고혈압 치료제의 복약지도시 주의사항
박경호 과장<서울대병원 약제부> |
항고혈압약의 복약지도시 적절한 치료효과를 얻기위해서 여러가지 요인들을 고려되어져야 하는데, 이들 요인들의 특성들에 대해 간과할 수 있는 먗가지를 간략히 서술하고자 한다.
먼저 약물에 관련된 요인으로 항고혈압약의 제제특성, 병용 약물간의 상호작용 및 약물자체의 부작용을, 그리고 환자의 특성으로는 유전학적 특성, 대사효소, 막투과 관련 물질 및 약물작용 부위 (리셉터)의 유전적 특성의 변이 (polymorphism)를 고려해봐야 한다.
제형의 특성
일부 항고혈압 약물은 반감기가 짧아 여러 번 복용해야 하는 단점을 보완하기 위해 약물이 서서히 녹아 흡수가 서서히 일어나도록 하여, 약물의 생체내 반감기를 길게 나타나게 해줌으로 하루 1번 복용이 가능하도록 한 약물들이 있는데 이런 제제들을 용출제어 (controlled release) 약물송달시스템(Drug Delivery System) 제제라 부른다.
현재 임상에서 OROS및 약물입자를 난용성 물질등으로 코팅하여 용출을 지연시킨 제제들이 사용되고 있는데, 이런 약들은 절대로 분쇄하여 가루약으로 투약하면 안된다. 또한 이런 유형의 약물은 환자가 복용을 잊어버릴 경우 혈중 약물농도가 급격히 낮아져 위험이 초래될 수도 있다.
병용 약물간의 상호작용 - 약물상호작용은 약동학적 측면 및 약력학적 측면에서 검토해볼 수 있으나 많은 약물상호작용이 대사측면에서 일어난다. 대사중에서도 사이토크롬 P-450(CYP)의 isoenzyme에 의해 대사되는 약물들이 주로 일으킨다. 퀴니딘과 디펜히다라민은 CYP 2D6를 저해하여 베타-차단제의 대사를 억제함으로 negative chronotropic 및 inotropic 효과를 증가시킨다.
항고혈압제들 간에도 약물상호작용을 일으키는데, 예로 베라파밀과 메토프로롤을 병용투여하면, 메토프로롤의 생체이용율이 증가하는 반면 베라파밀의 전신 클리어란스는 감소한다. 베라파밀은 CYP 3A3/4의 저해제이면서 동시에 기질이고, CYP1A2의 기질이기도 하다. 그래서 디곡신, 퀴니딘의 항부정맥 치료제와 면역억제제인 사이크로스포린 및 타크로리무스, 그리고 기관지 확장제인 데오필린의 형중농도를 상승시켜 임상적으로 중요한 영향을 미친다.
소타롤, 나돌롤 및 아테놀롤 등과 같은 수용성 베타 차단제들은 대사측면의 약물상호작용 영향을 적게 받는다. 케토코나졸 및 이트라코나졸 같은 아졸계 항진균제는CYP3A4를 저해하여 칼슘체널 차단제들의 효과를 증가시켜, 저혈압에 빠지게 하기도 한다.
CYP3A4 저해제인 시메티딘은 니페디핀의 생체이용율을 증가시키고, 자몽쥬스는 소장에서CYP3A4를 저해하여 펠로디핀과 니솔디핀의 셍체이용율을 크게 증가시키는 반면, 니페디핀과 베라파일의 생체이용율을 조금 증가시킨다. 이들 항고혈압제의 효과에 영향을 미치는 쟈몽쥬스는 약 복용시 피하여야 한다.
안지오텐신 전환효소 (ACE) 저해제는 주로 CYP3A4에 의해 일부가 대사가 되기때문에, CYP에 의한 심각한 약물상호작용은 거의 없다. 안지오텐신 II 리셉터 차단제, 특히 로사탄과 이베사탄은 주로 CYP2C9에 의해 대사가 되는데, 케토코나졸과 병용 투여하면 생체이용율이 증가하는 것으로, ripampicin 과 병용하면 생체이용율이 저하하는 것으로 나타난다.
발사탄, 에프로사탄 및 칸데사탄은 CYP에 의한 대사가 일어나지 않아, 대사 유도 및 저해에 의한 영향을 받지 않는다. 하이드로클로로 치아자이드 및 퓨로세마이드는 CYP와 관련된 심각한 상호작용은 없다. 프라조신과 클로리딘과 같은 알파-리셉터 차단제는 CYP와 관련된 상호작용은 없는 것으로 보인다.
다음은 병용약물이 흡수와 관련된 상호작용으로 고지혈증 치료제인 콜레스티라민 및 콜-스티폴과 같은 레진-흡착제와 이뇨제의 병용투여시 이뇨제와 복합체를 형성하여 이뇨제의 효과를 저해하고 배설을 촉진함으로 이뇨제의 효과를 감소시키므로 레진-흡착제 투여 1시간전이나 혹은 투여후 4시간 후에 이뇨제를 투여하는 등 두약물의 투여시간 간격을 조절해야 한다.
또한 ACEs 중 캡토프릴과 모엑시프릴은 음식물과 함께 투여하면 흡수가 최고 40%까지 감소한다.
배설측면의 약물상호작용으로 리튬과 이뇨제 상호작용이 있는데, 이뇨제로 인한 소디움(Na) 배설 변화로 리튬의 혈중농도를 상승시키는 경우가 있고, ACE 저해제에서도 같은 약물상호작용이 보고되고 있다. 치아자이드계 이뇨제나 loop이뇨제는 칼륨을 고갈시키는 특성을 가지고 있어, 칼륨보존 이뇨제나 칼륨보충제를 함께 처방하는 경우가 있는데, 이때ACE 저해제를 병용하게 되면 고칼륨혈증을 초래할 수 있다. 한편 혈중 칼륨농도의 변화는 디곡신과 같은 칼륨 의존성 약물의 효과에 영향을 미치므로 주의해야 한다.
이뇨제에 의한 저칼륨 혈증은 디곡신의 심장친화력을 증대시켜 부정맥을 야기할 수 있다. 그리고 NSAIDs는 신장의 혈관 확장성을 감소시키므로 레닌-안지오텐신-알도스테론계에 관여하는 이뇨제, 배타차단제 및 ACE저해제의 효과를 감소시킨다.
그외 복약지도시 고려해야할 역물상호작용으로 1) 클로니딘은 레보도파, 피리베딜의 항파킨슨작용을 억제시킨다. 2) 일반적으로 삼환계 항우울제와 고혈압치료제와의 병용은 배합금기이다. 3) 페닐에프린과 에페드린의 병용을 금지한다. 4) 데브리소퀸 및 파질린은MAOI이므로 치라민이 함유된 치즈나 교감신경 흥분성 아민류를 병용하면 고혈압을 초래하므로 배합금기이다. 5) MAOI는 구아네티닌, 베타니딘, 메칠도파,레저핀 등의 강압효과를 저해한다. 6) 암페타민, 에페드린, 메칠도파 등은 고협압치료제와 길항한다. 7) 구아네티딘 및 프라프라놀롤등은 혈당강하제의 약효를 증가시킨다. 8) 페노치아진류는 메칠도파 및 구아네티딘의 항고혈압작용에 길항한다. 9) 알코올은 혈관확장작용이 있으므로 혈압강하제와 병용시 상가작용을 나타낸다. 10) 프로스타그란딘 합성을 억제하는 인도메타신, 살리실레이트 등은 혈압강하작용을 억제한다. 11) 레저핀과 디기탈리스 배당체 병용시 부정맥, 심방성빈맥, 심방세동을 초래한다. 12) 하이드라라진과 마취약을 병용하면 급격한 혈압 강하작용이 일어난다.
유전적요인에 의한 약물반응의 차이
약물의 반응에는 환자의 나이, 장기의 기능 및 동시에 시행되는 다른 치료 (약물상호작용 포함), 질병의 본질등 비유전적인 인자들이 많은 영향을 미치나, 약물대사효소, 약물의 수송체(transporter), 약물리셉터를 엔코딩하는 유전자의 변이에 따라 약물반응의 개인차가 많이 보고되고 있고, 또 이분야에 대한 연구들이 활발히 진행중이다. 사이토크롬 P-450(CYP) 중에서 CYP3A4, CYP 2D6, CYP2C19이 전체 약물대사의 약 75% 이상을 담당하는데, 이중 CYP 2D6와 CYP2C 그룹의 약물유전학적 변형에 대한 연구가 가장 많다. 항고혈압 약물에서는 CYP2D6의 유전적 변형에 의해 데브리소퀸이 크게 영향을 받는 대표적인 약물이고, 또 일부 베타-차단제, 프로프라놀롤, 메토프로롤, 카베디올이 영향을 받는다.
이외에도 혈관 확장제인 하이드라라진의 대사에 관여하는 N-acetyltransferase gene 인 NAT2, 알파-메칠도파의 대사에 관여하는 COMT gene 변이(polymorphism)도 비중은 약하지만 고려해야 한다.
알파-adducine 유전자는 신장에서 소디움의 재흡수에 관여하는데, 이 유전자의 변이는 푸로세마이드 및 하이드로클로로치아지드의 혈압 치료효과에 영향을 미친다. 알파 adducine에Trp460 대립형질을 가진 이형접합체가 와일드 타입인 Gly460 대립형질을 가진 동형접합체보다 혈합강하 효과가 2배이다. 따라서 알파 adducine gene 변이를 추적해봄으로 이뇨제에 대한 치료효과를 예측할 수 있다.
그리고 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 유전자 변이로 혈청 ACE 생성과 혈압효과 차이에 관한 연구가 보고되고 있고, 최근에는 ACE 저해제, 칼슘채널 차단제 그리고 베타 차단제에 대한 효과와 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 유전자 변이와의 관련성에 대한 연구도 많이 진행되고 있다. 그리고 마지막으로 막투과에 영향을 주는 G-protein 유전자 변이도 아프리칸-아메리카인종과 비-히스페닉 백인들의 본태성고혈압의에 있어서 하이드로클로로치아지드의 혈압효과를 예측할 수 있다.
이는 G-protein의 베타3-서브유닛 825T 대립형질이 남녀 공히 수축기 혈압 및 확장기 혈압에 효과가 크게 나타내는데 영향을 주고 있다.
이상에서 고혈압치료제의 처방시 환자에게 올바른 복용을 지도하기 위해 필요한 정보들을 검토해보았다.
가장 중요한 것은 처방대로 약물을 잘복용하도록 지도하는 것이지만, 원하는 치료효과를 얻기위해서는 앞에서 언급한 내용들을 검토하는 것이 바람직하다.
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기사입력: 2005/10/24 [17:45] 최종편집: ⓒ 후생신보 |