신약 후보물질, 200종 이상의 항생제 내성균에 효과적

[이매진]

신약 후보물질, 200종 이상의 항생제 내성균에 효과적

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New drug candidate may fight off 200+ antibiotic-resistant bacteria

신약 후보물질, 200종 이상의 항생제 내성균에 효과적

Pinterest에서 공유블라디미르 불가르 / 게티 이미지

• 연구원들은 약물 내성이 있는 그람 음성 박테리아에 효과적일 수 있는 새로운 분자를 만들기 위해 기존 항생제를 변형했습니다.
• 연구자들이 합성한 한 분자인 파비마이신(fabimycin)은 일반적으로 인간의 장내 미생물군유전체에 존재하는 대부분 무해하고 약물 내성이 있는 200개 이상의 박테리아와 싸울 가능성을 보여주었습니다.
• Fabimycin은 또한 도전적인 요로 감염(UTI) 및 급성 폐렴의 마우스 감염 모델에서 그람 음성 박테리아에 대한 효능을 보여주었습니다.
• 연구 결과는 파비마이신이 결국 인간의 그람 음성 감염을 치료하는 데 사용될 수 있음을 시사합니다. 

박테리아 항미생물 내성(AMR)은 박테리아가 시간이 지남에 따라 돌연변이를 일으켜 더 이상 항생제에 반응하지 않아 감염을 치료하기 더 어렵게 만들고 질병 확산, 심각한 질병 및 사망의 위험을 증가시킬 때 발생합니다. 과학자들은 항생제 내성 박테리아로 인한 감염을 다음과 같이 설명했습니다.현대 의료에 대한 위협신뢰할 수 있는 출처.

세균은 그람양성균과 그람음성균으로 나눌 수 있습니다.세포막의 구조신뢰할 수 있는 출처.

1884년 덴마크의 세균학자 Hans Christian Gram은 세포벽의 화학적 물리적 구성을 기반으로 박테리아를 구별하는 테스트를 개발했습니다. 그람은 일부 박테리아가 조밀한 외막과 유출 펌프 외에도 얇은 펩티도글리칸 세포벽을 가지고 있다는 것을 발견했습니다. 이 박테리아는 그람 음성으로 분류되었으며 세포 구조는 항생제 분자가 세포 내로 들어가 축적되는 것을 방지합니다. 이에 비해 그람양성균은 외층이 없지만 그물코와 같은 펩티도글리칸의 두꺼운 층으로 둘러싸여 있습니다.

세포 구조의 차이로 인해 폐렴 , 요로 감염(UTI) , 혈류 감염과 같은 그람 음성균은 그람 양성균에 의한 치료보다 치료가 어렵습니다.

2017년 세계보건기구(WHO)는 다음 목록을 확인했습니다.항생제 내성 우선 병원체신뢰할 수 있는 출처"인체 건강에 큰 위협"을 제시합니다. FDA는 새로운 항생제의 필요성이 시급하다고 강조했습니다. WHO가 지정한 병원체의 대부분은 그람음성균입니다.

그람음성균에는 6종 중 4종도 포함됩니다.대부분의 치명적인 약물 내성 병원체신뢰할 수 있는 출처.

일리노이 대학의 화학 교수  인 Paul J. Hergenrother 박사 와 그의 연구원 팀은 그람 음성 세포에 성공적으로 축적되는 항생제를 만들려고 했습니다.

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Hergenrother 박사와 그의 팀은 세균성 지방산 생합성에서 속도 결정 단계를 촉매하는 역할을 하는 FabI 효소를 표적으로 하기로 결정했습니다. 이 연구 이전에 FabI 효소를 항생제 표적으로 사용하는 것은 그람 양성 감염에서만 활용되었습니다. 

이 연구 결과는 ACS Central Science 에 게재되었습니다 .

파비마이신 및 약물 내성 박테리아

연구원들은 작은 분자의 물리화학적 특성이 그람 음성 박테리아 세포 내부에 침투하고 축적하는 능력에 영향을 미친다는 것을 이해하게 되었습니다. 이 새로운 지식은 . 

Hergenrother 박사의 팀은 그람 양성 황색 포도구균 에 대해 매우 강력한 FabI 억제제인 ​​Debio-1452로 시작했습니다 . eNTRy 규칙에 따라 연구자들은 Debio-1452의 FabI 억제 효능을 유지하면서도 그람 음성 박테리아에 대한 활성도 보유하는 새로운 분자를 만들기 위해 Debio-1452 분자에 구조적 변형을 가했습니다. 

새로 합성된 Debio-1452 약물 후보군 중 연구원들이 fabimycin으로 만든 한 분자가 초기 테스트에서 우수한 효능을 보였습니다.

임상 분리 테스트

파비마이신을 가장 유망한 그람 음성 항생제 후보로 확인한 연구자들은 다제 내성 그람 음성 임상 분리물 패널에 대해 파비마이신의 항균 활성을 평가했습니다.

그들은 fabimycin이 Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae 및 Acinetobacter baumannii 의 200개 이상의 임상 분리주에 대해 인상적인 활성을 보인다는 것을 발견했습니다 .

Fabimycin은 또한 모든 임상 분리주 중에서 좁은 범위의 최소 억제 농도(MIC)를 나타냈습니다. Fabimycin은 또한 테스트된 다른 임상 분리주와 비교하여 낮고 좁은 범위의 최소 억제 농도(MIC)를 나타냈습니다. MIC는 박테리아 성장을 억제하는 항생제의 가장 낮은 농도입니다.

이 결과는 "파비마이신에 대한 내재적 내성이 기존 박테리아 집단에서 만연하지 않음을 시사하기 때문에" 저자들을 격려했습니다.

더욱이, fabimycin은 병원성 박테리아 대 공생 박테리아(정상 미생물총)에 대해 높은 특이성을 보여주었습니다. 연구원들은 이것을 공생 박테리아가 FabI 효소에 의존하지 않을 수 있고 따라서 fabimycin에 의한 FabI 효소 억제에 둔감할 수 있다는 사실에 기인합니다.

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이 발견은 파비마이신이 일반적인 광범위 항생제보다 장내 미생물총에 덜 손상을 줄 수 있음을 시사합니다.

마우스 모델의 효능

마우스에서 파비마이신의 유효 용량을 설정한 후, 연구자들은 도전적인 약물 내성 대장균 균주에 감염된 마우스에서 파비마이신의 효능을 평가했습니다 . 이 박테리아 는 대부분의 UTI를 유발합니다.

파비마이신을 하루에 세 번 정맥 주사함으로써 연구자들은 쥐의 비장, 방광, 간, 신장 조직에 있는 약물 내성 박테리아의 양을 감염 전 수준 이하로 감소시킬 수 있었습니다.

그들의 논문에서 연구자들은 반세기 이상 동안 FDA 승인을 받은 새로운 종류의 항생제가 없었다고 지적하면서 파비마이신의 발견을 원근법으로 삼았습니다.

인간에서 파비마이신 사용

그람 음성 임상 분리주에 대한 파비마이신의 높은 효능, 낮은 박테리아 내성 빈도 및 마우스 감염 모델의 효능은 인간에서의 효능에 대한 좋은 징조입니다. 

이 연구에서 제시한 성공적인 합성 전략은 그람 양성균에 효과적인 기존 항생제가 그람 음성균에 침투하여 사멸하도록 변형될 수 있다는 증거를 제공합니다.

William M. Wuest 박사 (Georgia Research Alliance Distinguished Investigator이자 Emory University의 화학 교수)는 이 논문에 대한 열의와 완고한 그람 음성 감염에 대한 효과적인 치료법으로 번역될 잠재력을 표명했습니다. 그러나 그는 "이를 실현하려면 상당한 재정적 투자가 필요하며 역사적으로 항생제 분야에서 도전적이었습니다."라고 강조했습니다.

"우리는 새로운 박테리아 과정을 표적으로 하는 새로운 항생제가 절실히 필요하며 Hergenrother 그룹의 연구는 그러한 화합물 중 하나를 식별합니다."라고 Wuest 박사는 말했습니다. "그들의 결과는 매우 흥미롭고 지역사회의 적절한 재정 지원을 받으면 클리닉을 진행할 가능성이 있습니다."

이 연구가 어떻게 진행될 것인지에 대한 질문에 Hergenrother 박사는 MNT에 이렇게 말했습니다 .

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