OMICRON의 진실을 폭로한다(feat:암과 연관있다고 말하는 UN)

[시작은 사랑 끝은 의리]

miRNA와 암

Arpita S. Pal , Andrea L. Kasinski , 암 연구의 발전 , 2017

1.2.1 OncomiR

OncomiR 코딩 유전자는 비정상적으로 증폭되거나 발현이 증가되는 게놈 영역에 자주 위치합니다( Esquela-Kerscher & Slack, 2006 ). oncomiR의 발현 증가로 인해 전사 인자의 (ⅰ) 가용성, 인트라 또는 그 프로모터 (II) 메틸화, 또는 (III) 위치로 oncomiR 유전자의 향상된 전사에 기인 할 수있는 유전자 간 영역 을 될 다른 메커니즘을 통한 암의 발현 증가. OncomiR은 또한 성숙한 miRNA 의 생합성 및/또는 안정성의 결함으로 인해 상향조절될 수 있습니다 ( Bartel, 2004; Calin & Fabbri, 2010; Ha & Kim, 2014; Lin & Gregory, 2015; Mu et al., 2009).). oncomiR이 일반적으로 기능하는 방식은 표준 메커니즘을 통해 또는 덜 이해된 다른 비표준 메커니즘을 통해 종양 억제 단백질 코딩 전사체를 표적화하는 것입니다.

최초로 검증된 oncomiR은 miR-17  ~  92 클러스터(oncomiR-1)였다. 클러스터의 과발현은 세포자멸사 단백질인 BIM의 표적화를 통해 마우스에서 림프증식성 및 자가면역 질환의 발병으로 이어졌습니다( Xiao, Srinivasan, Calado, et al., 2008 ). 이 클러스터에 대한 발암성 역할을 지원하는 miR-17  ~  92 의 다른 표적 에는 PTEN , E2F 및 MYC가 포함 됩니다. 이 클러스터에 대한 더 자세한 분석은 클러스터에서 개별 miRNA의 세포 유형 및 컨텍스트 특이적 처리가 oncomiR의 기능에 추가적인 수준의 복잡성을 추가한다는 것을 확인했습니다( Khuu et al., 2016; Olive, Jiang, & He, 2010년). miR-17  ~ 92 에서 처리된 개별 miRNA는 협력하여 oncomiR로 기능합니다. 그러나 miR-92는 단독으로 추가 클러스터 구성원인 miR-19를 길항할 수 있으며 c-Myc 의 발암 효과도 부정적으로 조절합니다 ( Mu et al., 2009; Olive et al., 2010; Olive, Sabio, Bennett, et al., et al., 2009; Olive et al., 2010). 알., 2013 ). miR-19만으로도 온전한 mir-17 ~ 92 클러스터 의 발암성 역할을 반복할 수 있기 때문에 ( Olive, Bennett, Walker, et al., 2009; Olive et al., 2013 ), miR-92에 의한 음성 조절은 miR-92가 92는 종양 억제제로 작용할 수 있습니다. miR-17의 기능 ~     92 miRNA 클러스터는 매우 흥미롭고 현재 활발히 조사 중입니다. 구체적으로, miR-17  ~  92 클러스터 의 개별 miRNA의 분자적 역할 및 조직 특이적 효과는 적절한 모델 시스템에서 결정되고 있다( Du, Wang, Sliz, & Gregory, 2015; Mu et al., 2009; Olive et al. , 2009, 2013, Sandhu, Fassan, Volinia, et al., 2013, Ventura et al., 2008 ). 이러한 긍정적인 결과는 클러스터에 포함된 각 miRNA의 기능을 정확하게 식별하기 위해 클러스터에서 개별 miRNA를 주의 깊게 해부하는 것의 중요성을 강조합니다.

여러 고형 종양 및 혈액 악성 종양에 대한 영향으로 인해 oncomiR로 잘 확립된 다른 miRNA는 miR-21 및 miR-155입니다( Babar, Cheng, Booth, et al., 2012; Costinean, Zanesi, Pekarsky, et al. ., 2006; Medina, Nolde, & Slack, 2010 ). 독립적인 연구에 따르면 miR-21 및 miR-155와 같은 개별 miRNA의 과발현은 림프 증식성 질환을 유발하기에 충분합니다. miR-155가 암을 유발하는 메커니즘은 잘 알려져 있지 않습니다. 그러나 백혈병 마우스 모델에서 miR-155는 표적 SHIP 및 C/EBP의 점진적인 하향 조절을 통해 암 진행을 촉진하는 것으로 결정되었습니다( Costinean, Sandhu, Pedersen, et al., 2009). 폐암 또는 전 -B- 림프종의 miR-21 의존성 마우스 모델에서 miR-21의 하향 조절은 PTEN 및 PDCD4 (각각 세포 사멸 및 세포 주기의 음성 조절자)를 표적 으로 하여 증식 및 성장을 향상시키는 데 기여했습니다( Buscaglia & Li , 2011, Lu et al., 2008, Zhang et al., 2010 ).

miRNA와 암

Anjan K. Pradhan , ... Paul B. Fisher , 암 연구의 발전 , 2017

2 종양 억제제 miRs 및 OncomiRs

일반적으로 종양 억제인자를 표적으로 하는 miRNA는 oncomiR 로 분류되며 , 이는 일반적으로 다양한 유형의 암에서 상향조절됩니다( Svoronos, Engelman, & Slack, 2016 ). 반대로, 종양 유전자 를 하향 조절하는 miRNA 는 종양 억제 miR로 정의됩니다( Svoronos et al., 2016 ). 종양 억제인자 miR은 종종 암에서 소실되며 이는 일반적으로 프로모터 메틸화 , 돌연변이 또는 결실 또는 miRNA 처리 결함을 비롯한 여러 메커니즘을 통해 발생합니다 ( Mott, 2009; Zhang, Pan, Cobb, & Anderson, 2007 ). miRNA의 let-7 계열은 잘 알려진 종양 억제 miR인 반면 miR-221/miR-222는 잘 특성화된 oncomiR입니다(Pradhan et al., 2017 ).

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신경 모세포종

Olga Piskareva , Raymond L. Stallings , in Epigenetic Cancer Therapy , 2015

2.4.2 개별 miRNA

miRNA는 신경모세포종 발병에 관여하는 중요한 유전자를 조절하여 " 온코미르 " 또는 종양 억제인자 로서 복잡한 역할을 합니다 [22] . 신경모세포종의 종양 억제 miRNA 중 하나는 miR-34a입니다 [27,34-36] . Welch et al. 원위 염색체 1p 의 영역에 매핑되는 miR-34a 가 1p 결실이 있는 종양에서 더 낮은 수준으로 발현되고, 신경모세포종 세포주에서 이 miRNA 의 이소성 과발현이 세포 증식 의 정지 및 유도를 유도 한다는 것을 최초로 입증했습니다. 카스파제 매개 세포자멸사 경로 [34] . miR-34a는 E2F3 및MYCN 전사 인자 [34-36] 뿐만 아니라 BCL2 [37] , CCND1 및 CDK6 [38] , Notch1 [39] , survivin [40] 및 CD44 [41] 와 같은 세포 증식 또는 세포 사멸에 관여하는 다른 유전자 및 많은 다른 사람.

다른 miRNAs는 또한 종양 같은 직접 MYCN 발현을 조절하자 -7- 미르-101 아세포종의 억제제로서 작용할 수있다 [42] , 또는 프로 - 세포 사멸 은 miR-184 [43] , 항 침습은 miR-335 [44] , miR-542-5p [45] 및 여러 분화 관련 miRNA [46,47] .

miR-17-5p-92 폴리시스트론 클러스터(miR-17-5p, -18a, -19a, -20a 및 -92)의 발암 가능성은 Fontana et al. [25] . 신경모세포종에 대한 이 기능적 연구는 이 클러스터의 일부 구성원이 시험관내 및 생체내 에서 발암성, 성장 촉진 방식으로 작용한다는 것을 보여주는 MYCN에 의해 ​​클러스터가 직접 상향조절된다고 보고했습니다 . 이 클러스터의 상향조절은 숙주 유전자인 MIRHG1 과 상관관계가 있으며 , 이는 신경모세포종 환자의 생존과 유의하게 관련이 있습니다 [48] . miR-17-5p의 실험적으로 검증된 표적은 p21 종양 억제 유전자입니다 ( CDKN1A) 향상된 세포 증식 및 종양 형성에 대한 책임; 및 pro-apoptotic 유전자, BIM [25] . MiR-17-5p-92 클러스터의 효과는 Chayka et al. [26] 은 이 폴리시스트론의 구성원에 의한 클러스터 린(CLU) 유전자 mRNA 의 직접적인 표적화를 입증했습니다 .

다른 miRNA는 신경모세포종의 시스플라틴 감수성에 기여할 수 있으며 , miR-204 [49]의 재발현은 증가하는 반면 miR-21 [50] 은 약물에 대한 감수성을 감소시킵니다. 신경모세포종 발병에 기여하는 것으로 검증된 특정 miRNA의 목록은 그림 13.4 에 요약/설명된 일부 예와 함께 지속적으로 확장되고 있습니다.

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그림 13.4 . 신경모세포종의 miRNA 기능 요약

신경모세포종의 가장 포괄적인 miRNA 발현 프로파일링 연구를 검토할 때 질병 발병에 기여하는 일부 miRNA는 아직 Sanger miRNA 레지스트리에 주석이 달려 있지 않을 수 있음을 기억하는 것이 중요합니다( http://microrna.sanger.ac.uk/sequences/ ) 따라서 중합효소 연쇄 반응 또는 마이크로어레이 기반 분석에 포함되지 않을 수 있습니다. Afanasyeva et al. [51] 은 신경모세포종 종양 및 세포주로부터 작은 RNA의 복제 및 시퀀싱 후 신경모세포종에서 발현되는 몇 가지 새로운 miRNA를 확인했지만 Schulte et al. [52] 최근에는 편향되지 않은 차세대 시퀀싱 접근 방식을 사용하여불리하고 유리한 종양 하위 유형의 작은 RNA 서열 . 새로운 miRNA를 식별하는 것 외에도 Schulte et al. [52] 는 또한 이러한 miRNA의 임상적 관련성과 miRNA의 마이너 대 메이저 형태의 절대 정량화에 대한 정보를 제공했습니다. 대규모 발현 프로파일링 연구에 이러한 새로운 miRNA를 포함하는 것은 신경모세포종 종양 형성에서 miRNA의 기여에 대한 포괄적인 이해를 위해 필요할 것입니다.

폐암 진행에서 조절자로서의 microRNA의 새로운 역할과 진단 및 치료에 미치는 영향

Surya Kant Tripathi , ... Bijesh K. Biswal , AGO-Driven Non-Coding RNAs , 2019

3.1 발암성 MicroRNA

암세포나 조직에서 상향조절되는 miRNA는 발암성 miRNA 또는 " 온코미르 "로 간주될 수 있습니다 . Oncomir는 종양 억제 유전자 및/또는 세포 사멸을 담당 하는 유전자 를 억제하여 종양 형성을 촉진하는 것으로 알려져 있습니다. 다음은 폐암의 종양 형성 및 전이에 자주 관여하는 몇 가지 잠재적인 miRNA의 목록입니다.

miR-21 발현은 폐암을 비롯한 다양한 유형의 암에서 상향 조절되는 것으로 밝혀졌으며 발암성 miRNA 의 가장 일반적인 유형입니다 . miR-21 은 Ras의 음성 조절자인 B 세포 전위 유전자 2(Btg2), 새싹 1(Spry1), 새싹 2(Spry2) 및 예정된 세포 사멸 4(Pdcd4)를 포함한 여러 종양 억제 유전자를 표적으로 하여 종양 형성을 조절 합니다. / MEK / ERK 경로에 따라서 촉진 세포 증식 , 종양 세포의 이주를 FA를-LG, Apaf1, RhoB를하고 Pdcd4 타겟팅하여 아폽토시스를 억제하는 [29] . miR-21은 암세포에서 상향 조절되어 NSCLC 발달을 촉진하고 종양 억제 인자를 억제하여 암세포에서 화학 저항성 , 방사선 저항성 을 유도합니다PTEN . 또한 miR-21의 녹다운은 PTEN 단백질 수준을 증가시켜 PTEN이 miR-21의 직접적인 표적임을 입증합니다 [30] . 보고에 따르면 miR-21 발현은 폐암에서 활성화된 EGFR 신호 전달 경로 에 의해 더욱 향상되며 그 발현은 환자가 흡연자인지 비흡연자인지 여부와 무관합니다 [31] . 따라서 miR-21은 흡연자와 비흡연자 모두에서 폐암 발병에 결정적인 역할을 합니다. miR-21에 대한 안티센스 올리고의 활용은 EGFR-TKI에 대해 암세포를 감작시키는 결과를 가져왔습니다. 그러나 miR-155와 miR-21의 동시 억제는 NSCLC에 대해 훨씬 더 나은 치료 효능을 보여주었다 [32] .

miR-17-92 클러스터는 7개의 miRNA로 구성 되며 폐암 샘플, 특히 SCLC 조직이 있는 샘플에서 클러스터된 miRNA(miR-17-92)의 드문 유전자 증폭 으로 폐암에서 과발현됩니다 . 폐암 발병에 중요한 역할 [33] . 그러나 miR-17-92의 구성 성분인 miR-17-5p와 miR-20a의 안티센스 매개 억제에 의해 폐암 세포주를 과발현하는 miR-17-92에서 세포 사멸이 유도되어 miR-17-92의 지속적인 과발현에 대한 중독을 시사합니다. 폐암 발병에 대한 17-92 [34] . 레트로 바이러스 감염에 대한 연구는 종양 형성에서 miR-17-92 클러스터의 역할을 추가로 지원하는 마우스 종양에서 마우스 miR-17-92의 활성화를 초래했습니다[35] . 전사 활성화 및/또는 유전자 증폭은 miR-17-92의 과발현을 초래합니다. c-MYC [36] , E2F1/E2F3 [37, 38] 및 STAT3 [39] 는 암에서 지속적으로 상향 조절되며 miR-17-92 클러스터의 전이 활성화 에 중요한 역할을 합니다. 폐암을 포함한 암에서 자주 비활성화되는 종양 억제 인자인 P53은 miR-17-92 클러스터의 전사가 이 종양 억제 인자에 의해 억제되는 것으로 입증되었기 때문에 miR-17-92에도 영향을 미칠 수 있습니다 [40] . miRNA 조절 장애에 대한 추가 연구는 폐암 발병의 분자 메커니즘에 대한 더 나은 이해를 제공할 수 있습니다.

miR-210은 저산소증에 의해 유도된 고도로 발현되는 miRNA이며, 저산소증 유도 인자-1 알파(HIF-1α)가 전사 조절을 담당한다 [41] . 이는 폐암 말기에 고도로 상향조절되는 것으로 밝혀졌으며 세포 생존력을 변화 시키고 정상산소 상태에서 카스파제 3/7 활성을 촉진합니다 [42] .

miR-221/222는 종양 억제 유전자 PTEN 및 TIMP3 를 표적으로 하여 종양 형성 및 폐암 진행에 중요한 역할을 합니다 [43] . 또 다른 miRNA인 miR-135b는 고도로 침습적인 NSCLC 세포에서 과발현되고 antagomirs 를 사용하여 miR-135b를 억제하거나 분자 스폰지가 암세포 침습성을 억제합니다 [44] . miR-135 발현은 시험관 내 및 생체 내 모두에서 암세포 침습성과 전이를 향상시킵니다.

miR-125b는 다양한 유형의 암에서 종양 억제인자 및 발암성 miRNA로서의 이중 역할을 합니다. 그 발현은 정상 조직과 비교하여 간세포 및 유방암(종양 억제인자)에서 하향 조절되는 반면 폐암(발암성) 조직에서는 상향 조절되는 것으로 밝혀졌습니다 [45, 46] . 또한, miR-125b의 억제는 G1/S 단계에서 세포 성장을 정지시켜 폐암에서 항증식 효과 를 유도 하고 Wnt, 형질전환 성장 인자-β(TGF-β) 및 미토겐 활성화 단백질 키나제를 포함한 신호 전달 경로 를 조절 합니다. miR-125b는 또한 TP53INP1(종양 단백질 53 유도 핵 단백질 1)을 표적으로 하여 NSCLC 세포에서 종양 전이를 자극합니다 [47] .

폐암에서의 MicroRNA 규제 완화 및 임상 도구로서의 용도

Paula Lopez-Serra , Juan Sandoval , in Epigenetic Biomarkers and Diagnostics , 2016

6 miRNA 기반 항암 요법

miRNA가 암세포에서 변형됨에 따라 새로운 항암 요법의 새로운 표적 후보가 되었습니다. 암 세포에서 비병원성 표현형을 회복하고 악성 세포를 특정 화학 요법에 민감하게 만들기 위해 oncomiR의 억제 및 종양 억제 miRNA의 대체가 철저히 연구되고 있습니다. 발암성 miRNA 억제는 상향조절된 miRNA에 특이적으로 결합하고 그 다운스트림 기능을 차단하는 안티센스 올리고뉴클레오티드( anti-miRs 또는 antagomirs 라고도 함 )를 기반으로 합니다. Krützfeldt et al.에 의해 생체 내에서 처음 테스트되었습니다. [94] ; 이 연구에서 그들은 antagomir가 콜레스테롤 합성 과 관련된 간 특이적 miRNA인 miR-122를 효과적으로 침묵시킬 수 있음을 보여주었습니다마우스의 간에서 표적 miRNA에 대한 고친화도 결합에 의해. 이 메커니즘은 표적을 벗어난 miRNA의 발현에 대한 변경이 발견되지 않았기 때문에 miR-122에 특이적입니다. 이 전략은 최초의 miRNA 기반 치료이며 현재 C형 간염에 대한 임상 시험에서 테스트되고 있습니다 [95] . 상향 조절된 miRNA의 기능을 억제하는 또 다른 전략은 ceRNA 메커니즘을 모방하여 상향 조절된 miRNA를 고정하는 인공 miRNA 스폰지의 세포에 도입하는 것입니다 [96] .

miRNA 교체는 암세포에서 고갈된 miRNA의 외인성 도입입니다. NSCLC 마우스 모델에서 종양 억제인자 miR-34a의 전신적 복원은 종양 성장을 차단하여 직접적인 표적의 하향 조절을 촉진합니다 [97] . RNA 간섭 기반 요법은 siRNA가 1998년 Fire와 공동 연구자에 의해 처음 기술된 이후 상향조절된 종양유전자 의 번역을 억제하기 위해 조사되었습니다 [98] . siRNA는 mRNA의 표적 서열과 완벽하게 일치하는 작은 분자로 분해로 이어집니다. 최초의 siRNA 기반 요법(CALAA-01)은 고형 인간 종양을 치료하기 위한 1상 임상 시험에서 테스트되고 있습니다 [99] . CALAA-01은 siRNA를 함유한 나노입자입니다.이는 확립된 항암 표적 인 리보뉴클레오티드 환원효소 (RRM2) 의 M2 소단위체에 특이적으로 결합합니다 [100] . MRX34라고 불리는 또 다른 miRNA 대체 요법은 1차 간암 치료에 대한 1상 임상 시험에서 테스트되고 있습니다. MRX34는 간암뿐만 아니라 폐암에서도 하향조절되는 종양억제 miRNA인 miR-34 miRNA를 모방하여 폐암환자에서 활용 가능성을 시사한다 [101] .

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암 치료를 위한 바이오마커 및 표적으로서의 엑소좀 RNA

Akhil Srivastava , ... Rajagopal Ramesh , 암 에서 엑소좀의 진단 및 치료 응용 분야 , 2018

3.1.2 치료용 miRNA의 엑소좀 기반 전달

위에서 언급한 다양한 연구 는 oncomirs , 종양 억제인자 또는 약물 감수성 조절자 와 같은 암 의 병태생리학 에서 다양한 능력에서 엑소좀 miRNA 의 중요성을 시사합니다 ( Thind & Wilson, 2016 ). 단일 miRNA 는 암 진행과 관련된 과정에 중요한 다운스트림 신호 전달 경로의 여러 mRNA(유전자)를 표적으로 할 수 있습니다. 따라서 miRNA는 새로운 표적항암제 개발을 위해 활발히 연구되고 있습니다.

mRNA는 정확하고 개인화되고 효과적이고 성공적인 치료 요법의 개발에서 중추적인 역할을 할 수 있습니다. 엑소좀은 자연적으로 치료적으로 중요한 miRNA를 운반할 수 있습니다. 관심의 특정 miRNA는 엑소좀에 로딩되어 질병 진행 또는 불량한 예후와 관련된 분자를 부정적으로 조절함으로써 치료 반응을 생성할 수 있습니다 . Regulatory small RNA(siRNA 또는 miRNA)는 세포에 직접 투여할 수 없으며 일반적으로 고분자를 기반으로 하거나 금속 나노입자인 합성 약물 운반체를 통해 투여되는 경우가 많습니다 . 인공 또는 합성이므로본질적으로 이러한 입자는 낮은 투과성 및 체류 효과 , 면역원성 및 표적 외 세포독성과 같은 단점을 종종 가지고 있습니다 . 거대분자를 운반하는 능력 때문에 엑소좀은 치료적으로 중요한 miRNA를 수용 세포로 전달하는 방법으로 탐구되었습니다. Alvarez-Erviti et al. (2011) 은 엑소좀 이 마우스의 뇌에 표적화된 전달 siRNA 를 시연했을 때 약물 전달 매개체 로서의 가능성을 처음 보고했으며 , 엑소좀이치료 분자는 신체에 있지만 혈액-뇌 장벽 과 같은 엄격한 장벽을 통해 신체의 나머지 부분과 격리된 장기에도 도달할 수 있습니다 . 이러한 맥락에서, 엑소좀에 이미 포장된 miRNA는 암 발병, 진행 및 치료 개입을 유발할 수 있습니다.

암세포 생리학의 조절에서 miRNA의 흥미로운 관여는 miRNA를 암 치료를 위한 이상적인 도구로 만듭니다. 여러 연구자들이 엑소좀을 약물 전달 수단으로 사용할 수 있는 방법을 탐구했지만 진행 속도가 느리고 작업은 아직 초기 단계에 있습니다. 환자에게 직접적인 혜택을 주기 위해 기술이 클리닉으로 이동하려면 더 많은 연구가 필요합니다. 그럼에도 불구하고 암 치료를 위한 전달 수단으로 엑소좀을 사용하는 것은 암 치료에서 정밀하고 개인화된 의학을 위한 주요 수단이 될 수 있습니다.

예후 후성 유전학

A. Sharma , ... N. Ahuja , 의료 후성 유전학 , 2016

발암성 MiRNA

발암성 miRNA 또는 oncomir 는 다양한 암 유형에서 과발현되고 다양한 다운스트림 표적을 통해 작용합니다. 다중 oncomirs는 oncomirs의 miR-21, miR-31 , miR-135, miR-155 및 miR-17-92 계열과 같은 다양한 암 유형에서 일관되게 과발현됩니다 . 이들은 다양한 방식으로 종양 억제 경로를 하향 조절하고, 발암 경로를 상향 조절하며, 후성 유전적 기계를 변경하기까지 합니다 [46] . MiR-155 는 CRC에서 MLH1 발현 과 반비례하는 것으로 나타 났 으며 미세 위성 불안정성 (MSI) 이 있는 종양의 하위 집합에서 과발현됩니다 [45] .

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의료 요법에서 자연 후성 유전학적 변형 분자

A. Kumar , ... AS Levenson , 의료 후성 유전학 , 2016

에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG)

Epigallocatechin-3-gallate 는 전립선암 이종이식편에서 oncomiR - 21을 하향 조절하고 종양 억제 인자 miR-330을 상향 조절 했으며 , 여기서 EGCG는 안드로겐 유발 성장과 AR 전사 활성을 억제했습니다 [277] . 으로 의 miRNA 마이크로 어레이 분석, EGCG의 처리는 13 상향 조절 및 인간 간암 세포 인 HepG2 48 미르를 하향 조절하는 것으로 확인되었다. Epigallocatechin-3-gallate 처리는 Bcl-2 의 miR-16 의존적 하향조절을 통해 세포자멸사를 유도하였다 [278] . 인간 MCF-7 유방암 세포에서 녹차 추출물 폴리페논-60 처리 후 23개의 miRNA가 차등적으로 발현되었다 . 이러한 miRNA에는 발암성 miR-21 및 miR-27이 포함되어 있으며, 이는 치료 후 하향 조절되었습니다.[279] . Zhou et al. [280] 은 마우스에서 담배로 인한 폐 종양에 대한 마이크로어레이 분석을 수행하고 Akt, NF-κB 및 MAP-키나아제 신호 전달과 관련된 21 miR의 EGCG 의존적 하향 조절을 발견했습니다. 상향 조절된 EGCG의 관여HIF-1 안정화 및 폐암에서 의 세포 증식 및 침습 의 후속 억제에서 miR-210 이 Wang et al.에 의해 보고되었습니다. [281] . 최근 연구에서는 miR-33a와 miR-122가 간세포의 EGCG에 직접 결합할 수 있음을 보여주었습니다 [282] . 췌장암 세포의 EGCG, EGC, CG 처리는 miR-let-7 수치를 상향 조절하고 세포 생존 억제 , MMP-2 및 MMP-9의 발현 감소, ALDH1 활성, 이동, 및 암 줄기 세포 특징. 녹차, SFN 및 케르세틴 과의 조합은 카테킨 단독 보다 더 효과적이었습니다 [258] .

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테모졸로마이드 치료에 대한 교모세포종 세포의 민감화에서 microRNA 치료의 역할

Ramasamy Paulmurugan , Tarik F. Massoud , 교모세포종 화학 요법에 대한 내성: 분자 메커니즘 및 혁신적인 역전 전략 , 2021

miRNA-10b와 함께 miRNA-21을 표적으로 하면 TMZ 요법에 대한 GBM 반응 개선

비록 oncomiR miRNA-21 의 기능을 억제 하면 GBM의 공격성, 이질성, 전이 및 침습적 특성을 표적으로 하는 TMZ 요법에 대한 GBM 반응이 개선 되지만 잠재적으로 치료 결과를 개선하기 위해 조절되어야 하는 여러 세포 표적이 필요합니다. 따라서 GBM 세포에서 miRNA-21 표적 치료 연구 및 TMZ에 대한 평가에 따라 우리는 GBM을 포함한 다양한 암에서 조절되지 않는 두 가지 중요한 oncomiR인 miRNA-21 및 miRNA-10b를 표적으로 하는 조합 요법으로 조사를 확장했습니다. GBM에서 상향 조절되거나 하향 조절되는 것으로 보고된 300개 이상의 miRNA가 있으며 연구에 따르면 확립된 GBM 세포주 중 다수가 증가된 miRNA-21 및 miRNA-10b 수준을 나타내는 것으로 나타났습니다 [23, 30, 33, 72] .

GBM에서 miRNA 발현의 마이크로어레이 기반 프로파일링은 miRNA-21 및 miRNA-10b(miR-10b)를 GBM에서 상당히 과발현되는 oncomiR로 확인했습니다 [30, 33, 72] . 실제로 miRNA-21은 GBM을 포함한 다양한 암에서 연구된 최초의 oncomiR 중 하나였으며, 종양 침습, 세포자멸사, 세포 증식 및 화학 내성을 제어했습니다 [26, 33, 51, 61, 62, 74] . MiRNA-10b는 전이성 유방암, 췌장 선암종 및 GBM에서 고도로 발현되는 또 다른 miRNA이다 [30, 72, 77, 78] . 또한 신경교 종양에서는 특이적으로 발현되지만 정상 뇌 세포에서는 발현되지 않는 발암성 miRNA입니다 [30] . MiRNA-10b 억제는 GBM에서 세포 증식, 생존, 이동 및 침입을 손상시키는 것으로 나타났습니다 [30, 32]. 최근 miRNA-21과 miRNA-10b의 동시 억제는 세포 주기 정지를 유도하고 GBM 세포의 이동과 세포 사멸을 감소시키는 것으로 나타났습니다 [25] . 이러한 변화를 제어하는 ​​정확한 메커니즘은 완전히 이해되지 않았습니다. GBM의 계속되는 비참한 임상 예후, TMZ를 사용한 표준 치료에 대한 일반적인 화학적 내성, 암세포 생물학에서 miRNA의 중요한 역할을 고려할 때, 우리는 GBM 세포에서 miRNA-21 및 miRNA-10b 기능의 안티센스 올리고뉴클레오티드 보조 하향 조절이 향상될 수 있다고 생각했습니다. TMZ에 대한 치료 반응.

내인성 miRNA-21 또는 miRNA-10b의 안티센스 올리고뉴클레오티드 매개 녹다운은 암세포의 발암 특성을 손상시키는 것으로 나타났습니다 [25, 26, 30, 32, 33, 43, 51, 62, 73] . 이전 연구와 일치하여 우리는 U87 MG, LN229 및 T98G GBM 세포에서 miRNA-21 및 miRNA-10b의 유의한 발현을 관찰했습니다 [20] . 신경 세포(HCN-2)와 비교하여, GBM 세포는 내인성 miRNA-21 수준에서 최대 10배 증가 및 거의 10 10- miRNA-10b 발현의 배 증가. 그러나 우리는 표적 miRNA가 대조군 세포에 비해 GBM 세포에서 과발현되거나 대조군 세포( miR-10b, 이것은 거대한 배 값으로 나타납니다).

우리의 이전 연구에서 안티센스-miRNA-21 전달에 관해서, 우리는 안티센스 miRNA-21 및 안티센스 miRNA-10b를 운반하는 PLGA 나노입자를 GBM 세포에 전달했습니다. miRNA-21과 miRNA-10b의 동시 억제는 U87-MG 세포에서 TMZ 처리 시 G2/M 단계에서 생존 세포의 수를 25% 유의하게 감소시키고 세포 주기 정지를 증가(2.9배)시켰습니다. 그 연구의 결과는 TMZ 처리 전에 나노입자의 제어된 전달 및 이와 관련된 miRNA-21 및 miRNA-10b의 동시 침묵이 세포 배양에서 GBM에 대한 효과적인 분자 표적 치료 전략이 될 수 있음을 뒷받침합니다. 생체 내 적용은 어려울 수 있지만 전달을 위해 다양한 비율의 miRNA 로딩 나노입자를 맞춤 혼합하여 달성할 수 있습니다.

MicroRNA와 암

Stephen G. Maher , ... Glen Reid , in Epigenetic Cancer Therapy , 2015

4.1 암에서의 miRNA 억제

암에서 종양 억제 유전자 를 표적으로 하는 miRNA의 과발현 으로 인해 oncomiR 이라는 용어가 만들어 졌습니다 . 과발현된 발암성 miRNA를 적절한 수준으로 줄이기 위해 여러 중첩 전략을 사용할 수 있으며, 모두 표적의 격리 또는 유도된 절단으로 이어지는 서열 특이적 억제제를 기반으로 합니다. 넓은 의미에서 miRNA 억제제는 합성 안티센스 올리고뉴클레오티드 (소위 antagomiRs) 로 분류될 수 있습니다.또는 antimiRs) 및 표현된 미끼(스펀지로 알려짐). 직접 miRNA 억제제는 본질적으로 성숙한 miRNA 표적에 상보적인 안티센스 올리고뉴클레오티드(AS-ODN)입니다. 이러한 AS-ODN은 일반적으로 활성, 안정성(뉴클레아제에 대한 내성) 및 전달을 개선하기 위해 화학적으로 변형됩니다 [94] . 일반적인 수정 사항은설탕 및/또는 백본을 변경하고 추가로 이러한 수정을 배치하면 AS-ODN의 속성이 추가로 변경될 수 있습니다( 그림 4.3 ). 일반적으로 이러한 AS-ODN 억제제는 생체 내 에서 사용될 때 전달 매개체 없이 투여 되지만 콜레스테롤 및 기타 작용기에 대한 접합이 흡수를 개선하는 데 사용되었습니다 [95] .

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그림 4.3 . 합성 miRNA 억제제 및 모방체에 대한 일반적인 화학적 변형 전략. (A) 합성 올리고뉴클레오타이드에 일반적으로 사용되는 변형된 당에는 2' F( 왼쪽 상단 ), 2' O-Me( 왼쪽 중간 ) 및 LNA 리보스 변형이 포함되며, 이들 모두는 뉴클레아제에 대한 저항성을 부여하고 표적 외 효과를 방지할 수 있습니다. 및 면역 자극. 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트(PS) 연결( 오른쪽 )을 도입 하면 뉴클레아제 저항성도 제공됩니다. (B) 인간 miR-21 서열을 표적으로 사용하여 일반적인 유형의 miRNA 억제제가 표시됩니다. AntagomiR( 상단 )은 말단 PS가 있는 완전히 2' O-Me-변형된 올리고로 구성됩니다. LNA/DNA 혼합기( 중간)은 이름에서 알 수 있듯이 LNA로 변형된 리보스 및 데옥시리보스 뉴클레오티드가 혼합되어 있으며 일반적으로 약 15-22개의 뉴클레오티드입니다. 작은 LNA( 아래 )는 시드 서열에 대해 특이적인 완전히 LNA로 변형된 올리고이며 최소 길이가 8개 뉴클레오티드입니다. 믹서와 소형 LNA 모두 완전히 PS 수정 백본을 가지고 있습니다. (C) 인간 miR-16 서열의 모방의 예가 표시됩니다. 완전히 상보적인 센스 가닥이 있는 변형되지 않은 이중 가닥 RNA( 상단 )는 활성이지만 오프 타겟 효과와 타고난 면역 시스템의 자극을 일으킬 수 있습니다. 더 일반적인 것은 최소한으로( 중간 ) 또는 광범위하게( 하단 ) 수정된 모방입니다. (주의: 모든 예는 예시일 뿐이며 반드시 활성 테스트를 거친 것은 아닙니다.)

전형적인 당 변형에는 2' O-Me 및 잠금 핵산 (LNA) 치환이 포함되며, 둘 다 AS-ODN의 결합 친화도 및 뉴클레아제 내성 을 증가시킵니다 . 2' O-Me 변형이 있는 억제제(2' 하이드록실을 메톡시 부분으로 치환으로 구성)는 miRNA 활성을 억제하는 것으로 나타난 최초의 억제제 중 하나였습니다 [95] . 이 억제제는 원래 "antagomiR"이라고 불렸습니다. 동족 서열에 대해 중간 정도의 친화력만 있으면 antagomiR은 상대적으로 높은 농도로 사용해야 합니다. LNA 치환의 경우, 2' O,4' C-methylene 다리는 뉴클레오티드RNA 모방 구조로 고정됩니다. antimiRs라고 하는 생성된 억제제는 수정되지 않은 AS-ODN과 비교하여 표적 miRNA에 대한 친화도가 크게 증가했으며, 이는 통합된 LNA당 용융 온도가 2°C에서 8°C 증가하는 것과 같습니다. 또한 이러한 증가된 친화도는 LNA 기반활동을 유지하기 위해 훨씬 더 짧은 길이의 antimiR. 이것은 소위 초소형의 LNA의 경우에 이용 된, 8 뉴클레오티드 길이 AS-ODN, 그 금지의 miRNAs 중 하나 또는 그 집단의 miRNA의 miRNA 타겟 시드 시퀀스와의 상호 작용을 통해 [96] . 마지막으로, 포스포디에스테르 골격의 변화는 AS-ODN 억제제에 바람직한 특성을 부여합니다. 가장 일반적으로 사용되는 것은 비-가교 산소 원자를 황으로 대체하는 것으로 구성된 포스포로티오에이트 변형입니다 [94] . 그림 4.3을 참조하십시오 .

이제 암 연구에서 매우 흔한 시약이 되면서 항암 치료제 개발을 목적으로 생체 내 miRNA 억제제의 사용 도 증가하고 있습니다. 억제제의 표적이 된 발암성 miRNA의 예로는 잘 특성화된 oncomiR miR-21, miR-155, miR-17~92 클러스터 등이 있습니다( 표 4.2 ). 확인된 최초의 발암성 miRNA 중 하나인 miR-21은 일반적으로 다양한 암 유형에서 상향 조절되며 다양한 종양 억제 유전자 [125] 및 약물 내성 [126]의 억제 와 관련이 있습니다 .. 이식 전 억제제의 유전적 녹아웃 또는 형질감염을 통한 miR-21의 실험적 억제는 종양 성장 억제로 이어지고 miR-21(및 기타 miRNA)의 기능에 대한 세부 사항을 밝혀냈지만 이러한 방법은 임상적 관련성이 제한적입니다. 그러나 여러 그룹은 다음을 사용하여 다양한 유형의 miR-21 억제제를 사용했습니다.전임상 이종이식 모델에서 다양한 투여 경로( 표 4.2 ). 예를 들어, 항miR의 직접적인 종양내 주사는 교모세포종 [98,100] , 다발성 골수종 [102] 및 혀 편평 세포 암종 종양 [97]의 성장을 억제 하고 miR-21 및 그 표적의 발현에 영향을 미칠 수 있었습니다. 또한, miR-21 antimiR은 피하 유방암 또는 결장암 이종이식편이 있는 마우스에서 복강내 주사를 통해 전신 투여되어 miR-21 수준의 억제 및 종양 성장의 억제로 이어집니다 [99]. 이 효과는 miR-181b-1 antimiR의 공동 투여에 의해 향상되었습니다. miR-21에 특이적인 작은 LNA는 전신 주사 후 유방암 이종이식편에 효과적으로 전달되어 , 비록 이 공격적인 모델에서 종양 성장에 대한 영향이 관찰되지 않았지만, 루시페라제 리포터 의 억제에 의해 입증된 바와 같이 miR-21 활성의 억제로 이어졌습니다 [96 ] . 종양 내 주사 후 miR-21을 억제하면 항혈관신생 효과가 있어 종양 성장을 더욱 방해 한다는 증거도 있습니다 [101] .

표 4.2 . 생체 내 전임상 암 모델에서 miRNA 조절을 입증하는 연구

억제제miRNA모델관리참조

미르-21	혀 SCC(scxg)	AS-ODN, 그것(LF2000)	[97]
	교모세포종(scxg)	LNA/DNA AS-ODN, 그것(LF2000)	[98]
	유방암, 결장암(scxg)	AS-ODN, IP	[99]
	유방암(otxg)	8-mer LNA, iv	[96]
	교모세포종(scxg)	AS-ODN, 그것(LF2000)	[100]
	유방암(scxg)	AS-ODN, 그것	[101]
	다발성 골수종(scxg)	AS-ODN(RNA 창기 II)	[102]
miR-17-5p	신경모세포종(scxg)	AS-ODN, 그것	[103]
miR-17~92	수모세포종(otag)	AS-ODN, IP	[104]
미르-19a	유방암(scxg)	LNA/DNA AS-ODN, iv	[105]
미르-155	유방암(scxg)	투오미 잇(LF2000)	[106]
	림프종(otxg)	8-mer LNA, iv	[107]
미르-10b	유방암(otxg)		[108]
miR-380-5p	신경모세포종(otxg)	AS-ODN, IP	[109]
miR-181b	유방암, 결장암(scxg)	AS-ODN, IP	[99]
	유방암(otxg)	AS-ODN, 그것	[110]
미르-222	유방암(otxg)	AS-ODN, 그것	[110]
미르-9	호지킨 림프종(otxg)	8-mer LNA, iv	[111]
미르-135b	전이성 폐암(otxg)	AS-ODN, iv	[112]
미르-335	성상세포종(scxg)	AS-ODN, 그것	[113]

모방miRNA모델관리참고문헌

렛-7	폐암(scxg)	그것 (siPORT)	[114]
	폐암(scxg)	iv (NLE)	[115]
미르-34a	폐암(scxg)	그것; iv (RNA 창기 II)	[116]
	폐암(scxg)	iv (NLE)	[115]
	전립선암(sc/otxg)	iv (NLE)	[117]
	신경모세포종(otxg)	iv (NP)	[118]
미르-15a	다발성 골수종	iv (RNA 창기 II)	[119]
미르-16	전이성 전립선암	iv (아텔로콜라겐)	[120]
	다발성 골수종	iv (RNA 창기 II)	[119]
	중피종(scxg)	iv(미니셀)	[121]
미르-143	결장암(scxg)	iv (리포 트러스트)	[122]
미르-145	결장암(scxg)	그것; iv(PEI)	[123]
	결장암(scxg)	iv (리포 트러스트)	[122]
미르-33a	결장암(scxg)	그것; iv(PEI)	[123]
미르-122	간세포암종(scxg)	그것 (LNP-DP1)	[124]

AS-ODN, 안티센스 올리고뉴클레오티드; ip, 복강 내; 그것, 종양 내; iv, 정맥내; LNA, 잠금 핵산; ot, orthotopic; sc, 피하; SCC, 편평 세포 암종; xg, 이종이식편.

추가 연구에서는 마우스의 종양 모델에서 전신 안티센스 치료를 통해 추가 암 관련 miRNA의 침묵을 보고했습니다( 표 4.2 ). miR-17-5p의 콜레스테롤 결합된 antagomiR의 종양 내 주사는 MYCN 증폭 신경모세포종 세포 에서 유래된 이종이식편의 현저한 억제를 초래했습니다 [103] . 이는 miR-17-5p 표적 p21 및 BIM 의 증가 및 종양에서 세포자멸사 유도와 상관관계가 있었습니다 . 유방암 모델에서 miR-19a는 종양 성장을 감소시킬 수 있었고 antimiR 치료는 taxol과 결합했을 때 시너지 효과를 보였습니다 [105]. 작은 LNA 접근법을 사용하여 수모세포종 모델의 동종이식 종양은 miR-17 또는 miR-19 종자 서열을 표적으로 하는 8-mer LNA AS-ODN의 정맥 주사로 치료되었습니다 [104] . 이는 miR-17 또는 miR-19 시드 서열을 공유하는 miRNA 수준의 특정 감소와 종양 성장의 감소로 이어졌습니다. pro-metastatic 역할에 따라 miR-10b antagomiR의 전신 정맥 투여는 원발성 종양에 대한 영향을 최소화하면서 유방암 전이를 감소시켰습니다 [108]. 이 치료는 원발성 종양에서 miR-10b 수준을 감소시켰고(결과적으로 Hoxd10 발현의 증가와 함께) 폐 전이의 수를 상당히 감소시켰습니다. 신경모세포종 모델에서 miR-380-5p의 억제는 p53 의존적 방식으로 세포 성장을 정지시키는 것으로 나타났고, 항-miR-380을 복강내 주사하면 종양 질량이 크게 감소했습니다 [109] .

oncomiR miR-155는 생체 내에서도 억제되었습니다 . 항-miR-155의 종양내 주사는 피하 유방암 이종이식편에서 miR-155를 억제하기 위해 사용되어 카스파제-3 발현 을 증가시키고 종양 성장을 감소시켰다 [106] . 작은 LNA antimiR 전략을 사용하여 miR-155는 골수와 비장에서 발견된 antimiR과 함께 다발성 골수종 모델에서 억제되었습니다 [107] . 흥미롭게도 암 관련 연구는 아니지만 최근에 종자 서열을 표적으로 하는 작은 LNA가 비인간 영장류에서 miR-33a/b를 효과적으로 억제할 수 있다는 것이 밝혀졌으며 [127] , 환자.

miRNA 특이적 안티센스 기반 접근 방식 외에도 스폰지로 알려진 miRNA 유인물도 oncomiR 기능을 억제하는 데 사용되었습니다. 이러한 스폰지는 RNA가 다중 miRNA 표적 부위를 갖는 발현 구조로 구성되며, 이는 miRNA를 "제거"하여 진정한 표적의 조절을 제한합니다 [128] . 이러한 전략은 miR-10b 억제의 전이 감소 효과가 종양 세포 특이적이며 숙주 미세 환경에 대한 영향으로 인한 것이 아님을 입증하는 데 사용되었습니다 [108] . 유사하게, miR-9 스펀지는 miR-9의 수준과 후속적인 전이 발달을 동일한 모델에서 절반으로 줄였습니다 [108] . 시험관 내 및 생체 내 실험 시스템 에서 의 유용성에도 불구하고, 임상 환경에서 스펀지의 적용은 발현을 위해 핵에 접근해야 하기 때문에 더 큰 장애물에 직면할 것입니다. 그럼에도 불구하고, miR-122의 장기간 고갈은 AAV 구동 스폰지 구조 [129]를 사용하여 마우스 간에서 달성되었으며 , 이는 그러한 전략이 HCC에서 유용할 수 있음을 시사합니다.

챕터 보기책 구매

https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/oncomir

Oncomir - an overview | ScienceDirect Topics

출처:작으나 충성된 종

https://blog.naver.com/shmoonv2/222614704491

[시작은 사랑 끝은 의리]

oncomir (도 oncomiR가 ) A는 마이크로 RNA 와 관련된 (miRNA의) 암 . MicroRNA는 길이가 약 22 개 뉴클레오티드인 짧은 RNA 분자 입니다. 기본적으로 miRNA는 특정 전령 RNA (mRNA)를 표적으로 삼아 특정 단백질을 암호화하는 것을 방지합니다. 특정 microRNA(oncomirs)의 조절장애는 특정 암 형성( 발암성 ) 사건 과 관련이 있습니다. 다양한 유형의 인간 암에서 많은 다른 온코미르가 확인되었습니다. [1]

Oncomirs는 발암 , 악성 변형 및 전이 와 관련이 있습니다. 일부 oncomir 유전자는 유전자의 과발현이 암 성장으로 이어진다는 점에서 oncogenes 입니다. 다른 oncomir 유전자는 정상 세포의 종양 억제 인자 이므로 유전자의 과소발현은 암 성장으로 이어집니다.출처:.위키피디아

[neroyoyo]

2차맞은 절친에게 의사들이 백신에서 괴생물체 발견했으니 3차 맞지마라했는데 내일 예약했다고. 3개월마다 맞는백신이 어딨냐면서 맞는 심리를 모르겠어요

[계 정혜]

고맙습니다

[sarah]

궁금한게..위의 유엔뉴스가 국제기구 그 유엔의 뉴스인가요?

[시작은 사랑 끝은 의리]

악한 자들이 진짜 하고 싶은 저 유사UN의 정보입니다.고상하고 인류를 사랑한다고 하는 정식UN에서는 저런 기사를 쓸 수 없으니 유사UN 싸이트를 만들어서 저런 기사를 내 보내는 것입니다.그들은 그렇게 우리를 기만하는 것입니다.이해가 되시기를 바랍니다