당뇨병성 말초신경병증(DPN) 치료제 연구

[Michael]

당뇨병성 말초신경병증(Diabetic peripheral neuropathy, DPN)은 당뇨병의 모든단계에서 가장 빈번한 지속적인 합병증 중 하나로 말초 신경손상을 점진적으로 퍼트린다. 당뇨병은 2017년 전세계적으로 4억 2500만명이 발병하였으며, 2045년에는 6억 2200만명으로 증가할 것으로 예상하고 있는데 DPN는 당뇨병 환자의 약 절반에 영향을 미치는 것으로 추정된다. 미국에서 당뇨병 치료비의 25%가 DPN에 지출된다[1].

당뇨병성 신경병증은 본질적으로 신경 섬유에 영향을 미치는 손상이나 기능장애를 수반하지만, 그 증상은 다양하다. 환자의 약1/5에서 통증성 당뇨병성 말초신경병증이 우세하며 건강관련 삶의 질과 일반적인 기능에 상당한 부정적인 영향을 미친다. 당뇨병성 신경병증과 관련된 상당한 개인 및 사회적 부담에도 불구하고 그 치료는 여전히 불만족스럽다. DPN과 관련된 기본 분자 및 세포 메커니즘을 표적으로 하는 수많은 병원성 치료가 지난 40년 동안 임상 시험을 거쳤으나 아직 미국 FDA에서 DPN 치료제 승인은 나오지 않았다[2].

헬릭스미스(Helixmith)의 VM202(Engensis)는 간세포성장인자(hepatocyte growth factor, HGF)를 플라스미드라고 불리는 작은 원형의 폐쇄 DNA 분자를 사용하여 환자의 세포에 직접 전달하는 유전자 요법으로 DPN, CMT, ALS, 척수손상 등의 치료제로 개발중이다. HGF는 감각뉴런과 운동 뉴런에서 뉴런 생존과 축삭 성장을 촉진하고 당뇨병 동물모델에서 혈류를 증가시킨다. HGF는 5분 이하의 짧은 혈청 반감기가 한계이나 설치류의 뒷다리 근육에 VM202를 근육내 주사하면 약 2주 동안 HGF 발현이 유도되고 7일에 최고 단백질 발현이 발생하고 다음 주에 걸쳐 점진적으로 감소한다. 2019년 DPN 임상3-1상(NCT02427464) 결과를 도출하는 데 실패했으나, 안전 및 오래 지속되는 통증 완화 효과로 또 다른 엄격한 3상연구 필요성이 제기되었다[3]. 헬릭스미스(Helixmith)는 서울대 김선영교수의 연구를 기반으로 1996년 설립되었다.

압티닉스(Aptinyx)의 NYX-2925은 DPN 및 섬유근육통을 위한 치료제로 개발중이다. NYX-2925는 모든 NMDAR2A-D 서브타입에 결합하고 우선적으로 NMDAR2B에 결합하는 NMDAR를 양성으로 조절한다. NMDAR는 20년 이상 만성 신경병성통증치료의 표적이 되어 왔고 특히 NMDAR2B는 신경병성 통증의 발생 및 치료에 중요한 역할을하는 것으로 생각된다. 2018년 DPN 2상임상(NCT03219320)이 실시되었다[4]. 압티넥스는 2015년 앨러간의 나우렉스 인수과정에서 앨러간의 관심이 적었던 나우렉스의 플랫폼과 초기단계 개발프로그램을 기반으로 설립되었다.

윈생터(Winsantor)의 WST-057(4% pirenzepine)은 2020년 2상 임상(NCT04005287)을 실시하였다. 피렌제핀은 M1 무스카린 수용체 길항제로 마우스 모델에서 DPN을 치료하였다[5]. 윈생터는 DPN 치료제 개발을 목적으로 2011년에 설립되었다.

뉴로벡스(Neuromax)와 바이오네비아(Bionevia)의 BNV-222(Diepalrestat)는 과잉혈당이 소르비톨(sorbitol)로 분해되는 것을 막아 장기적인 신경 및 조직 손상을 방지하는 가역적 알도스 환원효소 억제제(aldose reductase inhibitor, ARI)이다. 일본 나고야 Chubu Rosai 병원 Nigishi Hotta 박사팀의 장기간 연구에서는 질병의 진행속도를 늦추어주었다[6]. 2017년 BNV-222(Diepalrestat) 2상 임상(NCT02332005)을 실시하였다. 바이오네비아는 2007년 당뇨병관련 질병 치료용 약물 개발을 목적으로 설립되었다. 뉴로스는 신경질환 치료제 개발을 목적으로 2010년 설립되었다.

아스트라제네카의 MEDI7352는 2상 임상(NCT03755934)이 2022년 완료예정으로 진행중이다. MEDI7352는 신경성장인자(nerve growth factor, NGF)를 종양괴사인자(umour necrosis factor, TNF) 수용체 2(TNFR2)에 결합하는 이중 특이 융합단백질이다. NGF의 상승된 수준은 여러 고통스러운 조건에서 나타났으며, TNF 수용체를 차단하는 것은 임상시험에서 염증성 질환의 통증을 줄이는 것으로 나타났다.

이태리의 안젤리니(Angelini)는 항우울제 트라조돈(Trazodone)을 DPN 치료제로 개발하는 2상 임상(NCT03202979)을 2018년에 실시하였다.

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[1] Iqbal, Zohaib, et al. "Diabetic peripheral neuropathy: epidemiology, diagnosis, and pharmacotherapy." Clinical therapeutics 40.6 (2018): 828-849.

[2] Javed, Saad, Uazman Alam, and Rayaz A. Malik. "Treating diabetic neuropathy: present strategies and emerging solutions." The review of diabetic studies: RDS 12.1-2 (2015): 63.

[3] Kessler, John A., et al. "Gene Therapy for diabetic peripheral neuropathy: A randomized, placebo‐controlled phase 3 study of VM202, a plasmid DNA encoding human hepatocyte growth factor." Clinical and Translational Science (2021).

[4] Gajda, J. M., et al. "NYX-2925, a novel, non-opioid, small-molecule modulator of the N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) demonstrates potential to treat chronic, supraspinal centralized pain conditions." Medicine in Drug Discovery (2020): 100067.

[5] Jolivalt, Corinne G., et al. "Topical delivery of muscarinic receptor antagonists prevents and reverses peripheral neuropathy in female diabetic mice." Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 374.1 (2020): 44-51.

[6] Hotta, Nigishi, et al. "Long-term clinical effects of epalrestat, an aldose reductase inhibitor, on diabetic peripheral neuropathy: the 3-year, multicenter, comparative Aldose Reductase Inhibitor-Diabetes Complications Trial." Diabetes care 29.7 (2006): 1538-1544.

치료제	기전	질환	개발과정
헬릭스미스의 엔젠시스	간세포성장인자(HGF)를 세포에 전달	DPN	3상
압티넥스의 NYX-2925	NMDAR 조절	DPN	2상
윈센터의 WST-057	M1 무스카린 수용체 길항제	DPN	2상
바이오네비아의 BNV-222	알도스 환원효소 억제제	DPN	2상
아스트라제네카의 MEDI7352	TNF 수용체 차단	DPN	2상
안젤리니의 트라조돈	항우울제	DPN	2상