Re 면역세포와 면역 반응 - Ag+Ab반응에 대한 큰그림의 이해

[문형철]

beyond reason

너무도 오랫동안 궁금하고 정리하고 싶었던 인체의 면역세포들

기쁘고 감사합니다!!

위대한 세포

줄기세포에서 common 골수선조세포와 common  림프구선조세포로 분화

골수선조세포에서 혈소판(plalet, thrombocytes), 적혈구(erythrocytes), 비만세포(mast cell), myeloblast(unipotent stem cell)로 분화함. 

myeloblast에서  basophil, neutrophil, eosionphil, monocyte로 분화하고 monocyte에서 대식세포와 수지상세포로 분화함. 

림프구 선조세포에서 림프구와 자연살해세포, lymphoid dendritic cell로 분화함. 림프구는 T, B림프구로 분화하고 B림프구는 형질세포(plasma cell)이 됨. 

혈소판, 적혈구, 호중구, 호염기구, 호산구, monocyte, 자연살해세포는 ... 혈액내에 있음

mast cell, macrophage, myeloid dendritic cell, B cell, T cell, plasma cell, lymphoid dendritic cell은 ... 조직내에 있음. 

The myeloblast is a unipotent stem cell which differentiates into the effectors of the granulocyte series. It is found in the bone marrow. Stimulation of myeloblasts by G-CSF and other cytokines triggers maturation, differentiation, proliferation and cell survival.^[1]

All white blood cells have nuclei, which distinguishes them from the other blood cells, the anucleated red blood cells (RBCs) and platelets. The different white blood cell types are classified in standard ways; two pairs of broadest categories classify them either by structure (granulocytes or agranulocytes) or by cell lineage (myeloid cells or lymphoid cells). These broadest categories can be further divided into the five main types: neutrophils, eosinophils (acidophiles), basophils, lymphocytes, and monocytes.^[2] These types are distinguished by their physical and functional characteristics. Monocytes and neutrophils are phagocytic. Further subtypes can be classified; for example, among lymphocytes, there are B cells, T cells, and NK cells.

The functional half‐life, a measure of the persistence of lymphocytes in an antigen‐free environment, has been estimated and found to be about 7 days for virgin 2,4,6‐trinitrophenyl (TNP)‐reactive mouse B cells, and 2–3 times longer for TNP‐primed B cells.

T세포(T細胞, 영어: T cell) 또는 T림프구(영어: T lymphocyte)는 항원 특이적인 적응 면역을 주관하는 림프구의 하나이다. 가슴샘(thymus)에서 성숙되기 때문에 첫글자를 따서 T세포라는 이름이 붙었다. 전체 림프구 중 약 4분의 3이 T세포

T세포는 아직 항원을 만나지 못한 미접촉 T세포와, 항원을 만나 성숙한 효과 T세포(보조 T세포, 세포독성 T세포, 자연살상 T세포), 그리고 기억 T세포로 분류

미접촉 T세포[편집]

미접촉 T세포(naive T cell)는 분화와 성숙을 거쳤지만 아직 말초에서 항원을 만나지 못한 T세포이다. 항원전달세포에 제시된 아직 인지되지 않은 MHC:항원 복합체를 만나면 T세포 항원 수용체 신호 전달 과정(T-cell receptor signaling pathway)을 통해 항원을 인식하고 효과 T세포로 활성화되어 적응 면역이 시작된다. 표면에는 세포 접착 분자(cell adhesion molecule)인 L-셀렉틴(CD62L)이 존재하는 반면, 효과 T세포의 특징인 CD25, CD44, CD69와 기억 T세포의 특징인 CD45 등은 거의 존재하지 않는다.

도움 T세포[편집]

도움 T세포(helper T cell, 또는 T_h cell)는 효과 T세포 중 다른 백혈구들의 분화 및 활성화를 조절함으로써 체액성 면역을 촉진하는 세포를 말한다. 세포 표면에 CD4 단백질을 가지고 있다는 특징 때문에 CD4 T세포라고도 한다. 보조 T세포는 세부 기능에 따라 다시 T_h1, T_h2, T_h17, T_reg 등으로 분류된다. T_h1 세포는 인터페론 감마(interferon-gamma, IFN-γ)과 종양괴사인자 베타(tumor necrosis factor beta, TNF-β)를 분비함으로써 대식세포의 내부에서 엔도솜과 리소좀이 융합하여 엔도리소좀을 형성하도록 유도한다. 한편 T_h2 세포는 여러 종류의 인터류킨(interleukin, IL)을 분비하여 B 세포가 형질 세포로 분화하도록 한다. T_h17 세포는 인터루킨-17(IL-17)을 분비하여 호중성백혈구를 모이게 한다^[2]. 조절 T세포라고도 부르는 T_reg 세포는 면역 반응을 촉진하는 것이 아니라 오히려 억제함으로써 면역의 항상성을 유지하며 자가면역반응 등을 차단한다.

세포독성 T세포[편집]

세포독성 T세포는 그랜자임(granzyme)이나 퍼포린(perforin)과 같은 세포독성물질을 분비하여 바이러스에 감염된 세포나 종양 세포 등을 죽이는 세포이다. 세포 표면에 CD8 단백질을 가지고 있기 때문에 CD8 T세포라고도 한다. 보조 T세포와는 반대로 세포성 면역을 매개하여 바이러스 및 암세포를 제거한다.

자연살상 T세포[편집]

자연살상 T세포는 보조 T세포 및 세포독성 T세포에 비해 적은 비율로 분포하는 효과 T세포의 하나로, 표면에 T세포와 같은 T세포 항원수용체(T cell receptor, TCR)를 가지고 있으나, NK1.1과 같은 자연 살세포 특이적 분자도 가지고 있다. 자연살상 T세포는 감마인터페론, 인터루킨-4(IL-4), 인터루킨-10(IL-10) 등을 분비하여 면역 반응을 조절하는 역할을 한다.^[1]

기억 T세포[편집]

기억 T세포는 항원을 인지한 T세포가 분화 및 선별 과정을 거친 뒤 장기간 생존하고 있다가 나중에 항원이 재차 침입하였을 때 빠르게 활성화되어 효과 T세포의 기능을 할 수 있는 잠재적 능력을 가진 세포를 말한다. 미접촉 T세포가 항원을 만나 활성화 된 상태의 세포, 또는 효과 T세포가 인터루킨-7(IL-7)과 인터루킨-15(IL-15)의 영향을 받아 장기 생존가능한 기억 T세포로 분화하게 된다.

T세포의 활성화는 미접촉 T세포가 MHC:항원 복합체를 만나면서 이루어진다. 미접촉 T세포의 T세포 항원 수용체가 MHC:항원 복합체와 결합하게 되면 T세포의 CD45 단백질이 세포 내부의 Fyn 단백질을 탈인산화한다. 탈인산화되어 활성화된 Fyn은 T세포 항원 수용체의 보조 단백질 사슬인 CD3 감마(γ), 델타(δ), 엡실론(ε) 및 제타(ζ) 사슬의 아이탬(ITAM, Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif)을 인산화한다. 아이탬이 인산화된 CD3 단백질의 제타 사슬에는 ZAP-70 단백질이 부착할 수 있게 되는데, 그 덕분에 T세포의 보조 수용체인 CD4 또는 CD8 단백질에 부착되어 있는 Lck 단백질이 ZAP-70 단백질을 인산화할 수 있게 된다. Lck 단백질에 의해 인산화되어 활성을 띠게 된 ZAP-70 단백질은 LAT 단백질과 SLP-76 단백질을 인산화하여 NFκB, AP-1 및 NFAT 등의 전사 인자를 활성화하는 신호 반응을 촉발시킨다. NFκB, AP-1 및 NFAT와 같은 전사 인자들은 인터루킨-2(IL-2)의 발현을 촉진함으로써 T세포가 분열 및 분화할 수 있게 한다.

B CELL

B 세포(B細胞, B cell)는 림프구 중 항체를 생산하는 세포이다. 면역 반응에서 외부로부터 침입하는 항원에 대항하여 항체를 만들어낸다. 원래 B 세포는 조류의 총배설강 주변에 있는 파브리키우스 주머니(bursa of Fabricius)에서 처음 발견되었기 때문에 주머니(bursa)의 첫 글자를 따서 B 세포라고 이름붙였으나, 사람을 포함한 포유류의 경우 골수(bone marrow)에서 유래되므로 골수의 첫 글자를 따서 B 세포라고 부르기도 한다. 인간에서는 혈중 림프구의 약 10~15%, 림프절내 림프구의 약 20~25%, 비장내 림프구의 약 40~45%가 B 세포이다

성숙 B 세포가 되기까지[편집]

B 세포는 다음과 같은 과정으로 성숙한다.

• 공통 림프모세포(Common lymphoid cell, CLP)
• Pro-B 세포(Pro B cell)
• Pre-B 세포(Pre B cell)
• 미성숙 B 세포(Immature B cell)
• 성숙 B 세포(Mature B cell)

이 과정은 주로 골수에서 일어난다. B 세포는 성숙 과정에서 V(D)J 유전자 재배열을 일으키며 이를 통해 항원에 반응할 수 있는 매우 다양한 형태의 항체를 만들어낼 수 있는 능력을 갖추게 된다. 비록, 유전자 재배열을 통하여 다양한 형태의 B 세포가 분화되어 증식하지만, 양성 선택을 통해 면역능이 없는 B 세포가 제거되고, 음성 선택을 통해 자가면역성을 가진 B 세포가 제거되어, 극히 소수의 면역에 적합한 B 세포만이 성숙 B 세포에 이르게 된다.

또한 이렇게 다양한 림프구 중에는 체내 자기자신의 분자와 반응하는 수용체를 가지는 림프구가 나타날 수 있다. 만약 이러한 자기반응성 림프구들이 제거되거나 불활성되지 않는다면 면역계는 결국 자신의 세포 또는 조직을 공격하게 될것이다. 하지만 정상의 경우 림프구들이 골수에서 성숙되는 동안 자기반응성이 점검되며 이러한 과정동안 자기 분자에 특이적인 수용체를 가진 림프구들은 세포자살 (아폽토시스)에 의해 죽거나 무반응세포로 변하게된다. 즉, 비자기분자와 반응하는 림프구만 남게되고 이러한 과정을 자기관용기작(Self-tolerance)이라고 한다. 만약 자기관용기작이 정상적이지 못할 경우에는 류마티스 관절염과 같은 자가면역질환을 유발하게 된다.^[3]

성숙 B 세포가 된 이후[편집]

성숙 B 세포는 주로 림프절과 같은 말초림프기관에 머물게 되는데, 이 곳에서 일부 B 세포는 외부 항원을 인식하게 되면서 활성화된다. 활성화된 B 세포는 스스로 증식하게 되어 결과적으로 항원 특이적인 B 세포의 비율이 높아지게 된다. 이후 B 세포는 항체를 활발히 분비하는 플라즈마 세포나 항원에 대한 특이성을 장기간 기억하며 살아가는 기억 B 세포로 분화한다

B cell-related pathology[edit]

Autoimmune disease can result from abnormal B cell recognition of self-antigens followed by the production of autoantibodies.^[26] Autoimmune diseases where disease activity is correlated with B cell activity include scleroderma, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, type 1 diabetes, post-infectious IBS, and rheumatoid arthritis.^[26]

Malignant transformation of B cells and their precursors can cause a host of cancers, including chronic lymphocytic leukemia (CLL), acute lymphoblastic leukemia (ALL), hairy cell leukemia, follicular lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's lymphoma, and plasma cell malignancies such as multiple myeloma, Waldenström's macroglobulinemia, and certain forms of amyloidosis

림프절과 B, T cell 순환

mast cell

비만 세포(肥滿細胞, mast cell, mastocyte, labrocyte^[1])는 알레르기의 주요인이 되는 면역 세포이다. 비만 세포의 표면에는 IgE 형태의 항체가 붙을 수 있는 표면 인자가 있다. 기질에 붙은 후 비교적 바로 떨어지는 다른 항체와 달리 IgE는 비만 세포에 붙으면 거의 떨어지지 않는다. 이 때, IgE에 붙는 물질(즉, 알레르겐)이 인체 내로 들어 와서 IgE와 결합을 하게 되면, 그 IgE와 결합하고 있는 비만 세포가 활성화가 된다. 이렇게 활성화된 비만 세포는 신경 전달 물질인 히스타민을 외부로 분비하여 알레르기 반응을 유발시킨다. 최근 항원제시세포의 기능을 수행하여 면역조절인자를 분비하여 능동면역을 활성화 시키고 선천면역을 개시하는 역할을 수행하는 것도 보고되었다

A mast cell (also known as a mastocyte or a labrocyte^[1]) is a migrant cell of connective tissue that contains many granules rich in histamine and heparin. Specifically, it is a type of granulocyte derived from the myeloid stem cell that is a part of the immune and neuroimmune systems. Mast cells were discovered by Paul Ehrlich in 1877.^[2] Although best known for their role in allergy and anaphylaxis, mast cells play an important protective role as well, being intimately involved in wound healing, angiogenesis, immune tolerance, defense against pathogens, and the blood–brain barrier function

B세포에 항원이 붙으면 형질세포로 전환하여 IgE를 만들어냄. 

IgE는 Mast cell에 부착되어 히스타민과 염증성 사이토카인을 분비함

그 결과 알레르기 증상이 나타남. 

위대한 세포

10장. 항체의 다양성

우리 몸에서 병원미생물과의 전쟁을 담당하는 부서는 면역계이고 직접 싸움을 수행하는 군인은 자연살해세포(natural killer cell), 대식세포(macrophages), 수지상세포(dendrite cell), 호중구(neutrophil), 보조 T 세포(helper T cell), 세포독성 T 세포(cytotoxic T cell), B 세포 등이 있음. 이들은 단독으로 또는 협동작전을 펼쳐 우리 몸속으로 침입함 병원미생물을 물리침. 

자연살해세포

- 총 1억개, 선천면역

- 20대 최고수치 1억개(60대 1/2, 80대 1/3)

- NK 세포 활성화 비타민, 미네랄(클릭클릭)

REVIEW ARTICLE

Front. Immunol., 13 August 2018 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01869

Natural Killer Cells: Development, Maturation, and Clinical Utilization

Alex M. Abel^1,2, Chao Yang^1,2, Monica S. Thakar^1,3 and Subramaniam Malarkannan^1,2,3,4,5*

• ¹Laboratory of Molecular Immunology and Immunotherapy, Blood Research Institute, Blood Center of Wisconsin, Milwaukee, WI, United States
• ²Department of Microbiology and Immunology, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI, United States
• ³Department of Pediatrics, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI, United States
• ⁴Department of Medicine, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI, United States
• ⁵Center of Excellence in Prostate Cancer, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI, United States

Natural killer (NK) cells are the predominant innate lymphocyte subsets that mediate anti-tumor and anti-viral responses, and therefore possess promising clinical utilization. NK cells do not express polymorphic clonotypic receptors and utilize inhibitory receptors (killer immunoglobulin-like receptor and Ly49) to develop, mature, and recognize “self” from “non-self.” The essential roles of common gamma cytokines such as interleukin (IL)-2, IL-7, and IL-15 in the commitment and development of NK cells are well established. However, the critical functions of pro-inflammatory cytokines IL-12, IL-18, IL-27, and IL-35 in the transcriptional-priming of NK cells are only starting to emerge. Recent studies have highlighted multiple shared characteristics between NK cells the adaptive immune lymphocytes. NK cells utilize unique signaling pathways that offer exclusive ways to genetically manipulate to improve their effector functions. Here, we summarize the recent advances made in the understanding of how NK cells develop, mature, and their potential translational use in the clinic.

단핵구(monocyte)

대식세포(macrophage)

Monocytes and their macrophage and dendritic cell progeny serve three main functions in the immune system. These are phagocytosis, antigen presentation, and cytokine production. Phagocytosis is the process of uptake of microbes and particles followed by digestion and destruction of this material. Monocytes can perform phagocytosis using intermediary (opsonising) proteins such as antibodies or complement that coat the pathogen, as well as by binding to the microbe directly via pattern-recognition receptors that recognize pathogens. Monocytes are also capable of killing infected host cells via antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity. Vacuolization may be present in a cell that has recently phagocytized foreign matter.

Many factors produced by other cells can regulate the chemotaxis and other functions of monocytes. These factors include most particularly chemokines such as monocyte chemotactic protein-1 (CCL2) and monocyte chemotactic protein-3 (CCL7); certain arachidonic acid metabolites such as Leukotriene B4 and members of the 5-Hydroxyicosatetraenoic acid and 5-oxo-eicosatetraenoic acid family of OXE1 receptor agonists (e.g., 5-HETE and 5-oxo-ETE); and N-Formylmethionine leucyl-phenylalanine and other N-formylated oligopeptides which are made by bacteria and activate the formyl peptide receptor 1.^[15]

Microbial fragments that remain after such digestion can serve as antigens. The fragments can be incorporated into MHC molecules and then trafficked to the cell surface of monocytes (and macrophages and dendritic cells). This process is called antigen presentation and it leads to activation of T lymphocytes, which then mount a specific immune response against the antigen.

Other microbial products can directly activate monocytes and this leads to production of pro-inflammatory and, with some delay, of anti-inflammatory cytokines. Typical cytokines produced by monocytes are TNF, IL-1, and IL-12.

Steps of a macrophage ingesting a pathogen: a. Ingestion through phagocytosis, a phagosome is formed b. The fusion of lysosomes with the phagosome creates a phagolysosome; the pathogen is broken down by enzymes c. Waste material is expelled or assimilated (the latter not pictured) Parts: 1. Pathogens 2. Phagosome 3. Lysosomes 4. Waste material 5. Cytoplasm 6. Cell membrane

자연살해세포, 대식세포, 호중구, 세포독성 T세포, B세포는 병원 미생물을 직접 죽이는 공격병 역할을 하고 대식세포, 수지상세포, 호중구, B세포는 병원 미생물을 찾아서 보고하는 정찰병 역할. 한편 보조 T세포는 면역체계를 총괄 지휘하는 사령관 역할.  B세포는 보조 T세포의 도움을 받아 유도미사일처럼 정밀하게 적을 공격하는 항체(antibody)를 발사하여 적을 섬멸함. 

수지상세포(dendritic cell)

호중구(neutrophil)

호중성 과립구(Neutrophil granulocyte, 好中性顆粒球) 또는 호중구는 포유류에서 가장 많은 비율(40 - 75%)을 차지하는 백혈구이다. 선천 면역에 주요한 역할을 한다. 골수에 있는 줄기세포에서 형성되고, 수명은 짧으며 이동성이 높다. 호중구는 분절형 호중구(segmented neutrophil)와 띠형 호중구(banded neutrophil)로 세분할 수 있다. 호중구는 호산구, 호염기구와 함께 다형핵세포족에 속한다

호중구는 포식세포의 일종으로 정상적으로는 혈류를 따라 순환한다. 염증(종종 급성 염증에 해당한다)이 시작되는 시기, 특히 세균 감염, 환경에의 노출,^[4] 특정 암의 경우에^[5][6] 호중구는 가장 빨리 반응하는 세포 중 하나이다. 호중구는 혈관을 통해 이동하여 인터류킨 8, C5a, fMLP, 류코트라이엔 B4 등 화학 신호를 따라 사이질조직을 지나 염증 부위로 이동한다(화학주성). 고름은 호중구가 많아 약간 희고 누르스름한 형태이다. 호중구는 외상 후 수 분 이내에 손상된 부위로 이동하며 급성 염증 반응의 특징적인 세포이다

활성화되지 않고 혈류를 따라 순환하는 사람 호중구의 평균 수명은 5.4일이다.^[13] 호중구가 활성화되면 혈관 내피세포에 근접하여 셀렉틴에 의존하여 포착되고 인테그린 의존성 부착으로 이어진다. 혈관을 떠나 조직으로 이동한 호중구는 그곳에서 1 - 2일 생존한다

Neutrophil granulocyte migrates from the blood vessel to the matrix, secreting proteolytic enzymes, in order to dissolve intercellular connections (to the improvement of its mobility) and envelop bacteria through phagocytosis.

basophil(호염기구)

호염기성 과립구(好鹽基性顆粒球, Basophil granulocyte) 또는 호염기구는 과립구 가운데 수가 가장 적은 세포로 혈액을 따라 순환하는 백혈구 중 0.01 - 0.3%를 차지한다.^{[출처 필요]} 감별혈구계산에서는 0.5%에서 1% 이하이다

eosinophil(호산구)

Eosinophils, sometimes called eosinophiles or, less commonly, acidophils, are a variety of white blood cells and one of the immune system components responsible for combating multicellular parasites and certain infections in vertebrates.^[2] Along with mast cells and basophils, they also control mechanisms associated with allergy and asthma. They are granulocytes that develop during hematopoiesisin the bone marrow before migrating into blood, after which they are terminally differentiated and do not multiply.

In normal individuals, eosinophils make up about 1–3% of white blood cells, and are about 12–17 micrometres in size with bilobed nuclei

면역세포들은 자기(self)가 아니라고 판단되는 모든 이물질(non-self)을 공격하는데 비자기에는 병원 미생물뿐만 아니라 암처럼 우군에서 적군으로 변절한 세포는 물론이고 미세먼지와 같은 생명체가 아닌 물질도 포함됨. 면역세포가 면역반응을 일으키는 모든 물질을 항원(antigen)이라고 하는데 가장 대표적인 항원인 바이러스의 침입임. 

바이러스가 몸속으로 침투하면 몸에 항상 존재하는 선천면역(innate immunity) 세포들 즉 자연살해세포, 대식세포, 호중구, 수지상세포가 곧장 이를 알아차리고 바이러스의 종류에 상관없이 무작위로 공격함. 면역세포들이 바이러스 또는 바이러스에 감염된 세포를 찾아낼 수 있는 이유는 나의 모든 세포는 나에게만 독특하며 우군임을 보여주는 1형 MHC단백질을 신분증처럼 표면에 붙이고 다니기 때문임. MHC(major histocompatibility complex, 주조직적합성복합체)에는 2가지가 존재하는데 이들은 자기와 남을 구별하고 항원을 제시하는 기능을 함. 

대식세포는 나와 다른 MHC 신분증을 달고 있는 바이러스를 만나면 이를 수상한 적으로 여기고 공격해서 죽임. 바이러스가 대식세포에 들키기 전에 나의 세포에 침입하더라도 자연살해세포가 바이러스에 감염된 세포를 찾아서 죽임. 자연살해세포는 바이러스에 감염된 세포뿐 아니라 암으로 변한 세포, 돌연변이가 일어난 세포들 중에서 MHC 신분증에 이상이 있는 세포를 만나면 이를 적으로 여기고 공격해서 죽임. 

이렇게 선천면역세포들의 활약으로 대부분의 바이러스가 증식하지 못하고 제거됨. 그러나 일부 바이러스는 세포를 감염시키고 대량으로 복제되어 방출되므로 새로운 대책이 필요한데 보조  T세포, 세포독성 T세포, B세포가 이들을 담당함. 보조 T세포, 세포독성 T세포, B세포는 대량으로 증식한 바이러스만을 공격하기 위해 새롭게 만들어지므로 획득면역(acquired immunity)라고 하며 조준사격을 통해 특정한 바이러스만을 제거함. 이들 획득면역세포들이 만들어지기 위해서는 선천면역세포의 도움이 필요함. 

대식세포는 공격병뿐만 아니라 정찰병 역할도 하는데 자신이 감싸 죽인 바이러스를 조각조각 분해해서 그 조각을 자신의 2형 MHC에 붙인 다음 보조 T세포에게 외부 침입자가 있다고 보고함. 수지상세포 역시 바이러스 항원에 대한 정보를 획득하여 대식세포와 같은 방법으로 보조 T세포에게 보고함. 보고를 받은 보조 T세포는 사이토카인을 분비하여 자연살해세포, 세포독성 T세포, B세포로 하여금 감염된 세포를 죽이도록 명령함. 

B세포

B세포는 항체를  분비하여 바이러스를 섬멸함. 항체는 B세포 표면에 붙어있는 Y자 모양의 B세포 수용체인데 항체가 항원을 인식하는 부위의 모양은 헤아릴 수 없을정도로 많음. B세포는 각기 다른 모양의 항체를 만들어 표면에 붙이고 다니다가 자신의 항체와 모양이 닮은 바이러스를 만나면 항체를 분비하여 공격을 개시함. B세포 역시 대식세포나 수지상세포처럼 바이러스를 분해하여 바이러스 조각을 자신의 2형MHC에 붙여 보조 T세포에게 보고함. 보고를 받은 보조 T세포는 사이토카인을 분비하여 B세포가 증식을 통해 항체를 대량으로 생산, 방출하도록 지시함. 

항체가 바이러스를 공격하는 방법은 다양함. 

첫째, 바이러스가 세포를 감염시키는 것을 막는 중화(neutralization)임. 바이러스가 세포에 침투하기 위해서는 세포표면에 있는 바이러스 수용체에 결합해야 하는데 항체가 바이러스 표면에 붙어 바이러스 수용체와 결합을 방해함으로써 감염을 방지함. 

Review Article | Open Access

Volume 2014 |Article ID 157895 | 24 pages | https://doi.org/10.1155/2014/157895

Neutralization of Virus Infectivity by Antibodies: Old Problems in New Perspectives

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P. J. Klasse¹

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Academic Editor: Ma Luo

Received30 Apr 2014

Accepted12 Aug 2014

Published09 Sep 2014

Abstract

Neutralizing antibodies (NAbs) can be both sufficient and necessary for protection against viral infections, although they sometimes act in concert with cellular immunity. Successful vaccines against viruses induce NAbs but vaccine candidates against some major viral pathogens, including HIV-1, have failed to induce potent and effective such responses. Theories of how antibodies neutralize virus infectivity have been formulated and experimentally tested since the 1930s; and controversies about the mechanistic and quantitative bases for neutralization have continually arisen. Soluble versions of native oligomeric viral proteins that mimic the functional targets of neutralizing antibodies now allow the measurement of the relevant affinities of NAbs. Thereby the neutralizing occupancies on virions can be estimated and related to the potency of the NAbs. Furthermore, the kinetics and stoichiometry of NAb binding can be compared with neutralizing efficacy. Recently, the fundamental discovery that the intracellular factor TRIM21 determines the degree of neutralization of adenovirus has provided new mechanistic and quantitative insights. Since TRIM21 resides in the cytoplasm, it would not affect the neutralization of enveloped viruses, but its range of activity against naked viruses will be important to uncover. These developments bring together the old problems of virus neutralization—mechanism, stoichiometry, kinetics, and efficacy—from surprising new angles

둘째, 대식세포의 공격력을 높이는 옵소닌화(opsonization)임. 옵소닌은 버터를 살살 펴 발라먹기 좋게 한다는 뜻인데대식세포는 바이러스가 단독으로 있을때보다 항체를 달고 있을때 바이러스를 훨씬 더 잘 인식하여 공격하기 때문에 이러한 이름을 붙임. 

셋째, 면역반응에 도움을 주는 보체(complement)를 이용하는 결정적인 방법임. 항체가 바이러스에 결합하면 여러가지 보체성분들이 도미노처럼 연쇄반응을 일으킴. 먼저 C1이 활성화되고 이어 C4, 2, 3, 5...9이 활성화됨. C가분해된 C3b는 대식세포가 바이러스를 더 잘 공격하도록하는 옵소닌화 작용을 하며 C3a와 C5a는 염증반응을 일으키는 또 다른 면역세포에게 도움을 청함. 결정적인 역할을 하는 C9복합체는 바이러스에 구멍을 뚫어 죽임. 

바이러스를 물리친 B세포들은 대부분 자살을 통해 사라지지만 일부는 기억세포(memory cell)가 되어 림프절에 숨어있다가 동일한 바이러스가 들어오면 대량으로 증식하여 제거함. 

지구상에 존재하는 항원의 수는 얼마나 많을까?

B세포는 이 모든 항원에 대한 항체를 만들어내는 능력이 있을까? 

B세포는 어떤 방법으로 다양한 항체를 만들어낼까?

도네가와 스스무 박사는  B세포가 다양한 항체를 생산하는 방법을 밝혀 1987년 노벨 의학상.

면역의 가장 신비로운 특징 중 하나는 다양한 항원에 대응하는 항체를 대부분 만들 수 있다는 점임. 항체는 단백질이므로 결국 각각의 항체를 만드는 유전자가 존재해야 하는데 우리몸에 그토록 많은 유전자가 존재할까라는 의문이 오랫동안 풀리지 않은 문제였음. 

항체는 Y자 모양으로 배열된 2개의 무거운 사슬과 2개의 가벼운 사슬로 구성. 각각의 사슬에는 가변부위와 불변부위가 존재하는데 항원에 결합하는 항체의 다양성은 가변부위에 의해 결정됨. 

..가벼운 사슬과 무거운 사슬에 존재하는 V, D, J 단편의 대략적인 개수는 표 1과 같으며 이들 V, D, J 단편의 조합을 통해 만들어 낼 수 있는 가변부위 개수 즉 항체의 개수는 무려 200만개에 이름. 

2001년 완성된 인간게놈 프로젝트에 의해 인간이 가지고 있는 유전자는 2만 5천개 정도로 밝혀졌는데 이는 항체 단백질의 개수에도 턱없이 모자라는 개수임. 항체의 생산에서 보듯 인간의 세포는 DNA재조합기술을 사용하여 유전자의 개수보다 더많은 단백질을 만들어 낼 수 있음. 재조합을 이용하여 유전자의 개수보다 많은 단백질을 만들어낼 수 있는 또 다른 방법은 하나의 mRNA에서 여러개의 단백질을 만드는mRNA재조합(RNA splicing)임.  

진핵세포의 유전자는 엑손과 인트론이라는 부위로 나뉘어져 있는데, 단백질은 액손에 있는 염기서열이 재조합된 정보를 이용하여 만들어짐. 엑손의 재조합에 따라 하나의 유전자로부터 구조가 비슷한 단백지릉ㄹ 여러개 만들 수 있음. 

인간은 20~20,000Hz의 진동수에 해당하는 소리를 들을 수 있는데 청각세포의 소리감지 수용체 유전자안 KCNMA1은 17개의 액손을 가지고 있어서 엑손의 재조합을 통해 20-20,000Hz 사이의 모든 소리를 감지할 수 있는 다양한 소리감지 수용체를 만들 수 있음. 

면역을 이용한 암의 치료

면역반응은 MHC 단백질을 통해 self와 non-self를 구별하고 non-self를 공격하여 제거하는 것임. 애매한 상황을 보자. 엄마의 입장에서 보면 아기는 반은 나에게서 유래하고 반은 남편에게서 유래한 남임. 엄마의 면역세포는 태반을 통과하지 않기 때문에 아기는 엄마의 면역세포로부터 공격을 받지 않음. 

그렇다면 암세포는 어떨까? 암세포는 원래는 self였지만 언제부터인가 나의 세포자살 명령을 거역하고 생존한 non-self임. 그런데 암세포는 기본적으로 나의 MHC-1을 가지고 있을뿐만 아니라 불리한 경우 자신이 정보를 나타내는 MHC-1의 생산량을 줄여 실체를 숨기기 때문에 찾아내서 공격하기가 쉽지 않음. 자연살해세포는 MHC-1 생산량을 줄여 자신의 실체를 숨기고 있는 암세포를 찾아서 공격하는데 탁월한 능력을 가지고 있음. 

자연살해세포 수용체 중에서 KIR(killer immunoglobulin like-receptor)가 있는데 KIR은 정상세포의 MHC-1을 만나면 자연살해세포의 살해본능을 억제하여 정상세포를 보호하는 역할을 함. 그러나 MHC-1 이 없거나 양이 부족한 암세포를 만나면 KIR억제신호로부터 자유로운 자연살해세포는 마음껏 살해본능을 발휘하여 암세포를 제거함. 이처럼  자연살해세포는 그 자체로 훌륭한 암치료자임. 최근에는 생체로부터온전한 자연살해세포를 추출하는 기술, 세포배양을 통해 대량으로 확보하는 기술, 활동성이 줄어들지 않은 상태에서 장기간 보관하는 기술 등을 개선하여 암을 치료하기 위한 자연살해세포 치료제의 실용화에 나선 회사들도 있음. 

암세포는 자신의 신분을 감추어서 면역세포의 공격을 피하려고 하지만 암세포로 변하는 과정에서 어쩔 수 없이 낯선 단백질을 만들어 표면에 붙임으로써 신분이 탄로나기도 함. 수지상세포는 암세포가 분비하거나 표면에 달고 있는 항원을 찾아내는 능력이 탁월함. 암세포의 항원에 대한 정보를 획득한 수지상세포는 보조 T 세포로 하여금 암세포를 공격하도록 함. 수지상 세포 역시 암치료제로 사용할 수 있는데 생체로부터 추출한 다음 환자의 암세포 항원에 대한 정보를 입력하여 활성화시킨 후 환자에게 주입하는 방식임. 대량생산이 과제임. 

T세포는 특정항원을 인식하여 최종적으로 세포를 죽이는 특성때문에 특정한 암을 치료하기 위한 세포치료제의 강력한 후보임. T세포의 전구체는 골수에서 만들어진 다음 흉선으로 이동하여 성숙한 T세포로 분화하고 아군과 적군을 구별하는 교육을 받음. 나와 남을 구별하지 못하는 세포는 자살을 강요받아 제거되고 교육을 통과한 세포는 면역기능을 수행함. 

아군과 적군을 구별하지 못하는 T세포가 자살하라는 명령을 어기고 흉선을 탈출하여 몸속을 돌아다니면서 나를 공격하는 병을 자가면역질환이라고 함. 자신의 피부를 공격하는 아토피, 관절을 공격하는 류머티스 관절염, 베타세포를 공격하는 제 1형 당뇨병 등이 이에 해당함. 반면 교육을 잘 받아 특정항원을 인식하여 공격하는 T세포는 훌륭한 암치료제로 활용할 수 있음. T세포를 추출하여 암세포와 섞어 배양하면서 암세포 항원을 인식하도록 교육한 후 환자에게 다시 넣어주면 활성화된 T세포는 암세포만 찾아서 공격함. 이 방법은 환자 개개인에 맞는 세포 독성 T세포를 만들어야 하기 때문에 가격이 매우 비싸다는 단점이 있음.