Re: 음식치료제 : 베타 하이드로뷰티레이트.. 항염증 효과 탐구!!

[문형철]

Front Immunol. 2022; 13: 805881.

Published online 2022 Jun 16. doi: 10.3389/fimmu.2022.805881

PMCID: PMC9243231

PMID: 35784364

Beta-Hydroxybutyrate: A Dual Function Molecular and Immunological Barrier Function Regulator

Jiancheng Qi, 1 , † Linli Gan, 1 , † Jing Fang, 1 , † Jizong Zhang, 1 Xin Yu, 1 Hongrui Guo, 1 Dongjie Cai, 1 Hengmin Cui, 1 Liping Gou, 1 Junliang Deng, 1 Zhisheng Wang, 2 and Zhicai Zuo

 1 , *

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Abstract

Ketone bodies are crucial intermediate metabolites widely associated with treating metabolic diseases. Accumulating evidence suggests that ketone bodies may act as immunoregulators in humans and animals to attenuate pathological inflammation through multiple strategies. Although the clues are scattered and untrimmed, the elevation of these ketone bodies in the circulation system and tissues induced by ketogenic diets was reported to affect the immunological barriers, an important part of innate immunity. Therefore, beta-hydroxybutyrate, a key ketone body, might also play a vital role in regulating the barrier immune systems. In this review, we retrospected the endogenous ketogenesis in animals and the dual roles of ketone bodies as energy carriers and signal molecules focusing on beta-hydroxybutyrate. In addition, the research regarding the effects of beta-hydroxybutyrate on the function of the immunological barrier, mainly on the microbiota, chemical, and physical barriers of the mucosa, were outlined and discussed. As an inducible endogenous metabolic small molecule, beta-hydroxybutyrate deserves delicate investigations focusing on its immunometabolic efficacy. Comprehending the connection between ketone bodies and the barrier immunological function and its underlining mechanisms may help exploit individualised approaches to treat various mucosa or skin-related diseases.

케톤체는 

대사 질환 치료와 널리 연관된 중요한 중간 대사 산물입니다. 

축적된 증거에 따르면 

케톤체는 

사람과 동물에서 여러 전략을 통해 

병적 염증을 약화시키는 면역 조절제로 작용할 수 있습니다. 

단서는 흩어져 있고 정리되지 않았지만, 

케톤 생성 식단에 의해 유도된 

순환계와 조직에서 이러한 케톤체의 상승은 

선천 면역의 중요한 부분인 

면역 장벽에 영향을 미치는 것으로 보고되었습니다. 

따라서 주요 케톤체인 

베타-하이드록시부티레이트는 

장벽 면역 체계를 조절하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다. 

이 리뷰에서는 

베타-하이드록시부티레이트에 초점을 맞춰 

동물의 내인성 케톤 생성과 

에너지 운반체 및 

신호 분자로서의 케톤체의 이중 역할을 회고해 보았습니다. 

또한 

베타-하이드록시부티레이트가 

점막의 미생물, 화학적, 물리적 장벽을 중심으로 

면역 장벽의 기능에 미치는 영향에 관한 연구도 소개되고 논의되었습니다. 

베타-하이드록시부티레이트는 

유도 가능한 내인성 대사성 저분자로서 

면역 대사 효능에 초점을 맞춘 섬세한 조사가 필요합니다. 

케톤체와 장벽 면역 기능 및 

그 밑바탕이 되는 메커니즘 사이의 연관성을 이해하면 

다양한 점막 또는 피부 관련 질환을 치료하기 위한 

개별화된 접근법을 활용하는 데 도움이 될 수 있습니다.

Keywords: ketone bodies, beta-hydroxybutyrate, endogenous ketogenesis, dual-function molecular, immunoregulation, immunological barrier, mucosa, innate immune system

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Introduction

As a kind of indispensable spare metabolic fuel source, ketone bodies, including beta-hydroxybutyrate (BHB), acetone (Ac), and acetoacetate (AcAc), are accepted to play important roles in all realms of life and attract much attention by many researchers (1–5). Factors such as fasting, prolonged exercise, and feeding a ketogenic diet will increase the endogenous hepatic ketogenesis, which significantly raises the total concentration of ketone bodies in circulating blood and tissues. These ketone bodies are thought to participate in the overall energy metabolism within extrahepatic tissues and replenish energy (6) (Figure 1). For instance, humans and cows frequently undergo energy deficiency situations in which they utilize ketone bodies as the major energy fuel. In healthy humans, the concentration of total circulating ketone bodies exhibits circadian oscillations (0.1~0.2 mM), raises to approximately 1mM after 24 hours of fasting or prolonged exercise, and even up to 20 mM in pathological states like diabetic ketoacidosis (7). Since ketone bodies possess high permeability to the blood-brain barrier (BBB), especially during a low glucose accession period, they become the principal energy source for the brain because the glucose supplement is inadequate (8, 9). Dairy cows often suffer from serious starvation because of the massive metabolic demands to support their lactation needs. It was reported that approximately 45% of dairy cows had circulating BHB above thresholds associated with metabolic diseases, such as bovine subclinical ketosis (over 1.7 mM) (10, 11). However, it’s important to realize that elevated circulating BHB has complex physiological consequences and is considered an attractive strategy to treat multiple diseases by some researchers, which is why the ways to elevate circulating ketones exogenously have been developed. For example, oral administration of exogenous BHB supplements, such as D-β-hydroxybutyrate monoester and ketone ester (KE), has become an efficient avenue to elevate circulating BHB concentration (12). Intravenous BHB is also a new approach to boosting the circulation of BHB because it obviates the time delay of circulating BHB elevation induced by oral BHB supplements administration (1, 13).

소개

일종의 필수 예비 대사 연료 공급원으로서

베타-하이드록시부티레이트(BHB),

아세톤(Ac) 및

아세토아세테이트(AcAc)를 포함한 케톤체는

삶의 모든 영역에서 중요한 역할을 하는 것으로 인정되며

많은 연구자들로부터 많은 관심을 끌고 있습니다(1-5).

금식,

장기간의 운동,

케톤 생성 식단 섭취와 같은 요인은

내인성 간 케톤 생성을 증가시켜

순환하는 혈액과 조직에서 케톤체의 총 농도를 크게 높입니다.

이러한 케톤체는

간외 조직 내에서 전반적인 에너지 대사에 참여하여

에너지를 보충하는 것으로 생각됩니다(6)(그림 1).

예를 들어,

인간과 소는

에너지가 부족한 상황에서

케톤체를 주요 에너지 연료로 사용하는 경우가 많습니다.

건강한 사람의 경우 총

순환 케톤체의 농도는 일주기적 진동(0.1~0.2mM)을 보이며,

24시간 금식 또는 장시간 운동 후에는 약 1mM까지 상승하고,

당뇨병성 케톤산증과 같은 병리 상태에서는 최대 20mM까지 상승합니다(7).

케톤체는

혈액-뇌 장벽(BBB)에 대한 투과성이 높기 때문에,

특히 포도당 공급이 부족한 기간에는

포도당 보충이 불충분하여 뇌의 주요 에너지원이 됩니다(8, 9).

젖소는

수유를 위한 엄청난 대사 요구량으로 인해

심각한 기아에 시달리는 경우가 많습니다.

젖소의 약 45%가

소 무증상 케톤증(1.7mM 이상)과 같은

대사성 질환과 관련된 임계치 이상의 BHB를 순환하는 것으로 보고되었습니다(10, 11).

그러나

순환 BHB의 상승은

복잡한 생리적 결과를 초래하며

일부 연구자들은 순환 케톤을 외인성으로 상승시키는 방법을 개발하여

여러 질병을 치료할 수 있는 매력적인 전략으로 간주하고 있다는 점을

인식하는 것이 중요합니다.

예를 들어,

D-β-하이드록시부티레이트 모노에스테르 및

케톤 에스테르(KE)와 같은

외인성 BHB 보충제의 경구 투여는

순환하는 BHB 농도를 높이는 효율적인 방법이 되었습니다(12).

https://kr.iherb.com/pr/ketologic-keto-bhb-orange-mango-8-9-oz-249-g/140069

정맥 내 BHB는

경구용 BHB 보충제 투여로 유도되는 순환 BHB 상승의 시간 지연을 없애기 때문에(1, 13)

BHB의 순환을 촉진하는 새로운 접근 방식이기도 합니다.

Figure 1

Diagrammatic sketch of endogenous generation and consumption of BHB. Any factors that elevate the ratio of glucagon to insulin, such as fasting, prolonged exercise, insisting on a ketone diet, lactation, diabetes, or alcoholism, can accelerate the process of steatolysis and release lots of FFAs. The released FFAs are transported to the liver by albumin and are condensed with free CoASH in hepatocyte plasma. Then the condensed FFAs are transported into the mitochondrion by CPT1. The forage and concentrate englobed by ruminants are fermented into butyrate by rumen microbes and absorbed by colonocytes. The condensed FFAs and butyrate transported into the mitochondrion of hepatocytes or colonocytes are β-oxidated into Ac-CoA, two of which are further condensed into an AcAc-CoA, releasing a CoASH. The Ac-CoA and AcAc-CoA are then catalyzed to condense into HMG-CoA by mHMGCS2, encoded by a strictly spatiotemporally controlled gene (mHMGCS2). The HMG-CoA is cleaved into Ac-CoA and AcAc by HMGCL. The AcAc is reduced into D-BHB by BDH1 (consuming NADH and releasing NAD+) or spontaneously decarboxylated to volatile acetone and CO2, released into the bloodstream by free diffusion and easily eliminated through the alveolar epithelial cells in the lung. Ac and AcAc are released into circulating blood. The D-BHB is transported across the mitochondrial intima through a yet-unknown mechanism and across the mitochondrial adventitia by SLC16A6 and released into the circulating blood. AcAc and BHB are absorbed by extrahepatic cells. BHB is oxidated to AcAc by BDH1 (consuming NAD+ and releasing NADH, a reversible reaction that also occurs in the generation process of BHB), and AcAc is activated into AcAc-CoA by SCOT1 (succinyl-CoA donates the CoA), and then split into Ac-CoA by mThiolase, consuming CoASH. The glucose derived from the glycogen is transported to and absorbed into the extrahepatic cells by GLUT. In the cytoplasm, the glucose is oxidated into pyruvate by glycolysis, inhibited by the BHB-derived Ac-CoA. Pyruvate is transported into the mitochondrion and then dehydrogenated to Ac-CoA by PDH, inhibited by the BHB-derived Ac-CoA. The BHB and pyruvate-derived Ac-CoA enter the TCA circle or act as signalling molecules.

BHB의 내인성 생성 및 소비에 대한 도식적 스케치. 

단식, 장시간 운동, 케톤 식단 고집, 수유, 당뇨병, 알코올 중독 등 

글루카곤과 인슐린의 비율을 높이는 요인은 

지방 분해 과정을 가속화하고 

많은 양의 FFA를 방출할 수 있습니다. 

방출된 FFA는 

알부민에 의해 간으로 운반되어 

간세포 혈장 내 유리 CoASH와 응축됩니다. 

그런 다음 

응축된 FFA는 

CPT1에 의해 미토콘드리아로 운반됩니다. 

반추 동물이 섭취한 사료와 농축액은 

반추위 미생물에 의해 

부티레이트가 발효되어 대장 세포에 흡수됩니다. 

간세포 또는 결장세포의 미토콘드리아로 운반된 응축된 FFA와 부티레이트는 

β-산화되어 Ac-CoA가 되고, 

이 중 두 개가 추가로 응축되어 AcAc-CoA가 되어 CoASH를 방출합니다. 

그런 다음 Ac-CoA와 AcAc-CoA는 엄격하게 시공간적으로 제어되는 유전자(mHMGCS2)에 의해 코딩된 mHMGCS2에 의해 촉매를 거쳐 HMG-CoA로 응축됩니다. HMG-CoA는 HMGCL에 의해 Ac-CoA와 AcAc로 절단됩니다. AcAc는 BDH1에 의해 D-BHB로 환원(NADH를 소비하고 NAD+를 방출)되거나 자발적으로 탈카르복실화되어 휘발성 아세톤과 CO2로 방출되어 자유 확산을 통해 혈류로 방출되고 폐의 폐포 상피 세포를 통해 쉽게 제거됩니다. Ac와 AcAc는 순환 혈액으로 방출됩니다. D-BHB는 아직 알려지지 않은 메커니즘을 통해 미토콘드리아 내막을 가로질러 SLC16A6에 의해 미토콘드리아 내막을 가로질러 순환 혈액으로 방출됩니다. AcAc와 BHB는 간외 세포에 흡수됩니다. BHB는 BDH1에 의해 AcAc로 산화되고(NAD+를 소비하고 NADH를 방출하는 가역적인 반응으로 BHB의 생성 과정에서도 일어남), AcAc는 SCOT1에 의해 AcAc-CoA로 활성화되고(숙시닐-CoA가 CoA를 기증), mThiolase에 의해 Ac-CoA로 분해되어 CoASH를 소비합니다. 글리코겐에서 파생된 포도당은 GLUT에 의해 간외 세포로 운반되어 간세포로 흡수됩니다. 세포질에서 포도당은 해당 작용에 의해 피루브산염으로 산화되며, 이는 BHB 유래 Ac-CoA에 의해 억제됩니다. 피루브산염은 미토콘드리온으로 운반된 다음 PDH에 의해 탈수소화되어 BHB 유래 Ac-CoA에 의해 억제된 Ac-CoA로 전환됩니다. BHB와 피루베이트 유래 Ac-CoA는 TCA 서클에 들어가거나 신호 분자로 작용합니다.

CoASH, coenzyme A; FFAs, free fatty acids; CPT1, carnitine palmitoyltransferase 1; FAO, fatty acids β-oxidation; Ac-CoA, acetyl-CoA; AcAc-CoA, acetoacetyl-CoA; mHMGCS2, mitochondrial 3-hydroxymethylglutaryl-coenzyme A synthase; HMG-CoA, hydroxymethylglutaryl-CoA; HMGCL, hydroxymethylglutaryl coenzyme A lyase; Ac, acetone; AcAc, acetoacetate; BHB, β-hydroxybutyrate; NADH/NAD+, nicotinamide adenine dinucleotide; SLC16A6, solute carrier family 16 member 6; MCT, monocarboxylate transporters; OXCT1, 3-oxoacid-CoA transferase 1; GLU, glucose; GLUT, glucose transporter; MPC, membrane permeation channel; CS, Citrate Synthase; TCA, tricarboxylic acid; ATP, adenosine triphosphate.

In recent years, elevated blood ketones concentration by endogenous and exogenous interventions has been widely studied in experimental and clinical research, showing great application potential, including applications in relieving epilepsy (14), Parkinson’s disease (15, 16), gout flares (17), respiratory tract influenza virus infections (18), and obesity (19, 20). Intriguing, almost all these applications are thought to involve immune systems regulations induced by energy and/or signal information carried by BHB (21). Recently, Simone and colleagues directly investigated the yet-unproven assumption that ketone bodies positively affect human immunity and found that a ketogenic diet markedly enhanced the capacities of CD4+, CD8+, and regulatory T cells, augmented Tmem cells formation, consequently improved overall human T-cell immunity (22) even though further deeply and specific studies are warranted. Besides, previous work also showed that intravenous injection of BHB significantly decreased the diversity of microbiota community of the yak nasopharynx mucosa and increased the abundance of some pathogenic bacteria, implying that ketone bodies might influence the function of mucosal barriers (13), which also needs to be further investigated. Although direct evidence is lacking, mounts of indirect testimonies could be collected to support the putative influence of ketone bodies on the immune system. Hence, we outlined and discussed the previous research regarding the effect of ketone bodies on the immunological barriers in this review.

최근 내인성 및 외인성 개입에 의한

혈중 케톤 농도 상승은

실험 및 임상 연구에서 널리 연구되어

간질(14),

파킨슨병(15, 16),

통풍 발작(17),

호흡기 인플루엔자 바이러스 감염(18) 및

비만(19, 20) 완화 등

응용 가능성이 큰 것으로 나타났습니다.

흥미롭게도

이러한 거의 모든 응용 분야는

BHB가 전달하는 에너지 및/또는

신호 정보에 의해 유도되는

면역 체계 조절과 관련된 것으로 생각됩니다(21).

최근 시몬과 동료들은

케톤체가 인간 면역에 긍정적인 영향을 미친다는 아직 입증되지 않은 가정을 직접 조사한 결과,

케톤식이가

CD4+, CD8+ 및 조절 T 세포의 능력을 현저하게 향상시키고,

기억 T 세포 형성을 증강시켜

결과적으로 전반적인 인간 T 세포 면역을 개선한다는 사실을 발견했습니다(22).

초저탄수화물 식단은 대체 에너지 기질로서 케톤체의 내인성 생성을 유발합니다. 케톤체가 인체 면역에 긍정적인 영향을 미친다는 가정은 아직 입증되지 않았습니다. 저희는 일차 인간 T 세포를 사용한 시험관 모델과 건강한 지원자를 대상으로 한 면역-영양 중재 연구에서 이 주제를 조사했습니다. 그 결과 케톤체가 인간의 T세포 반응에 큰 영향을 미친다는 사실이 밝혀졌습니다. CD4+ , CD8+ 및 조절 T 세포 용량이 현저하게 향상되었고, T 기억 세포 형성이 증강되었습니다. RNAseq 및 기능적 대사 분석 결과 미토콘드리아 산화 대사에 유리한 케톤에 대한 반응으로 근본적인 면역 대사 재프로그래밍이 이루어짐이 밝혀졌습니다. 이는 우수한 호흡 예비력, 세포 에너지 공급 및 활성 산소 종 신호 전달을 제공합니다. 우리의 데이터는 초저탄수화물 식단이 인간의 T세포 면역력을 향상시키는 임상적 도구임을 시사합니다. 현대 의학에서 영양과 식단 개입의 가치를 재고할 필요가 있습니다.

또한, 이전 연구에서는 BHB 정맥 주사가 야크 비인두 점막의 미생물 군집의 다양성을 크게 감소시키고 일부 병원성 박테리아의 풍부함을 증가시켜 케톤체가 점막 장벽의 기능에 영향을 미칠 수 있음을 시사했으며(13), 이에 대해서도 추가 조사가 필요합니다.

직접적인 증거는 부족하지만,

케톤체가 면역 체계에 미치는 영향을 뒷받침하는

간접적인 증거를 많이 수집할 수 있습니다.

따라서

이 리뷰에서는 케톤체가

면역 장벽에 미치는 영향에 관한

이전 연구를 개괄적으로 살펴보고 논의했습니다.

Endogenous Ketogenesis

The ketone bodies are predominant lipid-derived metabolites produced by the hepatocytes through fatty acid oxidation (FAO) (23). They are also the key nodes connecting multiple metabolic pathways, including β-oxidation, the tricarboxylic acid (TCA) cycle, gluconeogenesis, and the biosynthesis of lipid and sterols (6, 7, 24). Non-hepatic peripheral tissues cannot directly utilize the free fatty acids (FFAs) derived from adipose tissues because of the lack of a key mitochondrial enzyme 3-hydroxymethylglutaryl-coenzyme A synthase (mHMGCS2), which is why they are transported by albumin to the liver, one of the only two tissues abundantly expressing mHMGCS2 (24, 25). In hepatocyte plasma, FFAs are condensed with free coenzyme A (CoASH) and activated (26). They are transported into the mitochondrial via carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1), where they are β-oxidated into Ac-CoA and AcAc-CoA. Then the mHMGCS2 catalyzes fatty acid-β-oxidation-derived Ac-CoA and AcAc-CoA condense into hydroxymethylglutaryl (HMG)-CoA, which is cleaved into Ac-CoA and AcAc later by hydroxymethylglutaryl coenzyme A lyase (HMGCL) (27). Most of the AcAc is reduced to D-β-hydroxybutyrate (D-BHB) by phosphatidylcholine-dependent mitochondrial D-BHB dehydrogenase (BDH1) (28–30). A very small part of AcAc can also be spontaneously decarboxylated to volatile acetone and CO2, released into the bloodstream by free diffusion and easily eliminated through the lung, explaining the rotten apple smell in the exhaled air from ketosis patients (31). Hence, BHB is the main ketone body in animal circulating blood (over 70%). AcAc and BHB cross the hepatocyte mitochondrial inner membrane through an unknown-yet mechanism and are then released into circulating blood by transporter solute carrier family 16 member 6 (SLC16A6) (32), a member of the monocarboxylate transporters (MCT) protein family (33). As small polar molecules, ketone bodies are soluble in blood, indicating that they can be transported to extrahepatic tissues through the circulation and then imported into extrahepatic cells by MCT1/2 to wield their energy/signaling carrier roles (34). The diagrammatic sketch of endogenous ketogenesis is shown in Figure 1.

Of note, it seems that intestinal epithelial cells also contribute to the local ketone bodies pool of animals (35, 36). In addition to the hepatocyte-dependent ketogenesis, as mentioned above, some intestinal epithelial cells were recently reported to abundantly express mHMGCS2 (37, 38), indicating its potential to produce ketone bodies. Indeed, butyrate from polysaccharides fermentation by some anaerobic bacteria is easily absorbed by colonocytes or transported to the liver for ketogenesis (36, 39). This process plays an important role in the differentiation of colonocytes (40). In ruminants, colonocytes-derived BHB affects the development of the rumen and is believed to be associated with the responsiveness to weaning and infections (10, 41, 42).

Fragmentary extrahepatic ketogenesis has been reported in tumour cells (43), astrocytes of the central nervous system (CNS) (44), renal cells (45), retinal pigment epithelium (46), or other cells with an unusual expression‎ of mHMGCS2 (47, 48), ketogenesis was also observed. However, in the physiological state, no extrahepatic tissue presents a higher steady-state ketone body concentration than in the circulation (49), indicating that the extrahepatic ketogenesis does not influence the circulating ketone body concentration. Collectively, by controlling the substrate accession (mainly controlled by the ratio of insulin to glucagon) and strictly spatiotemporal expression‎ of mHMGCS2 (primarily regulated by the fork-head transcription factor), endogenous ketogenesis is delicately controlled (50, 51). Previous work has reviewed the regulations of ketogenesis in detail (34, 52). For now, two queries are still needed to be studied. The first is how the AcAc and BHB cross the mitochondrial adventitia; the other is the physiological action of extrahepatic ketogenesis in bodies.

내인성 케톤 생성

케톤체는

지방산 산화(FAO)를 통해

간세포에서 생성되는 주요 지질 유래 대사 산물입니다(23).

또한 β-산화,

트리카르복실산(TCA) 순환,

포도당 생성,

지질 및 스테롤 생합성을 비롯한 여러 대사 경로를 연결하는 핵심 노드이기도 합니다(6, 7, 24).

간이 아닌 말초 조직은

주요 미토콘드리아 효소인

3-하이드록시메틸글루타릴-코엔자임 A 합성효소(mHMGCS2)가 없기 때문에

지방 조직에서 추출한 유리 지방산(FFA)을 직접 활용할 수 없기 때문에

알부민을 통해 mHMGCS2를 풍부하게 발현하는

유일한 두 조직 중 하나인 간으로 운반됩니다(24, 25).

간세포 혈장에서 FFA는

유리 코엔자임 A(CoASH)와 응축되어 활성화됩니다(26).

이들은 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 1(CPT1)을 통해

미토콘드리아로 운반되어

β-산화되어 Ac-CoA 및 AcAc-CoA로 전환됩니다.

그런 다음

mHMGCS2는

지방산-β-산화에 의해 생성된 Ac-CoA와 AcAc-CoA가

하이드 록시 메틸 글루타릴 (HMG)-CoA로 응축되는 것을 촉매하며,

이는 나중에 하이드 록시 메틸 글루타릴 코엔자임 A 라이제 (HMGCL) (27)에 의해

Ac-CoA와 AcAc로 절단됩니다.

대부분의 AcAc는

포스파티딜콜린 의존성 미토콘드리아 D-BHB 탈수소효소(BDH1)에 의해

D-β-하이드록시부티레이트(D-BHB)로 환원됩니다(28-30).

AcAc의 아주 작은 부분은 또한 휘발성 아세톤과 CO2로 자발적으로 탈카르복실화되어 자유 확산에 의해 혈류로 방출되고 폐를 통해 쉽게 제거되어 케톤증 환자의 호기 공기에서 썩은 사과 냄새를 설명할 수 있습니다(31).

따라서

BHB는

동물 순환 혈액의 주요 케톤체입니다(70% 이상).

AcAc와 BHB는 아직 알려지지 않은 메커니즘을 통해

간세포 미토콘드리아 내막을 통과한 다음,

모노카복실레이트 수송체(MCT) 단백질 계열의 일원인

수송체 용질 운반체 16 멤버 6(SLC16A6)(32)에 의해 순환하는 혈액으로 방출됩니다(33).

작은 극성 분자인 케톤체는

혈액에 용해되어 순환을 통해

간외 조직으로 운반된 다음 MCT1/2에 의해

간외 세포로 유입되어 에너지/신호 전달체 역할을 할 수 있습니다(34).

내인성 케톤 생성의 개략적인 스케치는 그림 1에 나와 있습니다.

주목할 점은

장 상피 세포도

동물의 국소 케톤체 풀에 기여하는 것으로 보입니다(35, 36).

위에서 언급한 간세포 의존적 케톤 생성 외에도,

최근 일부 장 상피 세포가 mHMGCS2를 풍부하게 발현하는 것으로 보고되어(37, 38)

케톤체 생성 가능성을 시사하고 있습니다.

실제로

일부 혐기성 박테리아에 의한 다당류 발효에서 생성된

부티레이트는

대장세포에 쉽게 흡수되거나

케톤 생성을 위해 간으로 운반됩니다(36, 39).

이 과정은

대장세포의 분화에 중요한 역할을 합니다(40).

반추 동물에서 결장 세포 유래 BHB는 반추위 발달에 영향을 미치며

이유 및 감염에 대한 반응성과 관련이 있는 것으로 여겨집니다(10, 41, 42).

종양 세포(43),

중추 신경계 성상 세포(44),

신장 세포(45),

망막 색소 상피(46) 또는

mHMGCS2가 비정상적으로 발현되는 기타 세포(47, 48)에서

단편적인 간외 케톤 생성이 보고되었으며,

케톤 생성도 관찰되었습니다.

그러나

생리적 상태에서는

간외 조직이 순환보다 높은 정상 상태 케톤체 농도를 나타내지 않아(49),

간외 케톤생성이 순환 케톤체 농도에 영향을 미치지 않음을 알 수 있습니다.

종합적으로,

기질 가입 (주로 인슐린 대 글루카곤의 비율에 의해 제어 됨)과

mHMGCS2 (주로 포크 헤드 전사인자에 의해 조절 됨)의 엄격한 시공간적 발현을 제어함으로써

내인성 케톤 생성이 섬세하게 제어됩니다 (50, 51).

이전 연구에서는 케톤 생성의 조절을 자세히 검토했습니다(34, 52). 현재로서는 아직 두 가지 질문을 연구해야 합니다.

첫 번째는

AcAc와 BHB가 미토콘드리아 입구에서 어떻게 교차하는지,

다른 하나는 체내 간외 케톤 생성의 생리적 작용입니다.

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Energy and Signal Roles of BHB

Ketone bodies play extensive physiological roles in animal tissues (6). Because the proportion of AcAc and Ac in circulating ketone bodies is very low and their unstablebilities (6, 49), we will mainly focus on the physiological role of BHB. BHB was considered a passive energy carrier in the early stage (52). But, with the deepening of research in recent years, abundant evidence authenticated its signalling carrier roles, which affect various physiological processes by multiple mechanisms.

BHB의 에너지 및 신호 역할

케톤체는

동물 조직에서 광범위한 생리적 역할을 합니다(6).

순환하는 케톤체에서

AcAc와 Ac의 비율은 매우 낮고 불안정하기 때문에(6, 49),

주로 BHB의 생리적 역할에 초점을 맞출 것입니다.

BHB는 초기 단계에서 수동적인 에너지 운반체로 간주되었습니다(52).

그러나 최근 몇 년 동안 연구가 심화되면서

다양한 메커니즘에 의해

다양한 생리적 과정에 영향을 미치는

신호 전달자 역할이 풍부한 증거로 입증되었습니다.

Alternative Energy Source

The glucose supply in animals does not meet the body’s energy requirement in many physiological states, such as neonatal period, fasting, prolonged exercise, pregnancy and lactation, and adherence to low-carbohydrate diets (53, 54). Under these conditions, the stored energy in muscle and liver glycogen and the fatty acids residing in adipose tissues will be mobilized. As the major form of energy storage, adipose tissues, which contain more than 80% stored energy of the body, are catabolized into FFAs through lipolysis and parts of these FFAs are transported to the liver for ketogenesis (7). The hepatic BHB is then distributed via blood circulation to metabolically active tissues, including muscle, brain, and heart, then metabolized into Ac-CoA, and eventually ATP in the TCA circle (34) (Figure 1). The liver can produce up to 300 g of ketone bodies per day in human bodies, which provides 5~20% of the total energy expenditure (34, 55). In addition, BHB has a higher H: C ratio than pyruvate (2 and 1.3, respectively) and higher reducibility, which means that it yields more free energy per mole of oxygen to fuel ATP production (56) and consequently was thought to produce fewer byproducts of reactive oxygen species (ROS) than glucose or FFAs (57). However, ROS was also thought to be more than a byproduct of mitochondrial terminal oxidation and play an important role in sustaining the function of T cells (58, 59), which might explain why pyruvate instead of BHB was chosen as the main substrate for mitochondrial terminal oxidation in normal state. In short, this alternative energy storage is considered a mechanism developed by animals to adapt to food availability and nutrient stress (34).

대체 에너지원

동물의 포도당 공급은

신생아기,

금식,

장기간의 운동,

임신 및 수유,

저탄수화물 식단 준수와 같은

많은 생리적 상태에서 신체의 에너지 요구량을 충족하지 못합니다(53, 54).

이러한 조건에서는

근육과 간 글리코겐에 저장된 에너지와

지방 조직에 존재하는 지방산이 동원됩니다.

에너지 저장의 주요 형태인

지방 조직은 체내 저장 에너지의 80% 이상을 함유하고 있으며,

지방 분해를 통해 FFA로 이화되고,

이 FFA의 일부는 케톤 생성을 위해 간으로 운반됩니다(7).

간에서 생성된 BHB는

혈액 순환을 통해

근육, 뇌, 심장 등 대사적으로 활동적인 조직으로 분배된 다음,

TCA 서클에서 Ac-CoA로 대사되어

최종적으로 ATP로 전환됩니다(34)(그림 1).

간은

인체에서 하루에 최대 300g의 케톤체를 생성할 수 있으며,

이는 총 에너지 소비량의 5~20%를 제공합니다(34, 55).

또한

BHB는

피루브산(피루브산)보다 H: C 비율이

피루브산보다 높고(각각 2, 1.3) 환원성이 높아서

산소 1몰당 더 많은 자유 에너지를 생산하여

ATP 생산을 촉진하므로(56),

결과적으로

포도당이나 FFA보다

활성 산소 종(ROS)의 부산물을 적게 생성하는 것으로 생각되었습니다(57).

그러나

ROS는

미토콘드리아 말단 산화의 부산물 이상이며

T 세포의 기능을 유지하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 생각되어(58, 59),

정상 상태에서

미토콘드리아 말단 산화의 주요 기질로

BHB 대신 피루브산이 선택된 이유를 설명할 수 있습니다.

요컨대,

이 대체 에너지 저장은

동물이 식량 가용성과 영양소 스트레스에 적응하기 위해 개발한

메커니즘으로 간주됩니다(34).

Direct and Indirect Regulators of Various Physiological Processes

Apart from passive energy carriers, BHB is also involved in multiple signalling functions at the cell surface and intracellular, affecting gene expression‎, lipid and protein metabolism, neuronal function, and metabolic rate by direct or indirect mechanisms (Table 1).

다양한 생리적 과정의 직간접적 조절자

수동적인 에너지 운반체 외에도 BHB는

세포 표면과 세포 내 여러 신호 기능에 관여하여

유전자 발현,

지질 및 단백질 대사,

신경 기능 및 대사율에 직간접적인 메커니즘으로 영향을 미칩니다(표 1).

Table 1

The roles of BHB as signal carriers.

typemechanismphysiological processesreferences

direct	HDACs inhibition	gene expression‎	(60–62)
	BHB-ylation	gene expression‎	(63–65)
	FFAR inhibition	sympathetic system	(66, 67)
	HCAR2 activation	lipid metabolism	(68–70)
	plasma member K+ channel expansion	NLRP3-induced inflammation	(71, 72)
	VGLUT inhibition	epilepsy	(73, 74)
indirect	feedback inhibition of Ac-CoA	glucose metabolism	(52, 75)
	inhibition of protein succinylation	lipid metabolism	(76, 77)
	NAD+ sparing	sirtuin activity	(78–80)
	GABA synthesis	epilepsy	(81, 82)

Open in a separate window

HDACs, histone deacetylases; BHB-ylation, β-hydroxybutyrylation; FFAR3, free fatty acid receptor 3; HCAR2, hydroxycarboxylic acid receptor 2; NLRP3, NOD-like receptor protein 3; VGLUT, vesicular glutamate transporter; Ac-CoA, acetyl-CoA; NAD+, nicotinamide adenine dinucleotide; GABA, gamma-aminobutyric acid.

BHB was found as a competitive inhibiting catalytic site, directly inhibiting class I histone deacetylases (HDACs) (83), which were thought to participate in the regulation of gene expression‎ by deacetylating lysine residues on histone and nonhistone proteins, such as NF-κB, TP53, MYC, and MYOD1 et al., and consequently regulates corresponding gene expression‎ (84, 85). Li and colleagues found that BHB upregulated claudin-5 gene expression‎ and ameliorated the diabetes-associated cardiac endothelial hyperpermeability by inhibiting HDAC3 (60) (Figure 2A). By lysine β-hydroxybutyrylation, BHB can also directly modify proteins in multiple model organisms, including yeast, fly, rat, and human cells, and regulates gene expression‎ (63). Zhang and colleagues found that the β-hydroxybutyrylation of Lys 9 of histone H3 (H3K9) upregulated the expression‎ of foxo1 and ppargc1a, contributing to the development of CD8+ Tmem cells (64) (Figure 2B). BHB is also the ligand of two cell surface G-protein-coupled receptors, hydroxycarboxylic acid receptor 2 (HCAR2), also called GPR109A (86), and free fatty acid receptor (FFAR), which both were thought to play important roles in metabolism and metabolic diseases (66, 87, 88). Chen and colleagues found that BHB activated the HCAR2 signalling pathway, which increased M2-related gene transcription in intrahepatic macrophages and attenuated liver damage induced by alcohol hepatitis by lowering mitochondrial membrane potential (68) (Figure 2C). Liu and colleagues found that BHB activated HCAR2 and inhibited the activation of the NF-κB signaling pathway, which decreased the release of pro-inflammatory cytokines in primary rat microglial cells (15, 16) (Figure 2D). There is also evidence indicating that BHB affects the K+ channel and modulates potassium flux across the plasma membrane (71, 72), which probably explains why BHB inhibits the activation of NOD-like receptor protein 3 (NLRP3) inflammasome and ameliorates NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory diseases (89) (Figure 2E). Interestingly, oxidation of BHB was found to close the mitochondrial permeability transition pore, which maintains the electrochemical potential gradient required for ATP generation of oxidative phosphorylation (56). This closure was thought to protect neurons against ROS-induced apoptosis (90, 91) (Figure 2F). Besides, by directly inhibiting the neuronal vesicular glutamate transporter (VGLUT), BHB reduces excitatory glutamate neurotransmission without affecting inhibitory gamma-aminobutyric acid (GABA) neurotransmission (92), which is believed to be involved in the process of lowering the seizure of epilepsy by utilizing a ketogenic diet (73). However, some nonnegligible evidence shows that BHB might increase the release of inflammatory factors. For instance, Neudorf et al. found that elevated circulating BHB by oral ketone supplementation significantly increased the levels of IL-1β and IL-6 but not TNF-α or IL-8, through a caspase-1 dependent manner in human monocytes (93). Li et al. also found that, by activating the NF-κB signal pathway, BHB increased the release of pro-inflammatory factors (94). These contradictory results indicate that elevated BHB might have anti-inflammatory or pro-inflammatory effects for different target cells or in a different trigger method (exogenous or endogenous). The mechanisms of these contradictory effects should be the most priority in studying BHB on cell physiology, which is urgent for researchers to solve as soon as possible.

BHB는

히스톤 및 비히스톤 단백질의 라이신 잔기를 탈아세틸화하여

유전자 발현 조절에 관여하는 것으로 생각되는

클래스 I 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC)(83)를 직접 억제하는

경쟁 억제 촉매 부위로 발견되었으며(NF-κB, TP53, MYC 및 MYOD1 등),

결과적으로 해당 유전자 발현을 조절합니다(84, 85).

Li와 동료들은

BHB가 클라우딘-5 유전자 발현을 상향 조절하고

HDAC3를 억제하여

당뇨병과 관련된 심장 내피 과투과성을 개선한다는 사실을 발견했습니다(60)(그림 2A).

라이신 β-하이드록시부티릴화에 의해 BHB는

효모, 파리, 쥐, 인간 세포를 포함한

여러 모델 유기체에서 단백질을 직접 변형하고

유전자 발현을 조절할 수 있습니다(63).

Zhang과 그의 동료들은

히스톤 H3(H3K9)의 Lys 9의

β-하이드록시부티릴화가

foxo1과 ppargc1a의 발현을 상향 조절하여

CD8+ Tmem 세포의 발달에 기여한다는 사실을 발견했습니다(64)(그림 2B).

BHB는 또한

두 개의 세포 표면 G단백질 결합 수용체인

하이드 록시 카르 복실 산 수용체 2 (HCAR2), GPR109A (86) 및 유리 지방산 수용체 (FFAR)의 리간드로서

둘 다 신진대사 및 대사 질환에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각됩니다 (66, 87, 88).

Chen과 동료들은

BHB가 HCAR2 신호 경로를 활성화하여

간내 대식세포에서 M2 관련 유전자 전사를 증가시키고

미토콘드리아 막 전위를 낮춤으로써

알코올 간염으로 인한 간 손상을 약화시킨다는 사실을 발견했습니다(68)(그림 2C).

Liu와 동료들은

BHB가 HCAR2를 활성화하고

NF-κB 신호 전달 경로의 활성화를 억제하여

일차 쥐 미세아교세포에서 염증성 사이토카인의 방출을 감소시킨다는 사실을 발견했습니다(15, 16)(그림 2D).

또한

BHB가

K+ 채널에 영향을 미치고

혈장막을 가로지르는 칼륨 플럭스를 조절한다는 증거가 있는데(71, 72),

이는 아마도 BHB가 NOD 유사 수용체 단백질 3(NLRP3) 인플라마좀의 활성화를 억제하고

NLRP3 인플라마좀 매개 염증 질환을 개선하는 이유를 설명할 수 있습니다(89)(그림 2E).

흥미롭게도

BHB의 산화는

미토콘드리아 투과성 전이 기공을 닫아

산화적 인산화의 ATP 생성에 필요한 전기화학적 전위 구배를 유지하는 것으로 밝혀졌습니다(56).

이러한 폐쇄는

ROS에 의한 세포 사멸(90, 91)로부터

뉴런을 보호하는 것으로 생각되었습니다(그림 2F).

또한,

신경세포 소포성 글루타메이트 수송체(VGLUT)를 직접 억제함으로써

BHB는

억제성 감마 아미노부티르산(GABA) 신경전달에 영향을 주지 않고

흥분성 글루타메이트 신경전달을 감소시키는데,

이는

케토제닉 식단을 활용하여

간질 발작을 낮추는 과정에 관여하는 것으로 여겨집니다(92).

그러나

일부 무시할 수 없는 증거는

BHB가 염증 인자의 방출을 증가시킬 수 있다는 것을 보여줍니다.

예를 들어,

노도르프 등은 경구 케톤 보충제에 의한

순환 BHB의 증가가 인간 단핵구에서

카스파제-1 의존적인 방식으로

IL-1β 및 IL-6의 수치를 유의하게 증가시키지만

TNF-α 또는 IL-8은 증가시키지 않는다는 사실을 발견했습니다(93).

Li 등은 또한 BHB가

NF-κB 신호 경로를 활성화함으로써

전 염증 인자의 방출을 증가시킨다는 사실을 발견했습니다(94).

이러한 모순된 결과는

상승된 BHB가

다른 표적 세포 또는 다른 유발 방법(외인성 또는 내인성)에서

항염증 또는 전염증 효과를 가질 수 있음을 나타냅니다.

이러한 모순적인 효과의 메커니즘은

세포 생리학에 대한 BHB 연구에서

가장 우선시되어야 하며, 연

구자들이 가능한 한 빨리 해결해야 할 시급한 과제입니다.

Figure 2

The physiological processes that BHB direct regulates. (A) BHB across the plasma membrane enters the nucleus and inhibits HDACs, which participate in the deacetylation of histone and nonhistone proteins, resulting in the increased expression‎ of the claudin-5 gene in the cardiovascular endothelial cells. (B) BHB that enters the nucleus was activated into acetylated BHB and then β-hydroxybutyrates histone and nonhistone proteins, resulting in the increased expression‎ of Foxo1 and Ppargc1a gene in the CD8+ T cells. (C) BHB holds back the K+ channel in the plasma membrane, which maintains the cytoplasmic K+ concentration and inhibits the activation of the NLRP3 inflammasome. BHB activates HCAR2, a seven-transmembrane G-protein coupled receptor of the Gi family, and inhibits the activity of the AC/cAMP/PKA signaling pathway. (D) the inhibition of the AC/cAMP/PKA signaling pathway decreases the mitochondrial membrane potential and promotes the transcription of M2-related genes in intrahepatic macrophages. (E) the inhibition of the AC/cAMP/PKA signaling pathway also inhibits the activation of NF-κB, consequently inhibiting the expression‎ of pro-inflammatory genes in primary rat microglial cells. (F) the oxidation of BHB in the mitochondrion closes the channel proteins in the mitochondrial intima, which inhibits the outflow of ROS.

BHB가 직접 조절하는 생리적 과정.

(A) 혈장막을 통과한 BHB가 핵으로 들어가 히스톤 및 비히스톤 단백질의 탈아세틸화에 관여하는 HDAC를 억제하여 심혈관 내피세포에서 클라우딘-5 유전자의 발현이 증가합니다.

(B) 핵으로 들어간 BHB가 아세틸화된 BHB로 활성화된 후 히스톤과 비히스톤 단백질을 β-하이드록시부티레이트화하여 CD8+ T세포에서 Foxo1과 Ppargc1a 유전자의 발현을 증가시켰습니다.

(C) BHB는 원형질막의 K+ 채널을 억제하여 세포질 K+ 농도를 유지하고 NLRP3 인플라마좀의 활성화를 억제합니다. BHB는 Gi 계열의 7-트랜스막 G-단백질 결합 수용체인 HCAR2를 활성화하고 AC/cAMP/PKA 신호 전달 경로의 활성을 억제합니다.

(D) AC/cAMP/PKA 신호전달 경로의 억제는 미토콘드리아 막 전위를 감소시키고 간내 대식세포에서 M2 관련 유전자의 전사를 촉진합니다.

(E) AC/cAMP/PKA 신호 경로의 억제는 또한 NF-κB의 활성화를 억제하여 결과적으로 일차 쥐 미세아교세포에서 염증성 유전자의 발현을 억제합니다.

(F) 미토콘드리아에서 BHB의 산화는 미토콘드리아 내막의 채널 단백질을 폐쇄하여 ROS의 유출을 억제합니다.

BHB, β-hydroxybutyrate; BHBtion, β-hydroxybutyration; MCT, monocarboxylate transporter; HCAR2, hydroxycarboxylic acid receptor 2; HDACs, histone deacetylases; Ac, acetyl group; His/non-His, histone/nonhistone proteins; AC, adenylate cyclase; cAMP, cyclic adenosine monophosphate; PKA, protein kinase A; NF-κB, nuclear factor kappa-B; Ac-CoA, acetyl coenzyme A; TCA, tricarboxylic acid cycle; ROS, reactive oxygen species; ATP, adenosine triphosphate; ATPase, ATP synthase.

In addition to the above direct modulator roles, BHB also exerts indirect signalling effects by its metabolic intermediates, including but not limited to Ac-CoA, succinyl-CoA, and NAD+/NADH, during its catabolism to ATP (95). The catabolism of BHB increases the level of intracellular Ac-CoA (Figure 1), which was thought to post-transcriptionally modulate gene expression‎ via both enzymatic and nonenzymatic protein acetylation (96). As the alternative energy source, by increasing cytoplasmic citrate and inhibiting the activities of phosphofructokinase (PFK) and pyruvate dehydrogenase (PDH), BHB inhibits glycolysis, the cytoplasmic steps of glucose utilization in many tissues (Figure 1), such as the heart, brain, skeletal muscle, and tumours (6, 55, 71, 75), maintaining blood glucose at a necessary level. Besides, Ac-CoA-derived acetylation has extremely extensive influences on multiple cellular compartments, particularly mitochondria and nucleus, which are very sensitive to acetyl-CoA concentration and whose gene expression‎ is readily affected (85). The catabolism of BHB also consumes succinyl-CoA to donate the CoA to AcAc (97) (Figure 1). Like acetylation, lysine succinylation also plays an important role in the mitochondria of diverse organisms (76, 98). Its consumption affects the balance of lysine succinylation, which affects the expression‎ of HMGCS2 and other genes (76, 99). NADH utilization during BHB metabolism is different from glucose metabolism. Considering that the cytoplasmic and mitochondrial NAD+: NADH equilibrium is thought to be crucial in metabolic disease and ageing (78), this alteration might also explain the anti-ageing effects of the ketone diet. Moreover, BHB also serves as a substrate for synthesizing glutamine and other amino acids in astrocytes (100), which further alters the biosynthesis of the inhibitory neurotransmitter GABA (101). On the whole, the signal molecule actions of BHB involve multiple molecules and pathways, which need to be further deeply investigated.

Referencing the term ‘RNA World’ proposed by Ádám et al. (102), we propose an analogical concept: ‘BHB World’. BHB is a more effective fuel molecular with fewer byproducts and a more regulative intermediate metabolite that regulates multiple metabolisms processes (52) (Figures 1, 2 and Table 1). In adipose tissues, which are crucial for animals’ survival, FFAs, the precursor of BHB, can be steadily and massively stored and quickly utilized. BHB also connects and regulates multiple physiological processes like a bridge (95). These functions are similar to the performance of RNA as genetic information storage and functional enzymes. Considering these seemingly coincidental similarities, we can speculate that BHB might also act as the main circulation fuel molecular rather than glucose in the early stage of the life evolution process. However, this theory has never been proposed before and needs to be discussed more.

위의 직접적인 조절자 역할 외에도

BHB는

ATP로 이화 작용하는 동안 Ac-CoA, 숙시닐-CoA 및 NAD+/NADH를 포함하되

이에 국한되지 않는 대사 중간체에 의해 간접적인 신호 효과를 발휘합니다(95).

BHB의 이화 작용은

효소적 및 비효소적 단백질 아세틸화를 통해

유전자 발현을 전사 후 조절하는 것으로 생각되는

세포 내 Ac-CoA 수준을 증가시킵니다(그림 1)(96).

대체 에너지원인 BHB는

세포질 구연산염을 증가시키고

포스포프락토키나제(PFK)와 피루베이트 탈수소효소(PDH)의 활성을 억제함으로써

심장, 뇌, 골격근, 종양 등 많은 조직(그림 1)에서

포도당 이용의 세포질 단계인 해당작용을 억제하여

혈당을 필요한 수준으로 유지합니다(6, 55, 71, 75).

또한 Ac-CoA로 인한 아세틸화는

여러 세포 구획, 특히 아세틸-CoA 농도에 매우 민감하고

유전자 발현에 쉽게 영향을 받는

미토콘드리아 및 핵에 매우 광범위한 영향을 미칩니다(85).

BHB의 이화 작용은 또한 숙시닐-CoA를 소비하여

CoA를 AcAc에 기증합니다(97)(그림 1).

아세틸화와 마찬가지로

라이신 숙시닐화도 다양한 유기체의

미토콘드리아에서 중요한 역할을 합니다(76, 98).

라이신 숙시닐화의 소비는

라이신 숙시닐화의 균형에 영향을 미치며,

이는 HMGCS2 및 기타 유전자의 발현에 영향을 미칩니다(76, 99).

BHB 대사 중 NADH 이용은

포도당 대사와 다릅니다.

세포질과 미토콘드리아 NAD+: NADH 평형이

대사성 질환과 노화에 중요한 것으로 여겨지는 점을 고려하면(78),

이러한 변화는 케톤 다이어트의 노화 방지 효과도 설명할 수 있습니다.

또한

BHB는

성상교세포에서 글루타민 및 기타 아미노산을 합성하는 기질로도 작용하며(100),

이는 억제성 신경전달물질인 GABA의 생합성을 더욱 변화시킵니다(101).

전반적으로

BHB의 신호 분자 작용은 여러 분자와 경로를 포함하며,

이에 대해서는 더 심층적인 조사가 필요합니다.

아담 등이

제안한 'RNA 세계'라는 용어를 참고하여(102),

우리는

'BHB 세계'라는 유사 개념을 제안합니다.

BHB는

부산물이 적고

여러 대사 과정을 조절하는 중간 대사 산물(52)로서

더 효과적인 연료 분자입니다(그림 1, 2 및 표 1).

동물의 생존에 중요한 역할을 하는

지방 조직에서는 BHB의 전구체인 FFA가 안정적으로 대량으로 저장되어 빠르게 활용될 수 있습니다.

또한 BHB는 여러 생리적 과정을 다리처럼 연결하고 조절합니다(95).

이러한 기능은 유전 정보 저장 및 기능성 효소로서 RNA의 성능과 유사합니다. 이러한 우연의 일치로 보이는 유사점을 고려할 때, 생명 진화 과정의 초기 단계에서 포도당이 아닌 BHB가 주요 순환 연료 분자로 작용했을 수도 있다고 추측할 수 있습니다. 그러나 이 이론은 이전에 제안된 적이 없으므로 더 많은 논의가 필요합니다.

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Barrier Immunoregulatory Role of BHB

The energetic and signalling functions of BHB suggest its extensive physiological activities, such as an immunoregulator. Indeed, accumulating evidence corroborates the important role of BHB on immunoregulation by different mechanisms, including nutrition competition, metabolic reprogramming, immune microenvironment modification, and gene expression‎ regulation, in various tissues, such as peripheral blood, brain, respiratory tract, and digestion tract, which have been well-summarized before (1, 3, 21, 103). However, there are mounts of reports regarding the effects of BHB on the function of the immunological barrier, which has never been reported before in literature. Hence, in this section of the review, we will outline and discuss the regulatory role of BHB on the immunological barrier, mainly mucosa.

Over 400 m2 of mucosa and skin in human bodies are constantly exposed to the environment, harbouring massive microorganisms since birth, and over 70% of immune cells resident in the mucosal system (104). These barriers maintain the equilibrium between the body and the external environment by constructing microbial, chemical, and physical protections (105) (Figure 3). Indubitably, these barrier immune systems are the first defence line against infections.

BHB의 장벽 면역 조절 역할

BHB의 에너지 및 신호 기능은

면역 조절제와 같은 광범위한 생리적 활동을 암시합니다.

실제로

말초 혈액, 뇌, 호흡기, 소화관 등

다양한 조직에서 영양 경쟁, 대사 재프로그래밍, 면역 미세 환경 변형, 유전자 발현 조절 등

다양한 메커니즘을 통해

면역 조절에 BHB가 중요한 역할을 한다는 증거가 축적되고 있으며,

이는 이전에 잘 요약되어 있습니다(1, 3, 21, 103).

그러나

면역 장벽의 기능에 대한 BHB의 영향에 대해서는 지금까지 문헌에서 보고된 적이 없는 많은 보고가 있습니다.

따라서 이 섹션에서는

면역 장벽, 주로

점막에 대한 BHB의 조절 역할에 대해 개괄적으로 살펴보고 논의하겠습니다.

인체의 400m2가 넘는 점막과 피부는

태어날 때부터 환경에 지속적으로 노출되어

방대한 미생물이 서식하고 있으며,

면역 세포의 70% 이상이 점막에 상주하고 있습니다(104).

이러한 장벽은

미생물, 화학적, 물리적 보호막을 구축하여

신체와 외부 환경 간의 균형을 유지합니다(105)(그림 3).

이러한 장벽 면역 체계는 감염에 대한 첫 번째 방어선이라는 것은 의심할 여지가 없습니다.

Figure 3

The mucosal immunity of the intestine and the possible effects of BHB on intestinal mucosal immunity. BRC and circulating immune cells from bone marrow circulate in the blood and lymphatic system and then return to the bone marrow. BHB was found to accelerate the homing process of circulating naïve B cells, decrease the expression‎ of CXCL13 (a chemokine that recruits naïve B cells) in the intestinal vascular endothelial cells and stromal cells, and increase the expression‎ of adhesion proteins between vascular endothelial cells, indicating BHB might reduce the chance of circulating immune cells infiltrating into the intestinal mucosa. The germinal centre in the intestine tissue contains multiple kinds of follicular lymphocytes, which are released into the stromal participating in the immune defence process. BHB was found to inhibit the proliferation and differentiation of primary follicular lymphocytes, indicating BHB might reduce the number of follicular lymphocytes in the stromal. There are massive microbes on the surface of the small intestinal mucosa, which prevents the colonization of pathogens (Microbiota Barrier). BHB was found to inhibit the growth of Bifidobacterium and Lactobacillus in the intestine and alter the microflora community of the nasopharynx, indicating BHB affects the microbiota barrier of mucosal. Covering the surface of mucosal epithelium, a layer of mucus consists of kinds of chemical components (Chemical Barrier), including mucins secreted by goblet cells, antibacterial peptides secreted by epithelial types of cells, and sIgA secreted by plasma cells, et al. BHB was found to affect the thickness and viscosity of the mucosal layer, indicating BHB might affect the secretory function of these secretory cells. The mucosal epithelial cells are woven into a dense network by tight junctions and intermediate junctions, including occlaudin, claudin, E-cadherin, Ep-CAM, et al. This network prevents pathogens from invading the mucosal tissue and resulting in infection (Physical Barrier). BHB affects the expression‎ of adhesion proteins between vascular endothelial cells, indicating that it might also affect the physical barrier of mucosal epithelium. Macrophages, DCs and other immune cells play important roles in recognizing and eliminating the invaded pathogens. BHB was found to decrease the pro-inflammatory activities of granulocytes and macrophages, indicating that BHB might also affect the activities of immune cells in the infected mucosal tissues.

장의 점막 면역과 장 점막 면역에 대한 BHB의 가능한 영향. 

골수에서 나온 BRC와 순환 면역 세포는 

혈액과 림프계를 순환한 후 

다시 골수로 돌아갑니다. 

BHB는 

장 혈관 내피 세포와 간질 세포에서 순환하는 

순진한 B 세포의 귀환 과정을 가속화하고, 

순진한 B 세포를 모집하는 케모카인인 CXCL13의 발현을 감소시키며, 

혈관 내피 세포 사이의 접착 단백질의 발현을 증가시키는 것으로 밝혀져 

BHB가 순환 면역 세포가 

장 점막으로 침투할 가능성을 줄일 수 있음을 시사합니다. 

장 조직의 배아 중심에는 

여러 종류의 여포성 림프구가 포함되어 있으며, 

이들은 면역 방어 과정에 관여하는 기질로 방출됩니다. 

BHB는 

원발성 여포 림프구의 증식과 분화를 억제하는 것으로 밝혀졌으며, 

이는 BHB가 기질 내 여포 림프구의 수를 감소시킬 수 있음을 나타냅니다. 

소장 점막 표면에는 

병원균의 서식(미생물 장벽)을 막는 

거대한 미생물이 존재합니다. 

BHB는 

장내 비피도박테리움과 락토바실러스의 성장을 억제하고 

비인두의 미생물 군집을 변화시키는 것으로 밝혀져 

BHB가 점막의 미생물 장벽에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 

점막 상피의 표면을 덮고 있는 점액층은 

잔세포에서 분비되는 뮤신, 

상피세포에서 분비되는 항균 펩타이드, 

형질세포에서 분비되는 sIgA 등 

여러 종류의 화학성분으로 구성되어 있는데, 

BHB는 

점액층의 두께와 점도에 영향을 미치는 것으로 나타나

 BHB가 이러한 분비세포의 분비 기능에 영향을 줄 수 있음을 시사합니다. 

점막 상피 세포는 

오클라우딘, 클라우딘, E-카데린, Ep-CAM 등을 포함한 

단단한 접합부와 중간 접합부에 의해 조밀한 네트워크로 엮여 있습니다. 

이 네트워크는 

병원균이 점막 조직에 침입하여 감염을 일으키는 것을 방지합니다(물리적 장벽). 

BHB는 

혈관 내피 세포 사이의 접착 단백질 발현에 영향을 미치며, 

이는 점막 상피의 물리적 장벽에도 영향을 미칠 수 있음을 나타냅니다. 

대식세포, DC 및 기타 면역 세포는 

침입한 병원균을 인식하고 제거하는 데 중요한 역할을 합니다. 

BHB는 

과립구와 대식세포의 염증 유발 활동을 감소시키는 것으로 밝혀졌으며, 

이는 BHB가 감염된 점막 조직의 면역 세포 활동에도 영향을 미칠 수 있음을 나타냅니다.

. BRC, 혈액 적혈구; BHB, β-하이드록시부티레이트; sIgA, 분비 면역 글로불린; E-카데린 A, 상피 카데린; Ep-CAM, 상피 세포 부착 분자; DCs, 수지상 세포.

BRC, blood-red cell; BHB, β-hydroxybutyrate; sIgA, secretory immunoglobulin; E-cadherin A, epithelial cadherin; Ep-CAM, epithelial cell adhesion molecule; DCs, dendritic cells.

BHB Affects Microbiota Barrier

The mucosa and skin are colonized by massive commensal, opportunistic pathogenic, and pathogenic microorganisms, covering the epithelial cells and forming a layer of microbiota barrier (106). The commensal microflora competes for ecological niches and nutritional resources with pathogenic microflora, which is thought to inhibit the invasion and proliferation of the latter, indirectly protecting the tissues from infection (107). Importantly, the competition among these microorganisms is homeostatic, which was recently confirmed to be reproducibly influenced by BHB (Figure 3).

The mucosal microbiota of the gut is considered an important regulator of the immune system (108, 109). Paoli and colleagues systematically reviewed the relationship between ketogenic diets (KD) and the gut microbiome, showing common consequences: decreasing the α diversity and richness of the gut microflora community and decreasing some specific bacteria (110), indicating the gut microflora regulatory role of BHB. Newell and colleagues found that KD significantly decreased the gut microbiota α diversity of the B6 murine model of autism spectrum disorder, characteristically reducing the relative abundance of Bifidobacterium and Lactobacillus genera (111). Then Ang and colleagues observed very similar gut microbiome alterations in both human and B6 mice (35). To explore the underlying mechanism, they also conducted both in vivo and in vitro experiments, showing that BHB directly inhibited the proliferation of the Bifidobacterium and most gut-resident anaerobes (35). This direct bacteriostasis of BHB might explain the KD-induced gut microbiota alteration, at least partly. Considering that Bifidobacterium is proven to induce the proliferation of pro-inflammatory Th17 cells in the intestinal of mice and humans (35, 112), it’s believed that BHB might regulate the gut microflora through some indirect mechanisms, which needs to be verified in further investigations. Even though there seems to be a consensus that BHB has an important influence on the gut microbiome, very limited research directly studies its effects on the gut microflora, and its mechanism is not well characterized either.

The mucosal microbiota in the respiratory tract is also considered an important regulator of the immune system (107, 109). In previous work, by dietary restriction and intravenous injection of exogenous BHB, it was found that elevated circulating BHB significantly increased the α diversity and the richness of the yak nasopharyngeal mucosal microbiota community, contrary to the gut, with an unexpected increase of many bovine respiratory disease-related bacteria, indicating the increased risk of bovine respiratory diseases (13). The prominently changed genus in the experiment was also obviously distinct from those in the gut, suggesting that BHB has a different influence on the digestive and respiratory tract microflora community. This work also implied that hyperketonemia rather than dietary changes were more responsible for the nasopharyngeal mucosal microbiome alteration (13). It must be highlighted that yak is not a canonical model organism, and whether a similar BHB-induced nasopharynx-colonized microorganisms alteration will occur in mice and humans must be verified by further experiments. Based on these results, it can be analogously assumed that BHB also affected the microbiota of the lower respiratory tract. However, apart from this report, few references about the effect of BHB or KD on the respiratory tract can be found.

There are a few essentials to be noticed. Firstly, the short-chain fatty acids (SCFAs) represented by butyrate possess a similar bacteriostatic effect to BHB (108, 113), and they are also mucosal immunoregulatory molecules (113). Ang et al. observed no significant alteration in the level of SCFAs, including butyrate, in their experiment, indicating SCFAs were not involved in the gut microbiota growth inhibition of KD even though butyrate inhibits the growth of Bifidobacterium (35). However, more evidence is needed to distinguish the immunoregulatory effects of SCFAs and BHB. The second point is the extremely complex interreactions among these barrier-colonized microorganisms, and this equilibrium will be broken even though a slight alteration in a single kind of microorganism (106). This complexity makes it more difficult to identify the specific effects of BHB on the microbial community. Thirdly, the altered microorganism also affects the immune system where it colonizes. For instance, Tagliabue et al. found that three months of KD significantly decreased the abundance of Desulfovibrio spp in patients with Glucose Transporter 1 Deficiency Syndrome. Desulfovibrio spp participates in regulating mucus layer inflammatory status, indicating BHB could indirectly affect the immune system by exerting influence on the microflora (114). Finally, the microbiota in the gut and respiratory tract mucosa is important for inducing immune tolerance (109). It was noticed that fasting inhibited the induction of oral tolerance (115). However, whether the inhibition of microflora induced by BHB affects the induction of immune tolerance is uncertain and warrants attention. In short, according to the different effects of BHB on the intestinal and the nasopharynx, it’s reasonable to suspect that BHB exerts its barrier microbiota regulatory role in an unknown tissue-specific way via different mechanisms which warrant further investigation.

미생물 장벽에 영향을 미치는 BHB

점막과 피부에는

대규모의 공생, 기회성 병원성 및 병원성 미생물이 서식하여

상피 세포를 덮고 미생물 장벽 층을 형성합니다(106).

공생 미생물은

병원성 미생물과 생태적 틈새와 영양 자원을 놓고 경쟁하며,

이는 병원성 미생물의 침입과 증식을 억제하여

간접적으로 조직을 감염으로부터 보호하는 것으로 생각됩니다(107).

중요한 것은 이러한 미생물 간의 경쟁이 항상성을 유지한다는 점인데,

최근 BHB의 영향을 재현 가능하게 받는다는 것이 확인되었습니다(그림 3).

장의 점막 미생물은

면역 체계의 중요한 조절자로 간주됩니다(108, 109).

Paoli와 동료들은

케토제닉 식단(KD)과 장내 미생물군집 사이의 관계를 체계적으로 검토하여

장내 미생물군집의 α 다양성과 풍부함을 감소시키고

일부 특정 박테리아를 감소시키는 공통된 결과를 보여줌으로써(110)

BHB의 장내 미생물 조절 역할을 나타냅니다.

뉴웰과 동료들은 KD가 자폐 스펙트럼 장애의 B6 쥐 모델의 장내 미생물총 α 다양성을 현저히 감소시켜 비피도박테리움과 락토바실러스 속의 상대적 풍부도를 특징적으로 감소시킨다는 사실을 발견했습니다(111). 그 후 Ang과 동료들은 인간과 B6 마우스 모두에서 매우 유사한 장내 미생물군집 변화를 관찰했습니다(35). 근본적인 메커니즘을 탐구하기 위해 생체 내 실험과 시험관 내 실험을 모두 수행하여 BHB가 비피도박테리움과 대부분의 장내 상주 혐기성 세균의 증식을 직접 억제한다는 것을 보여주었습니다(35). 이러한 BHB의 직접적인 정균 작용은 적어도 부분적으로는 KD에 의한 장내 미생물총 변화를 설명할 수 있습니다. 비피도박테리움이 생쥐와 사람의 장에서 염증성 Th17 세포의 증식을 유도하는 것으로 입증된 점을 고려할 때(35, 112), BHB가 간접적인 메커니즘을 통해 장내 미생물을 조절할 수 있을 것으로 생각되며, 이는 추가 연구를 통해 검증되어야 할 것으로 생각됩니다. BHB가 장내 미생물에 중요한 영향을 미친다는 데는 의견이 일치하는 것 같지만, 장내 미생물에 미치는 영향을 직접적으로 연구한 연구는 매우 제한적이며 그 메커니즘도 잘 알려져 있지 않습니다.

호흡기 점막 미생물은

또한 면역 체계의 중요한 조절자로 간주됩니다(107, 109).

이전 연구에서 식이 제한과 외인성 BHB의 정맥 주사를 통해 순환하는 BHB가 증가하면 장과 달리 야크 비 인두 점막 미생물 군집의 α 다양성과 풍부함이 크게 증가하여 많은 소 호흡기 질환 관련 박테리아가 예상치 못한 증가로 소 호흡기 질환의 위험이 증가한다는 것을 알 수있었습니다 (13). 실험에서 눈에 띄게 변화된 속은 장내 세균과도 뚜렷하게 구별되었으며, 이는 BHB가 소화기 및 호흡기 미생물 군집에 다른 영향을 미친다는 것을 시사합니다. 이 연구는 또한 식이 변화보다는 고케톤혈증이 비인두 점막 마이크로바이옴 변화에 더 큰 영향을 미친다는 것을 암시했습니다(13). 야크는 정식 모델 생물이 아니며, 생쥐와 사람에서 유사한 BHB에 의한 비인두 미생물 군집 변화가 발생하는지 여부는 추가 실험을 통해 확인해야 합니다. 이러한 결과를 바탕으로 BHB가 하기도 미생물 군집에도 영향을 미쳤다고 유추해 볼 수 있습니다. 그러나 이 보고서 외에는 BHB 또는 KD가 호흡기에 미치는 영향에 대한 언급은 거의 찾아볼 수 없습니다.

주목해야 할 몇 가지 필수 사항이 있습니다.

첫째, 부티레이트로 대표되는 단쇄 지방산(SCFA)은

BHB와 유사한 정균 효과를 가지고 있으며(108, 113),

점막 면역 조절 분자이기도 합니다(113).

Ang 등은 실험에서 부티레이트를 포함한 SCFA의 수준에는 큰 변화가 없음을 관찰했는데, 이는 부티레이트가 비피도박테리움의 성장을 억제하더라도 SCFA가 KD의 장내 미생물 성장 억제에 관여하지 않음을 나타냅니다(35). 그러나 SCFA와 BHB의 면역 조절 효과를 구별하기 위해서는 더 많은 증거가 필요합니다.

두 번째 요점은

장벽에 서식하는 미생물 간의 상호 작용이 매우 복잡하며,

한 종류의 미생물에 약간의 변화만 있어도 이 평형이 깨진다는 것입니다(106).

이러한 복잡성 때문에

BHB가 미생물 군집에 미치는 구체적인 영향을 파악하기가 더 어렵습니다.

셋째,

변형된 미생물은

미생물이 서식하는 면역 체계에도 영향을 미칩니다.

예를 들어, 타글리아부 등은 3개월간 KD를 투여하면 포도당 수송체 1 결핍 증후군 환자에서 데설포비브리오균의 수가 현저히 감소한다는 사실을 발견했습니다. 데설포비브리오균은 점액층의 염증 상태를 조절하는 데 관여하는데, 이는 BHB가 미생물에 영향을 미쳐 면역 체계에 간접적으로 영향을 미칠 수 있음을 나타냅니다(114). 마지막으로, 장과 호흡기 점막의 미생물은 면역 내성을 유도하는 데 중요합니다(109). 단식은 구강 내성 유도를 억제하는 것으로 나타났습니다(115). 그러나 BHB에 의해 유도 된 미생물 총의 억제가 면역 내성 유도에 영향을 미치는지 여부는 불확실하며주의가 필요합니다. 요컨대, 장과 비인두에 대한 BHB의 서로 다른 효과에 비추어 볼 때, BHB가 다른 메커니즘을 통해 알려지지 않은 조직별 방식으로 장벽 미생물총 조절 역할을 수행한다고 의심하는 것이 합리적이며 추가 조사가 필요합니다.

BHB Affects Chemical Barriers

The chemical components, such as mucins secreted by goblet cells, antibacterial peptides secreted by epithelial types of cells, and secretory immunoglobulin A (sIgA) secreted by plasma cells et al., are released into the mucosal secretions and form a dense viscoelastic barrier, covering the mucosal epithelial cells and resisting the adhesion and invasion of microorganisms (116, 117), like a city moat (Figure 3). Referencing previous works (118, 119), we named these barriers chemical barriers instead of mucus barriers because mucus barriers seem to be used to describe the mucosa only (does not include the skin). Prior works suggested that the richness decrease induced by carbohydrate restriction decreased the gut mucosal mucus layer (120, 121). Besides, Nagai and colleagues found that fasting significantly reduced the production of IgG, IgM, and antigen-specific sIgA (115). These works implied that BHB might also affect the generation of mucus. However, Ang and colleagues noticed KD neither reduced the expression‎ of the muc2 gene nor the thickness of the mucus layer in gut mucosal (35). Intriguing, two randomized controlled trials also investigated the effect of KE oral administration on athletes’ immune response to exercise, focusing on sIgA secretion, indicating that elevated blood ketones slightly increased sIgA level in saliva (122, 123). Given that fasting and KD are usually accompanied by elevated blood BHB, these heterogeneous results implied that BHB might have complicated effects on the mucosal mucus layer. It’s proposed that the decreased consumption of mucins by microbiota, the altered quantities and activities of immune cells, and the modified secretion and transportation abilities of plasma cells and epithelial cells accounted for these complicated effects on the mucus layer (13, 115, 120). However, these conjectures all need to be further investigated.

화학적 장벽에 영향을 미치는 BHB

잔세포에서 분비되는

뮤신, 상피형 세포에서 분비되는

항균 펩타이드,

형질세포 등에서 분비되는

분비 면역글로불린 A(sIgA) 등의 화학 성분은 점막 분비물로 방출되어

점막 상피 세포를 덮고 도시의 해자처럼

점막의 점탄성 장벽을 형성하여 미생물의 부착과 침입에 저항합니다(116, 117)(그림 3).

이전 연구(118, 119)를 참조하여

점액 장벽 대신 화학 장벽이라고 명명한 이유는

점액 장벽이 점막만을 설명하는 데 사용되는 것 같아서(피부는 포함되지 않음)

이 장벽을 화학 장벽이라고 명명했습니다.

이전 연구에서는 탄수화물 제한으로 인한 풍부도 감소가 장 점막 점액층을 감소시킨다고 제안했습니다(120, 121).

또한 나가이와 동료들은

단식이 IgG, IgM 및 항원 특이적 sIgA의 생성을

현저히 감소시킨다는 사실을 발견했습니다(115).

이러한 연구는

BHB가 점액 생성에도 영향을 미칠 수 있음을 암시했습니다.

그러나 Ang과 동료들은 KD가 muc2 유전자의 발현이나 장 점막의 점액층 두께를 감소시키지 않는다는 사실을 발견했습니다(35). 흥미롭게도 두 건의 무작위 대조 시험에서도 운동선수의 운동에 대한 면역 반응에 대한 KE 경구 투여의 효과를 조사한 결과, 혈중 케톤이 증가하면 타액의 sIgA 수치가 약간 증가하는 것으로 나타났습니다(122, 123). 공복과 KD가 일반적으로 혈중 BHB 상승을 동반한다는 점을 고려할 때, 이러한 이질적인 결과는 BHB가 점막 점액층에 복잡한 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다. 미생물에 의한 뮤신 소비 감소, 면역 세포의 양과 활동 변화, 형질 세포와 상피 세포의 분비 및 수송 능력 변화 등이 점액층에 대한 이러한 복잡한 영향을 설명하는 것으로 제안되고 있습니다(13, 115, 120). 그러나 이러한 추측들은 모두 추가 조사가 필요합니다.

BHB Affects Physical Barriers

The tissue barrier function of the mucosa is provided by the tightly interlaced cell-to-cell network of epithelial cells and intraepithelial lymphocytes (124) and the microvilli of epithelial cells (125). There are tight junctions and intermediate junctions among the epithelial cells and intraepithelial lymphocytes, such as occlaudin, claudin, epithelial cadherin (E-cadherin), and epithelial cell adhesion molecule (Ep-CAM), which weave these cells into a dense network, impeding microbiota invading epithelial tissues and wielding innate immunity function (125, 126) (Figure 3). Mounts of studies indicated that prolonged aerobic exercise increased intestinal permeability (127–129). Although no evidence indicated that ketone bodies were involved in the exercise-induced augmented intestinal permeability, it cannot be excluded that BHB contributed to the permeability augmentation. Serino and colleagues found that a high-fat diet-induced hyperketonemia increased the permeability of mice’s gut and resulted in a higher concentration of endotoxin in the blood (130). We hypothesize that the increased intestinal permeability allows more nutrient substances to be transported into the vein by a paracellular pathway to replenish the prolonged exercise-induced over energy consumption. In this process, it is inevitable that some antigens (bacteria) also pass through the epithelial barrier, which results in endotoxaemia. However, ketone bodies were also found to upregulate the expression‎ of endothelial connexin 43 (Cx43) gap junctions of bovine vascular endothelium (131), which decreased the permeability. This contradiction could be explained by the different functions of these two types of mucosal. The intestinal epithelium absorbs nutrients from the outsides while the vascular provides tissues with nutrients. These contradictive responses to elevated BHB concentration have the same aim: maintaining a necessary blood glucose concentration. Anyway, these clues indicated that BHB affected the junctions among mucosal tissue cells. Although the direct evidence is lacking, it is an attractive research direction to investigate the different influences of BHB on the permeability between the digestive tract and respiratory tract mucosal epithelium, even between different sections. Furthermore, the mucociliary clearance produced by epithelial microvilli also wields an important role in the resistance against microbiota adhesion and invasion (125). However, there is no study regarding the effects of ketone bodies on epithelial microvilli function, which is worthy of investigating.

Apart from the mucosa, some other tissues also act as barriers, including the skin, BBB, blood-embryo barrier, blood-testis barrier, blood-ocular barrier, and vascular barrier endothelium, et al. Skin, a specific mucosal barrier, was reported to be influenced by KD, especially in the artificially induced murine psoriasis model (132, 133). A high-fat diet significantly reduced the expression‎ levels of BBB transporters and tight-junction proteins (claudin-5, occludin) in mouse brain capillaries (134), which supported our previously mentioned explanation. Another study revealed that elevated BHB concentration also increased the retinal outer nuclear layer Cx43 expressions, which improved retinal permeability and homeostasis (69). The researches regarding the effect of ketone bodies on these specific barriers are quite limited and warrant more attention, especially on the blood-embryo barrier and vascular endothelium.

It’s important to realize that these three levels of barriers discussed above are just a part of the mucosal immune system, which also contains the innate immune cells in the stroma from the circulating blood or the germinal centre (Figure 3). Since these innate immune cells are also distributed in other non-mucosal tissues (22, 135), the effects of BHB on these cells were not discussed in this review. Collectively, BHB is an important regulator for the barrier immune system, but these mechanisms are still confusing.

Even though many eyes focused on the immunomodulatory roles of BHB and accumulating literature was published, this knowledge gap is still huge and needs to be deeply investigated. For instance, are there any differences between the effects of endogenous and exogenous BHB? Is it feasible to apply the immunomodulatory effect of BHB to the treatment of respiratory inflammation? Is the role of BHH consistent in the respiratory and digestive tract? All these queries need to be answered by the efforts of a large number of researchers.

물리적 장벽에 영향을 미치는 BHB

점막의 조직 장벽 기능은

상피 세포와 상피 내 림프구(124)의

세포 간 긴밀하게 연결된 네트워크와 상피 세포의 미세 융모(125)에 의해 제공됩니다.

상피 세포와 상피 내 림프구 사이에는

오클라우딘, 클라우딘, 상피 카데린(E-cadherin), 상피 세포 부착 분자(Ep-CAM)와 같은

긴밀한 접합부와 중간 접합부가 있으며,

이 세포들을 촘촘한 네트워크로 엮어 상피 조직으로

침입하는 미생물을 방해하고 선천 면역 기능을 발휘합니다(125, 126)(그림 3 참조).

장시간 유산소 운동을 하면

장 투과성이 증가한다는 연구 결과가 다수 발표되었습니다(127-129).

케톤체가 운동으로 인한 장 투과성 증가에 관여한다는 증거는 없었지만,

BHB가 투과성 증가에 기여했을 가능성을 배제할 수는 없습니다.

Serino와 동료들은 고지방 식단으로 인한

고케톤혈증이 생쥐의 장 투과성을 증가시키고

혈중 내독소 농도를 높인다는 사실을 발견했습니다(130).

우리는 장 투과성이 증가하면

장 투과성이 증가하면

더 많은 영양 물질이 세포외 경로를 통해 정맥으로 운반되어

장기간 운동으로 인한 에너지 소비를 보충할 수 있다는 가설을 세웠습니다.

이 과정에서 일부 항원(박테리아)도

상피 장벽을 통과하여

내독소혈증을 유발하는 것은 불가피합니다.

그러나

케톤체는 또한 소 혈관 내피의 내피 코넥신 43 (Cx43) 갭 접합부 (131)의 발현을 상향 조절하여

투과성을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다.

이러한 모순은

이 두 가지 유형의 점막의 서로 다른 기능으로 설명할 수 있습니다.

장 상피는 외부에서 영양분을 흡수하는

반면 혈관은 조직에 영양분을 공급합니다.

BHB 농도 상승에 대한 이러한 모순적인 반응은 필요한 혈당 농도를 유지한다는 동일한 목표를 가지고 있습니다. 어쨌든 이러한 단서는 BHB가 점막 조직 세포 간의 접합에 영향을 미친다는 것을 나타냅니다. 직접적인 증거는 부족하지만, 소화관과 호흡기 점막 상피 사이의 투과성, 심지어 서로 다른 섹션 사이의 투과성에 대한 BHB의 다양한 영향을 조사하는 것은 매력적인 연구 방향입니다. 또한 상피 미세 융모에 의해 생성되는 점액 섬모 청소율은 미생물 부착 및 침입에 대한 저항력에도 중요한 역할을 합니다(125). 그러나 케톤체가 상피 미세 융모 기능에 미치는 영향에 관한 연구는 아직 없으므로 조사해 볼 가치가 있습니다.

점막 외에도 피부, BBB, 혈액-배아 장벽, 혈액-고환 장벽, 혈액-안구 장벽, 혈관 장벽 내피 등 다른 조직도 장벽으로 작용합니다. 특히 인위적으로 유도한 쥐 건선 모델에서 특정 점막 장벽인 피부가 KD의 영향을 받는 것으로 보고되었습니다(132, 133). 고지방 식단은 마우스 뇌 모세혈관에서 BBB 수송체와 타이트 접합 단백질(클라우딘-5, 오클루딘)의 발현 수준을 크게 감소시켰으며(134), 이는 앞서 언급한 설명을 뒷받침합니다. 또 다른 연구에서는 BHB 농도가 높아지면 망막 외핵층 Cx43 발현이 증가하여 망막 투과성과 항상성이 개선된다는 사실도 밝혀졌습니다(69). 케톤체가 이러한 특정 장벽에 미치는 영향에 관한 연구는 매우 제한적이며, 특히 혈액 배아 장벽과 혈관 내피에 대한 더 많은 관심이 필요합니다.

위에서 설명한 세 가지 수준의 장벽은 점막 면역 체계의 일부일 뿐이며, 순환 혈액이나 배아 중심으로부터 기질에 있는 선천 면역 세포도 포함한다는 점을 인식하는 것이 중요합니다(그림 3). 이러한 선천성 면역 세포는 점막이 아닌 다른 조직에도 분포하므로(22, 135), 이 리뷰에서는 이러한 세포에 대한 BHB의 영향은 논의하지 않았습니다. 종합적으로 볼 때, BHB는 장벽 면역계의 중요한 조절자이지만 이러한 메커니즘은 여전히 혼란스럽습니다.

BHB의 면역 조절 역할에 대한 많은 시선이 집중되고 문헌이 축적되었지만, 이 지식 격차는 여전히 크며 심층적인 조사가 필요합니다. 예를 들어, 내인성과 외인성 BHB의 효과에는 어떤 차이가 있을까요? BHB의 면역 조절 효과를 호흡기 염증 치료에 적용하는 것이 가능한가요? 호흡기와 소화기관에서 BHH의 역할은 일관된가요? 이 모든 질문은 많은 연구자들의 노력으로 해답을 찾아야 합니다.

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Concluding Remarks

BHB is an endogenous natural small molecule that presents in almost all life realms, connecting glycometabolism, lipometabolism and proteinmetabolism. During its metabolism as energy molecular, NAD+ is oxidated to NADH, the succinyl-CoA is consumed, and lots of Ac-CoA is generated, inhibiting glycolysis and affecting the metabolic environment of extrahepatic cells. Together with its protein and gene modification function, BHB can alter the metabolism, gene expression‎, and post-transcriptional modification of cells, especially the immune cells. Because BHB is a signal of energy deficiency and a more reductive substrate molecule, elevated blood BHB concentration will guide the body to shut unnecessary physiological processes down, including altering the permeabilities of many endothelium and epithelium to support pivotal processes and reducing the activities of some high energy-consuming cells (plasma cells and goblet cells). These alterations consequently affect the mucosal immune systems, showing great potential in treating mucosal and skin-related diseases. However, the detailed mechanisms and progresses behind these alterations are not fully understood and deserve further investigation.

결론
BHB는 

거의 모든 생명 영역에 존재하는 내인성 천연 저분자로 

당대사, 지방대사 및 단백질 대사를 연결합니다. 

에너지 분자로서 대사하는 동안 

NAD+는 NADH로 산화되고 

숙시닐-CoA가 소비되며 

많은 양의 Ac-CoA가 생성되어 해당 작용을 억제하고 

간외 세포의 대사 환경에 영향을 미칩니다. 

단백질 및 유전자 변형 기능과 함께 

BHB는 

세포, 특히 면역 세포의 대사, 유전자 발현 및 전사 후 변형을 변화시킬 수 있습니다. 

BHB는 

에너지 결핍의 신호이자 

더 환원적인 기질 분자이므로 

혈중 BHB 농도가 높아지면 

신체가 불필요한 생리적 과정을 차단하도록 유도하여 

많은 내피와 상피의 투과성을 변경하여 

중추적인 과정을 지원하고 

에너지를 많이 소비하는 일부 세포(혈장 세포 및 고블릿 세포)의 활동을 줄이는 등 

불필요한 생리적 과정을 중단하게 됩니다. 

이러한 변화는 

결과적으로 점막 면역 체계에 영향을 미쳐 

점막 및 피부 관련 질환을 치료하는 데 큰 잠재력을 보여줍니다. 

그러나 이러한 변화의 자세한 메커니즘과 진행 과정은 아직 완전히 이해되지 않았으며 더 많은 연구가 필요합니다.

Author Contributions

JQ, JF and XY wrote this manuscript, and all authors reviewed and corrected this manuscript. We appreciate Dr. Wenqing Zhang and JZ for their assistance in drawing sketch maps.

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Funding

This work was supported by the China Agriculture Research System of MOF and MARA (Beef Cattle/Yak, CARS-37) and the Sichuan beef cattle innovation team of the national modern agricultural industry technology system (SCCXTD-2020-13).

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Conflict of Interest

The authors declare that the research was conducted in the absence of any commercial or financial relationships that could be construed as a potential conflict of interest.

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Publisher’s Note

All claims expressed in this article are solely those of the authors and do not necessarily represent those of their affiliated organizations, or those of the publisher, the editors and the reviewers. Any product that may be eval‎uated in this article, or claim that may be made by its manufacturer, is not guaranteed or endorsed by the publisher.

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