고쉐병

[천연물 박사]

            고쉐병

질환주요정보

I. 개요

고쉐병(Gaucher disease) 이란 명칭은 1882년에 간과 비장이 비대해진 환자에 대해 처음으로 기술한 프랑스 의사 필립 찰스 어니스트 고쉐 (Philippe Charles Ernest Gaucher)의 이름에서 유래되었습니다.

고쉐병은 글루코세레브로시다아제 (glucocerebrosidase)라는 효소의 결핍으로 골수, 비장, 간에 당지질 글루코세레브로사이드 (glycolipid glucocerebroside)라는 지질이 해롭게 다량 축적되는 희귀 유전성 대사 질환입니다.

고쉐병의 증상과 신체적 특징은 매우 다양합니다. 고쉐병의 흔한 증상들은 간과 비장이 커지는 간비장비대, 빈혈, 혈소판 감소와 골격이상입니다. 혈소판은 응고를 촉진하는 혈액세포이므로 혈소판 감소를 가진 고쉐병 환자는 출혈 문제가 발생할 수 있습니다. 고쉐병의 분류는 증상과 진행과정 및 신경학적 합병증의 존재 유무와 정도에 따라 세 가지 형태로 분류되며 세 가지 형태는 모두 상염색체 열성으로 유전됩니다.

몸속에는 면역을 담당하는 대식세포 (macrophage)가 있어서 세균이나 바이러스, 이물질, 인체 내 노화세포 등을 잡아먹고 이를 분해하는 역할을 합니다. 그런데 고쉐병으로 글루코세레브로시다제 (glucocerebrosidase)라는 효소가 부족하게 되면 글루코세레브로사이드 (glucocerebroside)가 분해되지 못하면서 대식세포의 리소좀 내에 축적되고, 그 결과 대식세포가 비대해지면서 정상기능을 하지 못하는 ‘고쉐세포’가 됩니다. 고쉐세포는 주로 비장과 간장, 골수에 축척되지만, 신경계, 심장, 신장, 눈 등 다른 기관에도 축척될 수 있으며, 이러한 고쉐세포의 축적으로 고쉐병이 발생합니다.

고쉐병은 40,000∼60,000명 중 한 명의 빈도로 발병하며 남녀 동일한 비율로 발생합니다. 전 세계적으로 10,000여명의 환자가 있는 것으로 추정되고 있습니다.

▶ 고쉐병의 분류

고쉐병은 증상과 진행과정 및 신경계 합병증의 존재 여부에 따라 세 가지 형태로 분류됩니다.

① 제 1형

'성인형 (adult form)'이라고도 하며 가장 흔한 고쉐병의 형태로 90% 이상을 차지합니다. 증상이 거의 나타나지 않는 환자도 있고 만성적으로 심각한 합병증이 동반되는 환자도 있습니다. 증상은 주로 청소년기에 나타나지만 아동기부터 성인기까지 어느 연령에서나 발생할 수 있으나 신경계 증상은 나타나지 않습니다.

② 제 2형

‘급성 신경병증형(acute neuropathic form)'이라고 하며 인종적 차이는 없고, 약 100,000명당 1명의 비율로 발생한다 합니다. 증상이 빠르게 진행하여 생후 1년 이내 증상이 나타나고, 신경계 증상이 심하게 나타나며, 생존 기간이 길지 않아 대부분 생후 3년 이내에 사망합니다.

③ 제 3형

‘아급성 신경병증형(subacute neuropathic form)'이라고 하며 인종적 차이는 없으고, 대략 50,000명당 1명의 빈도로 발생합니다. 증상의 발현 시기는 매우 다양하지만 일반적으로 아동기나 청소년기에 나타나고, 신경계 증상은 제 2형보다 비교적 느리게 진행됩니다.

II. 증상

1. 신체 기관별 증상

1) 신경계 증상

• 제 2형과 3형 고쉐 병에서 신경계 증상이 나타납니다.
• 근육의 긴장도가 떨어지고 운동능력이 저하되는 운동실조증이 나타납니다.
• 아기가 목을 잘 가누지 못하고 등쪽으로 머리가 떨어집니다.
• 연하곤란 (dysphagia)이 나타나 음식을 잘 삼키지 못합니다.
• 제 3형의 경우 간대성 경련과 정신의 황폐화 현상이 나타나기도 합니다.

2) 뼈

• 고쉐세포가 뼈로 가는 혈액순환을 악화시켜 갑작스럽고 극심한 뼈의 통증을 유발할 수 있고, 무균성 괴사증을 일으켜 뼈를 파괴시킬 수 있습니다.
• 골수 안에 고쉐세포가 축적되어 골감소를 일으키고, 골절이 쉽게 일어납니다.

3) 간과 비장

• 고쉐세포의 축적으로 간과 비장의 크기가 정상에 비해 커지고, 경우에 따라 비장이 20배 이상 커져 배가 불룩하게 나오기도 합니다.
• 간기능을 손상시켜 간부전을 일으킬 수 있으며, 담석도 잘 생기게 됩니다.
• 비장의 과도한 활동으로 혈소판이 감소되고 빈혈이 생깁니다. 혈소판이 감소되면 혈액응고시간을 지연시켜 코피가 잘 멈추지 않고 월경기간이 길어집니다.
• 비장의 지나친 활동으로 백혈구 수가 감소하여 감염에 빈번하게 노출됩니다.
• 체내 순환하는 적혈구의 부족으로 산소가 부족하게 되어 쉽게 피로를 느낍니다.

4) 호흡기계

• 후두경련으로 숨을 들이쉴 때 천명음이 들릴 수 있습니다.
• 연하곤란으로 인하여 음식물이 폐로 들어가 흡인성 폐렴을 일으킬 수 있습니다.
• 고쉐세포가 폐 간질에 쌓여서 폐세포가 손상되고 폐기능이 저하됩니다.

5) 기타

• 성장 : 환아가 적절한 치료를 받지 못할 경우 성장이 지연됩니다.
• 피부 : 피부가 황갈색을 띠며, 눈 주위에 둥근 자주색 반점이 나타납니다.
• 소화기계 : 간과 비장이 비대해져서 다른 소화기관을 압박하고, 이로 인해 조금만 먹어도 포만감을 느끼게 됩니다.
• 눈 : 사시가 나타날 수 있습니다.

2. 질환 분류별 증상

1) 제 1형

혈소판이 부족해져서 멍이 쉽게 들고, 적혈구가 부족해져서 빈혈과 만성적인 피로가 나타나며, 간과 비장이 비대해집니다. 또한 여러 가지 골격이상이나 폐와 신장의 이상이 나타납니다.

2) 제 2형

급성 신경변성 고쉐병으로 신생아와 유아에서 나타나고, 뇌에 글루세레브로사이드의 축적으로 인한 신경학적 합병증이 특징입니다.

비장비대가 첫 증상으로 나타나며, 대개 6개월 이전에 발생합니다. 간비대는 항상 나타나지 않습니다. 환아는 운동 능력 저하가 있을 수 있고, 근육 저(低)긴장증, 경직, 팔과 다리의 뻣뻣한 움직임, 사시가 나타납니다. 또한 삼킴곤란, 몸이 뒤로 굽는 후굴, 성장 지연, 후두부의 연축으로 인한 협착음, 빈혈, 혈소판 감소증이 나타날 수 있습니다. 호흡곤란이나 흡인성 폐렴과 같은 심각한 합병증이 나타날 수 있으며, 대부분 2~4세 사이에 사망하게 됩니다.

3) 제 3형

만성 신경변성 고쉐병으로 10대에 일어납니다. 위에서 언급한 혈액과 골격이상은 나타나지만 제 2형보다 느리게 발달하고 진행합니다. 신경학적 합병증은 정신 지체, 운동실조, 간대성 근경련발작이 있습니다. 제 3형 환자는 눈을 양 옆으로 왔다 갔다 하기 어려운 수평주시마비 및 간질성 폐질환이 발병 할 수 있습니다.

III. 원인

고쉐병 환자는 유전자의 이상으로 글루코세레브로시다제라는 효소를 만들지 못하는데, 원인이 되는 GBA 유전자는 1번 염색체의 긴 팔 (1q21-q31)에 위치하고 있으며, 상염색체 열성으로 유전됩니다.

IV. 진단

혈액검사를 통해 글루코세레브로시다제의 활성 정도를 확인하거나 골수검사를 통해 골수조직에 존재하는 고쉐세포를 발견하여 진단할 수 있습니다.

고쉐병을 가진 환자들은 글루코세레브로사이드가 조직에 축적되어 기능 부전을 일으키는 것이 주된 증상이므로 조직에 얼마나 글루코세레브로사이드가 축적되었고 기능 부전이 어느 정도 진행되었는지를 알아보기 위한 검사가 필요합니다.

▶ 진단 및 질병의 진행정도를 확인하기 위한 주요 검사

• 글루코세레브로시다제 활성도 측정
• 골수검사
• 혈액 내 높아진 인산효소
• 낮은 혈소판과 적혈구 수
• X-ray, CT, MRI 등 영상 검사를 통해 뼈의 이상 및 간·비장 비대 정도 확인
• 신경계통의 손상을 확인하기 위한 신경계 정밀 검사

고쉐병이 의심되는 태아의 경우 융모막융모생검(용어사전)이나 양수천자(용어사전) 등의 산전검사를 통해 고쉐병을 진단할 수 있습니다.

고쉐병과 관련이 있는 GBA 유전자의 돌연변이를 확인함으로써 고쉐병의 진단 뿐 아니라 보인자 검사, 산전 진단, 착상 전 유전자 검사 등이 가능합니다.

산정특례 진단기준: 백혈구에서 glucocerebrosidase의 결핍이 증명되는 경우나 골수에서 고쉐세포가 발견되는 경우

*진단방법: 조직학 검사

V. 치료

1. 효소대체요법 (ERT; Enzyme Replacement Therapy)

일차적으로 부족한 글루코세레브로시다제 효소를 대체하여 글루코세레브로사이드가 조직과 장기에 쌓이는 것을 막고 그 결과 장기와 조직의 기능저하를 최소화하는 치료 방법입니다.

태반에서 추출된 효소인 세레다제 (ceredase)가 1991년 4월에 제 1형 고쉐 병 치료제로 미국 식품의약국 (FDA)에 의해 승인되었고, 국내에서는 세레자임(cerezyme) 효소를 이용한 고가의 효소 대치술이 2001년 정부의 희귀난치성질환 의료비 지원사업에 힘입어 국내 고쉐병 환자의 주 치료로 자리 잡게 되었습니다.

투여 방법은 대개 체중 1Kg당 30-60 unit을 2주마다 혈관 주사하는 방법으로 증상에 따라 용량은 조절합니다.

2. 조혈모세포이식

신경계를 침윤하는 제 3형의 경우 조혈모세포이식이 시도되었지만, 임상적 효과는 아직 불투명합니다.

3. 기질감소치료법 (Substrate Reducing Therapy)

고쉐병은 효소의 부족으로 인해서 분해되지 않은 복합지방물질의 세포 조직 내에 축적됨으로서 발병합니다. 따라서 대사의 재료가 되는 기질(substrate) 자체를 감소시킴으로서 분해되지 않은 축적 물질을 저하시키는 ‘기질감소치료’ 방법이 시도되고 있습니다. 이 치료법은 경구용으로 쉽게 약을 투여할 수 있다는 장점이 있지만, 아직까지 임상적 효과와 부작용에 대한 검증이 좀 더 필요합니다.

4. 유전자 치료

고쉐병을 근본적으로 치료하기 위해 환자의 세포에 정상적인 글루코세레브로시다제 효소의 유전자를 넣어주어 충분한 양의 효소를 생산하도록 하는 방법이 연구 중에 있습니다.

5. 환자의 삶과 질

고쉐병은 환자와 가족은 병을 치료하고 관리하기 위해 여러 가지를 배워야 합니다. 지속되는 통증과 피로를 조절하고 일상적인 삶을 유지하기 위해 환자는 통증을 가장 효과적으로 조절할 수 있는 방법을 찾고, 이와 더불어 통증과 피로 정도를 고려하여 자신의 일상생활을 어떻게 유지할지도 배워야 합니다.

질환으로 인해 비장과 간이 커져서 배가 나오고 키가 작아 보이므로, 특히 성장 중인 아이들에게 상담을 통해 자신의 외모에 대한 부정적 이미지를 긍정적으로 받아들일 수 있도록 도와주어야 합니다.

고쉐병을 가진 아이들은 성장이 느리고 비장비대나 골절의 위험이 있기 때문에 과보호를 받으며 운동을 피하게 되는 경향이 있습니다. 그러나 수영이나 자전거 등의 적당한 운동을 꾸준히 하는 것은 좋으며 취미나 건전한 사회 활동을 하도록 도와주어야 합니다.

성인이 되어서도 자신의 육체적 한계를 수용하고 일상생활을 건강하게 유지하기 위해 생활을 조절해야 합니다. 이런 일상생활의 조절이 실패하게 되면 질병에 의한 삶의 질 저하에 대처하기가 어려워집니다.

전체적으로 고쉐병은 환자와 그 가족 모두에게 육체적, 정신적으로 부담을 주기 때문에 환자 당사자와 가족뿐 아니라 의료 관련 전문가들과 함께 환우회 등 자조회의 도움을 받는 것도 한 가지 방법이 될 수 있습니다.

6. 고쉐병의 관리

가족과 환자를 위해 유전상담을 하는 것이 도움이 될 것이며 추가적인 치료로는 증상의 완화를 목표로 하는 대증요법과 부작용과 합병증을 조절하고 완화시키기 위해 지지요법 (supportive therapy)을 시도할 수 있습니다.

[참고문헌 및 사이트]

『희귀 난치성질환』 보건복지부, 한국성인병예방협회
Chen M, Wang J. Gaucher disease: review of the literature.Arch Pathol Lab Med. 2008 May;132(5):851-3.
Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, et al, Enzyme Replacement Therapy and Monitoring for Children With Type 1 Gaucher Disease: Consensus Recommendations, J Pediatr, 2004, 144(1):112-20
류기선, 소의영, 임현이, 김현주, 김명욱. Gaucher`s Disease에서 비장색전술후 시행한 비장적제술 1예. 대한외과학회지 1998 55(4) 598-603
김덕기, 김현수, 유상용, 정철권, 박준성, 하만준, 김현주, 김효철. 아급성형 Gaucher씨 병에서의 동종골수이식과 유세포 분석기를 이용한 Glucocerebrodidase 활성화 추적 1예. 대한내과학회지 2001 61(2) 195-200
http://www.rarediseases.org
http://www.kodc.or.kr
http://www.gaucherdisease.org/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/Gaucher.html
http://www.pitt.edu/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=gaucher
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=230800
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=230900
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=231000