Re: B 세포 교차반응 자가면역 질환들 RA, SLE, MS, 당뇨...

[문형철]

Antibody Cross-Reactivity in Auto-Immune Diseases

by 

Nicole Hartwig Trier

 1,*

 and

Gunnar Houen

 1,2,*

1

Department of Neurology, Rigshospitalet Glostrup, Valdemar Hansens Vej 1-23, 2600 Glostrup, Denmark

2

Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Southern Denmark, Campusvej 55, 5230 Odense M, Denmark

*

Authors to whom correspondence should be addressed.

Int. J. Mol. Sci. 2023, 24(17), 13609; https://doi.org/10.3390/ijms241713609

Submission received: 25 July 2023 / Revised: 25 August 2023 / Accepted: 29 August 2023 / Published: 2 September 2023

(This article belongs to the Section Molecular Immunology)

Abstract

Autoimmunity is defined by the presence of antibodies and/or T cells directed against self-components. Although of unknown etiology, autoimmunity commonly is associated with environmental factors such as infections, which have been reported to increase the risk of developing autoimmune diseases. Occasionally, similarities between infectious non-self and self-tissue antigens may contribute to immunological cross-reactivity in autoimmune diseases. These reactions may be interpreted as molecular mimicry, which describes cross-reactivity between foreign pathogens and self-antigens that have been reported to cause tissue damage and to contribute to the development of autoimmunity. By focusing on the nature of antibodies, cross-reactivity in general, and antibody–antigen interactions, this review aims to characterize the nature of potential cross-reactive immune reactions between infectious non-self and self-tissue antigens which may be associated with autoimmunity but may not actually be the cause of disease onset.

자가면역은 

자기 구성 요소 self-components에 대항하는 

항체 및/또는 

T 세포의 존재로 정의됩니다. 

원인은 알려지지 않았지만 

자가 면역은 

일반적으로 감염과 같은 환경적 요인과 관련이 있으며, 

감염은 자가 면역 질환의 발병 위험을 높이는 것으로 보고되고 있습니다. 

때때로 

감염성 비자기 항원과 

자기 조직 항원 간의 유사성이 

자가면역 질환의 면역학적 교차 반응에 기여할 수 있습니다. 

similarities between infectious non-self and self-tissue antigens 

이러한 반응은 

조직 손상을 유발하고 

자가면역의 발달에 기여하는 것으로 보고된 

외부 병원체와 

자가 항원 간의 교차 반응성을 설명하는 

분자 모방 molecular mimicry으로 해석할 수 있습니다. 

cross-reactivity between foreign pathogens and self-antigens

이 리뷰에서는 

항체의 특성, 

일반적인 교차 반응성, 

항체-항원 상호 작용에 초점을 맞추어 

자가 면역과 관련이 있을 수 있지만 

실제로 질병 발병의 원인이 아닐 수 있는 

감염성 비자기 항원과 자기 조직 항원 간의 

잠재적 교차 반응 면역 반응의 특성을 규명하는 것을 목표로 합니다.

Keywords: 

autoantibody; autoimmunity; cross-reactivity; epitopes; infections; molecular mimicry; virus

1. Introduction

Throughout life, humans are at risk of infections, which most often are defeated by the innate immune system. In some cases, when pathogens have developed ways of evading innate immunity or when the immune system is suppressed, more prolonged infections may develop. As a consequence, the adaptive immune system is activated, which results in the production of pathogen-specific T cells and antigen-specific antibodies [1].

In principle, the immune system is capable of responding to any foreign pathogen-associated molecule while remaining tolerant to self-tissues. However, in some cases the immune system fails to differentiate between infectious non-self-antigens and self-tissue, resulting in the generation of immune responses to self-components, also referred to as autoimmunity [2,3].

The development of autoimmune diseases is a complicated process involving several mechanisms [4,5,6]. The mechanism molecular mimicry has been suggested to be associated with the development of autoimmunity, where infectious pathogenic agents activate autoreactive B and T cells in immune-compromised individuals, resulting in an immune response to non-self-antigens, which cross-react with self-components of a similar structure or composition [7,8]. However, the mechanisms associated with molecular mimicry may actually resemble immunological cross-reactivity without necessarily functioning as a main contributor to the development of autoimmunity.

This review provides an overview of immunological cross-reactivity associated with autoimmune diseases, which may contribute to improving our current understanding of immunological cross-reactivity and the development of autoimmunity.

인간은

일생 동안 감염의 위험에 노출되어 있으며,

대부분의 경우 선천적인 면역 체계에 의해 방어됩니다.

병원체가

선천 면역을 회피하는 방법을 개발했거나

면역 체계가 억제된 경우에는

감염이 더 오래 지속될 수 있습니다.

그 결과

적응 면역 체계가 활성화되어

병원체 특이 T 세포와

항원 특이 항체가 생성됩니다 [1].

production of

pathogen-specific T cells and

antigen-specific antibodies 

원칙적으로 면역 체계는

자기 조직에 대한 관용을 유지하면서

외부 병원체 관련 분자에 대응할 수 있습니다.

the immune system is capable of responding to any foreign pathogen-associated molecule while remaining tolerant to self-tissues. 

그러나

어떤 경우에는

면역 체계가

감염성 비자기 항원과 자기 조직을 구별하지 못하여

자가 면역이라고도 하는 자기 구성 요소에 대한 면역 반응이 발생하기도 합니다[2,3].

자가면역 질환의 발병은

여러 가지 메커니즘을 포함하는 복잡한 과정입니다[4,5,6].

분자 모방은

감염성 병원체가 면역력이 저하된 개인에서

자가 반응성 B세포와 T세포를 활성화하여

유사한 구조 또는

구성의 자기 구성 요소와 교차 반응하는

비자기 항원에 대한 면역 반응을 일으키는

자가 면역의 발달과 관련된 메커니즘으로 제안되었습니다 [7,8].

그러나

분자 모방과 관련된 메커니즘은

실제로 자가 면역 발달의 주요 원인으로 작용하지 않고

면역학적 교차 반응성과 유사할 수 있습니다.

이 리뷰는

자가면역 질환과 관련된 면역학적 교차 반응성에 대한 개요를 제공하며,

이는 면역학적 교차 반응성과 자가면역의 발달에 대한 현재의 이해를 개선하는 데 기여할 수 있습니다.

2. Autoimmune Diseases

Autoimmune diseases are a heterogeneous group of chronic diseases, affecting approximately 5–10% of the world’s population, with an increase in the Westernized countries [2,9]. More than 80 autoimmune diseases have been identified, including well-known diseases such as type 1 diabetes (T1D), rheumatoid arthritis (RA), multiple sclerosis (MS) and systemic lupus erythematosus (SLE) [10,11,12,13,14].

Autoimmune disorders can be divided into two subclasses: systemic and organ-specific [15]. In organ-specific autoimmune diseases, immune responses are generated against autoantigens limited to a specific organ, resulting in local damage [10,11,16,17,18], whereas in systemic autoimmune diseases, the immune response is directed against ubiquitously distributed autoantigens, resulting in widespread damage [12,13,14,15,19,20].

Differentiation between individual autoimmune diseases can be complicated as autoimmune diseases tend to overlap [21,22,23,24]. Approximately 25% of individuals with an autoimmune disease are prone to develop additional autoimmune diseases, referred to as polyautoimmunity [22,25], which is associated with multiple symptoms, significantly complicating diagnosis and correct treatment [21,25].

자가 면역 질환은

전 세계 인구의 약 5-10%에 영향을 미치는

이질적인 만성 질환 그룹으로,

서구화된 국가에서 증가 추세에 있습니다[2,9].

제 1형 당뇨병(T1D),

류마티스 관절염(RA),

다발성 경화증(MS),

전신 홍반성 루푸스(SLE) 등 잘 알려진 질환을 포함하여

80여 개의 자가 면역 질환이 확인되었습니다[10,11,12,13,14].

자가 면역 질환은

전신성 및 장기 특이성 [15]의 두 가지 하위 클래스로 나눌 수 있습니다.

장기 특이성 자가면역질환에서는

특정 장기에 국한된 자가항원에 대해 면역 반응이 발생하여

국소적인 손상을 초래하는 반면[10,11,16,17,18],

전신성 자가면역질환에서는

유비쿼터스하게 분포된 자가항원에 대해

면역 반응이 발생하여 광범위한 손상이 발생합니다[12,13,14,15,19,20].

자가면역 질환은

서로 겹치는 경향이 있기 때문에

개별 자가면역 질환 간의 감별은 복잡할 수 있습니다[21,22,23,24].

자가면역 질환을 앓고 있는 개인의

약 25%는 다면역[22,25]이라고 하는

추가적인 자가면역 질환이 발생하기 쉬운데,

이는 여러 증상과 관련이 있어 진단과 올바른 치료를 상당히 복잡하게 만듭니다[21,25].

3. Factors and Mechanisms Associated with Autoimmune Diseases

Defective self-tolerance was originally invoked as an explanation for the occurrence of diseases involving immune reactions to self-components [26,27]. Currently, a common theory is that both genetic dysfunction and environmental factors contribute to the development of autoimmunity (Figure 1) [4,5,17,22,28]. Here, genetic dysfunction relates to predisposition or genetic susceptibility, resulting in that the immune system becomes dysregulated and provides conditions for pathological damage, while environmental factors constitute triggers that make autoimmune diseases clinically apparent [17,28,29].

3. 자가면역질환과 관련된 요인 및 메커니즘
자기 구성 요소에 대한 면역 반응과 관련된

질병의 발생에 대한 설명으로

결함있는 자기 내성 Defective self-tolerance이 원래 호출되었습니다 [26,27].

현재 일반적인 이론은

유전적 기능 장애와

환경적 요인이 모두 자가 면역의 발달에 기여한다는 것입니다(그림 1) [4,5,17,22,28].

여기서

유전적 기능 장애는

소인 또는 유전적 감수성과 관련되어

면역 체계가 조절 장애를 일으켜 병리적 손상의 조건을 제공하는 반면,

환경적 요인은 자가 면역 질환을 임상적으로 명백하게 만드는 트리거를 구성합니다 [17,28,29].

Figure 1. Factors triggering onset of autoimmune diseases.

Genetic and environmental factors may along with acquired immune defects contribute to the onset of autoimmune diseases. Especially gene-environment interactions, influencing the immune system, significantly influence the risk of developing an autoimmune disease. UV, ultra violet.

후천적 면역 결함과 함께

유전적 및 환경적 요인이

자가면역 질환의 발병에 기여할 수 있습니다.

특히

면역 체계에 영향을 미치는 유전자-환경 상호작용은

자가면역 질환 발병 위험에 큰 영향을 미칩니다. 자외선, 울트라 바이올렛.

Genetic dysfunction associated with T cell receptors (TCRs), immunoglobulins (Igs) and major histocompatibility complexes (MHCs), are most commonly linked to autoimmune diseases, whereas reported environmental factors among others include chemicals, drugs, vitamins, smoking and infections [4,5,17,22,28]. Although both genetic as well as environmental risk factors are associated with disease development, it has been estimated that the various risk factors do not contribute equally to the development of autoimmunity, often favoring environmental factors as the main triggers [28].

Infectious agents have emerged as key environmental factors contributing to autoimmunity [17,29,30,31]. In some cases, the pathology has even been considered a “post-infectious” autoimmune disease [32,33]. In particular, Epstein–Barr virus (EBV) has been reported to be associated with various autoimmune diseases, indicating that this virus constitutes a major environmental factor associated with autoimmunity [17,28,34,35,36]. EBV infections are usually obtained during childhood, whereas EBV infections obtained during adolescence may result in mononucleosis [37]. When infected, EBV stays in the host for life and shuttles between an active (lytic) and inactive state (latent) [17,29,35]. Upon EBV reactivation, the immune system may fight off EBV; however, in immune-compromised individuals, the reactivation of EBV is a potential trigger for the initiation of autoimmunity or relapses/flares in EBV-associated autoimmune diseases [30,35,36].

Autoimmune diseases are commonly characterized by the presence of antibodies and/or autoreactive T cells recognizing self-antigens, which ultimately may contribute to tissue damage [7,8,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49]. Tissue damage mainly results from a direct attack on cells carrying the specific self-component, caused by the immune complex formation of local inflammation, where mechanisms such as bystander activation, epitope spreading, and molecular mimicry, have been proposed to play crucial roles [31,50,51,52,53] (Table 1).

Antibodies associated with autoimmune diseases are not necessarily pathogenic; some autoantibodies are reported to be pathogenic and contribute actively to the disease course, whereas others have no pathogenic function and merely function as biomarkers, primarily making them of significant value in the clinical setting [54,55,56,57,58,59,60,61,62,63]. In addition to this, autoantibodies have even occasionally been reported to play a protective role, as some patients with autoimmune diseases have a lower cancer risk [64]. Moreover, it has been noted that decreased levels of self-reactive antibodies may correlate with increased susceptibility to the development of autoimmunity [63,65,66,67], leading to the suggestion that autoantibodies may occasionally have a protective function as well [63,64]. Collectively, the various functions of autoantibodies may point to the suggestion that they do not necessarily contribute to a progressive disease course.

T세포 수용체(TCR),

면역글로불린(Ig) 및

주요 조직적합성 복합체(MHC)와 관련된 유전적 기능 장애가

자가면역질환과 가장 일반적으로 연관되어 있으며,

그 외 화학물질, 약물, 비타민, 흡연 및 감염 등이 환경적 요인으로 보고되고 있습니다[4,5,17,22,28].

유전적 위험 요인과 환경적 위험 요인 모두

질병 발병과 관련이 있지만,

다양한 위험 요인이 자가면역 발병에 동일하게 기여하지는 않는 것으로 추정되며,

종종 환경적 요인이 주요 유발 요인으로 선호되는 것으로 알려져 있습니다[28].

감염원은

자가면역에 기여하는 주요 환경 요인으로 부상했습니다[17,29,30,31].

어떤 경우에는 이 병리가

'감염 후' 자가면역 질환으로 간주되기도 합니다[32,33].

“post-infectious” autoimmune disease 

특히

엡스타인-바 바이러스(EBV)는

다양한 자가면역 질환과 관련이 있는 것으로 보고되어

이 바이러스가 자가면역과 관련된 주요 환경 요인임을 나타냅니다[17,28,34,35,36].

EBV 감염은

일반적으로 어린 시절에 발생하는 반면,

청소년기에 EBV에 감염되면 단핵구증이 발생할 수 있습니다[37].

감염되면 EBV는

평생 숙주에 머무르며 활성(용해) 상태와

비활성 상태(잠복) 사이를 오갑니다[17,29,35].

EBV가 재활성화되면

면역 체계가 EBV와 싸울 수 있지만,

면역력이 저하된 사람의 경우 EBV 재활성화는

자가 면역의 시작 또는

EBV 관련 자가 면역 질환의 재발/발작을 유발하는 잠재적 계기가 됩니다 [30,35,36].

https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2020.587380/full

Frontiers | Epstein-Barr Virus and Systemic Autoimmune Diseases

자가면역질환은

일반적으로

자가 항원을 인식하는 항체 및/또는

자가 반응성 T 세포의 존재를 특징으로 하며,

이는 궁극적으로 조직 손상을 유발할 수 있습니다[7,8,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49].

조직 손상은 주로

국소 염증의 면역 복합체 형성으로 인한

특정 자가 구성 요소를 지닌 세포에 대한 직접적인 공격으로 발생하며,

여기서

방관자 활성화,

에피토프 확산,

분자 모방과 같은 메커니즘이 중요한 역할을 하는 것으로 제안되었습니다[31,50,51,52,53](표 1).

bystander activation, epitope spreading, and molecular mimicry

자가면역질환과 관련된 항체가

반드시 병원성이 있는 것은 아니며,

일부 자가항체는 병원성이 있고

질병 경과에 적극적으로 기여하는 것으로 보고되는 반면,

병원성 기능이 없고 단지 바이오마커로서만 기능하여

주로 임상 환경에서 중요한 가치를 갖는 자가항체도 있습니다[54,55,56,57,58,59,60,61,62,63].

이 외에도

자가면역질환을 앓는 일부 환자의 경우

암 발생 위험이 낮기 때문에

자가항체가 보호 역할을 하는 것으로 보고되기도 합니다[64].

또한,

자가 반응 항체 수치의 감소는

자가 면역 발생에 대한 감수성 증가와 상관관계가 있는 것으로 알려져 있어[63,65,66,67],

자가 항체가 때때로 보호 기능도 가질 수 있다는 제안으로 이어집니다[63,64].

종합적으로

자가항체의 다양한 기능을 고려할 때

자가항체가 반드시 질병 진행에 기여하는 것은 아니라는 점을 시사할 수 있습니다.

Table 1. Proposed mechanisms associated with tissue damage in autoimmune diseases.

Proposed mechanisms associated with tissue damage in autoimmune diseases.

MechanismsReference

Bystander activation: implies activation of cells without antigen recognition. During an immune response to non-self pathogens, bystander activation of autoreactive T cells via inflammatory markers, e.g., cytokines, can trigger autoimmunity.	[31,68]
Defective self-tolerance: self-tolerance is maintained through central and peripheral tolerance mechanisms, which entails neutralization of autoreactive cells in the bone marrow/ thymus or in the periphery, corresponding to central and peripheral tolerance, respectively. Breach of these leads to autoimmunity.	[50,51]
Epitope spreading: implies diversification of epitope specificity from the initial dominant epitope-specific immune response to subdominant and eventually cryptic epitopes of the same protein (intramolecular spreading) or other proteins (intermolecular spreading).	[52,53]
Molecular mimicry: implies cross-reactivity between infectious pathogenic antigens and self-antigens, which favor activation of autoreactive T or B cells.

In contrast to autoantibodies, which are produced and secreted upon B cell stimulation and directed to specific targets, T cells involved in immune responses specific for pathogen-derived proteins recognize antigen-derived peptides in complex with membrane-bound MHC I (cytotoxic T cells) or MHC II (T helper cells) [69,70,71,72]. In both cases, the peptides are bound in extended (linear) conformations to a groove formed by two α-helices in the distal extracellular part of the MHC molecules [70,73,74]. In the absence of infection, MHC molecules present self-antigen-derived peptides and this is also the basis for T cell “education” in the thymus, where in-active or self-reactive T cells are eliminated [50]. This process, called central tolerance, involves promiscuous generation and presentation of self-peptides on MHC molecules and assures that T cells expressing TCRs with too low affinity or too high affinity for “self” (MHC-peptide) are eliminated by the processes of positive and negative selection, respectively [50,69,74,75]. TCRs are specific for certain peptides in complex with the MHC molecules, but since the generation of self-peptides in the thymus is promiscuous, and as MHC molecules are rather “promiscuous”, and as TCR interaction with MHC-peptide complexes do not involve all the amino acid side chains of a peptide, there is theoretically a potential for the cross-reaction of pathogen-induced TCRs with some self-peptides, which in principle may result in autoimmune reactions [51].

Recent findings indicate that the potential for cross-reactivity of TCRs is substantial [72,76], in line with the seemingly promiscuous nature of TCR reactivity and T cell selection. This may indicate an important role of co-stimulation/co-inhibition, depending on activation of the innate immune system in preventing auto-immune reactions [77,78]. This is consistent with the current shift in focus from T cells to B cells in the understanding and treatment of autoimmune diseases [79,80].

TCR cross-reactivity and antibody cross-reactivity have been reported to be associated with molecular mimicry, where B and T cells become activated upon the recognition of infectious pathogens (non-self), resulting in immune responses which may cross-react with self-tissue antigens [7,8,15] (Table 1, Figure 2).

B세포 자극 시 생성 및 분비되어

특정 표적으로 향하는 자가항체와 달리,

병원체 유래 단백질에 특이적인 면역 반응에 관여하는 T세포는

막 결합 MHC I(세포독성 T세포) 또는

MHC II(T헬퍼세포)와 복합적으로 항원 유래 펩타이드를 인식합니다[69,70,71,72].

두 경우 모두 펩타이드는

MHC 분자의 원위 세포 외 부분에 있는

두 개의 α-나선에 의해 형성된 홈에 확장된(선형) 형태로 결합됩니다[70,73,74].

감염이 없는 경우 MHC 분자는

자가 항원 유래 펩타이드를 제시하며,

이는 비활성 또는 자가 반응성 T 세포가 제거되는 흉선에서

T 세포 "교육"의 기초이기도 합니다[50].

중앙 관용이라고 하는 이 과정은

MHC 분자에 대한 자기 펩타이드의 무차별적인 생성 및 제시를 포함하며,

"자기"(MHC-펩타이드)에 대한 친화도가

너무 낮거나

너무 높은

TCR을 발현하는 T 세포는

각각 양성 및 음성 선택 과정에 의해 제거됩니다 [50,69,74,75].

TCR은

MHC 분자와 복합된 특정 펩티드에 특이적이지만

흉선에서 자가 펩타이드의 생성은 난잡하고

MHC 분자는 다소 "난잡"하고

MHC-펩티드 복합체와의 TCR 상호 작용이

펩티드의 모든 아미노산 측쇄를 포함하지 않기 때문에

이론적으로 병원체 유발 TCR과 일부 자가 펩티드의 교차 반응 가능성이 있으며

원칙적으로 자가 면역 반응을 일으킬 수 있습니다 [51].

최근 연구 결과에 따르면

TCR 반응성과

T세포 선택의 무차별적인 특성과 일치하여

TCR의 교차 반응 가능성이 상당하다는 것이 밝혀졌습니다[72,76].

이는

자가 면역 반응을 예방하는 데 있어

선천 면역 체계의 활성화에 따른

공동 자극/공동 억제의 중요한 역할을 나타낼 수 있습니다 [77,78].

이는

자가면역 질환의 이해와 치료에 있어

현재 T세포에서 B세포로 초점이 이동하고 있는 것과 일치합니다[79,80].

TCR 교차 반응성과

항체 교차 반응성은

분자 모방과 관련이 있는 것으로 보고되었는데,

감염성 병원체(비자기)를 인식하면

B세포와 T세포가 활성화되어

자기 조직 항원과 교차 반응할 수 있는 면역 반응을 일으킵니다[7,8,15](표 1, 그림 2).

TCR cross-reactivity and antibody cross-reactivity 

Figure 2. Schematic illustration of molecular mimicry associated with autoimmunity.

Infectious pathogens express non-self-antigens (red box) that are similar in amino acid sequence or structure to self-antigens (yellow box). The immune response directed toward the infectious pathogens may cross-react with self-antigens, resulting in tissue damage, among others, by antibody effector functions stimulating complement activation along with antibody-dependent cytotoxicity, and cytotoxic T cells (CTL) inflicting cytotoxic tissue damage.

자가 면역과 관련된 분자 모방의 모식도.

감염성 병원체는 

자가 항원(노란색 상자)과 

아미노산 서열 또는 구조가 유사한 

비자가 항원(빨간색 상자)을 발현합니다. 

감염 병원체를 향한 면역 반응은 

자가 항원과 

교차 반응하여 

조직 손상을 초래할 수 있으며, 

특히 

항체 이펙터 기능 antibody effector functions 이 

보체 활성화 complement activation 를 자극하는 

항체 의존성 세포 독성 antibody-dependent cytotoxicity  및 

세포 독성 조직 손상을 가하는 

세포 독성 T 세포( cytotoxic T cells , CTL)에 의해 조직 손상을 일으킬 수 있습니다.

The term “molecular mimicry” was originally used to describe the existence of “similar” antigens expressed by infectious agents and an infected host, which may facilitate the ability of microbes to avoid the host’s immune response [81]. One of the first studies describing molecular mimicry was in a patient with rheumatic heart fever, where cross-reactivity between Streptococcus pyogenes M protein and the human heart muscle cell protein myosin was reported [82,83].

Cross-reactivity associated with molecular mimicry can be divided into subgroups: structural homology and sequence homology (Table 2) [7,41,84,85,86,87,88,89,90,91]. Sequence homology refers to % identified at the amino acid level, primarily focusing on continuous epitopes, which often present with similar structures (Table 2), whereas structural homology is referred to as similarity at the complete structural protein level, alternatively tertiary and secondary structural levels, and presents with a sequence identity of up to 100% [41].

"분자 모방 molecular mimicry "이라는 용어는

원래 감염원과 감염된 숙주가 발현하는 "유사한" 항원의 존재를 설명하는 데 사용되었으며,

이는 미생물이 숙주의 면역 반응을 피할 수 있는 능력을 촉진할 수 있습니다[81].

분자 모방을 설명하는 최초의 연구 중 하나는

류마티스성 심장열 환자를 대상으로 한 연구로,

스트렙토코커스 파이오제네스 M 단백질과 인간 심장 근육 세포 단백질 미오신 간의 교차 반응성이 보고되었습니다[82,83].

분자 모방과 관련된 교차 반응성은

구조 상동성과 서열 상동성의 하위 그룹으로 나눌 수 있습니다(표 2) [7,41,84,85,86,87,88,89,90,91].

서열 상동성은 주로 유사한 구조로 존재하는

연속 에피토프를 중심으로

아미노산 수준에서 확인된 %를 말하며(표 2),

구조 상동성은 전체 구조 단백질 수준, 또는 3차 및 2차 구조 수준에서의 유사성을 말하며

최대 100%의 서열 동일성을 나타냅니다[41].

Table 2. Types of cross-reactive associated molecular mimicry shared between an infectious non-self-agent and its host. The % estimated structural identity and sequence identity is defined by mimic contact/natural ligand contact × 100%. In cases of structural and sequence identity between proteins, immune reaction is specific, whereas in cases representing with changes in the amino acid sequence, the immune reaction is cross-reactive.

감염성 비자가 병원체와 숙주 간에 공유되는 

교차 반응 관련 분자 모방의 유형입니다. 

추정 구조 동일성 및 서열 동일성 비율은 모방 접촉/천연 리간드 접촉 × 100%로 정의됩니다. 

단백질 간의 구조 및 서열 동일성의 경우 

면역 반응은 특이적인 반면, 

아미노산 서열의 변화로 나타나는 경우 면역 반응은 교차 반응입니다.

Epitope identity at the protein level between a host and an infectious agent, having “hijacked” a human protein	100	100	Specific	[8,90,91]
Similarity at the three-dimensional protein level between	2550	75–100	Cross-reactive	[8,41,91]
Similarity at the amino acid level in epitopes or critical hot spots (peptide level)	75–100	25–50	Cross-reactive	[8,84,85,88,91]
Structural “similarities” (mimotopes)	0–25	75–100	Cross-reactive	[8,89,91]

Structural homology related to antibody reactivity may apply to autoimmune paraneoplastic diseases, for example, the anti-Hu syndrome, where small cell lung tumors for unknown reasons express HuD, a protein expressed normally only in neurons [92,93]. The HuD-specific immune response reacts to the protein expressed in the lungs and the neurons, causing various neurologic symptoms [92,93]. In addition to this, a single example has been reported, where a human protein has been “hijacked” by a virus and presented as an antigen, as cytomegalovirus has been reported to acquire and incorporate CD13 into its viral envelope [90]. This resulted in an immune response to CD13-positive cells such as mononuclear cells, smooth muscle cells, and fibroblasts, associated with graft-versus-host disease [90]. Similarly, structural homology has been reported between human carbonic anhydrase II and α-carbonic anhydrase of Helicobacter pylori (H. pylori), which led to the suggestion that H. pylori infection may trigger autoimmune pancreatitis [41]. However, in general, only a limited number of examples of structural homology have been presented.

Although the presence of cross-reactivity between non-self and self-antigens is a critical criterium in molecular mimicry, other supporting criteria have been proposed [8,91]. These include the establishment of an epidemiological link between the exposure of an infectious agent and onset of autoimmunity, as well as the reproducibility of autoimmunity in an animal model, following sensitization with selected antigenic epitopes upon infection [8,94]. Although proposed, these criteria can be challenging to demonstrate, especially due to limitations of human genetic studies [8]. Based on this, it can be difficult to determine whether the examples presented in the literature describe molecular mimicry or cross-reactivity between infectious non-self-antigens and host tissue antigens without causing tissue damage.

Nevertheless, given the nature of cross-reactivity at the molecular level, the interactions described between an antigen and an antibody/TCR associated with molecular mimicry are expected to follow the same “rules” in terms of cross-reactive antibody/TCR-antigen interactions, ultimately representing two sides of the same coin.

항체 반응성과 관련된 구조적 상동성은

소세포 폐 종양이 신경세포에서만 정상적으로 발현되는 단백질인 HuD를 발현하는

자가 면역 부신 생물 질환, 예를 들어 항-Hu 증후군에 적용될 수 있습니다 [92,93].

HuD 특이 면역 반응은 폐와 신경세포에서 발현되는 단백질에 반응하여 다양한 신경학적 증상을 유발합니다 [92,93]. 이 외에도 거대세포바이러스가 CD13을 획득하여 바이러스 외피에 통합하는 것으로 보고된 것처럼 인간 단백질이 바이러스에 의해 "탈취"되어 항원으로 제시된 사례가 보고된 바 있습니다 [90]. 이로 인해 단핵 세포, 평활근 세포, 섬유아세포와 같은 CD13 양성 세포에 대한 면역 반응이 발생하여 이식편대숙주질환과 관련이 있습니다[90]. 마찬가지로, 인간 탄산탈수효소 II와 헬리코박터 파일로리(H. pylori)의 α-탄산탈수효소 사이에 구조적 상동성이 보고되었으며, 이로 인해 H. 파일로리 감염이 자가 면역 췌장염을 유발할 수 있다는 제안이 제기되었습니다 [41]. 그러나 일반적으로 구조적 상동성의 예는 제한적으로만 제시되었습니다.

비자기 항원과

자기 항원 간의 교차 반응성의 존재는

분자 모방에서 중요한 기준이지만,

다른 지원 기준이 제안되었습니다 [8,91].

여기에는

감염원 노출과

자가면역 발병 사이의 역학적 연관성 확립과

감염 시 선택된 항원 에피토프에 감작된 후 동물 모델에서

자가면역의 재현성이 포함됩니다 [8,94].

이러한 기준은 제안되었지만,

특히 인간 유전자 연구의 한계로 인해 입증하기 어려울 수 있습니다[8].

이를 바탕으로 문헌에 제시된 사례가 조직 손상을 일으키지 않고 감염성 비자기 항원과 숙주 조직 항원 간의 분자 모방 또는 교차 반응성을 설명하는지 여부를 판단하기 어려울 수 있습니다.

그럼에도 불구하고

분자 수준에서의 교차 반응성의 특성을 고려할 때,

분자 모방과 관련된 항원과 항체/TCR 간의 상호작용은

교차 반응 항체/TCR-항원 상호작용 측면에서

동일한 "규칙"을 따를 것으로 예상되며

궁극적으로 동전의 양면을 나타냅니다.

4. Antibody Specificity and Cross-Reactivity

Independent of the nature of the antibodies associated with autoimmune diseases, whether being a non-self-infectious cross-reactive antibody or an autoantibody produced in response to self-antigens, all of the antibodies interact with target antigenic epitopes through their paratopes located in the complementarity-determining regions [95,96,97,98]. The interaction between antibodies and antigens is a reversible reaction, based on the summation of several noncovalent interactions [95,98,99,100,101,102]. Antibodies are most often very specific for their targets, primarily interacting with a single target, thus antibody specificity has commonly been described as a measure of the degree to which the immune system differentiates between different antigens [84,98,103,104,105,106].

Occasionally, cross-reactivity occurs where an antibody or a TCR specific for one target recognizes another target [106,107,108,109,110,111,112,113,114,115,116]. Based on this, cross-reactivity can be defined as a measure of the extent to which different antigens appear “similar” to the immune system [106]. Given that a limited number of amino acids found in antigenic epitopes most often contribute to obtaining a sufficient binding energy, cross-reactivity declines rapidly and nonlinearly with the number of amino acid substitutions in the target epitope [106].

The study of antibody reactivity to antigenic epitopes using alanine- and functionality-substituted peptides has provided important knowledge about antibody antibody–antigen interactions and cross-reactivity [84,104,107,108,117,118,119]. These findings have contributed to categorizing epitope–paratope interactions; those that depend on the majority of the amino acid side chains of the epitope for antibody binding; those that depend on a combination of amino acid side chains and backbone in the epitope for antibody binding; and those that mainly depend on a limited number of amino acid side chains in combination with the backbone in the epitope for a stable antibody–antigen interaction [84,104,107,108,117,118,119,120,121]. In most cases, the substitution of critical hot spot residues in the epitope is not tolerated without interfering significantly with antibody binding; not even amino acids with similar side chain functionalities are tolerated in central positions [84,104,107,110,118,119]. Using this approach, antibody cross-reactivity can be determined as the degree of substitutions, which is tolerated in a given antibody–antigen complex, which appear to be more common for antibodies recognizing epitope backbone or a combination of epitope backbone and amino acid side chains [110,117].

The information presented here may not only apply to cross-reactive antibodies but to self-reactive antibodies in general. Thus, knowledge about the nature of antibodies is essential to understand the principle of antibody cross-reactivity and the association of antibodies to autoimmune diseases, independent of whether they are associated with autoimmune diseases as a result of cross-reactivity between infectious non-self-antigens and self-antigens or molecular mimicry.

자가 면역 질환과 관련된 항체의 특성에 관계없이,

비자가 감염성 교차 반응 항체이든

자가 항원에 반응하여 생성되는 자가 항체이든

모든 항체는 상보성 결정 영역에 위치한 파라토프를 통해

표적 항원 에피토프와 상호 작용합니다 [95,96,97,98].

항체와 항원 간의 상호작용은

여러 비공유 상호작용의 합계를 기반으로 하는

가역적인 반응입니다[95,98,99,100,101,102].

항체는

대부분 표적에 매우 특이적이며

주로 단일 표적과 상호 작용하므로

항체 특이성은 일반적으로 면역 체계가

서로 다른 항원을 구별하는 정도를 나타내는 척도로 설명되어 왔습니다[84,98,103,104,105,106].

때때로

교차 반응성은

한 표적에 특이적인 항체 또는

TCR이 다른 표적을 인식하는 경우 발생합니다[106,107,108,109,110,111,112,113,114,115,116].

이를 바탕으로

교차 반응성은

서로 다른 항원이 면역 체계에 "유사하게" 나타나는 정도를 측정하는

척도로 정의할 수 있습니다[106].

항원 에피토프에서 발견되는 제한된 수의 아미노산이

충분한 결합 에너지를 얻는 데 가장 많이 기여한다는 점을 감안할 때,

교차 반응성은

표적 에피토프의 아미노산 치환 수에 따라 비선형적으로 빠르게 감소합니다[106].

알라닌 및 기능성 치환 펩타이드를 사용한

항원 에피토프에 대한 항체 반응성 연구는

항체-항원 상호작용 및 교차 반응성에 대한 중요한 지식을 제공했습니다 [84,104,107,108,117,118,119].

이러한 연구 결과는

에피토프-파라토프 상호작용을

에피토프의 아미노산 측쇄 대부분에 의존하여 항체 결합을 하는 경우,

에피토프의 아미노산 측쇄와 백본의 조합에 의존하여 항체 결합을 하는 경우,

에피토프의 백본과 함께 제한된 수의 아미노산 측쇄에 주로 의존하여

안정적인 항체-항원 상호작용을 하는 경우로

분류하는 데 기여했습니다[84,104,107,108,117,118,119,119,120,121].

대부분의 경우

에피토프에서 중요한 핫스팟 잔기의 치환은

항체 결합을 크게 방해하지 않고는 허용되지 않으며,

유사한 측쇄 기능을 가진 아미노산도 중심 위치에서 허용되지 않습니다 [84,104,107,110,118,119].

이 접근법을 사용하여 항체 교차 반응성은 주어진 항체-항원 복합체에서 허용되는 치환의 정도로서 결정될 수 있으며, 이는 에피토프 백본 또는 에피토프 백본과 아미노산 측쇄의 조합을 인식하는 항체에서 더 일반적인 것으로 보입니다 [110,117].

여기에 제시된 정보는

교차 반응 항체뿐만 아니라

일반적으로 자가 반응 항체에도 적용될 수 있습니다.

따라서

항체의 특성에 대한 지식은

감염성 비자가 항원과 자가 항원 간의 교차 반응성 또는

분자 모방의 결과로 자가 면역 질환과 관련이 있는지 여부와 관계없이

항체 교차 반응성의 원리와 항체와 자가 면역 질환과의 연관성을 이해하는 데 필수적입니다.

5. Cross-Reactivity in Autoimmune Diseases

Although various types of cross-reactivity have been presented, mainly cross-reactivities between primary amino acids sequences shared between an infectious non-self-antigen and its host have been reported to be associated with autoimmune diseases. The extent of sequence similarity between self- and non-self-antigens may vary significantly; in some cases, the cross-reactive regions have been identified, others only theoretically, while others still remain to be identified [8,110,117].

5. 자가면역 질환의 교차 반응성
다양한 유형의 교차 반응성이 제시되었지만,

주로 감염성 비자가 항원과

숙주 사이에 공유되는 주요 아미노산 서열 간의 교차 반응성이

자가 면역 질환과 관련이 있는 것으로 보고되었습니다.

자가 항원과

비자가 항원 간의 서열 유사성의 정도는

크게 다를 수 있으며,

어떤 경우에는

교차 반응 영역이 확인된 경우도 있고,

이론적으로만 확인된 경우도 있으며,

아직 확인되지 않은 경우도 있습니다[8,110,117].

5.1. Rheumatoid Arthritis

RA is a systemic inflammatory disease affecting approximately 1–2% of the population [12]. Although it is a systemic disease, the disease primarily tends to become associated with inflammation located in the joints, as RA is typically characterized by progressive joint damage along with systemic complications [12,122,123].

Genetic as well as environmental factors play crucial roles in the onset of RA [12,124,125,126,127,128,129,130,131]. Genetic factors, especially MHC II alleles carrying a “shared epitope” motif, were originally described to be associated with RA, although other genes such as peptidyl arginine deiminase (PAD) and protein tyrosine phosphatase non-receptor 22 (PTPN22) have been suggested to be associated with RA onset as well [12,128,130,132,133,134]. Moreover, environmental factors such as smoking have been reported to increase the risk of developing RA in predisposed individuals along with various infectious agents, for example Proteus mirabilis (P. mirabilis), Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis), and EBV [12,85,86,128,130,134,135,136,137].

P. mirabilis infections have been suggested to influence chronic inflammation through molecular mimicry, which has been supported by studies illustrating that RA patients have a higher rate of P. mirabilis infections [137,138]. These findings are in accordance with serological studies, where antibody cross-reactivity between peptides from hemolysin B and urease C from P. mirabilis and human proteins have been reported along with correlations between P. mirabilis urease F and disease-specific rheumatoid factors (RF), erythrocyte sedimentation rate, and C-reactive protein in RA patients [139]. Furthermore, cross-reactivity between the human HLA motif EQKRAA and a similar peptide ESRRAL present in bacterial hemolysin has been reported, which has led to the suggestion that molecular mimicry between HLA alleles and P. mirabillis may influence the onset of RA [111].

P. gingivalis has been reported to be associated with RA as well, although P. gingivalis is primarily associated with periodontal disease [85,135,140]. This hypothesis has been supported by associations between RA disease activity and severe periodontitis, as RA patients may have a higher tendency to develop periodontal disease [135,140,141,142]. Similar to human PADs, P. gingivalis PAD may citrullinate proteins, a process that may drive the generation of autoantigens in RA, and which represents a common link between RA and periodontal disease [135]. Based on this, P. gingivalis has been proposed to be involved in the onset of RA through molecular mimicry as antibodies to a human citrullinated α-enolase have been described to cross-react with a conserved citrullinated sequence found on P. gingivalis enolase, which contains an immunodominant epitope important for the detection of disease-specific anti-citrullinated protein antibodies (ACPAs) (DS-Cit-GNPTVE) [85,143]. In relation to this, correlations between antibody levels to bacterial enolase and anti-citrullinated enolase antibodies were reported [85,135,142]. These findings are supported by studies using animal models, illustrating that arthritis was induced by experimental infection with P. gingivalis [143,144,145], where P. gingivalis was reported to be important in the loss of tolerance to citrullinated proteins in RA [146].

An evident link between EBV and RA development exists [147,148,149,150,151,152,153,154,155,156,157], entailing antibody cross-reactivity as well. Originally, antibodies to a glycine–alanine-rich repeat present in Epstein–Barr nuclear antigen (EBNA)1 have been reported to cross-react with a 62 kD protein present in the synovium of RA patients, leading to the assumption that EBV may contribute to the pathogenesis of RA through cross-reactivity [158,159,160]. Similarly, antibodies to EBNA1 have been reported to be cross-reactive to keratin and denatured collagen [86]. These findings are supported by studies describing that EBV infections in mice may induce erosive arthritis, and the presence of T cell responses in the joints of patients with RA [160,161,162,163]. Another link between RA and EBV is the presence of disease-specific ACPAs, which have been reported to cross-react with citrullinated EBV proteins [164,165]. Here disease-specific ACPAs cross-reacted to citrullinated peptides originating from both EBNA1 and EBNA2 proteins [163,166]. Thorough characterization of the cross-reactive antibodies revealed that these antibodies mainly depend on epitope peptide backbone in combination with a critical Cit-Gly motif for antibody binding [90]. Moreover, the EBNA2 peptide showed strong sequence homology to the filaggrin peptide originally used for ACPA identification in RA [165,167], which may indicate that this peptide contains the epitope closest to the true autoantigen. Based on an evident ACPA cross-reactivity between citrullinated host proteins and EBV-citrullinated peptides, which not only entail citrullinated EBV proteins but also other virus proteins and host proteins, antibody cross-reactivity between ACPAs and citrullinated proteins appears, at first glance, to relate to cross-reactivity between infectious non-self and self-tissue antigens associated with RA, but it does not appear to be the cause of RA; hence, the role of molecular mimicry in the onset of RA is not supported. This hypothesis contradicts the model of P. gingivalis as a contributor to the onset of RA through molecular mimicry based on citrullinated epitopes, which has been previously reported [85,135]. In fact, ACPA cross-reactivity observed between citrullinated bacterial enolase and human enolase may reflect the general cross-reactive (and backbone-dependent) nature of ACPAs rather than disease-specific molecular mimicry.

RA는

인구의 약 1-2%에 영향을 미치는

전신성 염증성 질환입니다[12].

전신 질환이지만

RA는 일반적으로 전신 합병증과 함께

진행성 관절 손상이 특징이기 때문에

주로 관절에 위치한 염증과 연관되는 경향이 있습니다 [12,122,123].

RA 발병에는

유전적 요인과 환경적 요인이 중요한 역할을 합니다[12,124,125,126,127,128,129,130,131].

유전적 요인,

특히 '공유 에피토프' 모티프를 가진

MHC II 대립유전자는

원래 RA와 관련이 있는 것으로 설명되었지만,

펩티딜 아르기닌 탈이민효소(PAD) 및

단백질 티로신 포스파타제 비수용체 22(PTPN22) 같은 다른 유전자도

RA 발병과 관련이 있는 것으로 제안되었습니다[12,128,130,132,133,134].

또한

흡연과 같은 환경적 요인은

다양한 감염원(예: 프로테우스 미라빌리스(P. mirabilis), 포르피로모나스 진지발리스(P. gingivalis), EBV)과 함께

취약한 개인의 RA 발병 위험을 증가시키는 것으로 보고되었습니다[12,85,86,128,130,134,135,136,137].

P. 미라빌리스 감염은

분자 모방을 통해

만성 염증에 영향을 미치는 것으로 제안되어 왔으며,

이는 RA 환자의 P. 미라빌리스 감염률이 높다는 연구 결과를 통해 뒷받침되고 있습니다[137,138].

이러한 결과는

혈청학적 연구에 따른 것으로,

헤몰리신 B의 펩타이드와 P. 미라빌리스의 우레아제 C와 인간 단백질 사이의 항체 교차 반응성과 RA 환자의 P. 미라빌리스 우레아제 F와 질병 특이적 류마티스 인자(RF), 적혈구 침강 속도 및 C 반응 단백질 사이의 상관 관계가 보고되었습니다 [139]. 또한, 인간 HLA 모티브 EQKRAA와 박테리아 헤모리신에 존재하는 유사한 펩타이드 ESRRAL 간의 교차 반응성이 보고되어 HLA 대립유전자와 P. 미라빌리스 간의 분자 모방이 RA 발병에 영향을 미칠 수 있다는 제안이 제기되었습니다 [111].

P. 진지발리스는 주로 치주 질환과 관련이 있지만, P. 진지발리스도 RA와 관련이 있는 것으로 보고되었습니다 [85,135,140]. RA 환자는 치주 질환이 발생할 가능성이 높기 때문에 이 가설은 RA 질환 활성도와 중증 치주염 사이의 연관성에 의해 뒷받침되었습니다 [135,140,141,142]. 인간 PAD와 유사하게, P. 진지발리스 PAD는 단백질을 시트룰린화할 수 있으며, 이 과정은 RA에서 자가 항원의 생성을 촉진할 수 있고 RA와 치주 질환 사이의 공통된 연관성을 나타냅니다[135]. 이를 바탕으로, 인간 시트룰린화 α-에놀라아제에 대한 항체가 질병 특이적 항시트룰린화 단백질 항체(ACPA) 검출에 중요한 면역 우세 에피토프를 포함하는 시트룰린화 서열(DS-Cit-GNPTVE)이 시트룰린화 에놀라제에서 발견되는 보존된 서열과 교차 반응하는 것으로 설명되어 왔기 때문에 P. 진지발리스가 분자 모방을 통해 RA 발병에 관여한다고 제안되어 왔습니다[85,143]. 이와 관련하여 박테리아 에놀라아제에 대한 항체 수준과 항 시트룰린화 에놀라아제 항체 간의 상관관계가 보고되었습니다[85,135,142]. 이러한 결과는 동물 모델을 사용한 연구에 의해 뒷받침되는데, P. 진지발리스에 의한 실험적 감염으로 관절염이 유발되었으며[143,144,145], 여기서 P. 진지발리스가 RA에서 시트룰린화 단백질에 대한 내성 상실에 중요한 것으로 보고되었습니다[146].

EBV와 RA 발병 사이에는 항체 교차 반응성을 수반하는 명백한 연관성이 존재하며[147,148,149,150,151,152,153,154,155,156,157], 이는 항체 교차 반응성 또한 수반합니다[147,148,149,150,151,152,153,154,155,156,157]. 원래 엡스타인-바 핵항원(EBNA)1에 존재하는 글리신-알라닌이 풍부한 반복에 대한 항체는 RA 환자의 활막에 존재하는 62kD 단백질과 교차 반응하는 것으로 보고되어 EBV가 교차 반응성을 통해 RA의 발병에 기여할 수 있다고 가정하게 되었습니다 [158,159,160]. 마찬가지로, EBNA1에 대한 항체는 케라틴과 변성 콜라겐에 교차 반응하는 것으로 보고되었습니다 [86]. 이러한 결과는 생쥐의 EBV 감염이 미란성 관절염을 유발할 수 있다는 연구와 RA 환자의 관절에 T세포 반응이 존재한다는 연구 결과에 의해 뒷받침됩니다 [160,161,162,163]. RA와 EBV 사이의 또 다른 연관성은 시트룰린화 EBV 단백질과 교차 반응하는 것으로 보고된 질병 특이적 ACPA의 존재입니다[164,165]. 여기서 질병 특이적 ACPA는 EBNA1 및 EBNA2 단백질 모두에서 유래한 시트룰린화 펩티드에 교차 반응합니다 [163,166]. 교차 반응 항체의 철저한 특성 분석 결과, 이러한 항체는 주로 항체 결합에 중요한 Cit-Gly 모티프와 함께 에피토프 펩타이드 백본에 의존한다는 사실이 밝혀졌습니다 [90]. 또한, EBNA2 펩타이드는 원래 RA에서 ACPA 식별에 사용된 필라그린 펩타이드와 강한 서열 상동성을 보였는데[165,167], 이는 이 펩타이드가 실제 자가 항원에 가장 가까운 에피토프를 포함하고 있음을 나타낼 수 있습니다. 시트룰린화 숙주 단백질과 시트룰린화 EBV 단백질뿐만 아니라 다른 바이러스 단백질과 숙주 단백질도 수반하는 EBV 시트룰린화 펩티드 사이의 명백한 ACPA 교차 반응성에 근거하여, ACPA와 시트룰린화 단백질 사이의 항체 교차 반응성은 언뜻 보면 RA와 관련된 감염성 비-자기 조직 항원 사이의 교차 반응성과 관련된 것으로 보이지만 RA의 원인으로 보이지는 않는 것으로 보입니다; 따라서 RA 발병에서 분자 모방의 역할은 뒷받침되지 않습니다. 이 가설은 이전에 보고된 시트룰린화 에피토프에 기반한 분자 모방을 통해 RA 발병에 기여한다는 P. 진지발리스 모델과 모순됩니다[85,135]. 실제로 시트룰린화된 박테리아 에놀라제와 인간 에놀라제 사이에서 관찰된 ACPA 교차 반응성은 질병 특이적 분자 모방보다는 ACPA의 일반적인 교차 반응성(및 백본 의존성)을 반영할 수 있습니다.

5.2. Systemic Lupus Erythematosus

SLE is a chronic systemic autoimmune disease often associated with a characteristic butterfly-shaped rash, covering the cheeks and nose [13]. The disease is characterized by widespread inflammation in the connective tissue, which may affect several organs such as the skin, brain, lungs, kidneys, and blood vessels [13]. Most often, young women rather than men (10:1) suffer from SLE [168,169]. SLE presents with various clinical manifestations and a wide profile of autoantibodies, although primarily antibodies to Ro, La, Smith antigen (Sm), and dsDNA are considered essential, and are also involved in disease diagnosis and progression [170,171,172,173,174,175].

Several genetic as well as environmental risk factors have been reported to influence the dysregulation of cells in the immune system of individuals suffering from SLE, especially in relation to autoantibody production and deposition of immune complexes [176,177,178,179,180,181,182,183,184]. B cell dysregulation is often associated with SLE onset, as B cells mediate the production of autoantibodies and present antigens to T cells [185]. EBV has been suggested to be associated with SLE among others by contributing to disease development through molecular mimicry [8,29,39,112,113,185,186]. In particular, SLE antibody responses to EBV EBNA1 have been widely studied, as humoral responses to EBNA1 have been proposed to generate cross-reactive antibodies in genetically predisposed individuals [187], a finding which is in accordance with studies describing a higher incidence of EBV infection and elevated EBV IgG titers in SLE individuals [186,187,188,189]. Studies using animal models have demonstrated that in vivo expression‎ of antibodies to EBNA-1 elicit the production of antibodies to dsDNA and Sm, possibly through cross-reactivity [112,113,186,190], which is in accordance with identification of regions with sequence similarity between EBNA-1 and Sm (PPPGRRP of EBNA-1 and PPPGMRPP of Sm) [191]. Similarly, regions with sequence similarity have been identified between EBNA-1 and Ro 60, which have been proposed to be associated with SLE-like disease in different animal models [189]. These findings are supported by studies describing antibody reactivity in SLE patients, where Ro 60 antibodies cross-reacted with an EBNA-1-derived peptide, although no sequence similarity between the two peptides was identified, suggesting a possible structural homology [39]. In terms of cross-reactivity to Ro60, a recent study was conducted, assigning the original cross-reactivity between EBNA-1 and Ro60 as a matter of non-specific binding [119]. Hence, the true nature of the cross-reactivity between Ro60 and EBV EBNA1 remains to be further elaborated.

Recently, Trypanosoma infections have been described to be associated with SLE [192]. Here, it has been reported that patients following Trypanosoma infections may elicit an autoimmune response, leading to the development of SLE-like symptoms [192]. Trypanosoma cruzi is a protozoan belonging to the Reduviidae family, which was originally described to be associated with Chagas’ disease and is primarily found in North and South America. Recent in silico studies identified 36 autoantigens in SLE, which showed molecular mimicry with Trypanosoma antigens at varying levels [192]. Finally, molecular mimicry between SLE and Leishmania has been proposed, which, as for Trypanosoma, is manifested on a theoretical level, as mimicry primarily was described using theoretical protein sequence search analyses and hence remains to be tested in animal models [193].

Although examples of cross-reactivity and potential molecular mimicry between infectious non-self and self-antigens associated with SLE have been reported on practical and theoretical levels, only limited information about the in-depth characterization of the cross-reactive nature of SLE-associated antibodies has been presented. Based on this, the true contribution of cross-reactive antibodies in SLE cannot be defined, as antibodies reacting to Sm and possibly Ro60 may merely reflect specific antibodies directed to EBNA-1, which cross-react with Sm, rather than antibodies contributing directly to disease development through molecular mimicry. This remains to be further elaborated.

SLE는

뺨과 코를 덮는 특징적인 나비 모양의 발진과 관련된

만성 전신성 자가 면역 질환입니다 [13].

이 질환은

결합 조직의 광범위한 염증이 특징이며

피부, 뇌, 폐, 신장 및 혈관과 같은

여러 장기에 영향을 미칠 수 있습니다 [13].

남성(10:1)보다는

젊은 여성(168,169명)이

SLE를 더 많이 앓고 있습니다[14].

SLE는

다양한 임상 증상과

광범위한 자가 항체 프로파일을 보이지만,

주로 Ro, La, 스미스 항원(Sm) 및 dsDNA에 대한 항체가 필수적이며 질병 진단 및 진행에도 관여합니다[170,171,172,173,174,175].

특히 자가 항체 생산 및 면역 복합체의 침착과 관련하여

여러 유전적 및 환경적 위험 요인이

SLE 환자의 면역계 세포 조절 장애에

영향을 미치는 것으로 보고되었습니다[176,177,178,179,180,181,181,182,183,184].

B 세포는

자가 항체 생산을 매개하고

T 세포에 항원을 제시하기 때문에

B 세포 조절 장애는 종종 SLE 발병과 관련이 있습니다 [185].

EBV는

분자 모방을 통해 질병 발생에 기여함으로써

SLE와 관련이 있는 것으로 제안되었습니다[8,29,39,112,113,185,186].

특히,

유전적 소인이 있는 개인에서

EBNA1에 대한 체액 반응이 교차 반응성 항체를 생성하는 것으로 제안되어[187],

EBV에 대한 SLE 항체 반응이 널리 연구되어 왔으며,

이는 SLE 개인에서 EBV 감염의 높은 발생률과

EBV IgG 역가 상승을 설명하는 연구 결과와도 일치합니다 [186,187,188,189]에 따르면, EBNA1은 유전적 소인이 있는 사람에게서 더 높은 발생률을 보였습니다. 동물 모델을 사용한 연구에 따르면 EBNA-1에 대한 항체의 생체 내 발현은 아마도 교차 반응성을 통해 dsDNA 및 Sm에 대한 항체 생산을 유도하며[112,113,186,190], 이는 EBNA-1과 Sm 사이에 서열 유사성이 있는 영역(EBNA-1의 PPPGRRP 및 Sm의 PPPGMRPP) [191] 확인에 따른 것입니다[112,113,186,190]. 마찬가지로, 다른 동물 모델에서 SLE 유사 질환과 관련이 있는 것으로 제안된 EBNA-1과 Ro 60 사이에서 서열 유사성이 있는 영역이 확인되었습니다 [189]. 이러한 결과는 두 펩타이드 간의 서열 유사성은 확인되지 않았지만, 구조적 상동성 가능성을 시사하는 Ro 60 항체가 EBNA-1 유래 펩티드와 교차 반응한 SLE 환자의 항체 반응성을 설명하는 연구에 의해 뒷받침됩니다 [39]. Ro60에 대한 교차 반응성 측면에서 최근 연구가 수행되었는데, EBNA-1과 Ro60 간의 원래 교차 반응성을 비특이적 결합의 문제로 간주했습니다 [119]. 따라서 Ro60과 EBV EBNA1 간의 교차 반응성의 진정한 본질은 더 자세히 밝혀져야 합니다.

최근 트리파노소마 감염은 SLE와 관련이 있는 것으로 설명되었습니다 [192]. 트리파노소마 감염 후 환자가 자가 면역 반응을 일으켜 SLE와 유사한 증상이 나타날 수 있다는 보고가 있습니다 [192]. 트리파노소마 크루지는 원래 샤가스병과 관련이 있는 것으로 알려진 레드두비과에 속하는 원생동물로, 주로 북미와 남미에서 발견됩니다. 최근 인실리코 연구에서 SLE에서 36개의 자가 항원이 확인되었는데, 이 항원들은 다양한 수준에서 트리파노종 항원과 분자적 모방성을 보였습니다[192]. 마지막으로, SLE와 리슈마니아 사이의 분자적 모방이 제안되었는데, 트리파노종과 마찬가지로 모방은 주로 이론적 단백질 서열 검색 분석을 사용하여 설명되었기 때문에 이론적 수준에서 나타나므로 동물 모델에서 테스트해야 할 필요가 있습니다 [193].
SLE와 관련된 감염성 비자가 항원과 자가 항원 간의 교차 반응성 및 잠재적 분자 모방의 예는 실제 및 이론적 수준에서 보고되었지만, SLE 관련 항체의 교차 반응 특성에 대한 심층적인 특성 분석에 대한 정보는 제한적으로만 제시되었습니다. 이를 근거로 볼 때, Sm과 Ro60에 반응하는 항체는 분자 모방을 통해 질병 발생에 직접 기여하는 항체라기보다는 Sm과 교차 반응하는 EBNA-1을 향한 특정 항체를 반영할 수 있으므로 SLE에서 교차 반응 항체의 진정한 기여도를 정의할 수 없습니다. 이에 대해서는 더 자세히 알아봐야 합니다.

5.3. Multiple Sclerosis

MS is a chronic disease of the central nervous system, which is characterized by the inflammation and demyelination of nerve fibers, causing physical and cognitive disabilities [11]. MS is considered to be the most common inflammatory demyelinating autoimmune diseases of the central nervous system (CNS), as more than 2 million individuals are affected worldwide [11]. The disease is most common in women and approximately 85% of individuals are initially diagnosed with relapsing-remitting MS, where relapses are followed by recovery “remitting” although not completely [11].

MS has been considered to be a T-cell-mediated disease, as autoantibodies are only detected in a small proportion of MS patients [193]. The myelin basic protein (MBP), myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) and the proteolipid protein (PLP) are the main targets of CD4+ T cells, although inflammation and damage are believed to be caused mainly by CD8+ T cells [194,195]. The etiology of the disease remains to be fully determined, although genetic factors as well as environmental factors are important for disease onset [17,192,196,197,198,199,200]. Especially EBV infections have received attention and are now regarded as mandatory for the development of MS [17,192,196,197,198,199,200]. The risk of developing MS increases 32-fold after EBV infection, which is in accordance with studies describing that elevated EBV EBNA1 antibody titers are typically detected in serum and cerebrospinal fluid (CSF) of MS patients, which have been reported to increase the risk of MS [199,201,202,203,204].

Studies point to that EBV proteins may be associated with MS disease through molecular mimicry [205,206,207]. For example, CD4+ T cells from MS patients have been reported to recognize EBV-transformed B cells [208]. Thorough analyses of immune responses in MS patients have described T cells specific for MBP to cross-react with EBNA-1 [208,209,210]. These findings have been supported by structural protein studies, describing structural homology between MBP and EBV peptide fragments presented by human leukocyte antigen (HLA)-DRB1*15:01 [89]. Additionally, autoreactive B cell cross-reactivities have been described between EBNA1 and anoctamin 2 and α-crystallin B chain (CRYAB) [205,206,211,212], which has been supported by the identification of sequences similarity found between EBNA1 and CRYAB and glial cell adhesion protein (GlialCAM) [206,213]. These findings have been supported by studies describing pathogenic antibodies to EBV EBNA1, which were reported to cross-react with GlialCAM found in the CNS in both human cohorts and mouse models, where molecular mimicry was suggested to be facilitated by post-translational modifications of GlialCAM [206]. Finally, antibodies to EBV latent membrane protein 1 (LMP1) have been shown to cross-react with MBP, although this remains to be elaborated [206].

In addition to EBV, several studies have described an association between human herpes virus (HHV)-6 and MS onset, primarily based on increased HHV6-specific antibody titers in MS patients or DNA in MS lesions [213,214,215]. These findings have been confirmed by studies identifying sequence homology between the HHV6 protein U24 and MBP, which has led to the hypothesis that HHV6 may contribute to MS through molecular mimicry [114,115,216].

Although not confirmed, a correlation between the consumption of cow’s milk and the preval‎ence of MS has been reported, where antibody cross-reactivity between casein and myelin-associated glycoprotein (MAG) has been suggested to result in demyelination in the CNS [116]. In addition, a potential link has been reported between John Cunninham virus (JCV) and MBP from MS patients, which has led to the suggestion that autoreactive T may cells share similar affinity to JCV peptides and MBP, where cross-reactivity occurs [217].

The fact that numerous viruses and both T cell and B cell cross-reactivity may be associated with MS complicates the identification of the precise mechanisms associated with disease development; nevertheless, this significantly reduces the probability that all of the aforementioned viruses contribute to the development of MS through molecular mimicry. Numerous examples of cross-reactive immune reactions, which sparsely describe the type of cross-reactivity, may reflect cross-reactive immune reactions associated with autoimmunity rather than actually being the cause of the disease, especially as none of the examples have been described as being pathogenic. This remains to be elaborated.

다발성 경화증은

중추신경계의 만성 질환으로, 신

경 섬유의 염증과 탈수초화를 특징으로 하며

신체 및 인지 장애를 유발합니다[11].

다발성 경화증은

전 세계적으로 200만 명 이상의 사람들이 영향을 받는

중추신경계(CNS)의 가장 흔한 염증성 탈수초성 자가면역 질환으로 간주됩니다 [11].

이 질환은 여성에게 가장 흔하며

약 85%의 환자가 처음에 재발 완화형 다발성 경화증으로 진단받으며,

재발 후 완전하지는 않지만 회복되는 '완화'가 이어집니다[11].

자가 항체는

다발성 경화증 환자의 일부에서만 발견되기 때문에

다발성 경화증은 T세포 매개 질환으로 간주되어 왔습니다 [193].

염증과 손상은 주로 CD8+ T 세포에 의해 발생하는 것으로 여겨지지만,

미엘린 기저 단백질(MBP),

미엘린 희돌기아교세포 당단백질(MOG) 및

단백질 지질 단백질(PLP)이 CD4+ T 세포의 주요 표적입니다 [194,195].

유전적 요인과 환경적 요인이 질병 발병에 중요하지만,

질병의 원인은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다[17,192,196,197,198,199,200].

특히 EBV 감염이 주목받고 있으며

현재 다발성 경화증 발병에 필수적인 것으로 간주되고 있습니다[17,192,196,197,198,199,200].

EBV 감염 후 MS 발병 위험은 32배 증가하는데,

이는 일반적으로 MS 환자의 혈청 및 뇌척수액(CSF)에서

높은 EBV EBNA1 항체 역가가 검출되며,

이는 MS의 위험을 증가시킨다고 보고된 연구 결과와 일치합니다 [199,201,202,203,204].

연구에 따르면

EBV 단백질은 분자 모방을 통해

MS 질환과 관련이 있을 수 있습니다[205,206,207].

예를 들어,

다발성 경화증 환자의 CD4+ T 세포는

EBV로 변형된 B 세포를 인식하는 것으로 보고되었습니다[208].

다발성 경화증 환자의 면역 반응에 대한 철저한 분석에 따르면

MBP에 특이적인 T 세포가 EBNA-1과 교차 반응하는 것으로 설명되었습니다 [208,209,210].

이러한 발견은 인간 백혈구 항원(HLA)-DRB1*15:01 [89]에 의해 제시된 MBP와 EBV 펩타이드 단편 사이의 구조적 상동성을 설명하는 구조 단백질 연구에 의해 뒷받침되었습니다. 또한, 자가 반응성 B 세포 교차 반응성은 EBNA1과 아녹타민 2 및 α-크리스탈린 B 사슬(CRYAB) [205,206,211,212] 사이에서 설명되었으며, 이는 EBNA1과 CRYAB 및 아교세포 부착 단백질(GlialCAM) [206,213] 사이에서 발견된 서열 유사성 확인에 의해 뒷받침되었습니다. 이러한 발견은 인간 코호트 및 마우스 모델 모두에서 CNS에서 발견되는 GlialCAM과 교차 반응하는 것으로 보고된 EBV EBNA1에 대한 병원성 항체를 설명하는 연구에 의해 뒷받침되었으며, 분자 모방은 GlialCAM의 번역 후 변형에 의해 촉진되는 것으로 제안되었습니다 [206]. 마지막으로, EBV 잠막 단백질 1(LMP1)에 대한 항체는 MBP와 교차 반응하는 것으로 나타났지만, 이에 대한 자세한 내용은 아직 밝혀지지 않았습니다[206].
EBV 외에도 여러 연구에서 인간 헤르페스 바이러스(HHV)-6와 MS 발병 사이의 연관성을 설명했는데, 주로 MS 환자의 HHV6 특이 항체 역가 증가 또는 MS 병변의 DNA에 근거하여 설명했습니다[213,214,215]. 이러한 발견은 HHV6 단백질 U24와 MBP 간의 서열 상동성을 확인하는 연구를 통해 확인되었으며, 이로 인해 HHV6가 분자 모방을 통해 MS에 기여할 수 있다는 가설이 제기되었습니다[114,115,216].
확인되지는 않았지만, 우유 섭취와 다발성 경화증의 유병률 사이의 상관관계가 보고되었는데, 카제인과 미엘린 관련 당단백질(MAG) 사이의 항체 교차 반응성이 CNS의 탈수초화를 초래하는 것으로 제안되었습니다 [116]. 또한, 다발성 경화증 환자의 존 커닌햄 바이러스(JCV)와 MBP 사이에 잠재적인 연관성이 보고되어 자가 반응성 T 세포가 JCV 펩티드 및 MBP와 유사한 친화력을 공유하여 교차 반응성이 발생할 수 있다는 제안이 제기되었습니다 [217].
수많은 바이러스와 T세포 및 B세포 교차 반응성이 다발성 경화증과 연관될 수 있다는 사실은 질병 발병과 관련된 정확한 메커니즘을 파악하는 것을 복잡하게 만들지만, 앞서 언급한 모든 바이러스가 분자 모방을 통해 다발성 경화증 발병에 기여할 확률을 크게 낮춰줍니다. 교차 반응의 유형을 드물게 설명하는 수많은 교차 반응 면역 반응의 예는 실제로 질병의 원인이라기보다는 자가 면역과 관련된 교차 반응 면역 반응을 반영할 수 있으며, 특히 어떤 예도 병원성이라고 설명되지 않았기 때문입니다. 이에 대한 자세한 내용은 아직 밝혀지지 않았습니다.

5.4. Type 1 Diabetes

T1D is most often diagnosed during childhood or in young adults [10]. The disease is characterized by the presence of autoantibodies to the endocrine β cells in the pancreas, which are responsible for the production and storage of insulin [208]. The destruction of β cells results in a significant reduction in insulin production, which over time leads to the development of insulin-dependent diabetes [218,219,220]. Women are more prone to develop T1D and incidence rates vary from 1 to 40 cases per 100,000 individuals per year [220,221].

T1D is believed to be a T-cell-mediated disease, where CD4+ and CD8+ T cells, B cells, and macrophages infiltrate the pancreatic islets [222,223,224,225]. This theory has been confirmed by findings, describing that the transfer of bone marrow cells from T1D patients to healthy controls predisposes the development of T1D [226].

Genetic and environmental factors have been reported to be involved in the development of T1D [227,228,229,230,231,232]. Infectious agents have been considered to be the main triggers of T1D development, especially as the risk of developing T1D in predisposed children is significantly elevated during cold months, when children especially suffer from viral respiratory infections [230,231,232,233,234,235,236,237,238,239,240]. Especially coxsackievirus B (CVB) has been reported to be associated with T1D development [123,125,241]. Coxsackievirus B (CVB) is one of the major enteroviruses that can be found in T1D patients [242,243]. These assumptions have been supported by the detection of CVB RNA sequences in the peripheral blood of patients at the onset of the disease or during the course of T1D [244]. Moreover, enterovirus infection has been found to be two times more frequent in siblings who later developed T1D than in the control group of nondiabetic siblings [245]. Sequence homology between CVB P2C and GAD65 (PEVKEK) has been suggested to induce T1D through molecular mimicry [246,247], although other studies describing inoculation of non-obese diabetic (NOD) mice with CVB3 illustrate long-term protection from T1D rather than the development of the disease [248,249,250,251]. These findings are in accordance with a recent study, where cross-reactivity between CVB and GAD65 (PEVKEK) associated with T1D was thoroughly characterized [84]. In this study, none of the human sera reacted with peptides containing the homologous PEVKEK sequence from GAD65 and CVB P2C. Furthermore, it was not possible to generate a stable clone, which showed cross-reactivity between the two proteins [84].

Of note, the PEVKEK originating from CVB P2C shows high sequence similarity to GAD67 (PEVKTK), an isoform of GAD65, which is associated with the autoimmune disease stiff-person syndrome [84,252]. Nevertheless, although a high sequence similarity between GAD67 and CVB P2C exists, CVB has not been reported to be associated with the development of stiff-person syndrome, although the two GAD isoforms have high sequence similarity and structural homology.

Finally, rotavirus has been reported to be associated with T1D, as T cell cross-reactivity has been reported between GAD65, tyrosine phosphatase IA-2, and virus proteins [253,254], although this hypothesis has not been confirmed in other studies [255,256].

In general, the nature of cross-reactive immune responses associated with T1D has been sparsely described, which significantly complicates the process of determining whether these are merely associated with the disease or whether they contribute actively to the disease course.

T1D는

어린 시절이나 청년기에 가장 자주 진단됩니다 [10].

이 질병은 인슐린의 생산과 저장을 담당하는

췌장의 내분비 β 세포에 대한

자가 항체가 존재하는 것이 특징입니다 [208].

β 세포가 파괴되면

인슐린 생산이 현저히 감소하여

시간이 지남에 따라 인슐린 의존성 당뇨병이 발생합니다 [218,219,220].

여성은 T1D에 걸리기 쉬우며 발병률은 연간 10만 명당 1~40건입니다[220,221].

T1D는 CD4+ 및 CD8+ T세포, B세포, 대식세포가 췌장에 침윤하는 T세포 매개 질환으로 여겨집니다[222,223,224,225]. 이 이론은 T1D 환자에서 건강한 대조군으로 골수 세포를 옮기는 것이 T1D 발병의 원인이 된다는 연구 결과에 의해 확인되었습니다 [226].
유전적 및 환경적 요인이 T1D 발병에 관여하는 것으로 보고되었습니다[227,228,229,230,231,232]. 특히 어린이가 바이러스성 호흡기 감염에 특히 취약한 추운 계절에 T1D 발병 위험이 크게 높아지기 때문에 감염원은 T1D 발병의 주요 유발 요인으로 간주되어 왔습니다[230,231,232,233,234,235,236,237,238,239,240]. 특히 콕사키바이러스 B(CVB)는 T1D 발병과 관련이 있는 것으로 보고되었습니다[123,125,241]. 콕사키바이러스 B(CVB)는 T1D 환자에게서 발견되는 주요 장내 바이러스 중 하나입니다[242,243]. 이러한 가정은 질병이 발병하거나 T1D가 진행되는 동안 환자의 말초 혈액에서 CVB RNA 서열이 검출됨으로써 뒷받침되었습니다 [244]. 또한, 장내 바이러스 감염은 비당뇨병 형제자매의 대조군보다 나중에 T1D가 발병한 형제자매에서 2배 더 빈번한 것으로 밝혀졌습니다 [245]. CVB P2C와 GAD65(PEVKEK) 사이의 서열 상동성은 분자 모방을 통해 T1D를 유도하는 것으로 제안되었지만[246,247], 비비만 당뇨병(NOD) 마우스에 CVB3를 접종한 다른 연구에서는 질병의 발병보다는 T1D로부터 장기적인 보호를 보여주는 것으로 나타났습니다[248,249,250,251]. 이러한 결과는 T1D와 관련된 CVB와 GAD65(PEVKEK) 간의 교차 반응성을 철저하게 특성화한 최근 연구에 따른 것입니다[84]. 이 연구에서는 인간 혈청 중 어느 것도 GAD65 및 CVB P2C의 상동 PEVKEK 서열을 포함하는 펩티드와 반응하지 않았습니다. 또한, 두 단백질 간에 교차 반응성을 보이는 안정적인 클론을 생성할 수 없었습니다 [84].
주목할 점은 CVB P2C에서 유래한 PEVKEK가 자가면역질환 강직성 증후군과 연관된 GAD65의 동형 단백질인 GAD67(PEVKTK)과 높은 서열 유사성을 보인다는 점입니다[84,252]. 그럼에도 불구하고 GAD67과 CVB P2C 사이에는 높은 서열 유사성이 존재하지만, 두 GAD 이소폼은 높은 서열 유사성과 구조적 상동성을 가지고 있지만 CVB는 강직성 증후군 발병과 관련이 있는 것으로 보고되지 않았습니다.
마지막으로, 로타바이러스는 다 른 연구[255,256]에서 이 가설이 확인되지는 않았지만 GAD65, 티로신 포스파타제 IA-2, 바이러스 단백질 사이에서 T세포 교차 반응성이 보고되었기 때문에 T1D와 관련이 있는 것으로 보고되었습니다[253,254].
일반적으로 T1D와 관련된 교차 반응성 면역 반응의 특성은 드물게 설명되어 왔기 때문에 이것이 단순히 질병과 관련이 있는지 또는 질병 경과에 적극적으로 기여하는지 여부를 결정하는 과정을 상당히 복잡하게 만듭니다.

6. Discussion

The examples of cross-reactive immune reactions listed in the literature provide interesting knowledge about similarities between infectious non-self and self-tissue antigens associated with autoimmune diseases [76,83,85,86,89,96,106,110,111,112,113,114,115,116]. As presented in the previous paragraphs, cross-reactive immune reactions linked to autoimmunity have been sparsely described in detail, which complicates the interpretation of the results as autoantibodies and T cells may be cross-reactive without being associated with autoimmunity [110,250]. However, based on the characterization of accessible data describing cross-reactive immune reactions and crucial information about the nature of epitopes, antibodies, and antibody/TCR-antigen interactions, the findings support the current hypothesis that cross-reactivity between non-self and self-antigens per se may not result in immune responses towards self-tissues nor contribute to the development of autoimmunity through molecular mimicry [8,248,249].

Many of the mentioned examples of cross-reactivity are often based on partial sequence identity, whereas only a limited number of examples of structural homology exist, complicating the interpretation of such results [8,89,118,119,257]. For example, a study described structural homology between human carbonic anhydrase II and α-carbonic anhydrase of H. pylori, which led to the suggestion that H. pylori infection may trigger autoimmune pancreatitis [41]. Nevertheless, structural homology is not necessarily sufficient to obtain cross-reactivity, as described in a recent study, where the reactivity of an antibody to the protein calsperin was examined [258]. An immunodominant epitope was determined, which contained a central motif that was identified in another region of the protein. Although both regions contained similar structures and contained a crucial motif for antibody binding, the antibody only reacted to one of the sites [258]. Based on this, it may be concluded that although structural and sequence homology is present, other factors influence antibody cross-reactivity as well.

In contrast to structural homology, sequence homology has most often been reported to be associated with cross-reactivity in autoimmune diseases [85,111,143,191], although studies of sequence homology in cross-reactive regions may point to that cross-reactivity does not necessarily contribute to the development of autoimmunity. Many of the identified sequences describing cross-reactive regions are often composed of five to seven amino acids [89,118,119,257]. Epitopes identified by antibodies are most often longer, typically favoring epitopes of 7 to 15 amino acids, whereas processed epitopes presented to T cell epitopes typically contain 7 to 17 amino acids [259,260]. Hence, based on the length of the cross-reacting epitopes, many epitopes associated with molecular mimicry are in theory too short to become recognized by cross-reactive antibodies or TCRs. These findings are in accordance with studies describing that up to 99.7% of heptapeptides from infectious agents can be identified in humans, which, however, does not result in the development of autoimmune diseases [261]. As no homology has been identified in the amino acid positions surrounding the cross-reactive regions, it remains to be determined whether the backbone of these sequences contributes, in theory, to generating a stable antibody/TCR-antigen interaction, which would favor a stable interaction. This remains to be elaborated.

Instead of focusing on the cross-reactive sequences between two components, it may be more relevant to examine the nature of TCRs/antibodies interacting with the antigenic binding sites [71,85,109,111,143,191,262,263,264,265]. As presented, when examining the contributions of epitopes for antibody binding, antibodies can be divided into groups: those that are very intolerant to amino acid substitutions in the epitope; those that have a high dependency of a single amino acid in combination with the epitope backbone; and those that tend to depend on a combination of specific contributions of epitope backbone and specific amino acid side chain contributions. Antibodies that are highly specific for the majority of amino acids presented in an epitope structure tend not to tolerate substitutions; based on this, it seems unlikely that specific antibodies intolerant of substitutions in the epitope structure may be cross-reactive and contribute to mediating the development of autoimmune diseases [71,109]. Instead, antibodies that mainly depend on epitope backbone, alternatively in combination with a few critical amino acid side chains in the epitope, appear most likely to be associated with cross-reactivity [110,117,120,262]. These assumptions are in accordance with studies describing RA-specific ACPA reactivity, as ACPAs, which recognize a specific amino acid in combination with epitope backbone, have been reported to be highly cross-reactive [110,120,262]. Based on this, and to determine true cross-reactivity between non-self-antigens and self-antigens, it would be of interest to thoroughly characterize the nature of assumed cross-reactive immune reactions and their role in autoimmunity, e.g., by a thorough analysis of the interaction of cross-reactive immune reactants in complex with their targets using high-resolution approaches.

In addition to epitope sequences and the nature of cross-reactive immune reactions, the role of the specific component may contribute to determining whether an antibody or TCR is associated with autoimmune diseases [54,55,56,57]. The findings of cross-reactive immune reactants do not necessarily indicate that these are associated with neither molecular mimicry nor disease pathogenesis in general [106,266,267,268]. This would require that cross-reactive immune reactants are pathogenic by nature, which has been widely discussed in the literature, as not all studies indicate that cross-reactive antibodies and autoantibodies in general, per definition, are pathogenic. In fact, several studies point to the fact that cross-reactive antibodies often function as disease markers rather than contribute actively to disease pathogenicity [106,266,267,268]. Moreover, examples have been reported where cross-reactivity provides protection for the host, referred to as heterologous immunity [269,270]. These observations are supported by findings describing that cross-reactive antibodies may even have a protective function in the development of various diseases [63,64,65,66,67]. Moreover, elderly humans or relatives of persons with autoimmune diseases often have an elevated incidence of autoantibodies, which are not associated with clinical autoimmune disease [271]. These findings are supported by the mere presence of self-reactive antibodies, also referred to as natural antibodies, which may be present in the sera of healthy individuals without causing tissue damage [271]. Finally, other factors associated with antibody characteristics, such as binding strength, antibody isotype, and glycosylation, may influence whether antibody self-reactivity is associated with autoimmunity [106].

Although several examples of homology between proteins and peptides from infectious agents and humans have been presented, the link between these agents and autoimmune diseases remains to be elaborated. For infectious agents to participate in the development of autoimmunity through molecular mimicry, four criteria must be addressed: homology between host proteins and infectious components, the presence of autoantibodies or autoreactive T or B cells, epidemiological data related to exposure to the infectious agent, and the development of autoimmunity and evidence in vivo in animal models [8]. Although it has been suggested, only a very limited number of examples of molecular mimicry address all criteria as the examples presented are often only qualitatively described, primarily focusing on cross-reactivity between proteins or the identification of cross-reactive regions identified between host components and infectious agents [7,8,42,88,186,189,190,204,206,209,230,240,251,253]. Hence, findings in the literature do not support the theory of molecular mimicry as being a major contributor to the development of autoimmunity, indicating that the precise role of molecular mimicry remains to be thoroughly investigated. Nevertheless, although the specific role between non-self and self-tissue cross reactivity remains to be elaborated, it cannot be neglected that viral and bacterial infections may play a central role in disease development. In particular, EBV appears to play a critical role in the development of several autoimmune diseases such as SLE, RA, and MS [17,28,34,35,36,160,163]. However, provided that molecular mimicry does not appear to contribute significantly to disease onset, other mechanisms must play central roles in the development of autoimmune diseases. Bystander activation and epitope spreading are mechanisms reported to be associated with autoimmunity, which are characterized by autoreactive T or B cells becoming activated without antigen recognition or though the complex formation of a self-antigen with a pathogen antigen, respectively, influencing the onset of autoimmune processes, where activation is a combination of an inflammatory environment, co-signaling ligands, and interactions with surrounding cells [31,272].

Collectively, these findings may support the proposed hypothesis that immune reactants to virus antigens may cross-react with human proteins but do not necessarily contribute to disease development.

문헌에 나열된 교차 반응 면역 반응의 예는 자가 면역 질환과 관련된 감염성 비자기 항원과 자기 조직 항원 간의 유사성에 대한 흥미로운 지식을 제공합니다 [76,83,85,86,89,96,106,110,111,112,113,114,115,116]. 앞서 설명한 바와 같이 자가면역과 관련된 교차 반응성 면역 반응은 상세하게 설명되지 않아 자가항체와 T 세포가 자가면역과 관련 없이 교차 반응할 수 있기 때문에 결과 해석이 복잡해집니다 [110,250]. 그러나 교차 반응성 면역 반응을 설명하는 접근 가능한 데이터의 특성화와 에피토프, 항체 및 항체/TCR-항원 상호 작용의 특성에 대한 중요한 정보를 바탕으로, 비자기 항원과 자기 항원 간의 교차 반응성 자체가 자기 조직에 대한 면역 반응을 일으키거나 분자 모방을 통한 자가 면역의 발달에 기여하지 않을 수 있다는 현재의 가설을 뒷받침하는 연구 결과가 나왔습니다 [8,248,249].
언급된 교차 반응성의 많은 예는 부분적인 서열 동일성을 기반으로 하는 경우가 많은 반면, 구조적 상동성의 예는 제한적으로만 존재하여 이러한 결과의 해석을 복잡하게 만듭니다 [8,89,118,119,257]. 예를 들어, 한 연구에서는 인간 탄산탈수효소 II와 헬리코박터 파일로리의 α-탄산탈수효소 사이의 구조적 상동성을 설명하여 헬리코박터 파일로리 감염이 자가면역 췌장염을 유발할 수 있다는 제안을 이끌어냈습니다 [41]. 그럼에도 불구하고 단백질 칼스페린에 대한 항체의 반응성을 조사한 최근 연구에서 설명한 것처럼 구조적 상동성이 반드시 교차 반응성을 얻기에 충분한 것은 아닙니다 [258]. 단백질의 다른 영역에서 확인된 중심 모티프를 포함하는 면역 우세 에피토프가 결정되었습니다. 두 영역 모두 유사한 구조를 가지고 있고 항체 결합에 중요한 모티프를 포함하고 있었지만, 항체는 한 부위에만 반응했습니다 [258]. 이를 바탕으로 구조적 및 서열 상동성이 존재하지만 다른 요인도 항체 교차 반응성에 영향을 미친다는 결론을 내릴 수 있습니다.
구조적 상동성과는 달리 서열 상동성은 자가면역 질환에서 교차 반응성과 관련이 있는 것으로 가장 자주 보고되었지만[85,111,143,191], 교차 반응 영역의 서열 상동성에 대한 연구는 교차 반응성이 반드시 자가 면역의 발달에 기여하는 것은 아니라는 점을 지적할 수 있습니다. 교차 반응 영역을 설명하는 확인된 서열의 대부분은 5~7개의 아미노산으로 구성된 경우가 많습니다[89,118,119,257]. 항체에 의해 확인된 에피토프는 일반적으로 7~15개의 아미노산으로 구성된 에피토프를 선호하는 반면, T세포 에피토프에 제공되는 가공된 에피토프는 일반적으로 7~17개의 아미노산을 포함합니다[259,260]. 따라서 교차 반응하는 에피토프의 길이를 기준으로 볼 때 분자 모방과 관련된 많은 에피토프는 이론적으로 너무 짧아서 교차 반응 항체 또는 TCR에 의해 인식되지 않습니다. 이러한 결과는 감염원의 헵타펩타이드가 인체에서 최대 99.7%까지 확인될 수 있지만 자가면역 질환을 유발하지는 않는다는 연구 결과에 따른 것입니다[261]. 교차 반응 영역을 둘러싼 아미노산 위치에서 상동성이 확인되지 않았기 때문에 이러한 서열의 백본이 이론적으로 안정적인 항체/TCR-항원 상호 작용을 생성하는 데 기여하는지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다. 이 부분은 아직 밝혀지지 않았습니다.
두 성분 간의 교차 반응 서열에 초점을 맞추는 대신 항원 결합 부위와 상호 작용하는 TCR/항체의 특성을 조사하는 것이 더 적절할 수 있습니다 [71,85,109,111,143,191,262,263,264,265]. 제시된 바와 같이 항체 결합에 대한 에피토프의 기여도를 조사할 때 항체는 에피토프의 아미노산 치환에 매우 내성이 강한 항체, 에피토프 백본과 결합하여 단일 아미노산의 의존도가 높은 항체, 에피토프 백본의 특정 기여도와 특정 아미노산 측쇄 기여도의 조합에 의존하는 경향이 있는 그룹으로 나눌 수 있습니다. 에피토프 구조에 존재하는 대부분의 아미노산에 매우 특이적인 항체는 치환을 용납하지 않는 경향이 있으며, 이를 바탕으로 에피토프 구조의 치환에 내성이 없는 특정 항체가 교차 반응하여 자가 면역 질환의 발병을 매개하는 데 기여할 가능성은 희박해 보입니다 [71,109]. 대신, 에피토프 백본에 주로 의존하거나 에피토프에서 몇 가지 중요한 아미노산 측쇄와 결합하는 항체는 교차 반응성과 관련이 있을 가능성이 가장 높습니다 [110,117,120,262]. 이러한 가정은 특정 아미노산을 에피토프 백본과 결합하여 인식하는 ACPA가 교차 반응성이 높은 것으로 보고되었기 때문에 RA 특이적 ACPA 반응성을 설명하는 연구에 따른 것입니다[110,120,262]. 이를 바탕으로 비자가 항원과 자가 항원 간의 진정한 교차 반응성을 확인하기 위해서는 고해상도 접근법을 사용하여 표적과 복합적으로 교차 반응하는 면역 반응 물질의 상호 작용을 철저히 분석하는 등 추정되는 교차 반응 면역 반응의 특성과 자가 면역에서의 역할을 철저히 특성화하는 것이 중요할 것으로 보입니다.

에피토프 서열과 교차 반응성 면역 반응의 특성 외에도 특정 성분의 역할은 항체 또는 TCR이 자가 면역 질환과 관련이 있는지 여부를 결정하는 데 기여할 수 있습니다 [54,55,56,57]. 교차 반응성 면역 반응물의 발견이 반드시 분자 모방이나 일반적으로 질병 발병과 관련이 없음을 나타내는 것은 아닙니다[106,266,267,268]. 이를 위해서는 교차 반응성 면역 반응물이 본질적으로 병원성이 있어야 하는데, 모든 연구에서 일반적으로 교차 반응성 항체와 자가 항체가 병원성이라고 정의하는 것은 아니기 때문에 문헌에서 널리 논의되어 왔습니다. 실제로 여러 연구에서 교차 반응 항체가 질병 병원성에 적극적으로 기여하기보다는 질병 마커로 기능하는 경우가 많다는 사실을 지적합니다[106,266,267,268]. 또한 이종 면역이라고 하는 교차 반응성이 숙주에 대한 보호를 제공하는 사례도 보고되었습니다[269,270]. 이러한 관찰은 교차 반응성 항체가 다양한 질병의 발병에서 보호 기능을 할 수도 있다는 연구 결과에 의해 뒷받침됩니다 [63,64,65,66,67]. 또한, 노인이나 자가면역 질환을 앓고 있는 사람의 친척은 자가항체 발생률이 높은 경우가 많은데, 이는 임상적인 자가면역 질환과 관련이 없습니다[271]. 이러한 결과는 조직 손상을 일으키지 않고 건강한 사람의 혈청에 존재할 수 있는 자가 반응 항체(자연 항체라고도 함)의 존재만으로도 뒷받침됩니다[271]. 마지막으로, 결합 강도, 항체 동형, 당화 등 항체 특성과 관련된 다른 요인들이 항체 자가 반응성이 자가 면역과 관련이 있는지 여부에 영향을 미칠 수 있습니다 [106].

감염원과 사람의 단백질과 펩타이드 사이의 상동성에 대한 몇 가지 예가 제시되었지만, 이러한 감염원과 자가면역 질환 사이의 연관성은 아직 밝혀지지 않았습니다. 감염원이 분자 모방을 통해 자가면역 발달에 관여하려면 숙주 단백질과 감염원 성분 간의 상동성, 자가항체 또는 자가반응 T 또는 B 세포의 존재, 감염원 노출과 관련된 역학 데이터, 동물 모델에서의 자가면역 발달 및 생체 내 증거 등 네 가지 기준이 충족되어야 합니다[8]. 제시된 사례는 주로 단백질 간의 교차 반응성 또는 숙주 성분과 감염원 사이에서 확인된 교차 반응 영역의 식별에 중점을 두고 정성적으로만 설명되는 경우가 많기 때문에 모든 기준을 충족하는 분자 모방의 예는 매우 제한적입니다[7,8,42,88,186,189,190,204,206,209,230,240,251,253]. 따라서 문헌의 연구 결과는 분자 모방이 자가 면역 발달의 주요 원인이라는 이론을 뒷받침하지 못하며, 분자 모방의 정확한 역할은 아직 철저히 조사되어야 함을 나타냅니다. 그럼에도 불구하고 비자기 조직과 자기 조직 간 교차 반응성 사이의 구체적인 역할은 아직 밝혀지지 않았지만 바이러스 및 박테리아 감염이 질병 발생에 중심적인 역할을 할 수 있다는 점을 무시할 수 없습니다. 특히, EBV는 SLE, RA, MS와 같은 여러 자가면역질환의 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다[17,28,34,35,36,160,163]. 그러나 분자 모방이 질병 발병에 크게 기여하지 않는 것으로 보인다면 자가면역질환의 발병에는 다른 메커니즘이 중심적인 역할을 해야 합니다. 방관자 활성화와 에피토프 확산은 자가면역과 관련이 있는 것으로 보고된 메커니즘으로, 각각 항원 인식 없이 또는 병원체 항원과 자가항원의 복합 형성을 통해 자가반응 T 또는 B 세포가 활성화되어 염증 환경, 공동 신호 리간드, 주변 세포와의 상호작용이 결합된 자가면역 과정의 시작에 영향을 미치는 것이 특징입니다[31,272].

이러한 연구 결과를 종합하면 바이러스 항원에 대한 면역 반응물질이 인간 단백질과 교차 반응할 수 있지만 반드시 질병 발병에 기여하는 것은 아니라는 가설을 뒷받침할 수 있습니다.

7. Conclusions

As presented in this review and in the literature, infectious agents play an important role in the development of autoimmune diseases, leading to the generation of immune responses that may involve host proteins by one or more mechanisms. The examples presented here question whether cross-reactive antibodies are central for the development of autoimmune diseases through molecular mimicry or rather appear to be the result of cross-reactivity between antibodies generated to infectious antigens and host components. The current hypothesis describing that antibody self-reactivity does not necessarily cause and is not necessarily associated with autoimmunity through molecular mimicry is supported by thorough antibody characterization, illustrating that antibodies indeed have varying dependencies for reactivity. Collectively, the current findings do not support antibody-associated molecular mimicry as a main contributor in the development of autoimmune diseases. Based on this, the theory of molecular mimicry cannot stand alone; other mechanisms such as bystander activation, epitope spreading, and the exposure of cryptic antigens and superantigens appear to play a crucial role in the development of autoimmune diseases.

This review provides insights into the cross-reactive antibody responses between infectious non-self-antigens and self-tissue antigens, which are associated with autoimmune diseases. Based on this, more characterization studies are needed in order to understand the basic immunological mechanisms associated with molecular mimicry and the exact role cross-reactivity plays between non-self-infectious agents and self-antigens associated with autoimmunity, which also may contribute to understand the true nature of antibodies and the role they play in these diseases.

이 리뷰와 문헌에서 제시된 바와 같이, 감염원은 자가면역질환의 발병에 중요한 역할을 하며 하나 이상의 기전에 의해 숙주 단백질을 포함하는 면역 반응을 일으킵니다. 여기에 제시된 사례는 교차 반응 항체가 분자 모방을 통한 자가면역질환 발병의 핵심인지 아니면 감염 항원과 숙주 성분에 대해 생성된 항체 간의 교차 반응의 결과로 나타나는 것인지에 대한 의문을 제기합니다. 항체 자가 반응성이 반드시 분자 모방을 통한 자가 면역을 유발하는 것은 아니며 반드시 관련이 있는 것도 아니라는 현재의 가설은 철저한 항체 특성 분석을 통해 뒷받침되며, 이는 항체가 실제로 반응성에 대한 다양한 의존성을 가지고 있음을 보여줍니다. 종합적으로 볼 때, 현재의 연구 결과는 항체 관련 분자 모방이 자가면역 질환 발병의 주요 원인으로 작용한다는 것을 뒷받침하지 않습니다. 이를 바탕으로 분자 모방 이론은 홀로 설 수 없으며, 방관자 활성화, 에피토프 확산, 암호 항원 및 슈퍼항원의 노출과 같은 다른 메커니즘이 자가면역질환의 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다.
이 리뷰는 자가면역질환과 관련된 감염성 비자가 항원과 자가 조직 항원 간의 교차 반응성 항체 반응에 대한 인사이트를 제공합니다. 이를 바탕으로 분자 모방과 관련된 기본적인 면역학적 메커니즘과 자가면역과 관련된 비자기 감염원과 자가 항원 간의 교차 반응성이 수행하는 정확한 역할을 이해하기 위해서는 더 많은 특성화 연구가 필요하며, 이는 항체의 진정한 본질과 이러한 질병에서 항체가 수행하는 역할을 이해하는 데 기여할 수 있습니다.

Author Contributions

Conceptualization, G.H. and N.H.T.; Writing—Original Draft Preparation, G.H. and N.H.T.; Writing—Review & Editing, G.H. and N.H.T.; Visualization, G.H. and N.H.T. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.

Funding

This research received no external funding.

Institutional Review Board Statement

Not applicable.

Informed Consent Statement

Not applicable.

Data Availability Statement

Not applicable.

Conflicts of Interest

The authors declare no conflict of interest.

References

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