간 및 담도종양 - 해리슨내과학 종양질환

[문형철]

간암, 담낭암 원격전이 된 경우 5년 생존율이 췌장암(1.7%)과 비슷한 2.8%, 2.5%

Tumor of the liver and biliary tree

간세포암

발생현황

간세포암(hepatocellular carcinoma, HCC)은 세계적으로 가장 흔한 악성 종양중 하나임. 지구상에서 매년 백만여명의 환자가 발생하며 남녀의 비는 4:1 정도임. 발생율과 사망율은 비슷한 통계수치를 보임. 미국에서 한해 2만2천명의 환자가 새로 발생하고 1만 8천명이 사망함. 

나라마다 간세포암 발생율 차이가 많음(모잠비크 남성 10만명당 112명, 중국 34.4명, 한국 13.8명, 일본 7.2명)

현재 추세

미국내 HCV(C형간염) 감염의 유행과 더불어 대부분의 주에서 간세포암 발생은 증가하고 있으며, 비만관련 간질환(비 알콜성 지방간염)도 간암발생의 다른 원인으로 중요시되고 있음. 

간세포암의 역학

간세포암의 역학적 통계는 국가별 발생률과 이민자를 대상으로 한 통계를 나눔. 

중국과 사하라사막 이남의 아프리카지역은 HBV 보유율이 높고 식료품, 저장곡물, 음료수 및 토양이 발암물질인 진균독소(아플라톡신 B1)에 오염되어 있음. 

간세포암의 원인

1) 화학적 발암물질

천연발암물질 중에서 가장 많이 연구되고, 발암성이 강력한 화학물질은 Aspergillus곰팡이 산물인 아플라톡신 B1임. 이 곰팡이와 아플라톡신 산물은 냉장보관되지 않은 땅콩이나 쌀과 같이 덮고 습기가 높은 장소에 저장된 곡물에서 주로 발견됨. 식료품의 아플라톡신 오염률과 간세포암 발생과의 연관성은 아프리카, 중국등과 연관됨. ...

2) 간염

HBV 보유율과 간세포암 발생률은 강한 상관관계를 가짐. HBV와 연관된 간세포암은 반드시 간경변증의 단계를 거치는 것은 아님.

지난 30년간 일본에서 간세포암의 발생률이 증가해왔는데, 이는 HCV감염의 증가와 연관이 있음. 

3) 기타원인

간세포암의 75-85%에서 간경변증이 동반되는데, 남동아시아 지역에서는 주로 대결절성 간경변증이 동반되며, 유럽과 미국에서는알콜과 연계된 미세결절성 간경변증이 동반됨. 

간경변증 자체가 간세포암 발생의 선행요인인지 아니면 간경변증을 일으키는 원인이 동시에 발암인자로서도 작용을 하는 것인지는분명치 않음. 하지만 미국에서 발생하는 간세포암 환자의 약 20%에서는 간경변증이 동반되지 않음. 간에서 발생하는 여러질환들이 간경변증과 연관되어 간세포암의 발생위험을 높이는데, 간염, 알콜 중독, 자가면역성 만성활동성 간염, 잠재성 간경변증, 비알콜성 지방간염 등이 그러함. 이들보다 연관성은 덜하지만 원발성 담즙성 간경변증과 혈색소증, 윌슨씨병, 알파 1 - 항트립신 결핍증, 티로신혈증, 지연피부포르피린증, 1형 및 3형 글리코겐증, 시툴린혈증, 오로트산뇨증 등의 대사성 질환들도 간세포암 발생과 연관이 있음. 

간경변증을 동반하지 않는 20%의 간세포암은 아직 원인이 분명치 않으며 자연경과도 잘 밝혀져 있지 않음.

4) 간세포암의 현재추세

많은 환자들이 다발성 원인들을 가지고 있으며 간염과 알코올 및 흡연과의 상호작용 혹은 아플라톡신과의 상호작용에 대해서는 현재 활발히 연구되고 있는 상황임.

간세포암 임상소견

1) 간세포암 증상

복부통증, 체중감소, 허약감, 복부팽만감 및 팽창, 황달, 오심 등임. 발병시의 징후와 증상은 간세포암 발생의 고위험지역인지 혹은 저위험지역인지에 따라 차이를 보임. 남아프리카 고위험지역에서는 복부통증이 흔한 증세이지만, 중국 및 일본의 환자들은 40-50%만 복부통증이 있음. 

복부팽창은 동반된 간경변증에 의한 복수 때문이거나 혹은 급속히 자라는 종양에 의한 것일 수도 있음. 때로는 종양 중심부위의 괴사나 복강내로의 급성출혈로 인하여 급속히 사망하는 경우도 있음. 조기진단을 위한 활발한 감시 프로그램을 시행하는 국가에서는기저 간질환에 의한 증상만 있는 초기단계에서 간세포암을 발견하는 경향이 있음. 

활당은 주로 기저질환에 의한 간내 담관의 폐색에 의해 생기는 경우가 많음. 토혈은 문맥압 항진의 결과로 생긴 식도정맥류의 파열에 의해 발생함. 

뼈부위 통증은 3-12% 정도의 환자에서 나타나지만 부검의 결과를 보면 간세포암 환자의 약 20%에서 뼈전이가 있었음. 따라서 25% 정도의 환자는 뼈전이가 있으면서도 무증상일 수 있음. 

2) 간세포암 이학적 징후

간장비대는 간세포암 환자의 50-90%에서 나타나는 가장 흔한 이학적 징후임. 환자의 6-25%에서 복부잡음이 들리며, 30-60%에서 복수가 발견됨. 복수는 세포검사를 해야함. 

비장비대는 주로 문맥압항진의 결과로 생김. 

체중감소와 근육소모가 흔히 생기는데 특히 종양이 급속히 자라나 크기가 큰 경우에 잘 나타남. 

10-50%환자에서 발열징후를 보이는데 정확한 원인은 밝혀지지 않음. 

만성간질환의 징후인 황달, 복부정맥의 확장, 수장홍반(Palmar erythema), 여성형 유방증, 고환위축, 사지부종 등이 나타날 수 있음. 간세포암의 간정맥 침윤이 있으면 Budd-Chiari증후군이 나타날 수 있으며 팽팽한 복수나 압통을 동반한 간장비대가 있는 경우에 이를 의심해야 함. 

3) 부신생물 증후군

간세포암에서 나타나는 부신생물 증후군(paraneoplastic syndrome)은 임상적으로 드러나지 않는 생화학적 이상인 경우가 많음. 저혈당증(말기 간부전에서 유발됨), 적혈구증가증, 고칼슘혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상섬유소원혈증, 카르시노이드 증후군, 티록신결합 글로부린치의 상승, 이차적 성징후의 변화(여성형 유방증, 고환위축, 성조숙), 지연피부포르피린증 등이 나타날 수 있음. 급속히 커지는 종양에서나 말기증세로서 가벼운 저혈당증이 나타날 수 있으며, 때로는 심각한 저혈당증이 나타날 수도 있는데 원인은 확실치 않음. 적혈구증가증은 3-12%의 환자에서 나타나고, 고콜레스테롤혈증은 1-40%환자에서 나타남. 많은 환자에서 혈소판감소증이나 백혈구 감소증이 있는데, 다른 종양에서와는 달리 암의 골수침범과는 상관없이 문맥고혈압에 의해 나타날 수 있음. 

간세포암의 병기분류법

많은 간세포암의 임상적 병기분류법이 제안됨. 

병기중에서 가장 좋은 예후를 보이는 것은 1기, 직경 2cm이하의 혈관침범이 없는 경우임.

나쁜 예후를 시사하는 소견들로는 복수, 황달, 혈관침범, 알파태아단백의 상승 등이 있음. 

특히 혈관침범은 현미경적 혹은 육안적(CT)소견으로 알 수 있는데, 중대한 예후인자로 적용하.ㅁ 

간세포암의 진단적 접근

1) 병력 및 이학적 소견

간세포암 환자의 병력을 알아볼때는 간염이나 황달의 병력, 수혈이나 정맥투여 약물사용여부 등 암발생의 선행인자를 살펴보는 것이 중요함. 간세포암이나 간염의 가족력이 있는지 잘 살펴보아야 하고, 피임용 호르몬제 등 발암물질로 작용할 수 있는 물질에 대한 노출이 가능한 직업의 종사여부 등 사회적 여건도 따져보아야 함. 

이학적 검사를 통해서는 황달, 복수, 사지부종, 거미혈관종(Spider angioma), 수장홍반, 체중감소 등과 같이 만성간질환의 존재를 시사하는 소견들이 있는지에 대해 잘 평가해야 함. 간의 크기, 종괴나 복수, 간표면의 결절성이나 압통여부, 비장비대 등에 유의하여 복부진찰을 해야 하며 전반적인 신체활동도나 정신사회적 평가도 이루어져야 함.

2) 간세포암의 혈청학적 검사

알파태아단백질(알파-fetoprotein, AFP)은 간세포암의 대표적인 혈청 종양표지자이지만 미국에서 발생하는 간세포암 환자의 반정도에서만 증가함. AFP의 일부 분획인 AFP-L3검사는 좀더 특이성이 높은 것으로 생각됨. 많이 사용되는 다른 종양표지자는 DPC(des-감마-carboxyl prothrombin)으로 비타민 k 시 유도되는 단백(PIVKA-2)임. DCP는 간세포암 환자의 약 80%에서 증가하기는 하나 Coumadin의 사용후에는 항상 상승하는 등 비타민 k결핍상태에서 언제든 증가할 수 있어 주의를 요함. 

PIVKA-2 상승여부로서 문맥침범 여부를 예측할 수 있다는 의견도 있음. AFP-L3와 DCP는 둘다 FDA승인을 얻음. Glypican-3과 같은 많은 다른 표지자들이 개발되고 있으나 아직 예민도와 특이도면에서 기존의 표지자에 비해 더 나은 결과를 보이지 못하고 있음. 새로운 간 종괴가 발견되었거나 최근 간부전증을 시사하는 소견을 보이는 환자에서는 암배아항원(carcinoembryonic antigen, CEA), 바타민 B12, AFP, 페리틴, PIVKA-2, 항미토콘드리아 항체 등을 검사하는 것이 권장되며 프로트롬빈 시간, 부분트롬보플라스틴시간, 알부민, 아미노전이효소, 감마-glutamyl transpeptidase, alkaline phosphatase 등을 포함하는 표준 간기능 검사가 시행되어야 함. 혈액 혈소판치와 백혈구치의 감소는 문맥고혈압과 이에 동반되는 지라과다증(hypersplenium)을 시사하는 소견일 수 있음. 

A형, B형 및 C형 간염에 대한 혈청학적 검사도 이루어져야 함. 만일 HBV 혹은 HCV에 대한 혈청학적 검사에서 양성의 소견을 보이면 HBV 혹은 HCV에 대한 혈청학적 검사에서 양성의 소견을 보이면  HBV DNA 혹은 HCV RNA에 대한 정량적 측정도 필요함. 

3) 간세포암의 영상의학적 검사

간 초음파검사는 매우 뛰어난 선별검사 방법임. 간세포암 두가지 특징적인 혈관소견은 종양종괴의 고혈관성과 문맥내로의 종양침범 여부를 정확히 결정하고 간세포암의 전형적인 혈관소견을 파악하기 위해서는 조영제 급속 주입프로토콜에 의한 복부 및 골반부나선형/삼상 CT촬영이 필요함. 문맥의 침범은 혈관이 폐쇄 혹은 확장의 소견을 보이는 것으로도 판단할 수 있음. 흉부 CT촬영은 페전이를 정확하게 배제하는데 도움이 됨.  MRI는 병변에 대해 보다 자세한 소견을 얻는데 도움이 됨. 

Ethiodol(Lipiodol)은 에티오화된 기름 유탁액을 간동맥을 통해 5-15mL 주입한 후 일주일 후에 CT촬영을 하면 간 종양에 남아있는 것을 확인할 수 있음. 에티오돌 주입은 크기가 작은 종양을 찾는데 도움이 될 수 있는데, 생검전에 에티오돌을 주입하고 생검 후 조직에서 에티오돌 존재를 확인함으로써 의심하고 있는 종양부위를 정확히 생검했음을 확인할 수 있음. 

삼상 CT, Gadolinium증강 MRI, 초음파 검사, fluorodeoxyglucose positron emission tomography(FDG-PET) 촬영들을 전향적으로 비교해보면, CT, MRI 그리고 초음파검사는 간세포암 진단의 유용성에 있어 유사한 결과를 보이나 PET촬영은 만족스럽지 못함. 

향후에 분자표적치료제의 치료 결과로서 초래되는 종양혈관의 변화는 조영제 증강 초음파검사와 역동적 MRI를 통한 새로운 영상기술의 좋은 기반이 됨. 

4) 간세포암의 병리적 진단

간세포암을 조직학적으로 확진하기 위해서는 초음파유도 간침생검을 통해 종괴와 기저 간 조직을 함께 얻어진단할 수 있음. 간세포암은 다른 암종에 비해 생검 후 출혈의 위험이 비교적 큰데 이는 1) 종양이 고혈관성이며 2) 환자가 혈소판과 응고인자의 감소 소견을 보이는 경우가 자주 있기 때문임. 이러한 출혈의 위험은 복수가 있는 경우가 자주 있기 때문임. 이러한 출혈의 위험은 복수가 있는 경우 더욱 증가함. 생검으로 인해 종양이 퍼질 수 있는 점도 드물게 생기는 문제점임. 

세침흡인을 통해 진단을 할 수 있는 경우도 있지만 조직 생검이 더 확실한 방법임. 간세포암을 전이성 선암과 구분하기 위해서는 조직의 구조적 형태를 아는 것이 필요함. 조직검사를 통해 복강경적 접근을 시행할 수 있음. 문맥의 침범을 병리학적으로 확인하기위해 문맥을 직접 생검하는 방법도 필요한 경우라면 안전하게 시행할 수 있음. 간세포암에 의한 문맥의 침범이 확인되면 간이식의 대상에서는 제외됨. 

조직학적 검사시 면역화학 검사를 추가하는 것이 주된 흐름이 되고 있음. 세포의 성장신호전달체계에 관여하는 단백질과 유전자형분석전략을 이용하여 예후를 예측하는 세분류방법들이 시도되고 있음. 더욱이 비종양 조직의 분자적 프로파일링을 통해 간경변증의 영역효과(Field effect)가 간세포암의 일차적 절제술 후 재발이나 새로운 암 발생에 영향을 줄 수 있다는 근거들이 알려지고 있음.

간세포암 고위험군 선별검사

선별검사를 통해 간세포암 환자의 생존율을 유의하게 연장시킬 수 있다는 학술적 근거는 부족함. 고위험군을 대상으로 한 전향적 연구에서 초음파 검사가 AFP치 상승보다 더 예민하게 간세포암을 찾아낼 수 있었음. 

아직 선별검사를 위한 공식적인 가이드라인은 없지만 대부분의 임상의는 HBV보유자, HCV간경변증, 간세포암 가족력이 있는 고위험군을 대상으로 6개월마다 AFP와 CT(혹은 초음파검사)를 시행하고 있음.

간세포암의 치료

대부분의 간세포암 환자는 간경변증과 간세포암이라는 치명적인 두질환을 동시에 가지고 있음. 간경변증이 동반된 경우에는 외과적 절제술, 국소적 제거술, 항암화학요법 등의 치료를 시행함에 있어서 상당한 제약을 받게 됨. 따라서 간세포암 환자를 정확히 진단하고 치료계획을 수립하기 위해서는 동반된 간질환의 심각성도 신중히 고려되어야 함. 

그러므로 간세포암 환자의 치료전략 선택은 상당히 복잡함. 그림 92-1

간세포암의 자연경과는 매우 다양함. 혈관침범, 증상동반, 간외전이 등의 진행된 종양에서 나타나는 소견들이 있는 경우에는 치료여부에 관계없이 대개 4개월 정도의 중앙생존기간을 나타냄. 

논문들에 보고되는 간세포암 치료의 결과를 항상 잘 반영해주지 않는 것은 기저 간질환이 미치는 부정적인 영향때문임. 간세포암 환자를 종합적으로 잘 치료하기 위해서는 간전공 소화기내과의, 인터벤션 영상의학과, 암외과 전문의, 간이식 외과의, 혈액종양내과의 등으로 구성되는 다학제적 진료팀의 구성이 필요함.

1기 및 2기 간세포암

초기의 종양은 외과적 절제술, 국소적 제거술(가열 혹은 고주파), 국소적 주입술 등의 다양한 방법으로 잘 치료될 수 있음. 표 92-5. 간세포암의 치료방법

표 92-5 간세포암의 치료방법

수술

1) 절제술

2) 이식술

국소치료술

1) 냉동수술

2) 고주파열치료술

3) 에탄올 주입술

지역적 치료술 : 경간동맥 가테터치료술

1) 경동맥 화학요법

2) 경동맥 색전술

3) 경동맥 화학색전술

4) 경동맥 약물방출미세구

5) 경동맥 방사선치료 ; 90Yttrium microsphere, 131 Iodine-Ethiodol

입체조형 외부방사선치료

1) 분자표적치료제(sorafenib등)

2) 화학요법

3) 면역요법

4) 호르몬치료 + 성장조절

대부분의 간세포암 환자는 동반된 간경변증에 의한 영역효과에 영향을 받기 때문에 또 다른 원발성 간종양이 계속 발생할 위험성을 항상 가지고 있음. 많은 환자는 기저 질환의 정도가 심각하여 근치적 절제술을 위해 필요한 정도의 외과적 절제를 감당하지 못할 수 있으며 이런 경우 간이식을 시행해야 되는 상황이 됨. 

근래 생체 간이식이 활발히 증가하고 있어 사체기증자를 기다려야 하는 상황이 개선되고 있음. 초기 간세포암 치료를 위한 중요한 원칙은 치료 후 생존에 필요한 최소한의 간기능을 보존할 수 있는 치료법을 선택해야 한다는 점과 종양과 간경변의 치료라는 두가지 측면을 동시에 고려해야 한다는 점임. 

간세포암의 외과적 절제술

대규모의 간절제술은 기저 간질환의 악화와 간부전때문에 5-10%의 사망율을 보일정도로 위험성이 높은데, 이를 감수해야 하는 경우도 있음. 수술전에 문맥 색전술을 시행하여 간세포암이 포함된 엽을 위축시키고 종양이 없는 엽의 증식을 유도하여 안전하게 절제술을 시행할수 있도록 유도하기도 함. 수술중 초음파를 시행하여 외과적치료를 보다 용이하게 하는데 도움을 받는 경우도 있음. 초음파 검사로 중요한 혈관구조의 위치를 확인함으로써 절제해나가는 과정에 도움이 될 수 있음. 

간경변증 환자에서는 어떠한 대규모 절제술도 간부전을 초래할 수 있음. 간부전의 child-pugh분류법은 환자가 간수술을 견딜 수 있을지를 예측하는 좋은 지표이며, child A환자만이 외과적 절제술의 대상이 될 수 있음. 간세포암 병기 1기 및 2기 환자로서 Child B 및 C인 경우, 특히 복수가 있거나 최근에 정맥류 출혈을 경험한 경우에는 간이식을 우선적으로 고려해야 함. 개복적 절제술이 우선 고려되지만 때로는 복강경을 이용한 절제술이나 RFA, PEI를 시행할 수도 있음. 이처럼 다양한 치료 방법들을 정확히 비교한 연구결과가 많지 않아 현재로서는 담당의가 가장 신뢰하는 치료기술이 선택되는 경향이있음. 

간세포암 국소적 제거 전략

고주파열치료(Radiofrequency ablation, RFA)는 고주파 발생을 통해 생기는 열을 이용하여 종양을 제거하는 치료법임. 

[정혜]

고맙습니다

[나그네]

감사합니다