muscle pain 정리

[수진]

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* 첨부파일들과 카페 이전 자료를 편집해서 11/20 정리되었습니다. 내용 추가될 예정입니다.

http://cafe.daum.net/panicbird/OU7w/121

http://cafe.daum.net/panicbird/OU7w/123

The Pathogenesis of Muscle Pain

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Peripheral Mechanisms

Neurobiology of muscle nociceptors

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- 유해자극 (noxious : tissue-threatening, subjectively painful) or potentially noxious stimuli에 의해 활성화

- high stimulation threshold : 생리적인 움직임이나 muscle stretch에는 반응하지 않음.

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* 참고 : Muscle Receptors Other Than Nociceptors

Muscle spindles and Golgi organs are proprioceptors, i.e., they measure the internal state of the body.

Pacinian corpuscles (PC) and paciniform corpuscles. These receptors do not respond to static pressure; they require dynamically changing mechanical stimuli, and are best excited by vibrations of relatively high frequency (close to 300 Hz;Kandel et al. 2000).

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1. Interactions between stimulants at the receptive nerve ending

stimulus => receptor binding => protein channel open => action potential => pain transmission

① purinergic receptors : ATP

- ATP는 주로 P2X3 receptor와 결합하여 근육 nociceptor를 활성화

- ATP가 모든 종류의 injury에서 분비되기 때문에 보편적인 통증 유발 물질.

- 특히 근세포에서 높은 농도로 발견됨. 즉 타박이나 근섬유 tear 같은 근 외상에서 통증을 유발. 괴사성 근염같은 다른 종류의 병리 상황에서도 마찬가지

② vanilloid receptor : 낮은 pH

- H+는 주로 TRPV1, ASICs (acid-sensing ion channels)와 결합하여 활성화

- 만성 허혈 상태, 긴장성 수축이나 spasms, TrP, postural abnormalities, 각종 근염.

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2. Neuropeptide content of muscle nociceptors

- nociceptors는 substance P(SP), calcitonin-gene-related peptide(CGRP)와 같은 neuropeptides 을 포함.

- nerve ending이 활성화될 때 분비 : local 혈류를 확장함으로써 local edema를 유도하고 삼투능을 증가시킴.

- spinal cord가 compression 되었을 때도 분비 (neuropathic pain)

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3. Peripheral sensitization : 외부 자극에 의한 nociceptor의 민감성을 증가

- BK, E2 prostaglandins처럼 내인성 물질(endogenous mediators) 들은 모든 종류의 근손상에 분비

- BK는 enzyme kallikrein의 활성에 의한 혈장 단백으로부터 합성, PGE2는 COX경로에 의해 arachidone acid로부터 합성

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Mechanisms of Muscle Pain at the Spinal Level

Central sensitization

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1. Na+와 Ca2+의 침투성을 높이는 이온채널의 구조적인 변화 ; cord로 전달되는 nociceptive impulses 유입의 단기 결과이다. 이 변화는 ineffective 휴면기의 시냅스를 effective화 시킨다. 휴면기 시냅스는 후시냅스 뉴런에 액션 포텐셜을 만들지 못한다. 휴면기 시냅스를 다시 활성화하는 기전 중 하나는, 지속적 액션 포텐셜의 자극에 의해 야기된 후시냅스 세포의 membrane potencial이 상향 조절 되는 것이다. 이런 지속적 탈분극은 세포네 엔자임을 활성화시키는데 특히 이온 채널의 삼투성을 증가시킨다. 그 결과 역치 아래의 포텐셜이 크고, 초과된 흥분 역치가 된다. 이러한 과정은 CNS에 새로운 기능을 하는 연결을 만들어 낼 수 있다. 탈분극된 세포의 막 전위가 흥분 역치까지 가까워지게 되면 세포는 약한 자극에도 과흥분할 수 있고 활성화 될 수(통증을 만들 수)있다.

2. 신경 핵의 유전자 전사가 바뀌어 합성 과정의 변화가 나타난다 ; 신경 세포 막 안쪽에 새로운 이온 채널을 합성하게 되고 만들게 된다. central sensitization의 장기 결과는 막에 높은 밀도의 이온 채널을 포함하고 있는 nociceptive cell의 이온 채널 투과성이 더욱 높아지게 된다. 이는 세포의 과흥분화를 설명해 준다. glial cells(신경교세포-특히 microglia) 역시 TNF-a와 같은 물질을 분비함으로써 뉴런의 central sensitization에 기여한다.

post. horn neurons은 high-frequency activation에 의해서만 감작될 수 있다고 생각했었다. 하지만 활성 전위, 심지어 역치 아래의 후시냅스 전위의 low frequency도 post. horn cells의 과흥분을 만들기 충분하다.

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Tenderness to pressure & Pain on movement or exercise.

 CNS의 nociceptive neurons의 과흥분은 만성 근육통증 환자에 있어서 allodynia와 hyperalgesia의 주요 원인으로 생각된다. 감작된 세포의 지속적인 탈분극화는, 최근 K 채널을 여는 or 세포의 양성 부하를 제거하는 medications의 타겟이 되고 있다. 이런 방법으로 막 전위는 점차 음성이 되고 더 나아가 뉴런의 흥분성 역치를 피할 수 있다.

spinal neurons의 증가된 흥분성과 CNS로 흥분성의 전파는 근육통증이 만성화되는 과정의 첫 스텝이다. 만성화의 완성은 CNS에 구조적 리모델링 과정을 거쳐 nociceptive informaion의 새로운 pathway가 생겨 통증을 오랬동안 유지시키는 것이다. CNS가 기능적, 구조적인 변화가 있어 되돌릴 시간이 필요하기 때문에 만성 근육통을 가진 환자는 치료하기 어렵다. 사실 모든 근육통이 만성 경과를 밟는 것은 아니기에 만성화의 조건에 관한 기전 뿐 아니라 유전적 소인과 같은 것들을 고려해 토론해야한다.

Referred pain arising in muscle.

근육에서 통증이 발생하는 것은 피부에서 통증이 발생하는 것 보다 referred pain이 되기 쉽다. referred pain은 origin에서도 통증이 느껴질 뿐 아니라 멀리 떨어진 다른 장소까지 통증이 느껴지는 것이다. spinal cord에서 통증이 퍼지는 기전을 보면 muscle lesion에 의한 excitation이다. 흥분이 post. horn neurons(muscle lesion 부위를 넘어서는 innervate를 하고 있다)에 도달하자마자 환자는 그 부위에 referred pain을 느끼고, 심지어 활성화 된 곳에 nociceptor가 없더라도 통증을 느끼게 된다.

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Muscle Pain : Mechanisms and Clinical Significance

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Changes of muscle tone as a cause of pain

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muscle spasm은 지속적이고 비자발적인 근육 수축(CNS에서 기원한 강직성인 것을 배제한)으로 정의할 수 있다. muscle spasm이 있는 근육에서 통증이 나타나는 주 원인은 근 허혈이고, 이는 pH drop을 유도하고 BK, ATP, H+ 같은 통증 유발 물질을 분비한다.

muscle spasm의 악순환은 pain으로 spasm이 spasm 때문에 또 pain이 나타나는 것이다. 이러한 악순환은 구시대적 생각이고 대부분의 스터디는 spasm의 악순환을, 통증이 있는 근육을 innervating하는 Alfa motor neurons의 낮은 흥분성이라고 말한다(pain adaptation model).

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임상적 의의

muscle spasm은 다른 근육의 통증을 유발시킬 수 있다. 그래서 이두박근 통증 자극의 반응으로 삼각근의 spasm과 같은 ENG활성이 증가했다는 연구가 있었다. 다른 연구는 muscle spasm이 주위 관절의 병리적인 변화를 가져왔다는 연구도 있다. 이러한 통증의 source는 반드시 찾아야한다.

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  Myofascial trigger points

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MTrPs는 촉지할 수 있고 근 조직에 딱딱한 점과 같은 영역이 있으며 이는 움직임이나 촉진시 매우 아프다. 수년전 광현미경 연구에서 MTrPs 안에서 contraction knots라 불리는 것을 찾아냈다 : sarcomeres의 작은 수가 수축함에 의해 야기된 개개 근섬유가 두꺼워진 것이다.

잘 알려진 이론에 의하면, 근 lesion은 neuromuscular endplate에 손상을 줘 초과된 양의 acetylcholine을 분비함을 추측할 수 있다. muscle cell membrane의 강화된 탈분극은 contraction knot을 생성하게되고 이는 주변 모세혈관을 압박하여 허혈을 야기한다. 사실 허혈은 sensitize nociceptors로 substances의 분비를 유도하고 MTrP의 압박시 tenderness를 설명해준다. 연구에서 이런 환자의 MTrP에서는 Substance가 존재 해왔었다. 이러한 추측된 기전은 많은 미해결 의문점을 남기지만 최신지견이다.

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임상적 의의

MTrP를 갖는 환자는 종종 세 부위의 통증을 갖는다 :

1. MTrP 그 자리

2. 영향을 받은 근육의 origin or insertion 부위 ; contraction knots에 의해 늘려진 근 섬유가 당기기 때문에.

3. MTrP 밖의 referred pain

MTrP는 국소 미세 혈류를 압박하여 blood suply를 차단하기 때문에 oral NSAIDs는 효과적이지 않다. TP안에 치료적 injections은 sensitizing substances를 희석함으로써 작용을 할것으로 보인다(normal saline도 local anesthetic injections과 거의 비슷한 효과를 나타낸다).

referred 증후는 종종 환자가 자신의 MTrP위치를 잘못 생각하게 만든다. 이러한 경우 임상의는 근육을 만져서 정확한 위치를 찾아 치료하여야한다.

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Descending nociceptive inhibition and the fibromyalgia syndrome

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fibromyalgia syndrome(FMS)의 중요한 증후는 근육계에 주로 통증을 만들어낸다는 것이다. 근육통 생성을 설명하는 두 가지 제안된 모델이 있다 :

1. muscle nociceptors로 증가된 유해 자극의 유입은 CNS의 sensitization을 유도하고 그 결과 과민하게 통증을 만들어 낸다. 그러나 FMS환자의 근육에서 비특이적 변화(nociceptor가 흥분하지 않을만한)만 발견되었다. 근육의 조직학적 변화가 FMS의 통증과 연관성이 있는지는 여전히 논란이 있다.

2. The descending pain-modulating systems(즉 pain-inhibiting and pain-promoting systems)의 dysfunctional이다. (muscle pain은 cutaneous pain 보다 descending pain-modulating pathways를 통해 강하게 억제됨) pain-inhibiting system은 정상적으로 spinothalamic tract neurons(주로 spinal nociceptive pathway를 담당)의 활성을 줄인다. 이런 시스템의 뉴런은 midbrain에 있다. neural impulses는 medulla이 있는 연결 station을 거쳐 spinal cord의 nociceptive cell로 전달된다. 여기가 직접적으로 억제되는 곳이다. descending system의 활성화는 prefrontal cortex, hypothalamus, limbic system와 연결됨으로써 영향을 받게된다. descending system은 내인 opioids 뿐아니라 serotonin, noradrenaline과 같은 neurotransmitters들을 분비한다. 이 시스템은 특히 근육통을 중재하는 뉴런에 강한 영향력을 가한다. 그래서 이 시스템의 dysfunction은 근육통을 일으키는 주요 원인으로 생각된다.

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임상적 의의

peripheral nociceptive activity의 증가는 Central sensitization를 유도한다는 모델은 local trauma(c-spine의 whiplash injury)를 설명할 수 있고 더 나아가 FMS까지 설명할 수 있다.

많은 저자들은 nociceptive information의 처리 불능을 CNS에서 그 원인을 찾는다. 여기에는 충분한 정도의 descending pain inhibiting 경로가 활성화가 안됐거나 pain-promotiong 경로의 과활성을 포함한다. 이 경로가 또한 limbic system과 연결됐다는 것은 심리사회적 영향 역시 FMS의 중요한 부분임을 말해준다. 만약 하향 억제가 불충분하다면 즉, spinothalmic tract의 뉴런이 억제되지 않는다면, 말초 유해 자극의 부재에도 불구하고 통증은 느껴질 것이다.

임상 실험에서, 촉진으로 excessive sensitivity한 곳(tender point)은 가벼운 외부자극도 통증으로 받아들인다는 것을 밝혔다. 대부분의 tender point는 myotendinous junction에 분포하고, MTrP가 생기는 muscle belly와는 거리가 있다. 이러한 tender point는 병리적인 변화와는 관계가 없으나 통증에 과민화를 만들어낸다. FMS환자는 피부, 피하조직, 근육에도 낮은 역치를 갖고 있다.

descending pain-inhibiting system의 dysfunction은 FMS는 보통 morphine에 반응하지 않는다는 사실에 의해 제안되어왔다. morphine의 효과가 주로 하향 통증 억제 경로에 의한 것이기 때문이다.

Muscle Pain Understanding the Mechanisms.pdf

Muscle Pain Mechanisms and Clinical Significance.pdf

The Pathogenesis of Muscle Pain.pdf

근육통의 진단과 치료.pdf

Cellular and Molecular Mechanisms of Pain.pdf

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* 11/24 추가 : nociceptive free nerve ending 분포

nociceptive free nerve ending은 muscle cell (muscle fiber) 사이에 분포하고 있음.

In skeletal muscle, the free nerve endings appear to be distributed quite evenly

in the proximodistal direction. At least, in a quantitative eval‎uation of the innervation

density by neuropeptide-(SP- and CGRP-) containing fibers, no difference

between the proximal and distal portions of the rat gastrocnemius–soleus (GS)

muscle was found (Reinert et al. 1998). Therefore, a higher innervation density at

the transition zone between muscle and tendon is not a probable explanation for

the frequent pain in this region. However, in the same study the nerve fiber density

in the peritendineum (the connective tissue around a tendon) of the rat calcaneal

tendon was found to be several times higher than that in the GS muscle. In

contrast, the collagen fiber bundles of the tendon tissue proper were almost free

of free nerve endings. The high fiber density in the peritendineum may explain the

high preval‎ence of tenderness or pain in the tissue around the tendon and the

insertion site. The scarcity of nerve endings in the center of the tendon may relate

to the clinical observation that (incomplete) ruptures of the tendon may occur

without pain.

free nerve ending은 골격근에서 골고루 분포됨. 단, tendon 주위 connective tissue(peritendineum)에는 밀도가 높음. (rat의 GS muscle 비복근, 가자미근보다 calcaneal tendon에서 몇 배이상)

=> tendon, insertion site에서 high preval‎ence of tenderness or pain

tendon의 중심부에는 free nerve ending 분포가 적음 

=> (불완전) 건파열에 통증이 없을 수 있음

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* 11/25 추가 : muscle pain 을 일으키는 chemical stimuli 중 중요한 ATP, H+ 설명 추가

 ATP

- 세포 내 에너지로 쓰이는 물질. 따라서 muscle cell에 많이 있음. (수축뿐만 아니라 Ca++ 이온을 sr로 넣기 위해서) 세포막이 깨졌을 경우 release 됨.

 Protons

- Protons (H+ ions)은 muscle nociceptor를 자극하는 가장 중요한 chemical임. 왜냐하면 근육의 병리적인 변화(exhaustive muscle work, ischemia, and inflammation)는 조직의 pH를 낮추기 때문에.

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* 11/26 추가 : 근육이 산성화 되는 이유? 

세포내 호흡 : C₆H₁₂O₆ (glucose) + 6H₂O + 6O₂ → 6CO₂ + 12H₂O + ATP

(전체 과정이 순조롭게 일어나면 H+의 출입이 없음.)

① glycolysis (세포질) : glucose (c6) => 2개의 pyruvate (c3)

② - 산소 있으면 mitochondria 안에서 TCA cycle = Krebs cycle (mitochondria matrix에서), oxidative phosphorylation (mitochondria inner membrane에서) 거치면서 ATP 생성 (자세한 과정 몰라도 됨)

- 산소 없으면 (in muscle during intense activity) 세포질에서 pyruvate을 L-Lactate 로 바꿈 : 왜냐하면 선행과정인 glycolysis가 일어나려면 NAD+가 필요하므로. 젖산이 acidosis, muscle fatigue를 유발한다는 lactic acidosis 는 틀렸음 (상관관계는 있으므로 marker가 될 수는 있지만) 아래 그림에서 보듯이 pyruvate이 L-lactate이 되는 과정은 H+가 줄어드는 반응임.  (If muscle did not produce lactate, acidosis and muscle fatigue would occur more quickly and exercise performance would be severely impaired.)

근육이 산성화 되는 이유? : ATP 소비가 생성보다 더 많을 때 H+ 누적됨.

- 운동 강도가 산소를 이용하는 세포내 호흡 ( glycolysis + TCA cycle + oxidative phosphorylation) 을 통한 ATP 공급을 넘어설 때, mitochondria 가 아닌 source 에서 ATP 를 얻게 되고 H+ release가 된다.

(It is only when the exercise intensity increases beyond steady state that there is a need for greater reliance on ATP regeneration from glycolysis and the phosphagen system. The ATP that is supplied from these nonmitochondrial sources and is eventually used to fuel muscle contraction increases proton release and causes the acidosis of intense exercise.)

http://sandwalk.blogspot.kr/2012/08/muscles-and-lactic-acid-myth.html

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15308499

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* 11/29 추가 : Components of Muscle Tone

1. viscoelastic tone (결합조직에 의한 점탄성)

- stiffness : elastic body가 외력에 의한 변형에 저항하는 것

- elastic stiffness : 관절을 천천히 움직여서 viscosity(점성)를 없앨 때 측정할 수 있음.

2. contractile activity (근섬유의 수축)

① contracture : sliding-shortening of actin and myosin filaments, no EMG activity

예) myofascial trigger points (TrPs)

② electrogenic (EMG active) spasm : always pathologic, painful or not

1) mechanism of painful muscle spasm

- muscle compresses its own blood vessels if it exceeds a certain level of force (for most muscles, approximately 30% of maximal contraction force). The resulting ischemia is associated with the release of painproducing substances that sensitize muscle nociceptors. The pain-producing substances that are released under these circumstances include bradykinin, ATP, and H+ ions. Bradykinin is a well-known inflammatory and nociceptor-sensitizing agent (see Chap. 3); ATP and H+ ions also proved to be effective stimulants for nociceptive free nerve endings in muscle (Hoheisel et al. 1994; Reino¨hl et al. 2003).

- Another possible explanation for the pain of muscle spasm is that only some fascicles chronically contract which are overloaded under these conditions, although the increased force developed by the muscle as a whole is small.

2) spasticity : muscle spasm occurring in hyper-reflexic conditions

예) hemiplegia, brain injury, or spinal cord injury

3) Rigidity : disinhibition of upper motor neurons(UMNs)

- Parkinson’'s disease

4) muscle cramp : sudden, painful, involuntary contraction of muscle

- nocturnal leg cramps (only parts of a muscle are cramping)

[문형철]

muscle pain은 어디서 왜 오는가?

[문형철]

vanilloid receptor : 낮은 pH
- H+는 주로 TRPV1, ASICs (acid-sensing ion channels)와 결합하여 활성화
- 만성 허혈 상태, 긴장성 수축이나 spasms, TrP, 각종 근염.

[문형철]

잘 정리했어요 ㅎㅎㅎㅎㅎㅎㅎㅎ

[여인호]

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