C형 간염 약제 소개

[클로버 ♣]

최근 새롭게 개발된 경구 항바이러스제인 DAA가 사용되면서 C형간염 치료의 틀이 빠르게 변하고 있다. DAA는 hepatitis C virus (HCV) 생활사에 직접 작용하여 항바이러스 효과를 나타낸다. DAA는 작용 부위에 따라 HCV nonstructural protein
(NS) 3/4A 단백분해효소 억제제(protease inhibitor, PI), NS5A 억제제, NS5B 중합효소 억제제 등으로 분류한다. NS3/4A PI는 가장 먼저 개발된 DAA로 HCV 증식에 필수적인 다단백 분해과정을 차단한다. 1세대 PI인 boceprevir와 telaprevir 이후 simeprevir, asunaprevir, paritaprevir, grazoprevir, voxilaprevir, glecaprevir 등이 개발되 었다.1 NS5A 억제제는 HCV 복제 및 조립을 억제하며 다른 약제와 병합할 경우 상승 효과를 나타낸다. 약제로는 daclatasvir, ledipasvir, ombitasvir, elbasvir, velpatasvir, pibrentasvir 등이 있다. NS5B 중합효소 억제제는 sofosbuvir와 dasabuvir가 있다.2017년 현재까지 국내에서 승인된 DAA는 ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir, daclatasvir, asunaprevir, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dasabuvir, elbasvir/grazoprevir가 있다(Table 2). 또한, 미국과 유럽에서는 2016년에 sofosbuvir/velpatasvir가 승인되어 사용되고 있으며, 2017년 하반기에 sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, glecaprevir/pibrentasvir가 승인되었다.
새로운 DAA의 기본적인 특성, 용량 및 복용법의 차이를 이해하고 간기능 및 콩팥기능 장애를 동반한 환자에서 적절한 약제를 선택하고 사용할 수 있어야 한다. 또한, 함께 투약하는 여러 약제들과 약물상호작용을 유발할 수 있으므로, 치료 전에 반드시 사용하고 있는 모든 약제에 대하여 상호작용 여부를 확인하여야 한다(Table 3, 4). 약물상호작용에 대한 최신 정보는 웹사이트(예: www.hep-druginteractions.org)나 해 당 약제의 처방정보를 통해 확인하도록 한다.

｢권고사항｣
1. DAA로 치료할 때 각 약제의 특성을 이해하고 간기능 및 콩팥기능 등을 고려하여 적절한 약제를 선택한다(A1).
2. DAA는 다양한 약제와 약물상호작용을 유발할 수 있으므로 반드시 치료 전 사용하고 있는 모든 약제에 대하여 상호작용 여부를 확인해야 한다(A1).

Sofosbuvir
Sofosbuvir는 NS5B 뉴클레오시드 중합효소 억제제이다.

1. 치료 용량 및 투약
Sofosbuvir(소발디정)는 400 mg (1정)을 식사와 관계없이 경구로 하루에 한 번 투여한다.

2. 약동학
Sofosbuvir는 cathepsin A, carboxylesterase 1, histidine triad nucleotide-binding protein 1 및 pyrimidine nucleotide biosynthesis pathway를 통해 간에서 대사되어 GS-331007를 형성한다. GS-331007은 sofosbuvir의 주요 대사물질로 약 80%는 소변, 15%는 대변을 통해 제거된다. 간기능 장애 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 콩팥기능이 정상(사구체 여과율 ＞80 mL/min)인 사람과 비교하여 중증 콩팥 기능 장애(사구체 여과율 ＜30 mL/min)를 가진 환자에서 sofosbuvir와 GS-331007의 혈장 노출량(area under the curve, AUC)은 각각 1.7배, 4.5배 높았고, 말기 콩팥병 환자에서는 GS-331007의 AUC가 20배까지 높았다. 따라서, 경증 또는 중등증 콩팥기능 장애(사구체 여과율 30-80 mL/min)에서는 약제 용량 조절이 필요하지 않으나, 중 증 콩팥기능 장애(사구체 여과율 ＜30 mL/min나 투석을 요하는 말기 콩팥병 환자 에서는 투여를 권고하지 않는다.

3. 약물상호작용
Sofosbuvir는 P-glycoprotein (P-gp)과 breast cancer resistance protein (BCRP)의 기질이다. 강한 P-gp 유도제에 해당하는 항경련제(carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital, phenytoin), 항결핵제(rifampin, rifabutin, rifapentin), 천연물 보조제(St John’s wort)는 sofosbuvir의 혈중 농도를 현저히 떨어뜨려 효과를 감소시킬 수 있으므로 투여 금기이다. Amiodarone은 sofosbuvir와 함께 투여할 경우 심각한 서맥이 발생할 수 있어 금기이다

4. 부작용 및 안전성
Sofosbuvir와 리바비린 병합 투여 시 발생한 이상반응은 피로, 두통, 구역, 불면이다. Sofosbuvir와 페그인터페론 알파 및 리바비린 병합요법 시에는 피로, 두통, 구역, 불면, 가려움 등의 이상 반응이 있었다.

Ledipasvir/Sofosbuvir
Ledipasvir는 NS5A 억제제이고 sofosbuvir는 NS5B 중합효소 억제제이다.

1. 치료 용량 및 투약
Ledipasvir/sofosbuvir(하보니정)는 ledipasvir 90 mg/ sofosbuvir 400 mg(1정)을 포함하는 고정 용량 단일정제로 1정을 식사와 관계없이 하루에 한 번 경구 투여한다.

2. 약동학
Ledipasvir는 아직 명확히 밝혀지지 않은 기전의 산화과정으로 대사되어 대부분 대변을 통해 배출되는 반면, sofosbuvir는 주로 콩팥을 통해 배출된다. 간기능 장애는 약제의 혈중 농도에 유의한 영향을 주지 않아 용량 조절이 필요하지 않다. 경증 또는 중등증 콩팥기능 장애(사구체 여과율 30-80 mL/min)인 경우에는 약제 용량 조절이 필요하지 않으나, 중증 콩팥기능 장애(사구체 여과율 ＜30 mL/min)나 투석을 필요로 하는 말기 콩팥병 환자에서는 이 약의 안전성이 아직 확립되지 않았으며, sofosbuvir에 준하여 복합제제의 투여를 권고하지 않는다.

3. 약물상호작용
Ledipasvir와 sofosbuvir는 P-gp와 BCRP의 기질이다. 강한 P-gp 유도제인 항결핵제(rifampin, rifapentin, rifabutin), 항경련제(carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital, phenytoin), 천연물 보조제(St John’s wort) 등은 ledipasvir/sofosbuvir의 혈중 농도를 현저히 떨어뜨려 치료 효과를 감소시킬 수 있으므로 투여 금기이다. Ledipasvir는 약물 수송체인 P-gp, BCRP, organic anion transporting polypeptide (OATP)의 억제제이다. Ledipasvir/sofosbuvir를 P-gp의 기질이 되는 약제들(digoxin, dabigatran)과 병합 투여할 경우 digoxin과 dabigatran의 혈중 농도를 증가시킬 수 있으므로 약물 농도나 부작용에 대한 주의 깊은 모니터링이 필요하다. Ledipasvir는 BCRP와 OATP를 억제하여 rosuvastatin의 혈중 농도를 현저히 증가시킬 수 있어 병합 투여는 금기이며, 그 외 HMG-CoA 환원효소 억제제(atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, simvastatin)를 사용하는 경우에도 감량이나 약물 관련 이상반응에 대한 주의가 필요하다. Ledipasvir/sofosbuvir와 amiodarone (또는 dronedarone)을 병합 투여할 경우 심각한 서맥이 발생할 수 있어서 금기이다. Ledipasvir의 용해도는 pH가 증가함에 따라 감소하기 때문에, 위의 pH를 증가시키는 약물들은 ledipasvir의 혈중 농도를 감소시킬 수 있다. 제산제는 4시간 이상의 투여 간격을 두도록 하고, H2 수용체 길항제는 동시 또는 12시간 정도 간격을 두고 투여할 수 있으나 famotidine 40 mg에 해당하는 용량을 초과하지 않도록 한다. 프로톤 펌프 억제제는 omeprazole 20 mg에 해당하는 용량으로 투여할 수 있으나, 고용량 프로톤 펌프 억제제는 ledipasvir/sofosbuvir의 효과를 감소시킬 수 있으므로 주의가 필요하다. Ledipasvir/sofosbuvir는 tenofovir를 포함하는 항레트로바이러스제와 병합 투여할 경우 tenofovir의 혈중 농도를 증가시켜 콩팥 독성의 위험이 있으므로 콩팥기능에 대한 모니터링이 필요하다.

4. 부작용 및 안전성
Ledipasvir/sofosbuvir를 투여할 때 발생한 흔한 이상반응은 피로, 두통, 구역, 설사, 불면 등이다.

Daclatasvir
Daclatasvir(다클린자정)는 NS5A 억제제이다.

1. 치료 용량 및 투약

Daclatasvir는 60 mg (1정)을 식사와 관계없이 하루에 한 번 경구 투여한다. CYP3A 억제제나 유도제와 병합 투여할 경우 daclatasvir의 용량 조절이 필요하다. 강한 CYP3A 억제제를 병합 투여할 때는 daclatasvir 용량을 30 mg 하루 한 번 투여로 감량하고, 중등도 CYP3A 유도제를 병합 투여할 때는 daclatasvir 용량을 90 mg 하루 한 번 투여로 증량하며, 강한 CYP3A 유도제의 병합 투여는 금기이다.

2. 약동학

Daclatasvir는 CYP3A에 의해 대사되며, 약 90%가 대변으로 배출되고 10% 미만이 소변으로 배출된다. 간기능 장애는 약제의 혈중 농도에 임상적으로 유의한 영향을 주지 않아 용량 조절이 필요하지 않으며, 콩팥기능 장애 시에도 약제 용량 조절은 필요하지 않다.

3. 약물상호작용

중등도 또는 강한 CYP3A 유도제나 강한 CYP3A 억제제는 daclatasvir의 혈중 농도를 변화시킬 수 있어 주의가 필요하다. 강한 CYP3A 유도제인 항경련제(carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital, phenytoin), 천연물 보조제(St John’s wort), 항결핵제(rifampin)는 투여 금기이다. 강한 CYP3A 억제제인 human immunodeficiency virus (HIV) 항바이러스제(atazanavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, atazanavir/cobicistat, elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate), 항진균제(itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole), 항생제(clarithromycin, telithromycin), 항우울증제(nefazodone), 칼슘채널 차단제(diltiazem, verapamil) 등은 daclatasvir의 혈중 농도를 증가시키므로 약제 용량을 감량하거나 병합 투여를 권고하지 않는다. 중등도 CYP3A 유도제인 항생제(nafcillin, rifapentine), 엔도텔린 수용체 길항제(bosentan), 전신 스테로이드(dexamethasone), HIV 항바이러스제(efavirenz, etravirine, nevirapine), 각성제(modafinil) 등은 daclatasvir의 혈중 농도를 감소시키므로 약제 용량을 증량하거나 병합 투여를 권고하지 않는다. Daclatasvir는 P-gp, OATP1B1 또는 1B3, BCRP의 억제제이다. 따라서, daclatasvir를 P-gp의 기질 약물인 항부정맥제(digoxin)나 OATP1B1 또는 1B3, BCRP의 기질 약물인 HMG-CoA 환원효소 억제제(atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin)와 병합 투여할 때는 해당 약물의 혈중 농도를 증가시킬 수 있으므로 주의가 필요하다. Daclatasvir와 sofosbuvir를 투여하는 환자들에서 amiodarone을 추가할 경우 중증의 서맥이 발생할 수 있어 금기이다.

4. 부작용 및 안전성
Daclatasvir와 asunaprevir를 투여할 때 발생한 흔한 이상반응은 두통, 피로, 설사, 오심, ALT 상승 등이다.

Asunaprevir
Asunaprevir(순베프라캡슐)는NS3/4A PI이다.

1. 치료 용량 및 투약
Asunaprevir는 100 mg (1 캡슐)을 식사와 관계없이 하루에 두 번 경구 투여한다.

2. 약동학
Asunaprevir는 CYP3A에 의해 간에서 대사되고 대부분 담즙을 통해 제거된다. 간기능이 정상인 사람과 비교하여 Child-Turcotte-Pugh (CTP) 분류 A 간경변증 환자에서 asunaprevir의 혈중 농도는 유의한 차이가 없으나, CTP 분류 B와 C 간경변증 환자에서는 혈중 농도가 5배와 23배 상승하므로 중등증 또는 중증 간기능 장애(CTP 분류 B 또는 C) 및 비대상성 간질환 환자에서는 투여 금기이다. 투석을 받고 있거나 경증 또는 중등증의 콩팥기능 장애(사구체 여과율 30-80 mL/min)를 가진 대다수의 환자에서 asunaprevir의 용량 조절은 필요하지 않다. 혈액투석을 받지 않는 중증의 콩팥기능 장애(사구체 여과율 ＜30 mL/min) 환자들은 정상 콩팥기능을 가진 사람들 에 비해 AUC가 2배까지 상승하므로 asunaprevir를 100 mg 하루 1회 복용으로 조정한다

3. 약물상호작용
Asunaprevir의 약물상호작용에 관한 정보는 약제 처방정보를 확인하여야 한다. Asunaprevir는 CYP2D6를 억제하므로 항부정맥제(flecainide, propafenone)나 항정신병제(thioridazine)를 병합 투여할 경우 심각한 부정맥을 유발할 수 있어 금기이다. 강한 또는 중등도 CYP3A 유도제인 항경련제(carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital, phenytoin), 항결핵제(rifampin, rifabutin), 엔도텔린 수용체 길항제(bosentan), 전신 스테로이드(dexamethasone), 천연물 보조제(St John’s wort), HIV 항바이러스제(efavirenz, etravirine, nevirapine), 각성제(modafinil) 등은 asunaprevir의 혈중 농도를 감소시켜 효과가 소실될 가능성이 있으므로 투여 금기이다. 또한, OATP1B1 또는 2B1의 강한 억제제인 항결핵제(rifampin), 면역 억제제(cyclosporine), 지질저하제(gemfibrozil) 등은 asunaprevir의 간내 농도를 낮추고 치료 효과를 소실시킬 수 있어 투여 금기이다. 강한 또는 중등도 CYP3A 억제제인 항진균제(fluconazole, itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole), 항생제(clarithromycin, erythromycin), 칼슘채널 차단제(diltiazem, verapamil), HIV 항바이러스제(atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, saquinavir), 약동학적 촉진제(cobicistat, ritonavir) 등은 asunaprevir의 혈중 농도를 증가시켜 심각한 부작용을 유발할 수 있으므로 투여 금기이다. Asunaprevir는 CYP2D6의 중등도 억제제이고, OATP 1B1/1B3, P-gp의 억제제이다. 따라서, asunaprevir를 이들 수송체들의 기질 약물들인 항응고제(dabigatran), 항부정맥제(digoxin, flecanide), HMG-CoA 환원효소 억제제(atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin), 항우울제(amitriptyline), 진해제(dextromethorphan) 등과 병합 투여할 경우 해당 약물의 혈중 농도를 증가시킬 수 있으므로 주의가 필요하다.

4. 부작용 및 안전성
Asunaprevir를 daclatasvir와 병합 투여할 때 발생한 흔한 이상반응은 두통, 피로, 설사, 구역, ALT 상승 등이다. 특히, AST 또는 ALT가 정상 상한치의 5배 이상 초과하여 상승한 빈도는 3-4%, 빌리루빈이 정상 상한치의 2.6배 이상 상승한 경우는 1%였다. 따라서, asunaprevir를 포함한 병합요법으로 치료할 때는 잠재적 간독성의 가능성을 고려하여 간기능 검사 모니터링이 필요하다.

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir와 dasabuvir
Ombitasvir는 NS5A 억제제이고, paritaprevir는 NS3/4A PI이며, ritonavir는 CYP3A4 억제제로 약동학적 증강제이다. Dasabuvir는 NS5B 중합효소 억제제이다.

1. 치료 용량 및 투약
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir는 ombitasvir 12.5 mg, paritaprevir 75 mg, ritonavir 50 mg (1정)을 포함하는 고정 용량 단일정제로 2정을 하루에 한 번 식사와 함께 경구 투여하며, dasabuvir는 250 mg (1정)을 하루 두 번 식사와 함께 경구투여한다.

※ 애브비 요법인 ombitasvir, paritaprevir, ritonavir와 dasabuvir  치료 시 에파비렌즈(efavirenz)를 함께 사용하는 것을 금한다.

2. 약동학
Ombitasvir는 산화에 의한 amide 가수분해로 대사되고, paritaprevir는 CYP3A4, dasabuvir는CYP2C8에 의해 대사된다. Ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir는 주로 대변으로 배출된다. 중등증 간기능 장애(CTP 분류 B) 환자에서 paritaprevir의 AUC는 1.6배 증가하고, 중증 간기능 장애(CTP 분류 C) 환자에서 paritaprevir와 dasabuvir의 AUC가 각각 9배, 3배 증가하였다. 따라서, 경도의 간기능 장애(CTP 분류 A) 환자에서는 용량 조절이 필요하지 않으나, 중등증 또는 중증 간기능 장애(CTP 분류 B와 C) 환자에서는 투여 금기이다. 투석을 받고 있는 경우를 포함하여 콩팥기능 장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않으며, 투석에 의해 제거되는지 여부는 현재 밝혀져 있지 않다.

3. 약물상호작용
중등도 내지 강한 CYP3A4 유도제나 CYP2C8 유도제는 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir와 dasabuvir의 혈중 농도를 감소시켜 치료 효과가 감소하므로 항경련제(carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital, phenytoin), 항결핵제(rifampin), 천연물 보조제(St John’s wort), HIV 항바이러스제(efavirenz), 엔도텔린 수용체 길항제(bosentan) 등은 투여 금기이다. 강한 CYP2C8 억제제는 dasabuvir의 혈중 농도를 증가시키고 QT 연장이 발생할 위험이 있으므로 항진균제(itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole), 항생제(clarithromycin, telithromycin), 지질저하제(gemfibrozil) 등은 투여 금기이다. Ritonavir는 강한 CYP3A4 억제제이고, paritaprevir는 OATP1B1, OATP1B3, BRCP, P-gp를 억제하고, dasabuvir와 ritonavir는 P-gp와 BRCP를 억제하기 때문에 이러한 효소들에 의해 제거되는 약물들과 병합 투여할 경우 해당 약물들의 혈중 농도를 증가시켜 심각한 부작용을 초래할 수 있으므로 금기이다. 대표적인 약물들로는 안지오텐신 억제제(aliskiren), 알파-아드레노수용체 길항제(alfuzosin), 항협심증제(ranolazine), 항부정맥제(amiodarone, dronedarone), 항혈소판제(ticagrelor), HMG-CoA 환원효소 억제제(atorvastatin, lovastatin, simvastatin), 항정신병제(luracidone, pimozide, quetiapine), 위장관운동 촉진제(cisapride), 진정제(triazolam, midazolam), ergot 유도제(erogotamine) 등이 있다. 이들 약물들 이외에도 약물상호작용에 따른 용량 조절, 투여 시간 변경, 부작용에 대한 모니터링이 필요한 경우가 있으므로 주의가 필요하다. 한편, 경구피임제(ethinylestradiol)를 사용하는 여성의 경우 혈청 ALT 상승이 보다 빈번하게 발생할 수 있으므로 병합 투여 금기이다.

4. 부작용 및 안전성
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir와 dasabuvir를 투여할 때 발생한 흔한 이상반응은 구역, 가려움, 불면 등이고, 리바비린을 추가한 경우 발생한 흔한 이상반응은 피로, 구역, 가려움, 피부반응, 불면, 무력감 등이다. 진행된 간경변증 환자에서 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir와 dasabuvir로 치료 중 비대상 간부전이 발생하여 간이식이나 사망이 초래될 수 있으므로 이에 대한 임상 소견을 주의 깊게 모니터링해야 한다. 또한, 치료 4주째 혈청 ALT가 정상 상한치의 5배 이상 상승한 경우가 약 1%로 보고되어 간기능 검사 모니터링이 필요하다.

Elbasvir/grazoprevir
Elbasvir는 NS5A 억제제이고 grazoprevir는 NS3/4API이다.

1. 치료 용량 및 투약
Elbasvir/grazoprevir(제파티어정)는 elbasvir 50 mg/grazoprevir 100 mg (1정)을 포함하는 고정 용량 단일정제로 식사와 관계없이 1정을 하루에 한 번 경구 투여한다.

2. 약동학
Elbasvir와 grazoprevir는 CYP3A4에 의해 대사되며 주로 담즙을 통해 제거된다. 간기능 장애 환자에서 elbasvir의 AUC는 유의한 차이가 없었으나, 중등증 또는 중증 간기능 장애(CTP 분류 B, C) 환자에서 grazoprevir의 AUC는 각각 5배, 12배로 높았다. 따라서, 중등증 또는 중증 간기능 장애(CTP 분류 B와 C) 환자에서 elbasvir/grazoprevir는 투여 금기이다. 경증, 중등증, 투석 환자를 포함한 중증 콩팥기능 장애 환자에서 약제의 용량 조절은 필요하지 않다.

3. 약물상호작용
중등도 내지 강한 CYP3A 유도제인 항경련제(carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital, phenytoin), 항결핵제(rifampin), 천연물 보조제(St John’s wort), HIV 항바이러스제(efavirenz, etravirine), 항생제(nafcillin), 엔도텔린 수용체 길항제(bosentan), 각성제(modafinil) 등은 elbasvir와 grazoprevir의 혈중 농도를 감소시킬 수 있으므로 투여 금기이다. CYP3A나 OATP1B1/3를 억제제인, HIV 항바이러스제(cobcistat 포함요법, atazanavir, darunavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir), 면역 억제제(cyclosporine) 등은 elbasvir와 grazoprevir의 혈중 농도를 상승시킬 수 있으므로 투여 금기이다. 한편, grazoprevir는 약한 CYP3A 억제제이고 elbasvir는 약한 P-gp의 억제제로 elbasvir/grazoprevir가 다른 약제의 농도에 영향을 미칠 가능성은 상대적으로 낮은 편이다. 그러나, CYP3A나 P-gp를 기질로 사용하는 약제들(tacrolimus, statins, dabigatran, ticagrelor 등)과 병합 투여할 때는 약물상호작용에 대한 주의가 필요하다.

4. 부작용 및 안전성
Elbasvir/grazoprevir를 투여할 때 발생한 흔한 이상반응은 피로감, 두통, 오심 등이다. 치료 8주째 혈청 ALT가 정상 상한치의 5배 이상 상승한 경우가 약 1%였으며, 간기능 검사 모니터링이 필요하다.

Glecaprevir/pibrentasvir
Gelcaprevir는 NS3/4A PI이고, pibrentasvir는 NS5A 억제제이다.

1. 치료 용량 및 투약
Glecaprevir/pibrentasvir(마비렛정)는 glecaprevir100 mg/pibrentasvir 40 mg (1정)을 포함하는 고정 용량 단일정제로 3정을 식사와 함께 하루에 한 번 경구 투여한다.

2. 약동학
Glecaprevir/pibrentasvir는 CYP3A에 의해 대사되어 주로 담즙을 통해 제거되고 1% 미만에서 소변으로 배출된다. 정상 간기능을 가진 사람과 비교하여 중등증 간기능 장애(Child 분류 B) 환자들에서 glecaprevir의 AUC는 2배 높았고, 중증 간기능 장애(Child 분류 C) 환자들에서 glecaprevir와 pibrentasvir의 AUC는 각각 11배, 2배 높았다. 따라서, 중증 간기능 장애(Child 분류 C)를 가진 비대상 간경변증 환자들은 투여 금기이고 중등증 간기능 장애(Child 분류 B)를 가진 환자들에서도 투여를 권고하지 않는다. 경증, 중등증, 투석 환자를 포함한 중증 콩팥기능 장애 환자에서 약제의 용량 조절은 필요하지 않다.

3. 약물상호작용
강한 또는 중등도 P-gp, CYP 유도제들은 glecaprevir/pibrentasvir의 AUC를 유의하게 감소시켜 치료 효과가 소실되므로, 항경련제(carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital, phenytoin), 항결핵제(rifampin, rifapentin, rifabutin), 천연물 보조제(St John’s wort), HIV 항바이러스제(efavirenz), 엔도텔린 수용체 길항제(bosentan) 등은 투여 금기이다. Glecaprevir와 pibrentasvir는 P-gp와 BCRP의 기질이고, glecaprevir는 OATP 1B1/3의 기질이다. 따라서, P-gp, BCRP, OATP 1B1/3 억제제들은 glecaprevir와 pibrentasvir의 AUC를 증가시키므로, HIV 항바이러스제(atazanavir, darunavir, lopinavir, ritonavir)는 투여 금기이고, 면역 억제제인 cyclosporine의 용량이 1일 100 mg을 초과하는 경우 glecaprevir와 pibrentasvir의 병합 투여를 권고하지 않는다.Glecaprevir와 pibrentasvir는 P-gp, BCRP, OATP 1B1/3의 억제제이며, 이들 수송체들을 기질로 하는 약물의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다. 안지오텐신 억제제(aliskiren), 항응고제(dabigatran), HMG-CoA 환원효소 억제제(atorvastatin, lovastatin, simvastatin) 등은 투여 금기이며, 기타 HMG-CoA 환원효소 억제제(fluvastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin), 항부정맥제(digoxin), 면역 억제제(everolimus, sirolimus, tacrolimus) 등을 병합 투여할 때는 각 약제의 혈중 농도를 증가시킬 수 있으므로 용량 조절이나 부작용에 대한 모니터링이 필요하다. 한편, 경구피임제(ethinylestradiol)를 사용하는 여성의 경우 혈청 ALT 상승이 보다 빈번하게 발생할 수 있으므로 병합 투여 금기이다.

4. 부작용 및 안전성
Glecaprevir/pibrentasvir 투여할 때 발생한 흔한 부작용은 두통, 피로감 등이다.

Sofosbuvir/velpatasvir
Velpatasvir는 NS5A 억제제이고 sofosbuvir는 NS5B 중합효소 억제제이다.

1. 치료 용량 및 투약
Sofosbuvir/velpatasvir(엡클루사)는 sofosbuvir 400 mg/velpatasvir 100 mg (1정)을 포함하는 고정 용량 단일정제로 식사와 관계없이 1정을 하루에 한 번 경구 투여한다.

2. 약동학
Velpatasvir는 CYP2B6, CYP2C8, CYP3A4에 의해 대사되며 주로 담즙을 통해서 제거된다. 중등증 또는 중증의 간기능 장애를 가진 환자들에서 velpatasvir의 AUC는 정상 간기능을 가진 사람과 비슷하며, 비대상 간경변증을 포함한 간경변증 동반 여부에 따른 약제의 용량 조절은 필요하지 않다. 경증 또는 중등증 콩팥기능 장애(사구체 여과율 30-80 mL/min) 환자에서 약제의 용량 조절은 필요하지 않으나, 중증 콩팥기능 장애(사구체 여과율 ＜30 mL/min) 또는 혈액투석을 필요로 하는 말기 콩팥병 환자 들에서 sofosbuvir의 대사물질인 GS-331007의 AUC가 현저히 증가하므로 투여 금기이다.

3. 약물상호작용
강한 또는 중등도의 P-gp, CYP2B6, CYP2C8, CYP3A4 유도제들은 sofosbuvir와 velpatasvir의 혈중농도를 감소시켜 효과가 소실되므로 항경련제(carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital, phenytoin), 항결핵제(rifampin, rifapentin, rifabutin), 천연물 보조제(St John’s wort), HIV 항바이러스제(efavirenz), 각성제(modafinil), 엔도 텔린 수용체 길항제(bosentn) 등은 투여 금기이다. 위내　pH를　증가시키는　약제들은　 sofosbuvir/velpatasvir의 용해도를　감소시키므로　제산제, H2 수용체 길항제, 프로톤 펌프 억제제를 병합 투여할 때는 주의가 필요하다.
Velpatasvir는 P-gp, BCRP, OATP1B1/B3, OATP2B1의 억제제이다. Sofosbuvir/velpatasvir를 이러한 수송체들의 기질 약물들과 함께 투여할 경우 해당 약물의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다. Sofosbuvir/velpatasvir는 항암제인 topotecan의 혈중 농도를 증가시키므로 병합 투여를 권고하지 않으며, HIV 항바이러스제 중 tenofovir를 포함하는 요법과 HMG-CoA 환원효소 억제제(atorvastatin, rosuvastatin)와 병합 투여할 경우 약물의 혈중 농도를 증가시킬 수 있어서 용량 조절이나 부작용에 대한 모니터링이 필요하다. Sofosbuvir/velpatasvir와 amiodarone을 병합 투여할 경우 심각한 서맥이 발생할 수 있으므로 금기이고, digoxin을 투여할 경우 digoxin의 농도를 증가시킬 수 있으므로 모니터링이 필요하다.

4. 부작용 및 안전성
Sofosbuvir/velpatasvir를 투여할 때 발생한 흔한 부작용은 두통, 피로감 등이고, 리바비린을 추가한 경우에는 피로감, 빈혈, 오심, 두통, 불면증, 설사 등이 있다.

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
Voxilaprevir는 NS3/4A PI이고, velpatasvir는 NS5A 억제제이고, sofosbuvir는 NS5B
중합효소 억제제이다.

1. 치료 용량 및 투약
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir(보세비정)는 sofosbuvir 400 mg/velpatasvir 100 mg/voilaprevir 100 mg (1정)을 포함하는 고정 용량 단일정제로 1정을 식사와 함께 하루에 한 번 경구 투여한다.

2. 약동학
Voxilaprevir는 CYP3A4에 의해 대사되며 주로 담즙을 통해 제거된다. 정상 간기능을 가진 사람과 비교하여 경증 간기능 장애(Child 분류 A)를 가진 환자들에서 voxilaprevir의 AUC는 1.7배였으나, 중등증 또는 중증 간기능 장애(Child 분류 B또는 C)를 가진 환자들에서 voxilaprevir의 AUC는 3배, 5배로 높았다. 따라서, 중등증 또는 중증 간기능 장애(Child 분류 B 또는 C)를 가진 비대상 간경변증 환자들은 투여 금기이다. 경증 또는 중등증 콩팥기능 장애(사구체 여과율 30-80 mL/min) 환자에서 약제 의 용량 조절은 필요하지 않으나, 중증의 콩팥기능 장애(사구체 여과율 ＜30 mL/min) 또는 혈액투석을 필요로 하는 말기 콩팥병 환자들에서는 sofosbuvir의 대사물질인 GS-331007의 AUC가 현저히 증가하므로 투여 금기이다.

3. 약물상호작용
Sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir는 P-gp, BCRP의 기질이고, voxilaprevir는 OATP1B1/1B3의 기질이다. 강한 또는 중등도 P-gp, CYP 유도제들은 sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir의 AUC를 유의하게 감소시켜 치료 효과가 소실되므로, 항경련제(carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital, phenytoin), 항결핵제(rifampin, rifapentin, rifabutin), 천연물 보조제(St John’s wort), HIV 항바이러스제(efavirenz), 엔도텔린 수용체 길항제(bosentan) 등은 투여 금기이다. 한편, OATP 억제제는 voxilaprevir의 혈중 농도를 현저히 증가시킬 수 있으므로 HIV 항바이러스제(atazanavir, lopinavir), 면역 억제제(cyclosporine) 등은 투여 금기이다. 위내　pH를　증가시키는 약제들은　sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir의　용해도를　감소시키므로 제산제, H2 수용체 길항제, 프로톤펌프 억제제를 병합 투여할 경우 주의가 필요하다.
Velpatasvir와 voxilaprevir는 P-gp, BCRP, OATP 1B1/1B3의 억제제이고, velpatasvir는 OATP 2B1의 억제제이다. 따라서, 이들 약물 수송체의 기질에 해당하는 약물과 병합 투여할 경우 각 약물의 혈중 농도를 변화시킬 수 있다. HMG-CoA 환원효소 억제제(atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, rosuvastatin, simvastatin), 항암제(methotrexate, mitoxantrone, imatinib, irinotecan, lapatinib, topotecan), 항응고제(dabigatran) 등은 투여 금기이다. Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir와 amiodarone을 같이 투여할 경우 심각한 서맥이 발생할 수 있으므로 금기이고, digoxin을 투여할 경우 digoxin의 농도를 증가시킬 수 있으므로 주의 깊은 모니터링이 필요하다. HIV 항바이러스제 중 tenofovir를 포함하는 요법이나 지질저하제(ezetimibe, pravastatin)와 병합 투여할 경우 약물의 혈중 농도를 증가시킬 수 있어서 용량 조절이나 부작용에 대한 모니터링이 필요하다. 한편, 경구피임제(ethinylestradiol)를 사용하는 여성의 경우 혈청 ALT 상승이 보다 빈번하게 발생할 수 있으므로 병합 투여 금기이다.

4. 부작용 및 안전성
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir를 투여할 때 발생한 흔한 부작용은 두통, 피로감, 설사, 오심 등이다.