★★★고려대 생명과학부 송현규 교수, Nature Structure & Molecular Biology에 항생제 논문발표★★★

[PearsonDen]

내성균에 효능을 갖는 새로운 항생제 개발 가능성 열려
 Nature Structure & Molecular Biology 誌 발표

생명과학부 송현규 교수 연구팀은 세균 내 단백질 분해를 담당하는 가수분해효소 ClpP의 활성 기전과 항생제 ADEP (acyldepsipeptide)의 작용 기전의 결합 구조를 규명함으로써 신규 항생제 개발의 가능성을 열었다고 밝혔다.


이번 연구는 교육과학기술부 프로테오믹스이용기술개발사업 및 개인연구사업(전 학진기초사업)의 지원을 받아 수행되었고, 고려대 송현규 교수의 주도 하에 이병길 박사과정생(주저자) 및 KIST 전혜성 박사, 다국적 제약회사인 AiCuris (바이엘사 자회사) 연구원들이 참여했다.


본 연구 결과는 자연과학 분야의 세계적 권위지인  ‘네이처 구조 분자 생물학 (Nature Structure & Molecular Biology)’ 3월 21일(현지시간)자 온라인 판에 게재되었다.

ClpP는 ATP-분해효소와 복합체를 형성하여 세포 내 단백질 분해를 관장하는 효소로서, ADEP (acyldepsipeptide)는 이 ClpP 가수분해 효소에 작용하여, 분해되어야 하는 세균의 단백질 뿐 아니라 정상적 기능을 하는 세균의 단백질까지 분해시킴으로써 결국 세균을 죽음에 이로도록 한다.

기존 항생제는 세균의 중요한 단백질의 활성을 없애는 원리로 약리활성을 보이지만 ADEP은 세균 내 단백질을 분해하는 ClpP의 활성을 증가시켜 약리활성을 나타내는 신개념의 항생제로 내성균에 특히 효능이 좋은 물질로 AiCuris사에서 합성되었다. 이번 연구를 통하여 표적 단백질인 ClpP 활성화 기전을 명확히 밝혔기 때문에 더욱 향상된 ADEP 계열의 신약을 기대할 수 있게 되었다.

송현규 교수 연구팀은 ClpP와 ADEP를 결합시킨 복합체의 고해상도 결정구조를 밝히는 데에 성공하였다. X-선 결정학 및 전자현미경을 이용한 구조 연구와 돌연변이체를 이용한 생화학 실험을 통하여 ClpP 단백질의 활성화가 ClpP 가운데 원통모양의 통로가 넓혀짐으로써 일어난다는 것을 확인하였고, 항생물질이 결합하는 표적 ClpP 단백질의 결합부위를 명확히 규명하였다.

송현규 교수는 “이번 연구는 내성 균주에 특별히 좋은 활성을 보이는 독일제약회사의 신약 선도물질을 이용해서 세균의 생장에 중요한 역할을 하는 가수분해 효소 ClpP의 활성기전을 규명한 것으로, ClpP가 관여하는 많은 세포내 현상에 대한 기초정보를 제공할 뿐 만 아니라 제약회사로 하여금 내성 균주를 공격할 신규 항생제 개발이 가능하도록 하는 결정적인 단서를 제공하였다”고 연구 의의를 설명하였다. 또한 "일반인들도 쉽게 ClpP 활성기전을 볼 수 있도록 유튜브에 관련 동영상을 게시하였다"고 말했다.

※ 유튜브 링크 - http://www.youtube.com/watch?v=Wojpp3G6TSU

[ 용어설명 ]

1. ClpP 
   세균에서 단백질 분해를 담당하는 가수분해효소 복합체이다. 또한 진핵세포의 미토콘드리아와 엽록체에도 존재한다. 돌연변이나 전사 후 손상에 의해 발생하는 비정상적 단백질을 ClpX 등 ATP-분해효소의 정밀한 조절을 받아 표적 단백질을 최종적으로 파괴하는 기능을 한다. 원통모양의 14개의 단량체로 구성되어 있는 복잡한 단백질로써 지금까지 ATP-의존 단백질에 의해 조절되는 ClpP의 활성화에 대한 분자적 기전이 정확히 알려져 있지 않았다.

2. ClpX
   ClpP와 복합체를 이루는 ATP-분해효소로 ATP를 이용하여 기질 단백질의 접힘을 풀고 ClpP로 기질을 전달하는 역할을 한다. 이 ClpX ATP-분해효소와 ClpP 가수분해효소가 복합체를 이룬 상태를 ATP-의존성 가수분해효소 복합체 ClpXP라 한다. 전 세계의 많은 연구자들이 ClpX-ClpP (ClpXP) 복합체의 구조를 밝혀 ClpP 단백질이 활성화되는 기전을 밝히고자 하였으나 현재까지 실패를 하였다. 그러나 본 연구에서는 ClpX와 거의 비슷하게 기능을 하는 항생제 후보물질인 ADEP을 이용하여 간접적으로 ClpP 단백질의 활성화 기전을 밝혔다.

3. ADEP (Acyldepsipeptide)
   다국적 제약회사인 바이엘에서 시작하여 그 자회사인 AiCuris사에서 개발 중인 새로운 개념의 항생제로써 세균의 분해를 담당하는 단백질인 ClpP에 작용하여 그 역할을 한다. 본 연구에서는 여러 형태의 ADEP 물질 중 ADEP1 및 ADEP2를 이용하여 ClpP에 결합시키고 그 분자적 움직임의 삼차원 구조를 밝혔다. 이 항생제들이 ClpP 내로 기질이 이동하는 통로를 비정상적으로 넓힘으로써, 분해되어야 하는 단백질 뿐 아니라 정상적 기능을 하는 단백질까지 분해시켜 세균을 죽음에 이르게 함을 보였다.

4. AiCuris (참조 웹페이지 - http://www.aicuris.com/)
   'Anti-infective Cures'로부터 이름이 붙인 독일 제약회사로 치명적인 감염성 질환 치료를 위한 새로운 항바이러스 및 항생제를 개발에 집중하고 있다. 바이엘 회사의 항-감염성 의약품 개발 전통에 뿌리를 두고 있으며 2006년 독립하였다. 바이엘의 전 부사장이며 항-감염성 의약품 연구부 총책임자였던 Helga Rübsamen-Schaeff 박사가 현재 CEO로 있다.

5. 결정 구조 (crystal structure)

   단백질 구조를 해석하는 가장 대표적인 방법인 X-ray crystallography (X-선 결정학)에 의해 분석된 원자수준의 구조를 의미한다. 단백질의 결정을 얻은 후 포항방사광가속기 등이 이용되며 전자밀도를 해석하여 분자 모형을 완성한다.

6. 돌연변이체를 이용한 생화학 실험
   돌연변이체는 구조를 통해 알게 된 단백질 내 핵심적 기능을 하는 아미노산을 분자생물학 기법을 이용해 성질이 다른 아미노산으로 치환시킴으로써 만들게 된다. 연구팀은 이런 방법으로 수십 개에 이르는 돌연변이체를 만들어 효소 활성 측정 등 생화학 실험을 수행하였으며, 이를 통해 구조를 통해 세운 가설을 증명할 수 있었다.

7. 약리활성
   의약품의 약으로써의 활성

[ 사진 및 모델설명 ]

ClpP는 ClpX와 같은 ATP-분해효소와 복합체를 형성해서 정밀하게 조절되면서 세포 내 단백질 분해를 관장한다. 이 복합체에서 ClpX 등은 분해해야 하는 단백질의 접힘(folding)을 풀어주고 ClpP 전달하는 역할을 하며, ClpP에 결합함으로써 그 분해 기능을 활성화시키는 것으로 알려져 있다. 자세한 분자수준의 기전은 현재까지 알려져 있지 않고 있었다. ADEPs (acyldepsipeptides)는 이 ClpP 가수분해 효소에 작용하여 비정상적인 활성을 촉진시킴으로써 세균을 사멸에 이르게 하는 물질로, 기존  항생제가 세균의 중요한 단백질의 활성을 없앰으로써 약리 활성을 보이는데 반해 ADEPs는 이런 단백질을 분해하는 ClpP의 활성을 오히려 증가시킴으로써 활성을 보이는 새로운 개념의 항생제이다.

[공대의전설]

역시 고...고생명..ㅎㄷㄷ

[의예과원츄]

흠...대단하네 얼마나 공부하면 저런 성과를 내냐 ㅎㅎ 근데 정말 궁금한게 있는데, 생명과학은 분명히 연대보다 고대가 훨씬 좋은건 알겠는데 배치표는 왜 연대가 항상 높게 나오냐? 동시에 걸리면 닥치고 고생명가야되는데 왜 연생명이 높음?

[제리얌]

최종가면 연대가 더 낮은껄? 원래 배치표만 높은게 연대자나.

[Metropolitan]

이공계 이미지가 아직 연대가 좀 더 앞서기때문이지

[PearsonDen]

ㅆㅂ 병신같은 연생명이랑 고생명 비교하지마라. 고생명>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>연생명이다. ㅆㅂ 서울 카이 포공 고려대 이렇게 4개가 생명과학쪽 4대 천황인데. 아놔.. 고려대가 생명과학부계열로 뽑아서 식품공학 생명공학부까지 합쳐져서 인원수가 졸라게 늘어났다. 원래 생명과학부 단일로 뽑을때 고생명 >> 연공전학과 올킬이었다.

[의예과원츄]

그놈의 이미지가 문제네. ㅋㅋ 여튼 축하한다. 우리나라 입장에서도 엄청난 이익이지 뭐 저런 세계적 논문이 나온다는건..근데 고생명 상위권애들은 대부분 의전 갈텐데..고생명 교수들 우짜지.. 안습..ㅎㅎ

[PearsonDen]

그래도 고려대는 나은편이다. 이번에 자교출신 대학원 진학학생 수가 고려대 : 15명, 서울대 : 6명, 카이스트 : 5명, 연세대 : 4명 , 포공 : 2명이다. 그나마 고려대에서 대학원생 충원률이 엄청 높은편이다. 다른대학교들 다 대학원생들 없다고 죽을려고하지만, 고대도 힘들지만 나머지보다는 훨씬 우월하지.

[Global KU]

연대가 실속없는데 이미지만좋아서;;

[천국가자]

이서게 요즘 무슨 배치표로 병신자료훌짓하는거 보다가 이런 고급자료는 오랜만에 보넹. ㅋㅋㅋㅋㅋㅋ

[웃찾사]

네이처 !!!! 간지좔좔좔~~

[rocket]

이렇게 들이대면 깔수가 없다. 고생명 좋네...

[취직난]

저기 링크된 동영상봐도 뭐가 뭔지 하나도 모르겠다 ㅡㅡ;; 일반인들봐서 이해해라고 올렸다고 하는데 저게 뭐임?

[Brinkmanship]

까려고 왔지만 인정해준다. 고생명의 선전을 기원함 ㅇㅅㅇ

[진명검]

아....... 인간은 대단한존재다

[89년 왕십리]

병신들 네이쳐가 아니라 네이쳐 자매지다

[PearsonDen]

병신스러운놈. 네이쳐 자매지에 구조생물학 분야를 다루니까 거기 올라간거다 병신아. 아오.. 병신냄새나. Nature structure & Molecular biology에 올릴려면 논문수준이 얼마나 높아야되는지는 알고나 시불딱 거리냐?

[89년 왕십리]

뭐 븅신새끼야 그럼 네이쳐자매지지 네이쳐냐 븅신아? 내가 뭐라고 했냐? 개븅신이네 이거