의 첫 번째 반복을 사용한 초기 연구 [67]에서는 외래 환자 대조군과 비교했을 때, IBS 환자에서 상피내 림프구(IEL)의 무증상 증가와 공장 장간막 신경총으로의 림프구 침윤이 확인되었습니다. IEL 수의 증가는 추가 연구에서 보고되었으며, 특히 IBS-D [36, 66]와 말초 회장 [69]에서 보고되었으며, 이는 내강 내용물의 감시 강화 또는 SI 면역계의 지속적인 과민반응을 시사합니다. 장간막 신경총이 수축과 운동성의 협응력에서 중요한 역할을 한다는 점을 감안할 때[70], 이 부위에 림프구 침윤이 있다는 것은 장내 시스템에 특정한 무증상 염증이 있음을 시사하며, 이는 환자의 운동성 기능 장애와 관련이 있을 수 있습니다. 또한, 공장의 비만세포에 대한 정성적 평가에서 환자군과 대조군 사이에 차이가 발견되지 않았습니다 [67]. 이 결과는 나중에 SI의 비만세포에 대한 체계적 검토와 메타분석을 통해 뒷받침되었으며, 이 연구에서는 IBS 환자의 십이지장이나 공장의 비만세포는 증가하지 않았지만, 회장의 비만세포는 증가한 것으로 나타났습니다 [40]. IBS의 SI 병리를 조사한 유일한 인구 연구 중 하나는 설사형과 변비형 모두에서 십이지장의 IEL(IBS-C에만 해당)과 비만세포의 증가를 확인했습니다[35]. IBS에서 SI의 층상피 림프구의 역할에 관한 문헌은 양립할 수 없는 견해가 존재하는데, 이는 정량화 방법과 환자 분류의 차이로 인한 것일 수 있습니다.

그러나 면역 세포 집단의 변화는 일부 환자 집단의 SI 특징인 것으로 보입니다.

흥미롭게도, 두 연구[45, 68]에서 장간막 림프구 집단의 증가는 보고되지 않았지만, 메타 분석[40]에서는 장간막 비만세포의 증가는 특히 장간막의 특징이라고 제안했습니다. 불행히도, 과민성 대장 증후군의 증상을 지속시키는 면역 메커니즘을 확인하고 이해하는 과정은 특정 항원 유발 인자를 확인하는 데 달려 있으며, 환자들 간의 이질성을 고려할 때, 과민성 대장 증후군의 증상을 유발하는 단일 항원이 존재하지 않을 가능성이 높기 때문에 이 과정은 복잡할 것입니다.

Food antigens as a trigger for IBS symptom onset

Up to 84% of IBS patients self-report that food ingestion induces symptoms, with incompletely absorbed carbohydrate sources (such as dairy, beans and some fruits) and foods that drive histamine release (including milk, beer and pork) most reported with symptoms [71]. Furthermore, the exclusion of foods with raised IgG titres in a trial of 150 patients resulted in a significant symptom reduction at 12 weeks [72], linking food-driven responses to symptom burden. The introduction of specific foods directly to the duodenum of IBS patients using confocal laser endomicroscopy (CLE) showed that 70% of these patients had a detectable response (CLE+) to one or more foods [7]. Furthermore, there were significant differences in the immune activation profile of CLE+ and CLE− IBS patients, characterised by increases in IEL counts, increased claudin-2 and decreased occuludin levels, suggestive of barrier dysfunction in CLE+ patients. This response profile was not associated with systemic IgE; however, CLE+ IBS patients had higher levels of eosinophil degranulation [7], suggestive of a non-IgE-mediated food intolerance. The findings of this study confirm‎ the capacity for a SI immune response to food in a subset of susceptible IBS patients. However, it is unclear how preval‎ent this phenomenon is in IBS patients, and there are likely other mechanisms by which IBS symptoms may manifest. Such differences in manifestations of IBS would help to explain the heterogeneity reported regarding immune activation profiles in the literature [4]. A more recent study demonstrated localised responses to injection of food antigens in the recto-sigmoid region of IBS patients, characterised by oedema, IgE antibody production and mast cell activation at the challenge site [6]. While intact food proteins are unlikely to make direct contact with the rectosigmoid mucosa during the process of digestion, this study demonstrates immune responses to food are localised to the intestinal mucosa in IBS. Here, loss of oral tolerance to common food antigens may result from heightened immunosurveillance and drive visceral hypersensitivity [6]. When considered with studies using CLE to examine responses to antigen [7], these findings would suggest that both classical (IgE-mediated) and non-classical hypersensitivity pathways may be activated in IBS patients. Importantly, the identification of these localised immune responses with no systemic profile suggests the need for caution when interpreting studies of systemic mediators (e.g. serum cytokines or peripheral blood mononuclear cell populations) in IBS patients.

음식 항원이 과민성 대장 증후군 증상 발현의 원인

과민성 대장 증후군 환자의 최대 84%가

음식 섭취가 증상을 유발한다고 자가 보고하고 있으며,

불완전하게 흡수되는 탄수화물 공급원(유제품, 콩류, 일부 과일 등)과

히스타민 분비를 촉진하는 음식(우유, 맥주, 돼지고기 등)이 증상을 유발한다고 가장 많이 보고되고 있습니다 [71].

또한,

150명의 환자를 대상으로 한 실험에서

IgG 역가가 상승한 식품을 배제한 결과,

12주 만에 증상이 현저하게 감소하는 결과가 나타났습니다 [72],

음식에 의한 반응과 증상 부담 사이의 연관성을 보여줍니다.

공초점 레이저 내시경(CLE)을 사용하여

IBS 환자의 십이지장에 특정 식품을 직접 투여한 결과,

이들 환자 중 70%가 하나 이상의 식품에 대해 반응(CLE+)을 보였습니다 [7].

또한,

CLE+ 및 CLE− IBS 환자의 면역 활성화 프로필에 유의미한 차이가 있었는데,

CLE+ 환자의 경우 IEL 수 증가, 클라우딘-2 증가, 오쿨루딘 수치 감소로 특징지어지며,

이는 장벽 기능 장애를 시사합니다.

이 반응 프로필은

전신성 IgE와 관련이 없었지만,

CLE+ IBS 환자는 호산구 탈과립화 수준이 더 높았으며[7],

이는 비-IgE 매개 식품 과민증을 시사합니다.

이 연구의 결과는

민감성 과민성 대장 증후군 환자의 일부 집단에서 음식에 대한 SI 면역 반응의 능력을 확인해 줍니다.

그러나 이 현상이

과민성 대장 증후군 환자들에게 얼마나 널리 퍼져 있는지는 불분명하며,

과민성 대장 증후군 증상이 나타나는 다른 메커니즘도 있을 가능성이 높습니다.

이러한 과민성 대장 증후군의 발현 차이는 문헌에서 보고된 면역 활성화 프로파일의 이질성을 설명하는 데 도움이 될 것입니다 [4]. 최근의 연구에 따르면, IBS 환자의 직장-S자 결장에서 음식 항원을 주입했을 때 국소적인 반응이 나타났으며, 이 반응은 부종, IgE 항체 생성, 그리고 자극 부위의 비만세포 활성화로 특징지어집니다 [6]. 소화 과정에서 온전한 음식 단백질이 직장-S자 결장 점막과 직접 접촉할 가능성은 낮지만, 이 연구는 IBS 환자의 경우 음식에 대한 면역 반응이 장 점막에 국한된다는 것을 보여줍니다. 이 연구에서 일반적인 음식 항원에 대한 경구 내성이 상실되면 면역 감시가 강화되어 내장 과민증이 유발될 수 있습니다 [6].

항원에 대한 반응을 조사하기 위해 CLE를 사용한 연구 결과와 함께 고려할 때 [7],

이러한 연구 결과는 IBS 환자에서 고전적(IgE 매개) 및 비고전적 과민성 경로가 모두 활성화될 수 있음을 시사합니다.

중요한 것은,

이러한 국소화된 면역 반응이 전신적 프로파일을 보이지 않는다는 사실은

IBS 환자의 전신 매개체(예: 혈청 사이토카인 또는 말초혈액 단핵세포 집단)에 대한 연구를 해석할 때

주의가 필요함을 시사합니다.

Small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and the microbiota in IBS

The colonic and faecal microbiomes have been profiled in IBS patients and suggest altered composition is a feature of IBS [73,74,75,76]. The findings of a systematic review suggested specific phylums (Proteobacteria and Bacteroidetes) and families (Enterobacteriaceae and Lactobacillaceae) of bacteria likely contributed to a pro-inflammatory microenvironment in the colon in IBS [73]. Furthermore, a systematic review of faecal microbiota transplantation (FMT) for IBS found that administration of the transplant to the small intestine was effective, and the placebo effect for this route of administration was lower compared to FMT administered via colonoscopy [77]. Such data suggests targeting of the SI microbiota may be an effective approach to treating IBS, and findings of altered anti-microbial defence factors (such as TLRs and β-defensin 2, as previously discussed) in patients highlight dysregulation of the immune response to commensals may be associated with immune activation. Increased production of IgA in the terminal ileum may be a consequence of shifts in the total microbial composition [78], resulting in local inflammatory signals. However, the lack of consistent microbial profiling methods and patient characterisation combined with a paucity of functional data regarding the altered microbes limits our understanding of the specific species and taxa that may contribute to IBS. Furthermore, there are very little data regarding the SI luminal or mucosa-associated microbiome outside of the context of SIBO.

SIBO describes excessive overgrowth of colonic-type bacteria, classically defined as > 105 colony-forming units per millilitre of upper gastrointestinal aspirate [79] although a cut-off of 103 has been suggested more recently [80]. SIBO has been associated with IBS, although the literature is conflicting regarding whether the association is specific to one subtype over another [81,82,83]. The frequency of SIBO in IBS patients has been reported in the range of 4–78% [84]; however, there is substantial variation in the methodologies used to quantify bacterial load and a lack of consensus diagnostic criteria that have hampered efforts to firmly investigate the relationship between SIBO and IBS to date [85]. While breath testing has become the preferred diagnostic choice given the non-invasiveness and simplicity of such approaches [86], it is of note this method is influenced by gut transit and patient factors including physical activity [87] and pausing medications such as proton pump inhibitors before the test [88] and has poor correlation with gold standard aspirate cultures [89]. As such, it is difficult to determine if the abnormal test results reflect the presence of SIBO, or more rapid transit and fermentation by colonic bacteria [89]. There is a suggestion that the expansion of a colonic-like microbial profile in the small intestine triggers the immune system to induce the low-grade inflammatory state and induces hypersensitivity responses. In this scenario, the overgrowth of particular species stimulates immune cells to secrete pro-inflammatory cytokines, including IL-1α and IL-1β [90], that drive recruitment of effector cells, such as mast cells, and impair the mucosal barrier. Furthermore, treatment with oral rifaximin, a broad-spectrum antibiotic that acts in the SI, has been shown to relieve symptoms of abdominal bloating and pain in IBS-D patients [91]. Animal studies suggest the efficacy of rifaximin may be due to its capacity to downregulate inflammatory cytokines including IL-17, IL-6 and TNF while improving intestinal barrier permeability and reducing visceral hypersensitivity [92]. These findings highlight that not only is the SI involved in IBS but targeting of microinflammation at this site may result in improved symptom burden.

Significant progress has been made in characterising IBS as a condition of disordered interactions between the gut and the brain with microinflammation as a central pathology. This concept has directly challenged the notion of this condition as a ‘functional’ disorder, given the significant array of physiological, microbial and immune abnormalities described. However, it is time to progress the field further towards greater consideration of the role of the SI in this condition. While this is not a new concept, given early reports of altered SI permeability in IBS patients, the SI has largely been ignored in the search for targetable mechanisms that underlie GI dysfunction in IBS. The literature suggests that homeostatic imbalance is not limited to the colon, given that the immune system, microbiota and physiological function of the SI are affected by IBS. A proposed pathway for small intestinal immune activation in IBS is included in Fig. 2. What is unclear is if the involvement of the SI is a feature of a subset of patients, common to all or is instead a previously unrecognised link between IBS and other DGBIs, such as functional dyspepsia. FD affects the gastroduodenal region, with altered barrier function and microinflammation described in the duodenum [93]. Like IBS, food and microbial antigens are hypothesised as responsible for cyclic episodes of symptom onset due to subclinical inflammation. Interestingly, studies suggest between 26.7 and 48.7% of IBS patients meet the Rome criteria for concurrent FD [94]. In addition, this patient subset reports greater symptom severity and decreased quality of life compared to patients with only one DGBI [95], leading to questions of whether these are distinct conditions or rather different manifestations of the same process of homeostatic imbalance and microinflammation. In support of this, one hypothesis suggests that the site of gastroenteritis predicts the development of post-infectious DBGIs [96, 97], whereby infections in the proximal SI are more likely to result in FD development, while distal infections may predispose to onset of IBS and if both regions are involved, then overlapping FD/IBS may develop. However, currently, there is little prospective data to support this concept.

소장 세균 과증식(SIBO)과 과민성 대장 증후군의 미생물군

대장 및 대변 미생물 군집은

과민성 대장 증후군 환자에서 프로파일링되었으며,

그 결과, 대장 미생물 군집의 구성 변화가 과민성 대장 증후군의 특징이라는 사실이 밝혀졌습니다 [73,74,75,76].

체계적 고찰의 연구 결과에 따르면,

과민성 대장 증후군 환자의 대장 내 염증성 미세환경에

특정 세균군(프로테오박테리아와 박테로이데테스)과 세균과(엔테로박테리아과와 락토바실라과)가

기여했을 가능성이 있다고 합니다 [73].

또한,

과민성 대장 증후군에 대한 분변 미생물 군집 이식(FMT)에 대한 체계적 검토 결과,

소장으로의 이식 투여가 효과적이며,

대장 내시경 검사를 통한 FMT에 비해 위약 효과가 낮은 것으로 나타났습니다 [77].

이러한 데이터는

SI 미생물 군집의 표적화가 과민성 대장 증후군 치료에 효과적인 접근법일 수 있음을 시사하며,

환자에서 변경된 항균 방어 인자(앞서 논의된 바와 같이 TLRs 및 β-defensin 2 등)의 발견은

공생체에 대한 면역 반응의 조절 장애가 면역 활성화와 관련이 있을 수 있음을 강조합니다.

말초 회장에서 IgA의 생산 증가는

전체 미생물 구성의 변화[78]의 결과로,

국소 염증 신호를 유발할 수 있습니다.

그러나

일관된 미생물 프로파일링 방법과 환자 특성화의 부족,

그리고 변형된 미생물에 관한 기능적 데이터의 부족은

과민성 대장 증후군에 기여할 수 있는 특정 종과 분류군에 대한 이해를 제한합니다.

또한,

SIBO의 맥락 외의 SI 내강 또는 점막 관련 미생물 군집에 관한 데이터는 거의 없습니다.

SIBO는

대장균의 과다 증식을 의미하며,

일반적으로 상부 위장 흡인액 1밀리리터당 105개 이상의 집락 형성 단위로 정의되지만,

최근에는 103개라는 기준이 제시되기도 했습니다[80].

SIBO는

과민성 대장 증후군과 관련이 있는 것으로 알려져 있지만,

이러한 연관성이 특정 아형에 국한되는 것인지 여부에 대해서는 문헌이 상충하고 있습니다[81,82,83].

IBS 환자의 SIBO 빈도는

4~78% 범위로 보고되었습니다[84];

그러나

세균 부하를 정량화하는 데 사용되는 방법론에 상당한 차이가 있고,

SIBO와 IBS의 관계를 확실하게 조사하려는 노력을 방해하는 합의된 진단 기준이 부족합니다[85].

이러한 접근 방식의 비침습성과 단순성을 고려할 때,

호흡 검사법이 선호되는 진단 방법이 되었지만[86],

이 방법은 장 통과와 신체 활동[87]을 포함한 환자 요인,

검사 전 양성자 펌프 억제제 등의 약물 중단[88]의 영향을 받는다는 점에 유의해야 합니다.

또한, 이 방법은 표준 검사법인 흡인 배양과 상관관계가 낮습니다[89].

따라서

비정상적인 검사 결과가 SIBO의 존재를 반영하는지,

아니면 더 빠른 대장 통과와 대장균에 의한 발효를 반영하는지 판단하기가 어렵습니다 [89].

소장에서 대장균과 유사한 미생물 프로파일이 확장되면

면역 체계가 저급 염증 상태를 유발하고 과민 반응을 유발한다는 제안이 있습니다.

이 경우,

특정 종의 과다 증식은 면역 세포가 IL-1α와 IL-1β를 포함한

전염증성 사이토카인을 분비하도록 자극하여,

비만 세포와 같은 이펙터 세포의 모집을 촉진하고 점막 장벽을 손상시킵니다.

또한,

SI에서 작용하는 광범위한 항생제인 경구 리팍시민을 사용한 치료는

과민성 대장 증후군 D 환자의 복부 팽만감과 통증 증상을 완화하는 것으로 나타났습니다 [91].

동물 실험에 따르면,

리팍시민의 효능은 장벽 투과성을 개선하고 내장 과민증을 감소시키면서

IL-17, IL-6, TNF를 포함한 염증성 사이토카인을 하향 조절하는 능력 때문일 수 있다고 합니다 [92].

이러한 연구 결과는

과민성 대장 증후군이 장과 관련이 있을 뿐 아니라,

이 부위의 미세 염증을 표적으로 삼는 것이 증상 부담을 개선할 수 있다는 점을 강조합니다.

장내 미세 염증이

중심적인 병리학적 현상으로 작용하는 장과 뇌 사이의 상호작용 장애의 조건으로서

과민성 대장 증후군을 특성화하는 데 상당한 진전이 있었습니다.

이 개념은

설명된 생리적, 미생물학적, 면역학적 이상 현상의 상당한 배열을 고려할 때,

이 상태를 '기능적' 장애로 간주하는 개념에 직접적으로 도전하고 있습니다.

그러나

이제 이 분야에서 SI의 역할을 더 깊이 고려할 때가 되었습니다.

IBS 환자에서

SI 투과성이 변화한다는 초기 보고를 고려할 때,

SI는 IBS에서 GI 기능 장애의 근본적인 메커니즘을 찾는 과정에서 크게 무시되어 왔습니다.

문헌에 따르면,

SI의 면역 체계, 미생물군, 생리학적 기능이 IBS의 영향을 받는다는 점을 고려할 때,

항상성 불균형은 결장에만 국한되지 않는다는 것을 알 수 있습니다.

소장 면역 활성화에 대한 IBS의 제안된 경로는 그림 2에 포함되어 있습니다.

불분명한 것은

SI의 관여가 일부 환자들에게만 나타나는 특징인지,

모든 환자에게 공통적인 특징인지,

아니면 IBS와 기능성 소화불량과 같은 다른 DGBI 사이의 이전에 인식되지 않았던 연관성인지 여부입니다.

기능성 소화불량증은

십이지장에서 나타나는 장벽 기능의 변화와 미세 염증과 함께 위 십이지장 부위에 영향을 미칩니다 [93].

과민성 대장 증후군과 마찬가지로,

음식과 미생물 항원이 무증상 염증으로 인한 주기적인 증상 발현의 원인으로 추정됩니다.

흥미롭게도,

연구에 따르면

과민성 대장 증후군 환자의 26.7~48.7%가 과민성 대장 증후군과 동시에 발생하는 기능성 소화 불량에 대한

로마 기준을 충족한다고 합니다 [94].

또한, 이 환자 하위집단은

DGBI가 하나뿐인 환자에 비해 증상이 더 심하고 삶의 질이 낮다고 보고하고 있습니다[95].

이로 인해,

이 질환들이 별개의 질환인지 아니면 동일한 항상성 불균형과 미세 염증 과정의 다른 증상인지에 대한 의문이 제기되고 있습니다. 이를 뒷받침하는 가설 중 하나는 위장염의 부위가 감염 후 DBGI의 발생을 예측한다는 것입니다[96, 97].

근위부 SI의 감염은 FD 발생으로 이어질 가능성이 더 높고, 원위부 감염은 IBS 발병에 영향을 미칠 수 있으며, 두 부위가 모두 관련되어 있다면 FD/IBS가 중복적으로 발생할 수 있습니다. 그러나 현재로서는 이 개념을 뒷받침할 수 있는 전향적 데이터가 거의 없습니다.

Fig. 2

Hypothesised immune mechanisms potentially involved in small intestinal dysfunction in IBS. The small intestinal immune system actively modulates tolerance to commensal microbes and food components to maintain homeostasis, in conjunction with the mucosal barrier and mucus layer. In this process, antigens are sampled by dendritic cells and presented to naïve T cells. The differentiation of these cells to regulatory T cells results in the release of interleukin-10 and transforming growth factor beta, which actively suppresses inflammatory immune responses. In contrast, physiological abnormalities in the composition of the mucus layer, coupled with altered mucosal permeability and changed microbial community composition in IBS patients may allow for increased antigen contact with the mucosa and a dysregulated or increased stress response. In this environment, antigen presentation may result in the activation of T cell subsets that drive B cell maturation and specific antibody production that is likely localised to the gastrointestinal tract. The activation of the adaptive immune system may drive the recruitment of eosinophils and mast cells, which degranulate and release inflammatory mediators. The release of these mediators near enteric nerves is likely to promote abnormal signalling and may result in visceral pain. Altered or enhanced stress signalling may also enhance this eosinophil and mast cell response to further contribute to immune activation. However, these pathways require further investigation in IBS patients compared to controls to demonstrate the mechanisms underlying intestinal immune activation. The image was created using BioRender.com

과민성 대장 증후군에서 소장 기능 장애에 관여할 가능성이 있는 면역 기전 가설.

소장의 면역 체계는

점막 장벽 및 점액층과 함께 공생 미생물과 음식 성분에 대한 내성을 적극적으로 조절하여 항상성을 유지합니다.

이 과정에서 항원은 수지상 세포에 의해 샘플링되어 미숙 T 세포에 제시됩니다. 이러한 세포가 조절 T 세포로 분화되면 인터루킨-10과 변형 성장 인자 베타가 방출되어 염증성 면역 반응을 적극적으로 억제합니다.

반대로, IBS 환자의 점액층 구성의 생리적 이상과 점막 투과성의 변화, 그리고 미생물 군집 구성의 변화는 점막과 항원 접촉을 증가시키고 스트레스 반응을 조절하지 못하게 하거나 증가시킬 수 있습니다. 이러한 환경에서 항원 제시는 B 세포 성숙을 촉진하는 T 세포 하위 집합의 활성화와 위장관에 국한될 가능성이 있는 특정 항체 생산을 초래할 수 있습니다.

적응성 면역체계의 활성화는 호산구와 비만세포의 모집을 촉진할 수 있으며, 이 두 세포는 탈과립화되어 염증 매개체를 방출합니다. 장 신경 근처에서 이러한 매개체가 방출되면 비정상적인 신호 전달을 촉진할 가능성이 높으며, 내장 통증을 유발할 수 있습니다. 변화되거나 강화된 스트레스 신호 전달은 또한 이러한 호산구와 비만세포 반응을 강화하여 면역 활성화에 기여할 수 있습니다. 그러나 장 면역 활성화의 기전을 입증하기 위해서는 대조군과 비교하여 IBS 환자에서 이러한 경로를 더 자세히 조사해야 합니다.

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While the literature regarding the phenotype of T cell activation in IBS is underdeveloped, it is worth considering that significant alterations in individual effector T cell populations are unlikely in IBS. Rather, future studies should consider the deep characterisation of the effector and memory T cell populations in both the SI and colon. If these are in fact disorders of homeostatic imbalance, it is likely that the T cell repertoire is instead characterised by shifts in the balance of regulatory, effector and memory T cells.

Conclusions

Despite reports of SI alterations in physiology, microbial communities and immune activation in IBS patients, many studies continue to focus solely on the colon. However, dysfunction of the entire intestinal tract may be implicated in IBS, and this will be an important consideration in future studies as we move towards identifying specific triggers and immune pathways that drive symptom chronicity. Characterisation of both SI and colonic immune profiles in large cohorts will be critical to unravelling the heterogeneity inherent to IBS and may eventually identify distinct subgroups of people based on responses to food and/microbial luminal antigens, allowing for specific therapeutic targeting.

과민성 대장 증후군에서 T세포 활성화의 표현형에 관한 문헌은 아직 충분히 개발되지 않았지만, 과민성 대장 증후군에서는 개별 효과기 T세포 집단의 현저한 변화가 일어날 가능성이 낮다는 점을 고려할 필요가 있습니다. 오히려 향후 연구에서는 SI와 결장 모두에서 효과기 및 기억 T세포 집단의 심층적인 특성화에 초점을 맞춰야 합니다. 만약 이것이 실제로 항상성 불균형 장애라면, T세포 레퍼토리는 대신 조절, 효과기 및 기억 T세포의 균형 변화로 특징지어질 가능성이 높습니다.

결론
과민성 대장 증후군 환자의 장의 변화, 미생물 군집, 면역 활성화에 대한 보고가 있지만, 많은 연구가 여전히 결장에만 초점을 맞추고 있습니다. 그러나 전체 장의 기능 장애가 과민성 대장 증후군과 관련이 있을 수 있으며, 이는 증상이 지속되는 원인이 되는 특정 유발 요인 및 면역 경로를 규명하는 방향으로 나아가면서 향후 연구에서 중요한 고려 사항이 될 것입니다. 대규모 코호트에서 SI 및 결장 면역 프로파일의 특성화는 과민성 대장 증후군에 내재된 이질성을 밝혀내는 데 중요하며, 궁극적으로 음식 및/미생물 관 내 항원에 대한 반응에 따라 사람들의 뚜렷한 하위 집단을 식별하여 특정 치료 표적을 설정할 수 있습니다.

Availability of data and materials

N/A.

Abbreviations

CD:

Cluster of differentiation

CLE:

Confocal laser endomicroscopy

DGBI:

Disorder of gut-brain interaction

FD:

Functional dyspepsia

GIT:

Gastrointestinal tract

IBS:

Irritable bowel syndrome

IBS-C:

Irritable bowel syndrome constipation

IBS-D:

Irritable bowel syndrome diarrhoea

IBS-M:

Irritable bowel syndrome mixed

IEL:

Intraepithelial lymphocytes

Ig:

Immunoglobulin

IL:

Interleukin

PI-IBS:

Post-infectious irritable bowel syndrome

SI:

Small intestine

SIBO:

Small intestinal bacterial overgrowth

Th:

T helper

TLR:

Toll-like receptor

TNF:

Tumour necrosis factor

Treg:

Regulatory T cells

References