Impaired glucose tolerance, 고인슐린 혈증, 인슐린 저항성 탐구!!!

[문형철]

탄수화물 중독, 내당능장애, 인슐린 저항성, 고인슐린 혈증 그리고 명현반응

대부분의 현대인은 탄수화물 중독 상태라고 해도 과언이 아닙니다. 정제 탄수화물을 오랜 기간 과다 섭취하다 보면 혈당이 지속적으로 높은 상태에 적응하게 되는데, 공복이나 탄수화물 섭취가 줄어들어 포도당 수치가 떨어지면 내당능 장애 관련 증상이 나타납니다. 평소 포도당이 충분히 공급되던 상태에서 공복을 하면 피로, 떨림, 불안, 식은땀, 안개뇌(brain fog), 두통, 어지러움 등의 증상이 생기는 것입니다. 이는 반응성 저혈당과 밀접하게 관련된 현상으로, 탄수화물 중독에서 벗어나는 초기 과정에서 흔히 나타나는 명현반응이기도 합니다.

이러한 내당능 장애의 근본 원인은 인슐린 저항성입니다. 인슐린 저항성이란 인슐린이 존재함에도 불구하고 간, 근육, 지방 등의 조직에서 인슐린 신호가 제대로 전달되지 않는 상태를 말합니다. 이로 인해 포도당을 효율적으로 이용하지 못하게 되고, 남는 에너지는 지방으로 저장되어 복부비만과 지방간을 악화시킵니다. 또한 인슐린 저항성은 미토콘드리아 기능 저하, 산화 스트레스 증가, 만성염증 상태와도 깊이 연관되어 있습니다.

인슐린 저항성이 진행되면 췌장 베타세포가 보상적으로 더 많은 인슐린을 분비하게 되어 고인슐린혈증 상태가 됩니다. 고인슐린혈증은 혈당을 낮추는 작용은 약화되면서도 지방 저장과 합성 작용은 유지하거나 오히려 강화합니다. 이로 인해 베타세포 과부하 → 더 많은 인슐린 분비 → 악순환이 반복되며, 지방간과 비만, 만성 염증이 지속되고 근육에서의 포도당 흡수도 저하되어 혈당이 상승하는 결과를 낳습니다. 결국 고인슐린혈증은 단순한 보상 기전이 아니라 인슐린 저항성과 제2형 당뇨병 진행을 적극적으로 촉진하는 핵심 동인이 됩니다. 

고인슐린 혈증은 신장에서 나트륨 재흡수를 촉진하고, 시상하부에서 교감신경 활성하여 혈관수축, 심박수 증가. 현관 내피세포에서 eNOS합성이 저하되고 NO생성이 줄어 혈관수축능력이 떨어지고, NADPH oxidase를 활성화하여 활성산소(ROS)가 증가하고 혈관에 만성 염증성 손상을 일으키고 혈관경직, 동맥경화를 일으킵니다. 신장의 혈관을 우선적으로 손상시키기 때문에 CKM(cardiovascular-kindey metabolic) 증후군의 핵심 연결고리 역할을 하는 것이 고인슐린 혈증입니다. 

따라서 치료의 핵심은 인슐린 분비를 과도하게 자극하지 않으면서 인슐린 감수성을 높이는 전략입니다. 최신 메타분석에 따르면 간헐적 단식(예: 16시간 공복)만으로도 HOMA-IR(인슐린 저항성 지표)이 개선되고 공복혈당 및 HbA1c가 의미 있게 낮아지는 효과가 확인되었습니다. 건생병사 4과제를 꾸준히 실천하면 탄수화물 중독, 내당능 장애, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증으로 이어지는 일련의 문제를 근본적으로 개선할 수 있습니다. 과정에서 나타나는 명현반응(일시적인 피로, 두통, 떨림 등)은 몸이 적응하고 회복하는 자연스러운 과정으로 이해하고, 꾸준함을 유지한다면 미토콘드리아 기능 회복과 진정한 대사 재프로그래밍(metabolic reprograming)으로 건강을 되찾을 수 있습니다.

문치연 정리

80-130 정상혈당

탄수화물 하루 5-7회 섭취

고인슐린 혈증(췌장 베타세포 탈진 진행중)

선택적 인슐린 저항성 --> 고인슐린 혈증

선택적 인슐린 저항성(Selective Insulin Resistance)이란?

인슐린 저항성은
모든 인슐린 신호가 균일하게 저하되는 것이 아니라,
특정 경로만 저항성을 보이는 상태

이는
제2형 당뇨병, 비만, 대사증후군의 핵심 병태생리입니다.

• 주요 경로 구분:
  • Metabolic pathway (PI3K-Akt pathway): 포도당 uptake, glycogen synthesis, lipolysis 억제 등 대사 관련 기능 → 저항성 발생 (주요 문제).
  • Mitogenic (growth) pathway (MAPK/ERK pathway): 세포 증식, fibrosis, sodium retention 등 성장·염증 관련 기능 → 저항성 없이 유지되거나 오히려 과활성화.

결과: 인슐린이 있어도 혈당 조절은 안 되지만, 지방 저장·혈관·염증·섬유화 작용은 계속 강하게 나타납니다.

고인슐린혈증(Hyperinsulinemia)이란?인슐린 저항성으로 인해
췌장 β세포가 보상적으로 더 많은 인슐린을 분비하는 상태입니다.

초기에는
혈당을 정상으로 유지하지만,
장기적으로는 악순환의 핵심 동인이 됩니다.

• 보상 기전: 혈당을 낮추기 위해 β세포가 과도하게 일함.
• 문제점:
  • Metabolic pathway는 여전히 저항성 → 혈당 조절 실패.
  • Mitogenic pathway는 정상/과활성 → 지방 저장 강화, 혈관 내피 손상, 염증·fibrosis 촉진.

선택적 저항성과 고인슐린혈증의 악순환

1. 인슐린 저항성 발생 (비만, 고탄수 식단, inactivity 등) → Metabolic pathway ↓.
2. β세포 보상 → 고인슐린혈증.
3. 고인슐린혈증의 해악:
   • Visceral fat · ectopic fat (간, 근육) 축적 강화.
   • 신장 sodium retention → 고혈압.
   • 혈관 평활근 증식, endothelial dysfunction.
   • 만성 저염증, oxidative stress 증가.
4. 악순환: 더 심한 저항성 → 더 많은 인슐린 분비 → β세포 피로 → 결국 β세포 기능 저하 → 당뇨병 진행.

고인슐린 혈증이 고혈압을 일으키는 기전

1. 주요 기전: 신장 소듐 저류 (Renal Sodium Retention)

• 직접 효과:
  • 인슐린은 근위세뇨관(proximal tubule)에서 Na+/H+ exchanger (NHE3) 활성화 → sodium 재흡수 ↑.
  • 원위세뇨관에서는 ENaC (epithelial sodium channel)과 Na-Cl cotransporter 활성화.
  • Aldosterone-independent하게 sodium retention 유발.
• 결과: Extracellular fluid volume 증가 → 혈액량 ↑ → 혈압 상승.

이 기전은 인슐린 저항성 상태에서도 선택적으로 유지되거나 오히려 강화되어 (metabolic pathway는 저항성인데 sodium pathway는 정상), 고인슐린혈증이 지속되면 salt-sensitive hypertension(염분 민감성 고혈압)이 잘 생깁니다.

2. 기타 중요한 기전 (복합 작용)

• 교감신경 활성화 (Sympathetic Nervous System):
  • 인슐린이 중추신경계(시상하부)에서 교감신경 활성 ↑ → norepinephrine 증가 → 혈관 수축 + 심박수 ↑.
• 혈관 내피 기능 장애:
  • Endothelial nitric oxide synthase (eNOS) 기능 저하 → NO 생산 ↓ → vasodilation 감소.
  • Endothelin-1 증가 → 혈관 수축 강화.
• Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) 활성화:
  • Angiotensin II type 1 receptor (AT1R) expression‎‎ ↑.
  • Aldosterone 분비 간접 촉진.
• Oxidative stress & Inflammation:
  • NADPH oxidase 활성화 → ROS 증가 → 혈관 경직(stiffness) ↑.
• Vascular smooth muscle cell proliferation:
  • MAPK pathway (mitogenic pathway) 과활성화 → 혈관 벽 비후.

3. 선택적 인슐린 저항성과의 관계

• Metabolic pathway (포도당 uptake)는 저항성 → 고혈당.
• Sodium retention, growth, sympathetic pathway는 저항성 없이 유지 → 고인슐린혈증이 혈압을 직접적으로 올림.
• 이 때문에 비만·인슐린 저항성 환자에서 고혈압이 흔하고, salt-sensitive hypertension이 특징입니다.

Anabolic hormone 인슐린

- 지방저장(지방분해 억제) : 간 -지방간, 지방세포 - 비만, 근육세포 - Intramuscular adipose tissue

- 단백질 합성(단백분해 억제) ; 아미노산 흡수 촉진(특히 BCAA)

Insulin resistance in type 2 당뇨.pdf

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Abstract 요약 (주요 메시지)

인슐린 저항성(Insulin Resistance)은

제2형 당뇨병(T2D)의 핵심 병태생리학적 특징입니다.

이 리뷰는 다음과 같은 내용을 다룹니다:

• 기존 및 신흥 세포 수준 기전과 그 복잡한 통합적 특징(integrative features).
• 질환 진행과의 관련성.
• 고인슐린혈증(hyperinsulinaemia)의 역할과 결과에 특히 주목:
  • 급성으로는 인슐린 작용이 손상되지만, 지속적인 인슐린 작용(persistent insulin action)이 남아 있음.
  • 혈당 저하 능력은 감소하지만, 지방 합성(lipid synthesis)과 지단백 분비(lipoprotein secretion)는 유지됨 (선택적 인슐린 저항성, selective insulin resistance).
• 인슐린 감작(insulin sensitization)을 T2D 치료의 중요한 목표로 강조.

Anabolic hormone 인슐린

- 지방저장(지방분해 억제) : 간 -지방간, 지방세포 - 비만, 근육세포 - Intramuscular adipose tissue

- 단백질 합성(단백분해 억제) ; 아미노산 흡수 촉진(특히 BCAA)

참고) 가지사슬 아미노산(BCAA, Branched-Chain Amino Acids)은 분자 구조에 가지 형태의 측쇄를 가진 세 가지 필수 아미노산인

        **류신(Leucine), 아이소류신(Isoleucine), 발린(Valine)**을 말합니다.

        우리 몸이 스스로 합성할 수 없어 반드시 음식을 통해 섭취해야 하며,

         근육 단백질을 이루는 필수 아미노산의 약 35~40%를 차지하는 핵심 성분

BCAA(분지사슬아미노산: leucine, isoleucine, valine)는
운동선수와 일반인 사이에서 근육 합성 촉진, 근손상 감소, 운동 수행능력 향상을 목적으로
널리 사용되는 보충제입니다.

그러나
그 효과에 대한 증거는 여전히 불확실합니다.

이 체계적 문헌고찰은
BCAA 보충이 운동 수행능력(performance), 근손상(muscle damage), 체성분(body composition)에 미치는 영향을
RCT(무작위 대조 시험)만을 대상으로 평가했습니다.

방법

• 검색 기간: 2000년 ~ 2020년 5월 (PubMed, Scopus, Cochrane Library, SciELO)
• 포함 기준: BCAA 단독 보충을 사용한 인간 RCT (운동 수행능력, 근손상 지표, 체성분 측정)
• 선정 연구: 12편

주요 결과

• 대상자: 대부분 신체 활동적인 사람 또는 훈련되지 않은 남성.
• 용량 및 기간: 평균 19.5 g/day, 기간은 1일 ~ 8주.
• 운동 수행능력, 근력, 근육량: 대부분 통계적으로 유의한 차이 없음.
• 혈액 지표(근손상 마커, CK 등): 대부분 변화 없음.
• 주관적 근육통(muscle pain/soreness): 일부 연구에서 감소 효과 관찰 (그러나 혈액 마커 결과는 일관성 부족).
• 체성분: 유의한 개선 거의 없음.

결론 (Highlights)

• BCAA 보충은 운동 수행능력 향상, 근력 증가, 근육량 증가에 유의미한 효과가 없다.
• 주관적 근육통 감소 가능성은 있으나, 객관적 지표(혈액 마커)와 일관되지 않음.
• 스포츠/운동 분야에서 BCAA 사용을 뒷받침할 강력한 증거가 부족하므로, 추가 연구가 필요합니다.

논문의 핵심 포인트 (Key Points)

• T2D의 두 가지 정의적 특징: 인슐린 저항성 + 베타세포 기능 부전.
• 인슐린 저항성 치료는 T2D를 예방·치료·역전시킬 수 있음. 그러나 생활습관 수정 외에 임상에서 인슐린 감작제 사용이 거의 중단된 상황을 지적.
• 인슐린 신호 전달을 유전자·분자·생화학·통합 생리학적으로 상세히 이해하고 있음에도, 효과적인 disease-modifying therapy 개발이 부족.
• 근본적 딜레마: 인슐린 감작은 체중 증가와 지방·지단백 생산 증가와 분리하기 어렵다는 점.

논문의 특징과 의의

• Domenico Accili 특유의 관점: 인슐린 저항성의 heterogeneity(이질성)를 인정하면서도, insulin receptor signaling과 혈중 인슐린 농도의 관계를 중점적으로 해석.
• Hyperinsulinaemia를 단순한 결과가 아닌, 인슐린 저항성 유지와 진행의 핵심 동인으로 강조.
• Selective Insulin Resistance: 인슐린이 혈당 조절 효과는 잃었지만, 지방합성·간에서의 지단백 생산 등은 유지되어 비만·이상지질혈증·지방간을 악화시키는 메커니즘 설명.
• 임상적 함의: 인슐린 감작을 치료 목표로 재강조 (현재 GLP-1 RA, SGLT2i 등도 간접적으로 도움되지만, 진정한 sensitizer 개발 필요성).

이 그림은

제2형 당뇨병 치료에 사용되는 주요 약물들이

인체의 어느 기관을 타겟으로 하며,

어떻게 혈당을 낮추는지를 한눈에 보여주는 도식입니다.

1. 주요 약물별 작용 기전 요약

약물 클래스                                              주요 타겟 기관               주요 작용 기전

메트포르민 (Metformin)	간 (주), 위장관	간에서의 포도당 생산 감소 (hepatic glucose production ↓)
α-Glucosidase inhibitors	장 (소장)	장에서 포도당 흡수 억제
Thiazolidinediones (TZD)	지방조직, 골격근	인슐린 감수성 증가 (insulin sensitivity ↑), 지방 재분배
Sulfonylureas	췌장 (베타세포)	인슐린 분비 촉진 (KATP channel 차단)
GLP-1 RA (단독, Dual, Triple agonist)	위장관, 췌장, 뇌, 담낭	식욕 억제, 위 배출 지연, glucose-dependent 인슐린 분비 촉진, 글루카곤 억제
SGLT2 inhibitors	신장	신장에서 포도당 재흡수 억제 (요당 배출 촉진)

메트포민은
제2형 당뇨병(Type 2 Diabetes)의 1차 치료제(First-line)로,
주로 간에서의 포도당 생산을 억제하고 인슐린 민감성을 개선하는 약물입니다.

고전적·최신 기전을 종합적으로 정리하겠습니다.

1. 주요 작용 기전: AMPK 활성화 (가장 핵심)

• 메트포민은 미토콘드리아 복합체 I (Complex I)을 억제 → ATP 생산 감소 → AMP/ATP 비율 증가.
• 이로 인해 AMP-activated protein kinase (AMPK)가 활성화됩니다.
• AMPK 활성화의 downstream 효과:
  • 간 (Liver): gluconeogenesis(포도당 신생합성) 강력 억제.
    • CREB/CRTC2, FOXO1, PGC-1α 등의 전사인자 억제.
    • G6Pase (glucose-6-phosphatase), PEPCK (phosphoenolpyruvate carboxykinase) 등 gluconeogenic enzyme 발현 ↓.
  • 근육 (Muscle): GLUT4 translocation 증가 → glucose uptake ↑ (인슐린 독립적 + 인슐린 감작).
  • 지방 조직: lipolysis 억제 → free fatty acid (FFA) 방출 ↓ → lipotoxicity 감소.

2. 간 특이적 혈당 강하 기전 (가장 강력한 효과)

• 공복 시 혈당(FBG) 저하의 70-80%가 간 gluconeogenesis 억제에서 기인.
• 메트포민은 mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase (mGPDH)도 억제 → cytosolic NADH/NAD+ 비율 변화 → gluconeogenesis substrate 이용 ↓.
• Chronic effect: AMPK → mTORC1 억제 → autophagy 활성화 → mitochondrial quality control 개선 (형철님 연구 관심사와 연결).

3. 인슐린 민감성 개선 (Insulin Sensitizer)

• Peripheral insulin resistance 개선 (근육·지방·간).
• Selective insulin resistance 해소: growth/proliferative pathway는 상대적으로 유지하면서 metabolic pathway 개선.
• Gut effect (최근 강조):
  • 장내 microbiota 변화.
  • GLP-1 분비 증가 (indirect).
  • Bile acid metabolism 변화 → FXR/TGR5 신호 조절.
  • Intestinal glucose absorption 약간 억제.

α-Glucosidase inhibitors는
제2형 당뇨병 치료에 사용되는 oral antidiabetic agents로,
postprandial hyperglycemia (식후 고혈당)를 주로 타겟으로 합니다.

대표 약물: Acarbose (아카보스), Miglitol (미글리톨), Voglibose (보글리보스).

1. 주요 작용 기전 (Intestinal Level)

• 소장 brush border에 존재하는 α-glucosidase 효소 (maltase, sucrase, isomaltase, glucoamylase 등)를 경쟁적 가역적으로 억제.
• 복합 탄수화물(전분, 이당류) → 단당류(포도당)로의 분해·흡수 지연.
• 결과:
  • Glucose absorption이 소장에서 늦어지고, 더 넓은 장 부위(ileum)로 이동 → 식후 혈당 peak가 낮아지고, flattened.
  • GLP-1 분비 증가 (늦은 glucose delivery로 인해 L-cell 자극) → incretin effect 강화 (부가적).
  • Insulin demand 감소 → β-cell 부하 ↓, hyperinsulinemia 완화.

주요 효과: Postprandial glucose (PPG) ↓ (가장 강력), HbA1c 0.5–0.8% 정도 저하. Fasting glucose 효과는 미미.

2. 전신적·대사적 효과

• Direct insulin sensitizer는 아님 (metformin과 다름) — 하지만 식후 고혈당·hyperinsulinemia 감소로 indirect insulin sensitivity 개선.
• Gut microbiota 변화: undigested carbohydrate가 대장에서 발효 → short-chain fatty acids (SCFA) 증가 → anti-inflammatory, GLP-1/GIP 조절.
• Lipid: TG ↓ (modest), especially postprandial lipemia.
• Weight: 체중 증가 거의 없거나 경미한 감소 (calorie malabsorption 효과).

3. 약물별 차이

4. 임상 적용 및 Evidence

• Monotherapy 또는 combination (metformin, DPP-4i, SGLT2i, insulin 등)으로 사용.
• 특히 식후 혈당이 문제인 환자 (early T2D, impaired glucose tolerance), Asian population (carb-heavy diet)에서 효과적.
• CKD: Acarbose/Voglibose는 신장 배설 적어 비교적 안전 (dose adjustment 필요).
• Prevention: Diabetes Prevention Program (DPP) 등에서 IGT 환자에서 당뇨 발병 지연 효과 입증.

장점:

• Hypoglycemia risk 매우 낮음 (monotherapy 시).
• β-cell preservation (indirect).
• Weight neutral.

단점 / 부작용:

• GI intolerance (가장 흔함: bloating, flatulence, diarrhea) — undigested carb 발효 때문. Low-dose부터 titrate하고, complex carb 줄이면 완화.
• Compliance 낮음.
• Rare: hepatotoxicity (acarbose), anemia (B12/folate malabsorption 가능).

Thiazolidinediones (TZDs, glitazones) — 혈당 조절 기전 및 임상적 특징

대표 약물:
Pioglitazone (피오글리타존), Rosiglitazone (로시글리타존, 현재 사용 제한).
TZDs는 강력한 인슐린 감작제(Insulin Sensitizer)로,
PPAR-γ (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma)를 활성화하여 작용합니다.

1. 주요 분자 기전 (PPAR-γ agonist)

• PPAR-γ는 핵 수용체로, 지방세포·근육·간·대식세포 등에 발현.
• TZD 결합 → PPAR-γ/RXR heterodimer 형성 → PPRE (PPAR response element)에 결합 → target gene 전사 조절.
• 주요 downstream 효과:
  • Adipocyte differentiation 및 adiponectin ↑ (중요!).
  • Lipid repartitioning: Visceral fat → subcutaneous fat으로 재분배 → ectopic fat (liver, muscle, pancreas) 감소.
  • FFA (free fatty acid) ↓ → lipotoxicity 감소 → insulin signaling 개선 (IRS-1/PI3K/Akt pathway).
  • Inflammation ↓: NF-κB 억제, M1→M2 macrophage shift, cytokine (TNF-α, IL-6) ↓.
  • Mitochondrial biogenesis ↑ (PGC-1α 활성화) — 형철님 mitochondria 연구와 직접 연계.

2. 주요 혈당 조절 기전

• Peripheral insulin sensitivity 대폭 개선 (근육·지방 조직에서 glucose uptake ↑).
  • GLUT4 translocation 증가 (인슐린 의존적).
• Hepatic insulin sensitivity 개선 → gluconeogenesis ↓ (FOXO1, PEPCK, G6Pase 억제).
• β-cell function 보호: lipotoxicity·glucotoxicity 감소, apoptosis ↓.
• Adiponectin 증가 → AMPK 활성화 (metformin과 시너지) → fatty acid oxidation ↑.

효과: HbA1c 0.8–1.5% ↓ (강력), fasting glucose 및 postprandial glucose 모두 개선. 지속성: long-acting (효과가 수주~수개월 후 최대).

3. 전신적·조직별 효과

• Cardio-renal: Pioglitazone은 PROactive, PERISCOPE 연구 등에서 CVD event ↓, carotid intima-media thickness 개선. CKD progression delay (proteinuria ↓).
• Liver: NAFLD/NASH 개선 (steatosis, inflammation ↓).
• Bone: Osteoblast vs. osteoclast imbalance → bone loss, fracture risk ↑ (특히 여성).
• Fluid retention: PPAR-γ-mediated sodium retention (collecting duct ENaC ↑) → edema, heart failure exacerbation (주의!).
• Cancer: PPAR-γ agonist로서 mixed data. 일부 암(대장, 유방)에서는 protective, 하지만 bladder cancer risk (pioglitazone) 논란.

Sulfonylureas는
가장 오래된 인슐린 분비 촉진제(Insulin Secretagogue) 중 하나로,
β-cell을 직접 자극하여 인슐린 분비를 증가시킵니다.

대표 약물:
Glipizide, Glyburide (Glibenclamide), Glimepiride (글리메피리드), Gliclazide 등.

1. 주요 분자 기전 (β-cell KATP channel pathway)

• SUR1 (Sulfonylurea Receptor 1) + Kir6.2 (KATP channel subunit)에 결합.
• KATP channel closed → 세포막 탈분극 (Depolarization).
• Voltage-gated Ca²⁺ channel 열림 → Ca²⁺ influx ↑.
• Insulin granule exocytosis → 인슐린 분비 증가 (glucose-independent component 포함).

특징:

• Glucose-dependent가 아니므로 저혈당(hypoglycemia) risk가 높음.
• First-phase insulin secretion 강하게 자극 (postprandial control에 효과적).

2. 추가/부가 기전

• Extragpancreatic effects (약하지만):
  • Peripheral insulin sensitivity 약간 개선 (chronic use 시).
  • Hepatic glucose production 약간 억제.
• Incretin effect와의 상호작용: GLP-1 pathway와 additive.

효과:

• HbA1c 1.0–1.5% ↓ (초기 효과 강력).
• Fasting & postprandial glucose 모두 ↓.
• 빠른 onset (식전 투여).

2. 핵심 특징 및 임상적 의미

• 다양한 작용 기전: 각 약물은 기전적으로 구분되어 있어, 병용 요법에 적합합니다. (예: 메트포르민 + SGLT2i + GLP-1 RA)
• GLP-1 계열의 강점:
  • Glucose-dependent 작용 → 저혈당 위험 낮음.
  • 체중 감소, 심혈관·신장 보호 효과.
  • Dual/Triple agonist (GLP-1 + GIP ± Glucagon)는 더 강력한 효과.
• Thiazolidinediones (TZD): 인슐린 감수성을 직접 높이지만, 체중 증가·부종·심부전 위험 때문에 사용이 제한적.
• Sulfonylureas: 인슐린 분비를 강하게 촉진하지만, 저혈당 위험과 베타세포 피로(secondary failure) 가능성 있음.
• SGLT2i: 심혈관·신장 보호 효과가 뛰어나며, 체중 감소·혈압 강하 효과.

3. 그림 하단 설명 요약

• 서로 다른 기전을 가진 약물들을 조합하면 더 효과적인 혈당 조절이 가능.
• GLP-1 RA는 cAMP-dependent pathway를 통해 인슐린 분비를 자극하며, 뇌의 GLP-1 수용체를 통해 식욕 억제 효과를 냄.
• SGLT2i는 신장에서 포도당을 배출시켜 인슐린 비의존적으로 혈당을 낮춤.

T2D와 prediabetes에서 중요한

인슐린 저항성의 분자적 이해에 핵심적인 내용입니다.

1. 전체 흐름 (간단한 단계)

1. 인슐린(Insulin) → 인슐린 수용체(Insulin Receptor) 결합
2. IRS (Insulin Receptor Substrate) 단백질 활성화
3. PI3K 활성화
4. AKT (중심 키나아제) 활성화 ← 가장 중요한 분기점
5. AKT가 여러 하위 신호로 분기되어 혈당 조절, 대사, 생존 등을 조절

2. AKT가 조절하는 주요 하위 경로

하위 경로                                   주요 기질 (Substrates)                                         생리적 효과

FOXO1/3A/4	FOXO 전사인자	간 포도당 생산 억제 (gluconeogenesis ↓)
TBC1D4	TBC1D4	포도당 흡수 증가 (GLUT4 translocation)
GSK3	GSK3, ACLY, GAPDH, PDE3B, PFKFB	Glycolysis ↑, Lipolysis ↓, Glycogen synthesis ↑
mTOR	S6K, SREBF1	Protein synthesis ↑, Lipid synthesis ↑
AMPK (교차 조절)	mTOR 억제 등	Energy sensing, Amino acid uptake, Anti-apoptosis

3. 핵심 생리적 효과 요약

• 혈당 조절:
  • 간: 포도당 생산 억제 (FOXO 억제)
  • 근육/지방: 포도당 흡수 촉진 (TBC1D4)
• 지방 및 단백질 대사:
  • 지방 합성 촉진 (SREBF1)
  • 단백질 합성 촉진 (mTOR-S6K)
• 세포 보호: Apoptosis 억제, 산화 스트레스 대응 등

4. 그림 하단 설명 요약

• 인슐린 수용체는 tyrosine kinase로, IRS 단백질을 인산화.
• IRS → PI3K → AKT 경로가 인슐린 작용의 가장 중요한 축.
• AKT는 여러 기질을 통해 포도당, 지질, 단백질 대사를 종합적으로 조절.
• mTOR, AMPK 등 다른 경로와도 상호작용.

인슐린(Insulin)의 주요 기능 요약

인슐린은
혈당을 낮추는 대표적인 호르몬이자,
전신 대사 조절의 중심입니다.

췌장 베타세포에서 분비되며,
식후 혈당 상승에 반응하여 작용합니다.

1. 핵심 기능 (혈당 조절 중심)

• 간 (Liver):
  • 포도당 생산 억제 (gluconeogenesis와 glycogenolysis 억제, FOXO1 경로)
  • 당원 합성 촉진 (glycogen synthesis)
• 근육·지방조직 (Muscle & Adipose tissue):
  • GLUT4 이동 촉진 → 포도당 흡수 증가 (TBC1D4 경로)
• 전체: 혈중 포도당을 세포 안으로 들여 혈당 저하

2. 대사 전반에 미치는 작용

전해질·이온 조절 

• 칼륨 (K+): Na+/K+-ATPase 활성화 → 세포 내 K+ 이동 촉진 → 혈중 K+ ↓ (중요!).
  • 고칼륨혈증(hyperkalemia) 치료에 insulin + glucose 사용 이유.
  • Phosphate, magnesium도 함께 세포 내 이동.
• Sodium: 신장에서 sodium reabsorption ↑ (NHE3, ENaC 등) → anti-natriuresis → 혈압 상승 효과 (만성 고인슐린혈증 시 문제).
  
  

혈관·염증·심혈관 기능

• 혈관 내피 기능 개선:
  • eNOS (endothelial nitric oxide synthase) 활성화 → NO 생산 ↑ → vasodilation, anti-atherosclerotic.
• 항염증 작용:
  • NF-κB 억제, adhesion molecule (ICAM-1, VCAM-1) ↓.
  • Anti-inflammatory cytokine ↑.
• 심혈관 보호 (직접적): Acute setting에서는 cardioprotective (anti-apoptotic, anti-oxidative).
• 만성 고인슐린혈증 시 역설적 해악:
  • Selective insulin resistance: Metabolic pathway ↓ vs. Mitogenic pathway (MAPK) 유지 → endothelial dysfunction, atherosclerosis, hypertension 촉진.
  • Kidney: Podocyte dysfunction, glomerular hyperfiltration, fibrosis (이전 Nature Reviews Nephrology 논문과 직접 연결).

인슐린 저항성(Insulin Resistance)이란

인슐린이 있어도 인슐린의 신호가 조직(간, 근육, 지방 등)에서 제대로 전달되지 않는 상태입니다.

하지만

모든 기능이 균일하게 떨어지는 것이 아니라

“선택적(Selective)”으로 나타납니다.

기능 (표의 내용)                                인슐린 저항성에서의 실제 상황                   설명

지방 대사 (Lipolysis 억제, Lipogenesis)	상대적으로 덜 저항성 (보존됨)	고인슐린혈증 상태에서도 지방 저장은 잘 일어남 → 비만·지방간 악화
단백질 대사 (Protein synthesis)	부분적으로 유지	mTOR 경로는 비교적 잘 작동
칼륨 이동	대체로 유지	저혈당 시에도 어느 정도 작동
혈관·염증 조절	저항성 발생	혈관 내피 기능 저하, 염증 증가

핵심 포인트

• 가장 먼저·가장 심하게 저하되는 기능 → 혈당 조절 (간 포도당 생산 억제 실패, 근육 포도당 흡수 감소)
• 지방 합성·저장 기능은 오히려 유지되거나 과활성화 → 고인슐린혈증 + 인슐린 저항성이 함께 있으면 비만·이상지질·지방간이 악화되는 악순환
• 이것을 Selective Insulin Resistance (선택적 인슐린 저항성)이라고 부릅니다. (최근 Accili 논문에서도 강조된 내용)

올바른 이해 방식

인슐린 저항성 = “인슐린이 혈당을 낮추는 기능은 제대로 못하지만, 지방을 저장하고 단백질을 합성하는 기능은 비교적 잘 유지되는 불균형 상태”

→ 그래서 고혈당 + 고인슐린 + 비만이 동시에 진행되는 전형적인 T2D 양상이 나타납니다.

논문의 주요 내용 요약 

배경 및 규모:

당뇨병(특히 제2형 당뇨, T2D)은

미국에서 약 3,700만 명, 전 세계적으로 5억 3,700만 명에게 영향을 미칩니다.

정상 혈당 조절(NGR)에서 T2D로 진행하는 과정에서

중간 단계인 prediabetes(공복혈당장애 IFG, 내당능장애 IGT)가 있습니다.

• 미국: prediabetes 약 9,800만 명.
• 전 세계: IGT 5억 4,100만 명 이상, IFG 3억 1,900만 명.

prediabetes의 위험:

단순히 T2D로 진행할 위험이 있을 뿐만 아니라,

혈관 합병증(심혈관)과 신경 합병증도 증가시킵니다.

논문의 핵심 포인트

1. 정상 혈당 → prediabetes 전환의 병태생리학 (Pathobiology)
   • 인구통계학적(demographic), 신체계측(anthropometric), 행동·생물학적(biobehavioral), 생화학적(biochemical), 분자적(molecular) 요인들을 상세히 다룹니다.
   • T2D와 prediabetes는 공통된 병태생리 기전(인슐린 저항성, 베타세포 기능 저하 등)을 공유하지만, 정상 혈당에서 prediabetes로 넘어가는 초기 전환은 상대적으로 덜 연구된 영역입니다.
2. 자연 경과 (Natural History)
   • prediabetes는 시간에 따라 T2D로 진행하는 경향이 강하며, 개입 없이 지속적인 회복은 드뭅니다.
3. 개입 전략과 한계
   • 생활습관 수정(식이, 운동)과 일부 약물(메트포르민 등)이 T2D 진행을 막고 정상 혈당으로 회복시킬 수 있음.
   • 기존 landmark 연구(예: Diabetes Prevention Program 등)의 성과와 한계를 분석.
   • 지속적·내구성 있는 prediabetes 역전(durable reversal)을 위한 새로운 접근법의 필요성을 강조합니다. (현재 접근법의 제한점 지적)

논문의 특징과 의의

• Perspectives in Diabetes 섹션에 실린 리뷰/관점 논문으로, prediabetes의 병태생리를 종합적으로 정리하면서 임상적·예방적 함의를 중점적으로 다룹니다.
• 저자 Samuel Dagogo-Jack은 prediabetes 분야의 권위자로, 이전에 POP-ABC 연구(예방과 역전 관련)와 관련 서적(Prediabetes: A Fundamental Text) 등을 통해 활발히 연구해 왔습니다.
• 임상적 함의: prediabetes를 “단순한 위험 상태”가 아닌 독립적인 병적 상태로 보고, 조기 개입의 중요성을 강조. 합병증 예방과 T2D 진행 차단을 위한 전략 제안.

1. 인슐린 신호 전달의 기본 과정

• 인슐린이 세포막의 인슐린 수용체에 결합 → 수용체의 tyrosine kinase 활성화.
• IRS (Insulin Receptor Substrate) 단백질이 활성화.
• PI3K (lipid kinase) 활성화 → AKT (serine-threonine kinase) 활성화.
• AKT가 다양한 downstream 기질을 인산화하여 인슐린의 거의 모든 생리 작용을 매개.

2. AKT가 매개하는 주요 효과

• 전사인자 (FOXO, mTOR 등)
• GLUT4 이동 (포도당 흡수)
• 대사 효소 (glycogen synthase, acetyl-CoA carboxylase, PFKFB 등 → 당분해, 지방합성, 당원합성 촉진)
• 세포 생존 (anti-apoptotic 효과)

3. 신호의 조절 및 종료

• 신호는 빠르게 시작되지만, 지속적으로 조절됨.
• 수용체 internalization 후에도 신호가 계속될 수 있음.
• PTPN1, GRB10, PTEN, SH2B2 등 억제 단백질이 신호를 적절히 종료시켜 효율성을 유지.

4. 인슐린 저항성 (Insulin Resistance)의 특징

• 이질적(heterogeneous) 과정 — 여러 단계에서 발생 가능.
• 초기 단계: 인슐린 신호의 인식 불가능한 이상(recognizable abnormality).
• 고인슐린혈증(hyperinsulinaemia): 일차적 원인일 수도, 결과일 수도 있지만, 일단 발생하면 악순환을 일으킴.
  • 인슐린 수용체 desensitization → 인슐린 신호 더 악화.
  • 결과적으로 고혈당 + 고인슐린 상태가 지속되며 합병증 유발.

한 줄 요약

인슐린은 PI3K-AKT 경로를 중심으로 광범위한 대사·생존 신호를 전달하지만, 인슐린 저항성은 이 경로의 효율성을 떨어뜨려 고인슐린혈증 → 악순환을 만들어내는 복잡하고 이질적인 과정이다

주요 종료 기전 (3가지 핵심)

1. 인슐린 수용체 Internalization (내부로 들어감)
   • 인슐린이 결합한 수용체가 clathrin-coated pit으로 들어감.
   • 세포막에서 떨어지면서 IRS, PI3K 등 downstream 신호 전달이 어려워짐.
   • 신호를 공간적으로 제한(spatial constraint).
2. Serine-Threonine Kinases에 의한 억제
   • JNK, IKKβ, mTOR, S6K, PKC 등의 kinase가 IRS나 다른 단백질을 serine phosphorylation (억제성 인산화).
   • 이는 AKT 경로를 방해하고 인슐린 신호를 약화시킴.
   • 특히 염증(cytokines)이 JNK, IKKβ를 활성화시켜 인슐린 저항성을 유발하는 주요 경로.
3. Phosphatases (탈인산화 효소)에 의한 직접 억제
   • PTP1B: 인슐린 수용체와 IRS의 tyrosine phosphorylation 제거.
   • PTEN, SH2B2 (SHP2): PI3K 경로 억제 (PIP3 → PIP2로 전환).
   • PHLPP1, PP2A: AKT를 직접 탈인산화.
4. Pseudo-substrates (가짜 기질)
   • GRB10, GRB14: 인슐린 수용체에 결합하여 실제 신호 전달을 방해.

임상적·병태생리학적 의미

• 정상: 신호가 시작된 후 빠르고 적절하게 종료되어 효율적.
• 인슐린 저항성 상태:
  • Cytokine(염증) → JNK/IKKβ 과활성화.
  • mTOR/S6K 과활성화 (만성 고인슐린혈증).
  • Phosphatase 조절 이상 → 신호 종료가 제대로 안 되거나, 반대로 너무 강해져 신호가 약해짐.
• 결과: 지속적인 dysregulation → 고혈당, 대사 이상 악순환.

한 줄 요약

인슐린 신호는 수용체 internalization, 억제성 kinase (JNK, mTOR 등), phosphatase (PTP1B, PTEN), pseudo-substrate**들에 의해 정교하게 종료되며, 이 과정이 깨지면 인슐린 저항성이 발생합니다.

전체 구조

• 고인슐린혈증 → 4가지 주요 조직(β세포, 근육, 간, 지방세포)에 악영향.
• 빨간 박스: 인슐린 작용이 저하되는 부분 (impaired)
• 파란 박스: 인슐린 작용이 유지되거나 오히려 증가하는 부분 (preserved or increased)

조직별 효과 요약

조직                            저하되는 작용 (빨간 박스)                    유지/증가되는 작용 (파란 박스)                                       결과

β-세포	1st phase 인슐린 분비 ↓	2nd phase 인슐린 분비 ↑ 또는 지연	베타세포 피로, 분비 이상
근육 (Myotube)	포도당 흡수 ↓	지방 축적 ↑, 염증 ↑, gluconeogenic substrate 방출	근육 인슐린 저항성 + 지방 침착
간 (Liver)	간 포도당 생산 억제 ↓	지방 합성 ↑, ER stress ↑	공복혈당 상승 + 지방간
지방세포	포도당 흡수 ↓, Lipolysis 억제 ↓	지방 축적 ↑, IgG 침착 ↑, 염증 ↑	비만 악화 + 만성 염증

핵심 메시지

• 고인슐린혈증은 혈당 낮추는 작용(glucose-lowering)은 약화시키면서, 지방 저장·합성 작용은 유지하거나 강화합니다.
• 이는 악순환을 만듭니다:
  • 베타세포 과부하 → 더 많은 인슐린 분비 → 고인슐린혈증 악화.
  • 간과 지방에서 지방 축적 → 지방간, 비만, 염증 증가.
  • 근육에서 포도당 흡수 저하 → 혈당 상승.

임상적 함의

고인슐린혈증은 단순한 “보상 기전”이 아니라, 인슐린 저항성과 T2D 진행의 적극적 동인입니다. 따라서 치료에서는 인슐린 분비를 과도하게 자극하지 않으면서 인슐린 감수성을 높이는 전략(생활습관, 메트포르민, GLP-1 RA, SGLT2i 등)이 중요합니다.

a. 지방세포 (Adipocyte)

• 정상 인슐린 농도:
  • Lipolysis 억제 + Lipogenesis ↑
  • Glucose uptake ↑ (GLUT4 이동)
  • FOXO1 억제
• 고인슐린혈증:
  • Glucose uptake (GLUT4) → 감소 (인슐린 저항성)
  • Lipolysis 억제 + Lipogenesis → 유지 또는 증가
  • 결과: 포도당 흡수는 줄고, 지방 저장은 계속됨 → 지방 축적 악화

b. 간 (Liver)

• 정상 인슐린 농도:
  • Glucokinase ↑, Glycolysis ↑, Glycogen synthesis ↑
  • G6Pase, PCK2 ↓ → 포도당 생산 억제
  • FOXO1 억제
• 고인슐린혈증:
  • Glucose production 억제 → 실패 (G6Pase, PCK2 억제 약화)
  • Glycolysis, Glycogen synthesis, Lipogenesis → 유지 또는 증가
  • Glucokinase 활성 유지 → Acetyl-CoA 증가 → 지방 합성 ↑
  • 결과: 간에서 포도당 생산은 계속되면서 지방 합성도 증가 → 지방간 + 이상지질혈증

핵심 개념: Uncoupling (분리 현상)

고인슐린혈증은 인슐린 신호를 완전히 차단하지 않고 선택적으로 왜곡합니다.

• 혈당 조절 관련 경로 (GLUT4 이동, FOXO1을 통한 gluconeogenesis 억제) → 민감하게 저항성 발생
• 지방 합성·저장 관련 경로 → 상대적으로 저항성이 적음 (보존됨)

→ 고혈당 + 지방 축적이 동시에 진행되는 T2D의 전형적인 병태생리를 설명합니다.

임상적 함의

• 고인슐린혈증 자체가 인슐린 저항성을 악화시키는 독립적 위험인자.
• 치료 방향: 인슐린 분비를 과도하게 자극하지 않으면서 인슐린 감수성을 높이는 전략이 중요 (생활습관, 메트포르민, GLP-1 RA 등).

이 그림은

고인슐린혈증이 어디에서부터 시작되는지,

각 조직이 어떻게 기여하는지를 보여줍니다.

고인슐린혈증은

단순한 “보상”이 아니라

악순환의 중심임을 강조합니다.

주요 원인 (조직별)

1. β-세포 (췌장 베타세포)
   • 식후 인슐린 분비 반응 과도하게 증가
   • 2nd phase 인슐린 분비 지연 및 연장
   • → 일차적 원인 (primary defect)으로 작용
2. 근육 (Myotube)
   • 염증 (Inflammation)
   • 지방 축적 (Lipid accumulation)
   • 미토콘드리아 이상 (Mitochondrial abnormalities)
3. 간 (Liver)
   • 인슐린 청소율 감소 (Decreased insulin clearance)
   • 조직 내 대식세포 증가, 염증
   • 지방 축적, 미토콘드리아 이상
4. 지방세포 (Adipocyte)
   • Exosome 방출
   • 조직 대식세포 증가, 염증
   • 지방 축적, 미토콘드리아 이상
5. 지방조직 내 T-reg 림프구 (Adipose tissue-resident T_reg lymphocytes)
   • 나이 관련 인슐린 감수성 변화에 기여

핵심 메커니즘

• 염증 (Inflammation): subclinical 수준의 만성 저강도 염증 (염증성 사이토카인 증가, 발열 없음)이 인슐린 신호를 억제하는 경로를 활성화.
• 미토콘드리아 기능 이상: ER stress, unfolded protein response → 인슐린 저항성 악화.
• Exosome: 지방세포 등에서 방출되는 작은 소포체가 miRNA와 지질을 전달하여 다른 조직의 인슐린 작용을 방해.
• 악순환: 고인슐린혈증 → 말초 조직 저항성 → β-세포 과부하 → 더 많은 인슐린 분비.

한 줄 요약

고인슐린혈증은 베타세포 기능 이상과 말초 조직(근육·간·지방)의 인슐린 저항성 + 염증 + 미토콘드리아 이상이 서로 얽혀 만들어지는 결과이자 원인입니다.

1. 핵심 메시지 (Abstract 요약)

과거 과학적 논의에서

고인슐린혈증(Hyperinsulinaemia)을 비만과 심혈관대사질환의 원인으로 보는 데 있어,

식후(postprandial) 인슐린 급상승과 기저(basal, 만성적으로 지속되는) 인슐린 상승을 충분히 구분하지 못했다고 지적합니다.

• 만성적인 기저 인슐린 상승(basal hyperinsulinaemia)이 비만(특히 지방 축적)을 촉진하거나 악화시키는 독립적 요인일 수 있다. 정상적인 식후 인슐린 반응 자체는 문제가 적지만, 지속적인 노출이 문제다.
• 관찰 연구, 실험적 인간 연구, 전임상 모델(동물) 증거를 종합적으로 검토.
• 고인슐린혈증의 원인: 유전적 소인, 조기 생애 영향(early-life), 식이, 환경 오염물질, 신체 활동 부족 등을 논의.
• 비만/심혈관대사질환 예방을 위한 인과성 지식 격차(causality knowledge gaps)를 강조.

2. Key Points (논문의 주요 결론)

• 인슐린 노출 지속 시간이 병원성 효과를 결정하는 핵심 요인. 공복(기저) 인슐린은 24시간 인슐린 노출의 좋은 proxy(대리 지표).
• 관찰·실험 연구에서 장기적인 basal insulin exposure는 체중 증가와 지방 축적에 기여하지만, postprandial insulin의 역할 증거는 부족.
• 고인슐린혈증은 염증, 인슐린 저항성 등을 통해 제2형 당뇨, 심혈관질환에 독립적으로 영향을 줄 수 있으나, 확증된 증거는 제한적.
• 기저 인슐린 상승의 가능한驱动 요인: 환경 오염물, 신체 활동 부족, 조기 영양 노출 등.

3. 임상적·연구적 함의 

• 고인슐린혈증 → 비만 악순환: 인슐린이 지방 합성을 촉진하고 지방 분해를 억제하는 고전적 기전 외에, 만성 basal hyperinsulinaemia가 독립적 driver로 부각. 이는 저탄수/케토 식이, 간헐적 단식(autophagy 강화), 운동 등이 basal insulin을 낮추는 전략의 과학적 근거를 강화합니다.
• 인과성 논쟁: 일부 연구(Mendelian randomization 등)에서는 비만이 고인슐린혈증의 원인으로 보이기도 하지만, 이 리뷰는 역방향(고인슐린 → 비만) 가능성을 강조하며 nuanced view를 제시. (예: beta cell insulin secretion 자체가 adiposity에 영향을 줄 수 있음)
• 예방 전략: 유전/조기생활/식이/환경/운동 요인을 타겟으로 basal insulin을 관리하는 것이 중요. 이는 integrative approach(영양, 생활습관, 미토콘드리아 재프로그래밍)와 직접 연결됩니다. 특히 fructose, modern wheat, chronic low-grade inflammation 관련 이전 논의와 시너지.

상단: 비만 유발 환경 (Obesogenic Environment → Positive Energy Balance)

현대 환경이 긍정적 에너지 균형(섭취 > 소비)을 유발하는 요인들:

• 좌식 운송 (Sedentary transport): 자동차 등 이동 수단 증가로 활동량 감소.
• 초가공식품(UPFs) 가득한 슈퍼마켓: Supermarkets full of UPFs.
• 고칼로리·기호성 편의식 (High-calorie, palatable convenience foods).
• 간식 가용성 증가 (Increased availability of snacks): 자판기 등.
• 스트레스 (Stress): 머리 부분 강조.

이러한 환경이 중앙의 사람(positive energy balance)에게 영향을 미침.

중간: 개인 반응 매개 요인

“Factors that mediate an individual’s response, which might include hyperinsulinaemia”

→ 같은 환경에 노출되어도 개인마다 반응이 다름. 고인슐린혈증이 그 중요한 매개 요인 중 하나로 제시됨.

하단: 개인 간 차이 (Inter-individual response)

같은 환경에서 세 사람의 체형이 다르게 표현:

• 마른 사람 → 정상 → 비만
• 개인별 취약성 차이를 보여줌 (유전, 조기생활, basal insulin 반응성 등).

인구 수준: 환경(UPFs, sedentary lifestyle, stress 등)이 비만 유행의 주동력. 개인 수준: 고인슐린혈증(특히 basal/chronic)이 그 환경에 더 취약하게 만들어 비만·심혈관대사질환으로 진행시키는 역할을 할 수 있음.

그래프 해석

• Y축: Insulin concentration (인슐린 농도)
• X축: 하루 식사 시간 (Breakfast → Lunch → Dinner)
• 파란색 영역 (Normal basal levels): 정상적인 기저 인슐린 수준 위에 식후 정상적인 spike(급상승)이 나타남.
• 빨간색 영역 (Elevated basal levels): 만성적으로 높은 basal insulin 배경 위에 식후 spike가 겹쳐 있음. 전체 24시간 인슐린 노출량이 크게 증가.

주요 차이점:

• 정상: 식사 후 인슐린이 올랐다가 다시 낮은 basal 수준으로 돌아감.
• 고인슐린혈증 상태: 기저선 자체가 이미 높음 → 식사 때마다 spike가 더 높고, 하루 종일 인슐린에 지속적으로 노출됨.

논문 설명 (Figure Legend)

• Postprandial insulin response가 ‘normal’ basal insulin 배경에서 일어나는 경우 vs chronic hyperinsulinaemia (높은 basal levels)로 인한 24시간 elevated insulin exposure.
• 현재 중요한 한계: 정상 vs 병적인 insulin concentration에 대한 합의된 진단 cut-off value(기준치)가 아직 없다.

전체 구조

• 최상단: Hyperinsulinaemia (고인슐린혈증) — 모든 화살표의 출발점.
• 직접 영향:
  • Adiposity (지방 축적, 비만)
  • Inflammation (염증)
• 주요 중간 경로 (Hyperinsulinaemia → ...):
  • Hepatic insulin resistance (간 인슐린 저항성)
  • Peripheral insulin resistance (말초 인슐린 저항성)
  • β-Cell dysfunction (췌장 베타세포 기능 장애)
  • Endothelial dysfunction (혈관 내피 기능 장애) — Inflammation을 거쳐 유발

최종 결과

모든 경로가 Cardiometabolic diseases (제2형 당뇨, 관상동맥질환, 뇌졸중, 심장마비 등)로 수렴.

그림 Legend 핵심 내용

• 고인슐린혈증은 직접적으로 염증, 간·말초 인슐린 저항성, 베타세포 기능장애를 유발.
• 염증은 다시 내피 기능장애, 간·말초 저항성, 베타세포 장애를 악화시킴.
• 간접 경로: Adiposity(비만) → 추가 저항성·염증 증폭.
• 주의: 이 도식은 간소화된 버전이며, 실제로는 수많은 대사 중간체(metabolic intermediates)가 관여함.

주요 요약 (Abstract 핵심)

신장(콩팥)에서

인슐린 저항성(Insulin Resistance)과 보상성 고인슐린혈증(Hyperinsulinaemia)이

신장 기능에 미치는 영향과 만성신장질환(CKD) 발병·진행에 대한 기여가

당뇨 유무와 관계없이 크게 간과되어 왔습니다.

인슐린은 근육·간·지방 외에 신장에서 중요한 역할을 합니다:

• Podocyte(족세포) integrity 유지
• Proximal tubule에서의 sodium 재흡수 조절
• 신장 gluconeogenesis(포도당 신생합성) 조절

인슐린 저항성 상태에서는 이러한 기능이 손상되어:

• Glomerular hyperfiltration (사구체 과여과)
• Proteinuria (단백뇨)
• Sodium retention (나트륨 저류) → 고혈압
• 진행성 신장 손상
• 고혈당 악화

동시에 만성 고인슐린혈증은 pro-growth/pro-fibrotic pathway를 활성화해 혈관 기능 장애, 염증, 섬유화를 유발합니다.

논문은 Cardiovascular–Kidney–Metabolic (CKM) syndrome 프레임워크를 강조하며, 신장 질환을 전신 대사 기능 장애의 한 표현으로 재정의합니다. 인슐린 저항성·고인슐린혈증·lipotoxicity·염증이 신장 병리에 어떻게 연결되는지 메커니즘을 자세히 설명하고, SGLT2 inhibitors, GLP-1 receptor agonists, thiazolidinediones 등의 치료제의 신보호 효과(인슐린 독립적 경로 포함)를 논의합니다.

Key Points (논문에서 강조)

• 신장은 인슐린 청소(clearance)에 핵심적이며(간 다음으로 많음, ~40%), 인슐린이 신장 gluconeogenesis, podocyte 기능, sodium handling을 조절합니다. 신장 인슐린 신호 장애는 당뇨 신장병(DKD) 병인에 직접 기여.
• 신장 조직의 인슐린 저항성은 podocyte 손상, tubular gluconeogenesis 증가, sodium 불균형을 일으켜 albuminuria, hypertension, hyperglycaemia를 유발 → CKD 진행 가속.
• 만성 고인슐린혈증은 oxidative stress, inflammation, fibrosis, vascular dysfunction을 촉진해 신장·심혈관 손상의 핵심 driver.
• 인슐린 저항성과 고인슐린혈증이 유발하는 kidney lipotoxicity (지방 독성)는 mitochondrial dysfunction, ER stress, pro-inflammatory lipid mediators를 통해 podocyte dysfunction, mesangial expansion, tubular injury를 일으킴.
• SGLT2i, GLP-1RA, TZD 등은 glucotoxicity·lipotoxicity·hyperinsulinaemia를 줄여 신보호 효과를 발휘하며, 당뇨가 아닌 CKD에도 유익.
• 인슐린 저항성은 CKD를 유발하고 CKD가 다시 인슐린 저항성을 악화시키는 self-perpetuating cycle을 형성.

주요 메커니즘 개요 (논문 구조 기반)

1. Insulin in the kidney — Insulin signaling (IRS1/2–PI3K–AKT pathway), podocyte·mesangial cell·endothelial cell에서의 역할, gluconeogenesis 억제, sodium reabsorption (NHE3 등).
2. Insulin resistance and kidney disease — Selective insulin resistance (metabolic pathway vs. growth/sodium pathway), hyperfiltration, podocyte injury, lipotoxicity.
3. CKD-driven insulin resistance — Uremic toxins, inflammation, oxidative stress 등.
4. Therapeutic implications — CKM syndrome 관점에서의 신보호 전략.

형철님(문형철 원장님)에게 특히 의미 있는 부분

• CKM syndrome과 integrative oncology/치유 프로토콜(건생병사) 연계: 인슐린 저항성과 hyperinsulinaemia가 당뇨 외 CKD, 대사 증후군, 심혈관 질환의 공통 병인으로 강조되어, ketogenic diet, fasting, hyperthermia, mitochondrial targeting 등의 접근과 잘 맞습니다.
• Lipotoxicity, inflammation, mitochondrial dysfunction — 기존 연구(mitochondria biogenesis, ROS/ferroptosis, autophagy)와 직접 연결.
• SGLT2i/GLP-1RA 등의 renoprotection — 임상 프로토콜에 활용 가능 (비당뇨 CKD에도 benefit).

Diabetes

. 2025 Oct 20;74(12):2155–2167. doi: 10.2337/dbi25-0006

Pathobiology of Prediabetes: Understanding and Interrupting Progressive Dysglycemia and Associated Complications

Samuel Dagogo-Jack 1,✉

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PMCID: PMC12645166  PMID: 41115173

Abstract

Diabetes currently affects ∼37 million adults in the U.S. and 537 million people worldwide, with type 2 diabetes (T2D) accounting for 90%–95% of the diabetes burden. The transition from normal glucose regulation (NGR) to T2D is via an intermediate stage of prediabetes, characterized by impaired fasting glucose (IFG) and impaired glucose tolerance (IGT). Prediabetes affects ∼98 million adults in the U.S.; worldwide, more than 541 million adults have IGT and 319 million adults have IFG. Prediabetes is associated with increased risks of developing vascular and neuropathic complications, besides the risk of progression to T2D. Discussed herein are the demographic, anthropometric, biobehavioral, biochemical, and molecular factors associated with the transition from NGR to prediabetes. The natural history of prediabetes predicts time-dependent progression to T2D, as sustained recovery from prediabetes is uncommon without intervention. Lifestyle modification and certain medications interrupt the progression to T2D and may restore NGR. The landmark intervention trials are discussed, with an interpretive focus on their limitations and the need for novel approaches for durable reversal of prediabetes.

당뇨병은 현재 미국에서 약 3,700만 명의 성인과 전 세계적으로 5억 3,700만 명에게 영향을 미치고 있으며, 제2형 당뇨병(T2D)이 당뇨병 부담의 90~95%를 차지합니다. 정상 혈당 조절(NGR)에서 T2D로의 전환은 중간 단계인 prediabetes(공복혈당장애[IFG]와 내당능장애[IGT]로 특징지어짐)를 거칩니다. prediabetes는 미국에서 약 9,800만 명의 성인에게 영향을 미치며, 전 세계적으로 IGT를 가진 성인은 5억 4,100만 명 이상, IFG를 가진 성인은 3억 1,900만 명입니다.

prediabetes는 T2D로의 진행 위험뿐만 아니라 혈관 및 신경 합병증 발생 위험도 증가시킵니다.

본 논문에서는 정상 혈당 조절(NGR)에서 prediabetes로의 전환과 관련된 인구통계학적, 신체계측적, 행동·생물학적, 생화학적, 분자적 요인들을 논의합니다. prediabetes의 자연 경과는 시간에 따른 T2D 진행을 예측하며, 개입 없이는 지속적인 회복이 드뭅니다. 생활습관 수정과 특정 약물들은 T2D 진행을 차단하고 정상 혈당으로 회복시킬 수 있습니다. 본 논문에서는 landmark 중재 연구들을 검토하고, 그 한계를 해석적으로 분석하며, prediabetes의 지속 가능한 역전(durable reversal)과 관련 합병증 예방을 위한 새로운 접근법의 필요성을 강조합니다.

Article Highlights

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Article Highlights

• Prediabetes는 제2형 당뇨병(T2D) 병인 과정의 중간 단계로, 미국에서 약 9,800만 명의 성인과 전 세계적으로 8억 명 이상에게 영향을 미칩니다.
• Prediabetes는 T2D와 공통된 병태생리 기전을 공유하며, 위험 요인 부담에 따라 T2D로 진행하는 속도가 다양합니다.
• 정상 혈당(normoglycemia)에서 prediabetes로의 초기 전환 과정은 상대적으로 연구가 부족합니다. 본 논문에서는 prediabetes 발달과 관련된 행동적, 임상적, 생화학적, 분자적 요인들을 논의합니다.
• Prediabetes 관리의 현재 접근법들을 검토하며, 그 한계를 해석적으로 분석하고, prediabetes의 지속적인 역전과 관련 합병증 예방을 위한 새로운 개입의 필요성을 강조합니다.

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Introduction

The term “prediabetes” entered the medical literature in 1918, when Auer and Kleiner suggested that partially pancreatectomized dogs “may legitimately be considered as being in a prediabetic state” (1). Currently, prediabetes is diagnosed using fasting plasma glucose (FPG) levels between 100 and 125 mg/dL (impaired fasting glucose [IFG]), 2-h postload plasma glucose (2hrPG) levels between 140 and 199 mg/dL (impaired glucose tolerance [IGT]), or hemoglobin A1c (HbA1c) levels between 5.7% (39 mmol/mol) and 6.4% (46 mmol/mol) (2). Individuals with normal glucose regulation (NGR) are those with FPG levels <100 mg/dL and 2hrPG levels <140 mg/dL. The Centers for Disease Control and Prevention estimated that 97.6 million U.S. adults aged ≥18 years (34.5% of the adult U.S. population) had prediabetes in 2022 (3). Worldwide, more than 541 million adults have IGT and 319 million adults have IFG (4).

The transition from NGR to type 2 diabetes (T2D) is punctuated by a variable interlude of impaired glucose regulation (diagnosed as prediabetes, IFG, or IGT). Once T2D develops, it can be controlled but not cured. However, the development of T2D can be prevented or delayed by intervention at the stage of prediabetes. With the rare exception of monogenic diabetes, which can present at birth, most individuals who develop T2D were born with NGR and later progressed to prediabetes and thence to T2D. The present article focuses on the initial escape from NGR and transition to impaired glucose regulation and prediabetes. Data from cross-sectional and prospective studies are synthesized to distill a comprehensive accounting of the risk factors and mechanisms that trigger the initial escape from normoglycemia toward dysglycemia. Emerging knowledge of microvascular and macrovascular complications in people with prediabetes is summarized. Finally, strategies for prevention of T2D and reversal of prediabetes are discussed and placed in the context of risks, benefits, and sustainability.

서론 (Introduction)

“prediabetes”라는 용어는 1918년에 Auer와 Kleiner가 부분적으로 췌장을 절제한 개를 “합법적으로 prediabetic state(전당뇨 상태)로 간주할 수 있다”고 제안하면서 의학 문헌에 처음 등장했습니다(1).

현재 prediabetes는 다음과 같은 기준으로 진단됩니다:

• 공복 혈장 포도당(FPG) 100~125 mg/dL (공복혈당장애, IFG)
• 2시간 부하 후 혈장 포도당(2hrPG) 140~199 mg/dL (내당능장애, IGT)
• 당화혈색소(HbA1c) 5.7% (39 mmol/mol) ~ 6.4% (46 mmol/mol) (2)

정상 혈당 조절(NGR)은 FPG <100 mg/dL이고 2hrPG <140 mg/dL인 상태입니다. 미국 질병통제예방센터(CDC)에 따르면, 2022년 기준 18세 이상 미국 성인 9,760만 명(성인 인구의 34.5%)이 prediabetes를 가지고 있었습니다(3). 전 세계적으로 IGT를 가진 성인은 5억 4,100만 명 이상, IFG를 가진 성인은 3억 1,900만 명입니다(4).

정상 혈당 조절(NGR)에서 제2형 당뇨병(T2D)으로의 전환은 장애된 포도당 조절(impaired glucose regulation)이라는 가변적인 중간 기간(prediabetes, IFG, 또는 IGT로 진단됨)을 거칩니다. T2D가 일단 발생하면 조절은 가능하지만 완치(cure)는 어렵습니다. 그러나 prediabetes 단계에서 개입하면 T2D 발병을 예방하거나 지연시킬 수 있습니다.

단일유전자 당뇨병(monogenic diabetes) 같은 드문 예외를 제외하면, T2D로 진행하는 대부분의 사람들은 태어날 때 NGR 상태였으며, 이후 prediabetes를 거쳐 T2D로 진행합니다. 본 논문은 NGR에서 벗어나 장애된 포도당 조절 및 prediabetes로 전환하는 초기 과정에 초점을 맞춥니다. 단면 연구와 전향적 연구의 데이터를 종합하여, 정상 혈당에서 이형혈당증(dysglycemia)으로 향하는 초기 탈출을 촉발하는 위험 요인과 기전을 종합적으로 정리하였습니다. prediabetes 환자에서 나타나는 미세혈관 및 대혈관 합병증에 대한 최신 지견을 요약하였으며, 마지막으로 T2D 예방과 prediabetes 역전을 위한 전략을 위험-편익-지속가능성의 맥락에서 논의합니다.

The Intertwined Pathophysiology of T2D and PrediabetesIGT and IFG

Prediabetes and T2D represent different stages in the continuum of dysglycemia and share a common pathophysiology. Components of DeFronzo’s “ominous octet” of pathophysiological defects underlying T2D manifest in people with prediabetes (5), the latter including insulin resistance and β-cell dysfunction (6–8), increased lipolysis (9), impaired incretin response (10), impaired glucagon suppression (10), decreased hepatic glucose uptake (11), and impaired postprandial suppression of hepatic glucose production (11). Also documented in the setting of insulin resistance and prediabetes are increased renal sodium reabsorption (12) and altered dopaminergic signaling in brain and adipose tissue (13–15). The dopamine agonist bromocriptine, approved for treatment of T2D, improves glycemic control presumably via augmentation of hypothalamic dopaminergic tone (16). Figure 1 shows comparative values for insulin sensitivity and secretion across glycemic strata defined by FPG and 2hrPG levels.

T2D와 Prediabetes(IGT 및 IFG)의 얽힌 병태생리학

Prediabetes와 T2D는

이형혈당증(dysglycemia)의 연속체 상에서 서로 다른 단계에 해당하며,

공통된 병태생리를 공유합니다.

DeFronzo의 T2D 병태생리학적 결함 “ominous octet(불길한 8중주)”의 구성 요소들은 prediabetes 환자에서도 이미 나타납니다(5).

여기에는 다음이 포함됩니다:

• 인슐린 저항성(insulin resistance)과 베타세포 기능 장애(β-cell dysfunction)(6–8)
• 지방분해 증가(increased lipolysis)(9)
• 인크레틴 반응 장애(impaired incretin response)(10)
• 글루카곤 억제 장애(impaired glucagon suppression)(10)
• 간 포도당 섭취 감소(decreased hepatic glucose uptake)(11)
• 식후 간 포도당 생산 억제 장애(impaired postprandial suppression of hepatic glucose production)(11)

1. 기본 개념:

Incretin Effect란?

Incretin은 식사 후 장(특히 소장)에서 분비되는 호르몬으로,
혈당을 낮추는 데 중요한 역할을 합니다.

대표적인 인크레틴은 다음과 같습니다:

• GLP-1 (Glucagon-like peptide-1)
• GIP (Glucose-dependent insulinotropic polypeptide)

Incretin Effect란
경구 섭취한 포도당이 정맥 주사한 포도당보다 더 강한 인슐린 분비를 유발하는 현상을 말합니다.

정상인에서는 경구 포도당 부하 시 인슐린 분비량의 50~70%가 인크레틴에 의해 매개됩니다.
이는 혈당 조절의 핵심 메커니즘 중 하나입니다.

2. 인크레틴 반응 장애 (Impaired Incretin Response)란?
Prediabetes와 T2D에서 나타나는 인크레틴 효과의 감소를 의미합니다.

구체적으로:

• 분비 장애: 식후 GLP-1 분비가 감소하거나 지연됨 (GIP는 경우에 따라 정상 또는 증가).
• 작용 저항성 (Incretin Resistance): 베타세포에서 GLP-1 수용체 또는 GIP 수용체에 대한 반응성이 떨어져, 같은 양의 인크레틴이 있어도 인슐린 분비 자극 효과가 약해짐.
• 결과적으로 식후 혈당 상승(특히 postprandial hyperglycemia)이 더 심해지고, 베타세포 부담이 증가합니다.

논문(Dagogo-Jack 2025)에서의 위치:
DeFronzo의 “Ominous Octet” 중 하나로, prediabetes 단계부터 이미 나타나는 핵심 병태생리학적 결함으로 언급됩니다.

3. Prediabetes에서의 특징

• T2D에 비해 경도~중등도로 나타납니다.
• 초기부터 인슐린 저항성과 함께 관찰되며, 정상 혈당(NGR) → prediabetes 전환 과정에서 중요한 역할을 합니다.
• 특히 IGT (내당능장애)가 있는 경우 식후 인크레틴 반응 저하가 더 두드러집니다.
• 베타세포 기능 저하와 함께 진행되어 T2D로의 진행을 가속합니다.

1. 정상 생리 (Healthy State)

식사 후(식후, postprandial)에는 다음과 같은 과정이 일어나 간에서의 포도당 생산이 강력하게 억제됩니다:

• 인슐린 상승 → 간의 인슐린 수용체 활성화
• 글루카곤 억제 (인크레틴 효과 포함)
• 직접적·간접적 억제:
  • 직접: 인슐린이 간세포에 작용하여 glycogen synthase 활성화 + glycogen phosphorylase 억제 (당원 합성 ↑, 분해 ↓)
  • 간접: 인슐린이 지방조직에서 lipolysis를 억제 → free fatty acid(FFA) 공급 감소 → 간으로 들어가는 FFA 감소
  • 결과: 간에서 glucose production (hepatic glucose production, HGP)이 70~80% 이상 억제되어 식후 혈당 급상승을 방지

→ 정상적으로 식후 4~5시간 동안 간은 거의 “포도당 공장” 역할을 멈춥니다.

2. 장애가 발생하면?

(Impaired Suppression)
식후에도 간이 포도당 생산을 제대로 멈추지 못하는 상태입니다.

• 주요 특징:
  • 식후에도 hepatic glucose output (HGO)이 지속적으로 유지되거나 과도하게 나옴.
  • 특히 내인성 포도당 생산(endogenous glucose production)이 억제되지 않아 식후 고혈당(postprandial hyperglycemia)의 주요 원인이 됩니다.
• Prediabetes에서의 양상:
  • 정상인에 비해 식후 HGP 억제율이 현저히 감소 (이미 IFG/IGT 단계부터 관찰됨).
  • 공복 시 HGP 증가 (IFG의 주요 원인) + 식후 억제 장애 (IGT의 주요 원인)가 함께 나타남.

3. 발생 기전 (주요 메커니즘)

1. 인슐린 저항성 (Hepatic Insulin Resistance)
   • 간세포가 인슐린 신호(PI3K-Akt-FOXO1 경로)에 둔감해짐 → gluconeogenesis 관련 효소(PEPCK, G6Pase) 발현 억제 실패.
2. 글루카곤 과다 / 억제 장애
   • 식후에도 글루카곤이 충분히 억제되지 않음 (인크레틴 반응 장애와 연계).
3. 지방산 과다 공급 (Lipotoxicity)
   • Visceral fat 증가 → 식후 lipolysis 억제 실패 → FFA가 간으로 유입 → gluconeogenesis 촉진.
4. 글루코톡시시티 (Glucotoxicity)
   • 만성 고혈당 자체가 간의 인슐린 감수성을 더욱 악화시킴 (악순환).
5. 기타: 염증 (cytokine), adipokine 불균형 (adiponectin ↓, resistin ↑), 미토콘드리아 기능 이상 등.

4. 임상적 의미

• 공복혈당장애(IFG): 주로 공복 시 HGP 증가.
• 내당능장애(IGT): 주로 식후 HGP 억제 장애.
• Prediabetes에서 이 장애가 진행되면 베타세포 부담 증가 → T2D로의 전환 가속.
• 합병증 연관: 지속적인 간 포도당 유출은 고혈당 독성을 유지시켜 혈관·신경 합병증을 촉진.

또한

인슐린 저항성과 prediabetes 상태에서는

신장 나트륨 재흡수 증가(increased renal sodium reabsorption)(12)와

뇌 및 지방 조직에서의 도파민 신호 전달 변화(altered dopaminergic signaling)(13–15)도 관찰됩니다.

T2D 치료제로 승인된 도파민 작용제 브로모크립틴(bromocriptine)은

시상하부 도파민 활성(augmentation of hypothalamic dopaminergic tone)을 강화함으로써

혈당 조절을 개선하는 것으로 여겨집니다(16).

Figure 1은 FPG(공복 혈장 포도당)와 2hrPG(2시간 부하 혈장 포도당) 수준에 따라 정의된 혈당 단계별 인슐린 민감도(insulin sensitivity)와 인슐린 분비(insulin secretion)의 비교 값을 보여줍니다.

Figure 1.

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Insulin sensitivity and β-cell function (disposition index) in people with low-normal FPG (Low-NFG), high-normal FPG (High-NFG), IFG, combined IFG and IGT (IFG+IGT), and newly diagnosed T2D (Newly dx T2D). Disposition index was calculated as the product of insulin sensitivity and acute insulin response to glucose (reprinted from Dagogo-Jack [32]; original data from Dagogo-Jack et al. [84]). *P = 0.04; **P = 0.02; ***P < 0.0001.

Transition From Normal to Impaired Glucose Regulation and Prediabetes

In randomized controlled trials (RCTs) with enrollment of populations with prediabetes (predominantly IGT), annual diabetes incidence rates of 7%−18% were reported in the placebo arm (17–21). Less well-known is the initial rate of transition from NGR to prediabetes. Reported annual rates of progression from NGR to prediabetes in prospective studies include 9.5% among Pima Indians (22), 6.2% among the predominantly (96%) White Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA) cohort (23), and 11.2% in the Pathobiology of Prediabetes in a Biracial Cohort (POP-ABC), with enrollment of African American and European American adults with parental T2D (24). A study in Japanese adults reported an annualized incidence rate of 9% for progression to prediabetes by at least one criterion during a 5-year follow-up period (25). Together, findings of these studies, conducted in different populations at different times across a broad age range (18–96 years), are of a surprisingly narrow range of 6%–11% as the annual rate of progression from normoglycemia to prediabetes (22–25).

In the BLSA 2.5% of participants enrolled with NGR progressed to diabetes compared with 62% who progressed to prediabetes, over 10 years (23). In the POP-ABC study, 2.7% of participants enrolled with NGR progressed to diabetes and 29.3% progressed to prediabetes during a mean follow-up period of 2.62 years (24). These data support current understanding of prediabetes as a canonical intermediate stage in the pathogenesis of T2D (22–25). Better understanding is needed of the factors associated with the initial progression from NGR to prediabetes. As the only prospective study with enrollment of a diverse cohort, prespecification of incident prediabetes as the primary outcome, and exploration of pathophysiological mechanisms, the POP-ABC study has been a source of pertinent information (22–25). One limitation of the POP-ABC study, however, is that all participants had parental history of T2D, so the findings may not be generalizable (24).

Progression From NGR to PrediabetesDemographic Factors

Older age, male sex, and maternal history of diabetes are some demographic factors associated with increased risk of incident prediabetes (24,26). Race/ethnicity was not a predictor of incident prediabetes or glycemic progression among African American and European American offspring of parents with T2D (24,27) (Fig. 2), consistent with national U.S. data showing ethnic and racial differences in the preval‎ence of prediabetes (2,3,28). Similarly, ethnic and racial differences in the rate of progression from prediabetes to diabetes were nonexistent or modest in the initial and 22-year reports from the Diabetes Prevention Program (DPP) (19,29). Thus, race and ethnicity may not be major determinants of glycemic progression among offspring of parents with T2D or high-risk individuals who already have developed prediabetes.

Figure 2.

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Kaplan-Meier plot of prediabetes survival probability (A), proportions with 10-mg (B) and 20-mg (C) increases in FPG, and percentile distribution of changes in FPG (D) and 2hrPG (E) during 5.5-year follow-up of initially normoglycemic African American (red) and European American (blue) adults with parental history of T2D (log-rank P = 0.7855) (data from Razavi et al. [27]). Yr, year.

Behavioral, Anthropometric, and Inflammatory Factors

Weight gain, even modest amounts, increases risk of prediabetes (6,7,24). Among Pima Indians (6) and POP-ABC participants (30), weight gain of ∼1.5 kg/year increased risk of prediabetes, whereas a change of <1.0 kg/year was protective for incident prediabetes. The effects of body weight for incident prediabetes are mediated in part by adipocytokines: proinflammatory cytokines increase risk of prediabetes, whereas the anti-inflammatory cytokine adiponectin decreases risk of prediabetes (24,31,32). Each 1-SD (∼5 μg/mL) higher baseline plasma adiponectin level predicted a 52% decrease in incident prediabetes (31). Other inflammatory markers associated with increased prediabetes risk include hepatic steatosis (33) and albuminuria (34).

Physical inactivity and unhealthy dietary patterns are associated with increased risk of prediabetes (32,34). Consumption of fruits, vegetables, dairy products, and coffee (3–4 cups/day), and decreased intake of fats and sugar-sweetened beverages, may be associated with decreased risk of prediabetes (32). The decreased risk of prediabetes associated with coffee consumption has been attributed to improved insulin sensitivity and beneficial effects of chlorogenic acids in coffee (32).

Hemodynamic Factors

Systolic and diastolic blood pressures correlate positively with FPG and 2hrPG levels, and prehypertension and hypertension predict increased prediabetes risk compared with risk associated with normal blood pressure status (35,36). Additionally, arterial stiffness and wide pulse pressure are associated with increased risks of prediabetes and diabetes (37,38). Environmental factors associated with dysregulation of both blood pressure and blood glucose include overweight/obesity, unhealthy diet, physical inactivity, and psychosocial stress. Genetic mechanisms for increased dual risks for T2D and hypertension have been proposed (39). The effects of arterial stiffness and pulse pressure on diabetes risk were mediated substantially (55%) by FPG, suggesting increased autonomic tone as a plausible mechanism linking hemodynamics to dysglycemia (37,40–42). Figure 3 shows the relationships between blood pressure and blood glucose and the association of blood pressure strata and insulin sensitivity/adiposity phenotypes with prediabetes risk.

Figure 3.

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A and B: Relationships between baseline blood pressure and blood glucose values among normoglycemic African American (●) and European American (○) adults with parental history of T2D. C and D: Kaplan-Meier plots of prediabetes survival probability by baseline blood pressure categories (C) and baseline insulin sensitivity/adiposity status (D) among initially normoglycemic African American and European American adults with parental history of T2D during 5.5 years of follow-up. The cumulative incidence of prediabetes was 26.3% in the normal blood pressure (BP) group, 35.7% in the prehypertension group, and 42.3% in participants with baseline hypertension (log-rank P = 0.0015) (data from ref. 37). The cumulative incidence of prediabetes was 26.0% in insulin-sensitive nonobese (ISN), 30.9% in insulin-sensitive obese (ISO), 47.1% in insulin-resistant obese (IR0), and 48.7% in insulin-resistant nonobese (IRN) participants (log-rank P = 0.0001) (data from Edeoga et al. [37] and Owei et al. [43]).

Insulin Resistance and β-Cell Dysfunction

Insulin sensitivity and insulin secretion predicted progression to prediabetes in longitudinal studies (6,22,24). With stratification of normoglycemic adults by insulin sensitivity and obesity status, insulin-sensitive individuals had lower risk of incident prediabetes than insulin-resistant individuals, regardless of obesity status (43) (Fig. 3D). Pancreatic β-cell dysfunction, impaired disposition index, decreased β-cell glucose sensitivity, and lower insulin clearance all are associated with increased risk of prediabetes (6–9,22,44). In the POP-ABC study, African American participants had lower insulin sensitivity but markedly higher insulin secretion in comparison with their European American counterparts (44) (Fig. 4). The robust insulin secretion likely compensated for the lower insulin sensitivity among African American participants and contributed to the lack of ethnicity disparities in glycemic progression (24,32,44).

Figure 4.

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A–D: Plasma glucose and insulin levels during hyperinsulinemic-euglycemic clamp (A–C) and insulin sensitivity values (D) in normoglycemic African American (red) and European American (blue) adults with parental history of T2D. E–H: Plasma glucose and insulin levels during intravenous glucose tolerance test following a 20-g dextrose bolus (E–G) and disposition index (H) in the same study population. The disposition index was calculated as the product of insulin sensitivity and acute insulin response (data from Edeoga et al. [44]). *P = 0.02, **P = 0.002, ***P = 0.0013.

Metabolites and Progression to PrediabetesAmino Acids

Owei et al. (45) reported that each 1-SD higher baseline fasting plasma level of aspartic acid/asparagine was associated with a 2.7-fold higher risk in incident prediabetes during a 5.5-year follow-up. Additionally, each 1-SD increase in baseline histidine level predicted 10% lower risk of incident prediabetes (45). The association of histidine with lower prediabetes risk may be related to its reported anti-inflammatory, antioxidant, and satiety effects (32). The bidirectionality in the association of amino acids with dysglycemia probably is mediated by differential associations with insulin sensitivity and secretion (45) (Fig. 5).

Figure 5.

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A–F: Association of selected plasma amino acid levels with insulin sensitivity (A, C, and E) and insulin secretion (B, D, and F). G: “Vicious” cycle between circulating branched chain amino acids (BCAA) and other amino acids (AAs) and development of insulin resistance. Plasma amino acid levels reflect the balance between dietary delivery/synthesis and clearance/catabolism. Insulin promotes protein synthesis and inhibits proteolysis, thus lowering circulating amino acid levels. States of impaired insulin secretion or action are permissive of hyperaminoacidemia, which can further worsen insulin resistance via activation of the molecular target of rapamycin (mTOR), AMP kinase (AMPK), and other signaling pathways. Insulin resistance, in turn, impairs amino acid catabolism and augments hyperaminoacidemia, thus triggering a vicious cycle that increases risk of dysglycemia. Gastric bypass (GBP) surgery decreases plasma branched chain amino acid levels and improves glucose tolerance independently of weight loss (data from Dagogo-Jack [32], Owei et al. [45], Wang et al. [46], Lu et al. [47], and Laferrère et al. [48]).

The specific aromatic and branched chain amino acids associated with diabetes risk in the Framingham cohort (46) were not associated with prediabetes in the more diverse POP-ABC cohort (45). Thus, the amino acid signatures could differ, based on the outcome of interest (diabetes or prediabetes) and the population studied. Insulin, a potent anabolic hormone, promotes protein synthesis and inhibits proteolysis; thus, states of impaired insulin action or secretion favor hyperaminoacidemia. Hyperaminoacidemia can aggravate insulin resistance via activation of the molecular target of rapamycin, adenosine monophosphate kinase, and other signaling pathways (32). Insulin resistance, in turn, impairs amino acid catabolism, further increasing circulating levels in a vicious cycle that leads to dysglycemia (47) (Fig. 5). Gastric bypass surgery decreases plasma branched chain amino acid levels and improves glucose tolerance independently of weight loss (48).

Lipids, Fatty Acid Metabolites, and Glucose Dysregulation

Plasma lipid profiles are associated with incident prediabetes risk: the relative risk (per 1 SD of baseline level) was 1.97 (95% 1.07–3.65) for LDL cholesterol, 1.63 (95% 1.03–2.57) for triglycerides, and 0. 46 (95% 0.23–0.91) for HDL cholesterol (49). HDL cholesterol decreases prediabetes risk by improving insulin sensitivity and secretion (49). Fatty acid derivatives (ceramides and other sphingolipids) increase risk of T2D by inducing insulin resistance and β-cell dysfunction. In the POP-ABC study, the saturated–to–monounsaturated ceramides C18:0/C18:1 and sphingomyelins C26:0/C26:1 ratio in baseline fasting plasma significantly predicted incident prediabetes, with odds ratio (per 0.1 unit of baseline ratio) of 1.236 (95% CI 1.042–1.466) and 2.273 (95% CI 1.172–4.408), respectively (50). These potential sphingolipid biomarkers for prediabetes showed significant associations with adiposity, insulin sensitivity, and insulin secretion (50).

Long-chain fatty acyl-CoA molecules derived from dietary fat are converted to acylcarnitines and transported into the mitochondrial matrix for oxidation. Plasma acylcarnitines levels reflect efflux from mitochondria during states of mitochondrial overload or incomplete fatty acid oxidation. Distinct patterns of circulating acylcarnitines in people with T2D and prediabetes reflect dysregulation of fatty acid oxidation in the setting of impaired insulin action or secretion (32). Lower baseline plasma levels of C4-OH (β-hydroxy butyryl) carnitine and higher levels of C8:1 (octenoyl) carnitine predicted progression from NGR to prediabetes during 5.5 years of follow-up (51). Plasma C8:1 (octenoyl carnitine) levels correlated inversely with insulin sensitivity and positively with insulin secretion (51).

Insights From “omics” Studies

Genome-wide association studies have identified >500 T2D-associated variants, including the rs7903146 risk allele in TCF7L2 (32,52). Homozygosity for the TCF7L2 rs7903146 risk allele (TT) confers approximately twofold increased odds of T2D versus homozygosity for the wild type (CC) (32,52). The rs7903146 risk variant conferred a risk for progression from NGR to prediabetes (odds ratio 2.648 [95% CI 1.326–5.291]) similar to the risk it conferred for progression from prediabetes to T2D (odds ratio 2.221 [95% CI 1.046–4.718]) in a prospective multiethnic population (52). A polygenic risk score built from T2D variants also was able to identify individuals at high risk for prediabetes (53).

For participants in the DPP placebo group with the TCF7L2 rs7903146 TT genotype there was 81% higher diabetes hazard versus for participants with the CC genotype (hazard ratio 1.81 [95% CI 1.21–2.70], P = 0.004) (54). Remarkably, lifestyle intervention markedly attenuated the diabetes hazard from the TT genotype (hazard ratio 1.15 [95% CI 0.68–1.94], P = 0.60) (54). The TT genotype is associated with impaired insulin secretion; thus, lifestyle-mediated improvement in insulin sensitivity reduced insulin demand in carriers of that genotype (54). Transcriptomic analyses indicate a direct correlation of global miRNA quantity with plasma glucose and HbA1c levels, and specific miRNA expression‎ profiles have been associated with increased risks for diabetes and prediabetes, via mechanisms that involve pancreatic β-cell survival (32).

The Gut Microbiome in Prediabetes

Differences in gut flora have also been reported among individuals with different glycemic states, with a lower abundance of Verrucomicrobia and a higher abundance of Anaerostipes being associated with preval‎ent prediabetes in comparison with NGR (32,55). Gut microbiota interact with host metabolic pathways in ways that could alter susceptibility to obesity, prediabetes, and diabetes. Gut bacteria play active roles in energy metabolism, generate branched chain amino acids and short-chain acylcarnitines, and modulate bile acid abundance and signaling via fibroblast growth factor-19 receptors. Through these activities, gut flora influence the pathogenesis of obesity, dysglycemia, and cardiometabolic disorders (32,55).

Progression From Prediabetes to T2D

Investigators for clinical trials with enrollment of high-risk populations with prediabetes (predominantly IGT) reported annual diabetes incidence rates of 7%−18% in the placebo arm during (17–21). Those high rates probably reflect the multiple risk factor burden of participants in the diabetes prevention trials (17–21). In the BLSA, with enrollment of participants with lower risk factor burden, the annualized rate of T2D among participants with IFG-IGT at baseline was 3.93% (23). Without intervention, progression to T2D is the likely outcome for most people with prediabetes, as long-term, sustained remission is uncommon. (17–21). After 30 years of follow-up of the participants enrolled with IGT in the Da Qing study, the cumulative incidence of T2D was 95.9% in the control group and 88.7% in the diet and exercise intervention groups (56). After 15 years of follow-up of DPP participants enrolled with prediabetes, the cumulative incidence of T2D was 62%, 55%, and 56% in the placebo, lifestyle intervention, and metformin treatment groups, respectively (57). The risk factors for progression from prediabetes to T2D include higher baseline FPG and 2hrPG, overweight and obesity, family history of diabetes, insulin resistance, and impaired insulin secretion (2,6–8,17,18). In a longitudinal study of Pima Indians, progression from IGT to T2D was associated with weight gain of 13 kg (vs. 6 kg in nonprogressors), ∼30% decline in insulin sensitivity, and >50% decline in insulin secretion during a 5-year follow-up (6). Table 1 summarizes some factors associated with transition from NGR to prediabetes.

Table 1.

Predictors of incident prediabetes among initially normoglycemic adults

Demographic/anthropometric/behavioral

 Older age

 Male sex

 Overeating

 Physical inactivity

 Higher BMI/body fat

 Higher waist/abdominal fat

Metabolomic factors

 LDLc, HDLc, triglycerides

 Amino acids (aspartic acid, glutamic acid, histidine)

 Acylcarnitines (C8:1 and C4-OH carnitines)

 Sphingomyelins C26:0-to-C26:1 ratio

 Ceramides C18:0-to-C18:1 ratio

Insulin sensitivity and secretion

 Upper-normal FPG and 2hrPG

 Lower insulin sensitivity

 Impaired insulin secretion

 Lower disposition index

 β-Cell glucose insensitivity

 Decreased insulin clearance

Hemodynamic/inflammatory factors

 Higher blood pressure

 Higher pulse pressure

 Higher C-reactive protein

 Lower adiponectin

 Albuminuria

 Hepatic steatosis, ALT, AST

“omics”

 GWAS diabetes-associated variants

 Transcriptomics (miRNAs)

 Gut microbiome

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Data are from references 32–41,43–45,49–55. GWAS, genome-wide association studies; HDLc, HDL cholesterol; LDLc, LDL cholesterol. 2hrPG from oral glucose tolerance test.

Microvascular and Macrovascular Complications in People With Prediabetes

The microvascular complications of diabetes (retinopathy, neuropathy, and nephropathy) can present in people with prediabetes. Approximately 7%–15% of people with prediabetes have evidence of diabetes retinopathy, 10% have chronic kidney disease, and 8%–16% have peripheral polyneuropathy (2,32,58). Although the estimates for microvascular complications in people with prediabetes emanated from studies that lacked normoglycemic control groups, systematic reviews/meta-analyses provide supportive data (59,60). In a meta-analysis of nine cross-sectional, population-based studies (N = 14,751 adults, of whom 3,847 [26.1%] had prediabetes), the odds ratio for retinopathy was 1.55 (95% CI 1.10–2.20) for the prediabetes groups versus normoglycemic control (60). Increases in the risks of macrovascular complications (coronary artery disease, myocardial infarction, congestive heart failure, stroke, peripheral vascular diseases, and cardiovascular death) have been reported in the prediabetes state in comparison with normoglycemia (2,32,58).

Role of Hyperglycemia

The mechanisms linking hyperglycemia to the microvascular complications of diabetes include alterations in the polyol, hexosamine, and protein kinase C (PKC) pathways, advanced glycosylation end products, glomerular hyperfiltration, and inflammatory and oxidative stress, among others (61). Activation of PKC by hyperglycemia induces downstream toxic pathways that result in endothelial dysfunction, increased permeability, extracellular matrix deposition, prothrombotic state, inflammation, and generation of reactive oxygen species (62). Theoretically, activation of these toxic processes at subdiabetes glucose levels might explain the occurrence of “diabetes complications” in susceptible people with prediabetes (58–61). However, the susceptibility factors remain to be elucidated. People with prediabetes often have comorbidities, such as overweight/obesity, hypertension, dyslipidemia, and proinflammatory state, that increase the risk for macrovascular complications independently of glycemia (58).

Interventions for PrediabetesPrevention or Delay of T2D

The efficacy of lifestyle modification in preventing progression from prediabetes to T2D has been demonstrated in RCTs (17–21). In these RCTs individuals with prediabetes were enrolled and primary results were reported after an active intervention period ranging from approximately 3 to 6 years. The lifestyle intervention was focused on dietary modification, increased physical activity (∼150 min/week), and weight loss in participants with overweight/obesity and resulted in 30%–58% relative reduction in T2D risk (17–21). Weight loss was not uniformly reported across the prevention trials. Mean BMI of the participants in the Asian studies was ∼26 kg/m2, and no weight loss was reported after lifestyle intervention (17,20,21). Despite the lack of weight loss, diabetes incidence was reduced by ∼30% in the lifestyle intervention group versus control. Elements of lifestyle intervention, including dietary modification, improved fitness, and body fat redistribution, probably contributed to the favorable results. After the active intervention phase, long-term follow-up studies documented sustained benefits of prior lifestyle intervention (29,56,57). A meta-analysis of 44 RCTs of lifestyle intervention in 14,742 participants with prediabetes reported a dose-response relationship between weight loss and decreased risk of progression to T2D (63). The participants with prediabetes in the 44 studies were selected with use of different criteria (IFG or HbA1c in 2 studies, IFG in 5, IGT in 19, and IFG or IGT in 18), but there were no significant differences in outcomes based on the definition of prediabetes (63). In another meta-analysis, of 11 RCTs (N = 5,224 adults with prediabetes), investigators found that lifestyle intervention decreased risk of T2D by 36% in comparison with usual care (63).

Regarding medications, the efficacy of acarbose, metformin, and orlistat in preventing progression to diabetes was weaker than that of lifestyle intervention, whereas the efficacy of thiazolidinediones and glucagon-like peptide 1 receptor agonists (GLP-1RA) matched or exceeded that of lifestyle intervention (2,32,64–68). Unlike the association of weight gain with thiazolidinediones, GLP-1RA induce weight loss. In exploratory analyses of data from obesity intervention studies with enrollment of individuals without diabetes, treatment with GLP-1RA (vs. placebo) along with lifestyle modification was associated with substantial reductions in risks of incident prediabetes and T2D (64–68). Those glycemic benefits were sustained during chronic GLP-1RA treatment, and the medications were well tolerated, the most frequent adverse events being gastrointestinal symptoms (64–68). Treatment with tirzepatide (a dual agonist of GLP-1 and glucose-dependent insulinotropic peptide [GIP] receptors) decreased risk of T2D in individuals with both obesity and prediabetes (69). Study participants (n = 1,032 adults) were assessed during 176 weeks of active treatment. Tirzepatide induced dose-dependent weight loss ranging from 12.3% (5-mg dose) to 19.7% (15-mg dose); T2D incidence was 1.3% in the tirzepatide groups vs. 13.3% in the placebo group (69). Gastrointestinal symptoms were the most frequent adverse events (69). The risk reduction for prediabetes and T2D associated with GLP-1 and dual GLP-1/GIP receptor agonists was almost certainly mediated by weight loss, which ranged from 8% to 20% (64–69). The sodium–glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors showed a potential for diabetes prevention (∼21% risk reduction) in subgroups analysis of RCTs with enrollment of individuals with prediabetes and heart failure or chronic kidney disease (70). Apart from modest weight loss, the mechanism(s) for the apparent diabetes prevention effect are unclear, as HbA1c levels were unchanged during the trials (70).

In studies that included a medication “washout” phase, glycemic rebound and decay in efficacy for diabetes prevention were noted (2,32,68,71–73). In the DPP, among participants in the metformin treatment arm who had not developed diabetes at the end of the study, glycemic rebound occurred, and new cases of diabetes occurred equally in the metformin and placebo groups within 1–2 weeks of stopping metformin (71). A similar loss of efficacy has been reported after stopping rosiglitazone and pioglitazone treatment in studies where those drugs had shown potent reductions in the risk of progression from prediabetes (72,73). Cessation of treatment with GLP-1 and dual GLP-1/GIP receptor agonists was associated with weight regain and glycemic rebound (64–69). In one report, for nearly half of the initial responders there was a rebound in weight and relapse of prediabetes within 26 weeks of stopping the GLP-1RA semaglutide (68). Further, T2D incidence increased slightly, from 1.3% (on therapy) to 2.4% (off therapy), in the tirzepatide group during a 17-week washout study, while remaining stable in the placebo group (from 13.3% to 13.7%) during the same period (69). The “washout” studies indicate that continuous administration of medications might be needed to maintain prevention, or delay, of diabetes. The cumulative costs and adverse effects (including weight gain, fluid retention, gastrointestinal upset, pancreatitis, heart failure, skeletal fracture risk) of medications make them unappealing as the initial or sole strategy for prevention of T2D.

Impact on Microvascular and Macrovascular Complications

After 15–21 years of follow-up of participants in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS), no significant differences were observed in the incidence of aggregate microvascular or major cardiovascular events in the lifestyle intervention or metformin-treated groups versus placebo (57,74). However, after 30 years of follow-up of participants in the Da Qing study, significant reductions in microvascular and cardiovascular complications were observed in the lifestyle modification groups versus the usual care group (56). Thus, prolonged follow-up may be required for the full benefits of lifestyle intervention to evolve. Investigators in a secondary prevention trial targeting insulin resistance with pioglitazone in individuals with prediabetes and prior history of ischemic stroke reported significant decreases in the risks of recurrent stroke, myocardial infarction, and progression to T2D in the drug-treated group versus placebo control (75).

Reversal of Prediabetes and Restoration of NGR

Based on data from RCTs, most people with prediabetes are likely to develop T2D over the long term (56,57). During shorter-term follow-up, however, many will have persistent prediabetes and some may even revert to NGR (76). People with persistent prediabetes face significant risks of developing vascular and neuropathic complications (2,32,58). Among participants who received lifestyle intervention for incident prediabetes in the Pathobiology and Reversibility of Prediabetes in A Biracial Cohort (PROP-ABC) study, 42.8% reverted to NGR, 50% had persistent prediabetes, and 7.2% progressed to T2D during 5 years of follow-up (77). Diabetes prevention interventions have generally been more successful at delaying progression to T2D than inducing regression to NGR (76) (Table 2). Data from the DPPOS showed that participants who attained NGR, albeit transiently, experienced a 56% reduction in 6-year incidence of diabetes (78). There was a dose-response effect: reaching NGR once, twice, or three times during follow-up was associated with 47%, 61%, or 67% reduction, respectively, in the rate of incident diabetes (78).

Table 2.

Prevention of T2D and reversal of prediabetes in RCTs using lifestyle and/or medication interventions

StudyDuration (years)InterventionsT2D RRR% with prediabetes reversal

Malmo	10	Lifestyle vs. placebo	63%	52.2%
Da Qing	6	Lifestyle vs. placebo	42%	ND
FDPS	3	Lifestyle vs. placebo	58%	ND
DPP	2.8	Lifestyle vs. metformin vs. placebo	Lifestyle 58%, metformin 31%	Lifestyle 40%, metformin 20%
STOP-NIDDM	3.3	Acarbose vs. placebo	25%	35%
DREAM	3	Rosiglitazone vs. placebo	60%	50.5%
ACT NOW	2.4	Pioglitazone vs. placebo	72%	48%
IDPP-1	3	Lifestyle ± metformin vs. placebo	Lifestyle 28.5%, metformin 26.4%	ND
CANOE	3.9	Rosiglitazone + metformin vs. placebo	65.5%	79.6%
SCALE	3	Lifestyle + liraglutide vs. lifestyle + placebo	80%	66%
STEP 10	1	Lifestyle + semaglutide 2.4 mg s.c. vs. lifestyle + placebo	66.7%	81%

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Data from references 2,17–21,32,65, and 67. ACT NOW, Actos Now for the prevention of diabetes; CANOE, CAnadian Normoglycemia Outcomes Eval‎uation;  DREAM, Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication; FDPS, Finnish Diabetes Prevention Study; IDDP-1, Indian Diabetes Prevention Programme-1; Malmo, Malmö feasibility study; ND, no data; RRR, relative risk reduction vs. placebo; SCALE, SCALE Obesity and Prediabetes Trial; STEP 1, Semaglutide Treatment Effect in People with obesity 1; STOP-NIDDM, Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus.

The predictors of reversal to NGR included weight loss, lower baseline FPG and 2hrPG, younger age, and insulin secretion and sensitivity (78,79). Regression from prediabetes to NGR decreased the risks of microvascular and macrovascular complications and mortality (79–81). In exploratory analyses, weight loss of ∼15% following treatment with semaglutide was associated with reversion to normoglycemia in 80%–90% of participants with prediabetes (67,68). However, ∼50% of responders experienced a rebound in weight and relapse of prediabetes within 26 weeks of stopping semaglutide (68). Despite the impressive results of lifestyle and pharmacological intervention in diabetes prevention trials, the prediabetes state persisted in ∼50% of participants (76,79). Because persistent prediabetes increases risk of vascular complications, the goal of intervention ought to shift from diabetes prevention to prediabetes reversal.

Limitations of Current Approaches to Diabetes PreventionLimitations of Lifestyle Intervention

The landmark randomized controlled studies of lifestyle intervention for diabetes prevention were designed as efficacy trials that involved frequent in-person visits by participants and a sizeable multidisciplinary team of interventionists and other research staff (17–21). Although substantial resources were consumed by the efficacy trials, the findings have been successfully translated to community settings with fewer resources (32,76,82,83). However, maintaining the 5%–7% weight loss required for diabetes prevention long-term is challenging. Weight regain due to physiological adaptations to the initial weight loss and nonadherence to behavioral interventions could negate the diabetes prevention benefits of lifestyle modification.

Limitations of Medications

Cost considerations, decay in efficacy following cessation of medications, and drug-related adverse events constitute the main argument against recommending medications as the primary or sole intervention for diabetes prevention. The rebounds in weight and glycemia observed after withdrawing agents from the different medication classes indicate a lack of fundamental impact on the underlying pathophysiology of prediabetes (5–15). The cumulative costs of uninterrupted administration of medications could be prohibitive, particularly for low- and middle-income countries.

Although current realities do not support the use of drugs as a first-line approach to diabetes prevention, there is a need for safe and effective medications for diabetes prevention, given the limitations of lifestyle intervention. The ideal medication for diabetes prevention should be efficacious, well tolerated, safe, and impactful on the key pathophysiological defects in prediabetes (i.e., insulin resistance and β-cell dysfunction). Importantly, the effects of such a drug should endure after drug therapy is discontinued, indicating a fundamental impact on pathophysiology. As no drug currently meets these ideal properties, there is an opportunity for novel drug discovery, possibly through the deployment of artificial intelligence.

Proposal for Lifestyle Intervention Plus Medication Strategy

Previous trials combining lifestyle intervention with metformin (250 mg twice daily) or pioglitazone (30 mg once daily) in Indians with prediabetes failed to show additive benefits (20,21). However, a strategy of cyclical use of the more potent GLP-1 and GLP-1/GIP receptor agonists in combination with lifestyle intervention is conceivable. Under such a therapeutic strategy, combined lifestyle intervention and GLP-1RA or a dual GLP-1/GIP receptor agonist is used to induce weight loss and regression from prediabetes to NGR. Thereafter, the drug is withdrawn, and the foundational lifestyle intervention is continued. Individuals are then observed for evidence of continued remission or relapse of prediabetes during short- to medium-term (3–6 months) follow-up. Individuals with suboptimal response receive a second cycle of medication superimposed on continued lifestyle intervention. Two to three such cycles could be tried before abandoning the strategy. A study for eval‎uating the efficacy of such a combined regimen comprising foundational lifestyle modification plus cyclical use of medication would be a valuable contribution to the field of diabetes prevention.

Discussion

Prediabetes is associated with the risks of progression to T2D and the development of vascular and neuropathic complications. Factors associated with development of prediabetes include dietary and physical activity habits, adiposity, insulin resistance, β-cell dysfunction, inflammation, hemodynamics, circulating metabolites, gut microbiome, and genomic and transcriptomic profiles (Fig. 6). These and other emerging risk factors could be useful for generating risk engines that predict glycemic trajectories among individuals with NGR. The increased nosological insight could advance personalized medicine by facilitating the design of targeted interventions for diabetes prevention, reversal of prediabetes to NGR, and avoidance of dysglycemia complications.

Figure 6.

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In genetically susceptible individuals, the development of prediabetes is associated with adiposity, dietary and physical activity habits, impairments in insulin sensitivity and pancreatic islet β-cell dysfunction, and several interrelated factors, including hemodynamics, circulating amino acids, lipids, fatty acid metabolites, and gut microbiome, among others (32). BP, blood pressure; HDLc, HDL cholesterol; LDLc, LDL cholesterol.

Article Information

Acknowledgments. The author thanks the research volunteers who participated in the POP-ABC study that generated part of the work reviewed in this manuscript and The University of Tennessee Clinical Research Center staff for assistance during the conduct of the study.

Duality of Interest. The author has received honoraria and consulting fees for advisory board services from Abbott, Bayer, Madrigal Pharmaceuticals, Medtronic, Merck Sharp & Dohme, and Novo Nordisk. No other potential conflicts of interest relevant to this article were reported.

Funding Statement

The author is supported, in part, by research grants from the National Institute of Diabetes Digestive and Kidney Diseases (grant R01 DK128129). The POP-ABC study was supported by a grant from the National Institute of Diabetes Digestive and Kidney Diseases (R01 DK067269).

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