Re:파킨슨병의 약물 치료 2 : 이재정 인제 대학교 의과대학 일산백병원 신경과

[푸른희망(여/1962/1991/미국)]

2. 진행기 파킨슨병 약물 치료

파킨슨 약물 치료 시작 후 초기 3년 정도의 별다른 부작용 없이 증상 조절이 잘 되고 안정적인 시기를 “밀월 기간(honeymoon period)”이라 부르는데, 이 시기가 지나고 나면 대략 5년 기점 약 30-50%의 환자에서 도파민 장기 치료에 의한 부작용이 발생하기 시작한다. 대표적으로 운동기복 현상과 이상운동증이 있으며 기타 보행 동결, 균형장애, 체간증상 등 약물로 조절이 어려운 증상들이 동반되기 시작하는데 이를 진행기(advanced stage)로 판단한다. 운동 기복이란 파킨슨 약물 복용에도 불구하고 약효 지속 시간이 짧아지고 불규칙하게 사라지기도 하는 등 약효 종료 시간(off time)의 출현을 일컫는다.

 즉, 주간 약물 복용 시간 중 늘 약효 개시 시간(on time)만 존재하던 상황에서 약효 종료 시간이 간헐적으로 발생하기 시작하면서 개시와 종료 시간이 서로 교대 되고 요동침을 뜻한다. 다음 약 복용 전 약효가 소진되고(wearing off), 약효 발현이 지연되거나 아예 나타나지 않으며(delayed or no on), 개시와 종료 시간이 불규칙하게 반복되거나(random on-off) 또는 갑자기 약효가 사라지기도(sudden off) 하는 등 다양한 형태가 존재한다. 

이상운동증은 레도도파나 도파민작용제 복용 후 과운동이 발생하는 것을 의미한다. 약물의 혈중 농도가 높을 때 주로 발생하며(peak dose dyskinesia), 무도증(choreiform) 형태가 가장 흔하고 기타 근긴장이상(dystonia)이나 근간대경련(myoclonus) 형태를 보이는 경우도 있다. 드물게는 이상성 이상운동증(diphasic dyskinesia)이라 하여 1회 약물 복용 후 약효가 시작되거나 약효가 사라지기 시작할 때 각 1회씩 전체 2회에 걸쳐 이상운동증이 발생하는 경우도 있으며 주로 하지에 발생한다. 이상운동증은 임상증상이 심할수록, 도파민 약제 치료 기간이 길수록, 복용량이 고용량일수록 그리고 젊은 연령일수록 높은 발생률을 보인다.

환자에게 상기의 장기 치료 부작용이 발생하였을 경우에는 세심한 병력 청취 및 진찰을 통하여 어느 유형인지를 확인하고, 약물 복용 시점과 상관관계를 유추하는 것이 추가적인 약물 조절에 핵심적이다. 파킨슨 일기를 통하여 환자나 보호자가 직접 체크하도록 하는 것이 실질적인 도움을 줄 수 있다. 단, 모든 이상운동증을 치료할 필요는 없다. 증상 조절을 위한 약물 감량 혹은 증량은 또 다른 증상의 악화로 이어질 수 있기에 환자가 해당 증상에 대하여 불편을 느끼는 정도에 따라 판단을 할 필요가 있다. 환자들의 선호도가 개별적으로 다를 수 있지만 보통 이상운동증이 있더라도 약효 개시 시간을 이상운동증이 없는 약효 종료 시간보다 더 선호하는 경우가 많다.

3. 운동기복의 치료

운동기복의 여러 현상 중 가장 대표적인 것은 약효 소진이다. 약효 소진 현상은 다음 도파민 약제 복용 전에 약효가 감소하는 것으로 도파민 절전신경의 도파민 저장 및 완충 능력(presynaptic storage and buffering capacity)의 저하 및 절후신경의 수용체 변이에 따른 현상으로 추정된다. 

약효 소진으로 인한 약효 종료 시간 증가를 감소시키기 위해서는 1) 레보도파 1회 복용량을 증가시키거나 2) 복용 횟수를 증가시키거나 3) 혹은 다른 종류의 파킨슨 약제를 추가하는 전략을 고려해볼 수 있다. 4) 아울러 이상운동증이 동반된 환자의 경우라면 1회 용량을 줄이는 대신 복용 횟수를 증가시키는 분획화(fractionation) 방법도 좋은 효과를 기대할 수 있다.

도파민 혈중 농도를 비교적 일정하고 연속적으로 유지시키는 전략의 일환으로 탄생한 레보도파 서방형 제제는 연장된 약효 시간으로 종료 시간의 감소가 기대되었으나 아쉽게도 의미 있는 class I 연구가 있지 못하였다. 대부분의 연구에서 표준형 제제와 차이가 없거나 있더라도 사소한 수준이었고 효과가 오래 지속되지 못하여 실질적으로 긍정적인 효과를 보이지는 못하였다. 또한 도파민 장기 치료 부작용의 예방 및 지연이라는 측면에서도 의미 있는 결과를 보여주지 못하였다. 

최근에는 이를 개선한 서방형 제제인 라이타리(Rytary Impax Laboratories, Inc., Hayward, CA, USA)가 운동기복과 이상운동증을 감소시키고 약효 개시 시간을 의미 있게 연장시킨 것으로 보고되었으며 이를 바탕으로 2015년 미국 식품의약국에서 판매 허가를 받았다. 기타 최선의 파킨슨 약물 치료를 시행함에도 약효 종료 시간이 발생하는 진행기 환자를 대상으로 위장관 펌프를 이용한 도파민 젤(Abbvie Inc., North Chicago, IL, USA) 투여 치료 역시 표준형 도파민 제형에 비하여 약효 종료 시간을 1.91시간 정도 감소시키고, 이상운동증 없는 약효 개시 시간을 1.86시간 정도 증가시키는 등 진행성 파킨슨병 치료에서 의미있는 결과를 보여 주었다. 하지만 경피공장조루술(percutaneous jejunostomy)을 시행해야 하는 불편함이 있고, 치료 유지에 고비용이 요구되는 등 아직 해결되어야 할 단점들이 있다. 기타 흡입형 또는 경피적 패치 제형의 레보도파가 임상시험을 통한 연구 중에 있다 .

도파민작용제는 레보도파보다 긴 반감기를 바탕으로(6-8시간 vs. 1-1.5시간) 지속적인 도파민 자극 측면에서 레보도파보다 유리하다. 아울러 도파민작용제 투여에 따른 레보도파 감량 효과도 기대해볼 수 있기에 이상운동증의 치료에 있어서 도움이 된다. 프라미펙솔과 로피니놀 모두 운동기복 현상의 치료에 있어 표준형, 서방형 제제의 근거가 있으며, 도파민작용제는 여러 파킨슨 약제 중 도파민 장기 치료 부작용의 발생을 거의 유일하게 지연시킬 수 있는 효과를 가진 것으로 알려져 있다.

콤트는 레보도파의 대사 및 분해에 관여하는 효소로 이에 대한 억제제를 통하여 체내 도파민 사용을 증진시킨다. 엔타카폰과 톨카폰이 있으며 최근에는 오피카폰이  미국 식품의약국의 허가를 받았다. 국내에는 엔타카폰만이 출시되어 있으며 이는 말초에 존재하는 콤트에 단독으로 작용하여 레보도파가 중추신경계에 도달하기 전 분해를 억제한다. 반면 톨카폰은 말초 및 중추신경계에 모두 작용하여 레보도파의 생체 이용률을 증가시킨다. 단독 요법의 근거는 없으며 운동기복 증상이 있는 진행성 파킨슨병 환자에서 도움이 된다. 단, 운동기복 증상이 없는 초기 환자에서 추가 요법은 위약 대비 우위를 보이지 못하였으며 기타 이상운동증의 발생 위험을 증가시킬 수도 있는 것으로도 알려져 있으므로 처방에 유의를 요한다. 

콤트 억제제는 궁극적으로 도파민 효과를 증진시키는 기전의 약물이기에 도파민 증진 계열 약제들에서 공통적으로 관찰되는 부작용을 보일 수 있다. 어지럼, 오심 등이 대표적이며, 소변이나 땀 등이 적갈색 변색을 보이기도 하는데 이는 약제의 대사 과정에서 발생하는 산물로 인체에 유해성은 없으나 환자 및 보호자들이 예기치 못하게 당황하는 경우가 있으므로 투약 전 미리 고지할 필요가 있다. 톨카폰의 경우는 드물지만 전격간기능상실(fulminant hepatic failure) 같은 심각한 간독성을 보일 수 있으며, 이에 대한 예방을 위하여 투약 기간 중에는 간수치에 대한 정기적인 혈액검사 모니터링을 필요로 하는 번거로움이 요구된다.

마오비 억제제는 단독 요법 외에 운동기복 환자의 추가 요법에서도 약효 시간을 증가시키는 것으로 알려져 있으며 셀레길린과 라사길린 모두 임상적 근거를 갖추고 있다. 최근에는 새로운 마오비억제제인 사피나마이드도 운동기복 현상에서 추가 요법에 대하여 임상적 효과를 입증하여 미국 식품의약국의 허가를 받은 바 있다. 기타 아만타딘과 항콜린성제제의 운동기복 현상에 대한 치료 근거는 부족하다.

[공동선(남/아내/1959/2014/남양주)]

파킨슨 병!
알면 알수록 무섭다는 생각이~~
그래서 공부해야 되겠죠·
감사합니다!

[봄날처럼(여/1971/2020/인천)]

잘 읽었습니다 감사합니다~

[희망 (여/ 어머니/1949/2020/인천)]

잘 읽었습니다.

[흰구름(남/1945/2015/의왕)]

잘읽었습니다.감사합니다.

[자유맘(여/1955/2012/서울)]

약효시간이 되도록 길고 부작용 덜한 약이 나오기를 기대합니다.
잘 읽었습니다.

[주바라기(여/1969/2019/성남)]

잘 읽었습니다

[구덕초(여/1963/2018/대구)]

감사합니다