Review Article
Cancer Stem cells
stem cells은 complex multicellular organism의 generation 뿐만 아니라 tumor의 발달과정에 핵심적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 최근 연구에 의하면 stem cell의 특성을 가진 cell들이 여러 형태의 human cancer의 통합적인 발달과 지속에 관여한다는 개념으로 접근되고 있으며 따라서 tumor의 이러한 stem-cell compartment를 제거하는 것이 암의 재발을 막고 궁극적으로 항암치료에 이용할 수 있는 역할을 하는 데에 핵심적인 주제로 논의되고 있다. 이 article은 cancer stem cells의 특성, cancer stem cell을 이용한 초기 치료계획에 대한 개괄적 사항, 향후 이를 위한 연구되어야 할 도전적 과제 등에 대한 내용을 정리한 review article이다.
BACKGROUND AND DEFINITION
Stem cell을 unique하게 여기게 되는 3가지 구별되는 특성들
1.Self-Renewal
cell의 분화과정에 있어서 하나 혹은 양쪽의 daughter cell은 parent cell의 biological properties를 보존하는 특성.
-이러한 특성이 파괴된 stem cell은 oncogenesis 및 malignancy와 연관됨
-변칙적으로 self-renewal이 증가되면 stem cell의 intrinsic growth potential과 결합되어 malignant phenotype형성에 기여하는 것으로 알려짐
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2.Capability to develop into multiple lineages
3.Extensive proliferation capacity
Cancer stem cell의 특성 및 탄생 과정
현재까지 “tumor-initiating" cells역할을 하는 malignant cells들은 hematopoietic system, brain, breast에서 확인된 것으로 알려져 있음.
특성
cancer stem cells역시 self-renewal, multi-lineages potential, extensive proliferation capacity의 normal stem cells 지니고 있는 동일한 특성을 지닌다.
탄생과정
-normal stem cells이 mutation을 일으켜 분화되는 것으로 추정.
-mutated progenitor cells에서 기인한 cancer stem cells로 분화되는 mechanism은 unclear 한 상태임. 이러한 progenitor (transit-amplifying cell이라고 불림)는 실질적인 복제능력을 갖고 있지만 self-renewal capacity는 없는 것으로 알려짐. 따라서 cancer stem cells로 되기 위해서는 progenitor cell은 mutation과정을 통해서 self-renewal 특성을 획득해야 함.
위의 설명처럼 cancer stem cell이 만들어지는 과정은 다양한 pathways가 있는 것으로 파악됨.
Cancer stem cell의 개념은 서로 다른 환경에서 적용할 수 있는데 그 예로 cancer stem cells은 primary tumor에 있어서 모든 malignant cells의 source가 되기도 하고 chemotherapy후에 relapse를 일으키는 drug-resistant cells의 창고역할을 하거나, distant metastasis를 일으키기도 한다. cancer stem cells의 biological feature는 genetic instability 와 drug resistance와 같은 tumor progression에 관련이 되어 chemotherapy후에 relapse등을 설명하는 근거로 cancer stem cell의 완전한 파괴가 이루어 지지 않은 것으로 설명되기도 한다. 따라서 target cancer stem cell의 완전한 제거가 가능한 therapeutic strategies를 통해 current treatment보다 효과적으로 relapse와 metastasis의 risk를 줄일 수 있는 효과가 있을 것으로 기대된다.
CANCER STEM CELLS IN THE HEMATOPOIETIC SYSTEM
hematopoietic system은 stem cell biology측면에서 가장 잘 특징지어지는 somatic tissue이다. leukemia같은 hematopoietic-cell cancers는 solid tumors와는 명백하게 구분되며 cancer stem cell biology의 광범위한 principle을 이해할 수 있는 적합한 측면이 있다. 다양한 leukemia에서의 cancer stem cell은 명확하게 알려져 있고 이러한 cancer stem cell의 다양한 생물학적 특성은 현재 적용되어지는 치료들과 직접적인 관련이 있다. cancer stem cell은 CML, AML, ALL에서 명백하게 보이고 있으며, CML의 경우 well-described stem-cell phenotype을 지니고 있으며 대부분의 cell상태는 휴지기(quiescent)의 상태에 있다. 이와 비슷하게 AML stem-cell역시 대부분 휴지기 상태에 머므르기 때문에 conventional antiproliferative cytotoxic regimens는 효과적이지 않은 것으로 알려져 있다. AML stem cell은 inteleukin-3-receptor ɑ chain과 같은 normal stem cells에 존재하지 않는 cell surface marker를 지니기 때문에 antibody-based 혹은 관련된 therapeutic regimen을 사용할 수 있다. 최근의 연구들에 의하면 AML의 치료에 있어서 몇몇 leukemia stem cell에 보이는 CD33 antigen을 이용한 antibodies치료가 제시되고 있으므로 이러한 stem cell specific 한 antigen을 이용한 immunotherapy의 지속적인 개발이 기대되는 상황이다.
CANCER STEM CELLS IN THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
central nervous system의 cancer stem cells 은antigenic marker와 normal stem cells에서의 in vitro culture 상태로 발달시키는 성과로 분리되었다. Neurospheres내에 있는 stem cell compartment는 지속적으로 쪼개지는 형태로 single cell로 만들어지는 self renewal 의 증거를 보여줬고 최근의 연구에 의하면 normal neural stem cells는 cell surface에 AC133(CD133)epitope Ab로 detection 되는 protein도 발견되었다.
in vivo 실험에서 CD 133 positive인 stem cell과 CD 133 negative인 stem cell을 주입한 결과 CD 133 negative 인 stem cells에서는 glioma가 생성되지 않는 것도 관찰 되었다.
현재까지 많은 연구에서는 CNS tumor에서 stem cell 과 같은 특성을 보이는 세포들이 모두 stem cell에서부터 필수적으로 기인하지 않은 것으로 많이 연구되었는데 이는 lineage-restricted progenitor cells에서 oncogene들의 cooperation 으로 인해 대부분의 malignant CNS tumor의 cytopathologic chracteristics를 지니는 tumor를 만들어내는 것으로 알려져 있다. 그 예로 oligodendrocyte progenitor에서 ras 와 myc oncogenes을 expression하는 progenitor가 쉽게 vivo 환경에서 tumor를 발생시키는 것으로 확인 되었다. 이러한 연구를 바탕으로 하면 cancer stem cells는 tissue specific stem cell로부터 기인하는 것이 필수적인 것은 아니며 stem cell과 같은 특성을 후천적으로 획득한 committed progenitor cell로부터 기인하기도 한다는 것을 증명하기도 하는 것이다.
CANCER STEM CELLS IN THE BREAST
Al-Hajj등에 의한 연구에 의하면 전이된 breast cancer에서 advanced stages에서 추출된 specimens에서부터 CD44(+) & CD 24(-)의 cell surface antigen을 같는 cell이 발견되었고 이 cell은 스스로 tumor xenograft의 특성을 지닌 것으로 알려졌다. 이 cell는 역시 bulk tumor population에서 동일하게 분화되어 발견되었다. breast에서 normal cell과 cancer stem cell의 차이에 대한 특성연구도 현재까지 많은 발전을 보였지만 향후에 실험적인 도구를 사용한 breast cancer stem cells의 biological properties에대한 더 자세한 설명이 기대되는 상황이다.
CHALLENGES FOR THERAPY TARGETED AGAINST CANCER STEM CELLS
target cancer stem cells에 대한 치료의 개발은 중요한 주제이지만 그 실현가능성은 현재로서는 그다지 크지 않다. 그 이유를 4가지로 설명하고 있다.
1. cancer stem cell의 제거를 위한 치료가 기원이 같은 normal stem cell 혹은 progenitor cell에 영향을 미치기 때문에 cancer stem cell에 대한 cell-surface antigen marker와 같은 normal stem cell과 구분할 수 있는 방법이 없이는 normal stem cell의 손상을 초래할 수 있기 때문이다.
2.cancer stem cells을 분석하고 설명할 수 있는 방법이 필요하다.
3.normal stem cells로부터 cancer stem cell이 분화되는 과정에 대한 명확한 이해가 필수적임에도 그 mechanism이 명확하지 않다.
4.tumor 덩어리에 효과적으로 작용하는 여러 치료적 방법이 cancer stem cells을 완전히 제거하지 못하는 이유에 대한 명확한 이해가 필요하다.
명백한 것은 normal stem cell과 tumor stem cell간의 더 나은 이해를 통해서 새로운 치료법을 적용할 수 있을 것이고 기존에 존재하는 chemotherapy regimen에 대한 생물학적 임상적 결과의 이해가 중요하다고 할 수 있다.
written by yourdoctor