췌장암 다학제 치료 – 항암치료

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췌장암 치료 – 항암치료 (상)

강력한 항암제의 등장

췌장암은 처음 진단 시에 이미 암이 전신에 퍼져 있는 경우가 많다. 초기라는 판단하에 수술을 시행했던 환자들조차 높은 재발률을 보이는 경우도 많다. 따라서 췌장암의 치료는 전신 질환에 준해 치료 전략을 세우게 되는데, 이 ‘전신 질환으로서의 치료’로 접근하기 위해서는 강력한 항암제가 필수다.

과거에는 현재만큼 강력한 항암제가 없었기 때문에 췌장암 환자에게 항암치료를 시도해도 큰 효과를 기대할 수 없었다. 더구나 췌장암 특성상 항암치료에 강한 내성을 갖고 있기에, 항암치료의 도움이 절실했음에도 불구하고 큰 도움을 얻을 수 없었다.

췌장암이 가진 생물학적 특징은 ‘종양 내에 섬유조직이 많이 포함되어 있다’는 것이다. 이 특징이 항암치료의 효과를 약화시키는 주범이다. 췌장암 내의 풍부한 섬유조직들이 혈관을 압박하고 딱딱하게 감싸게 되어 혈액을 통해 암으로의 약물 전달을 방해한다. 아무리 좋은 항암제를 쓰더라도 효과를 보이기 위해서는 그 형태가 주사든 먹는 약이든 혈약을 통해 암까지 도달해야 하는데, 췌장암은 원할한 약물 전달이 제한되는 특징을 가진 것이다.

심지어 췌장암은 암 내부에 면역을 억제하는 ‘암미세환경’이 조성되어 있다. 그러니 다른 고형암에서 좋은 효과를 보이는 면역항암제도 췌장암에서는 힘을 발휘하기가 어려웠다. 이런 상황을 극복하기 위해 췌장암을 연구하는 전문가들은 다양한 전략을 시도하기 시작했고, 그렇게 등장한 것이 기존 약제보다 업그레이드된 ‘폴피리녹스(3가지 약제를 병용한 요법)’와 ‘아브락산’ 그리고 ‘오니바이드’ 같은 약제들이다.

췌장암의 모든 병기에 사용할 수 있는 ‘폴리피녹스’

‘항암치료에 대한 강력한 내성’ 이라는 걸림돌을 가진 췌장암이 췌장암에 성공적인 항암제를 처음 선보인 이들은 다름 아닌 프랑스의 연구자들이었다. 이들이 선보인 것은 바로 ‘폴피리녹스’라는 항암요법이었다. 이 ‘폴피리녹스’를 이해하기 위해서는 먼저 ‘폴폭스’ 요법과 ‘폴피리’ 요법에 대해 알아야 한다.

폴폭스와 폴피리라는 두 가지 요법은 대장암에서 흔히 사용되는 항암요법으로, 각각 ‘5-FU’와 ‘옥살리플라틴’ 이라는 두 약제를 병합한 치료법(폴피리)과 '5-FU'와 '이리노테칸'이라는 두 약제를 병합한 치료법(폴피리)을 말한다.

그림 2-34. 췌장암 약물 치료의 발전 : 강력한 항암효과를 통해 췌장암의 항암제 내성을 극복한 폴피리녹스

프랑스 연구자들은 췌장암에도 이 두 가지 요법을 사용해보았지만 대장암과 달리 이 2가지 약제를 병합한 치료들로는 큰 효과가 없음을 확인했다. 이에 새롭게 3가지 약제를 한 번에 병합한 치료법인 ‘폴피리녹스’를 고안했다.

2가지 약제의 병합 치료요법이었던 폴폭스와 폴피리를 넘어, 5-FU, 옥살리플라틴, 이리노테칸의 3가지 약제를 한 번에 투여하는 요법을 개발해낸 것이다. 이렇게 탄생하게 된 폴피리녹스 요법은 내성이 강한 췌장암에 원자폭탄 투하와 비슷할 정도로 강력한 항암 효과를 선보였다.

사실 이러한 발상은 의료인의 입장에서 쉽게 시도할 만한 일은 아니다. 일반적으로 더 많은 약제를 한번에 투여할 경우 당연히 더 좋은 항암효과가 나타나겠지만 실제로 쉽게 해 볼수 없는 이유는 간단하다. 항암제의 종류와 용량을 늘리면 그에 비례해 부작용 역시 함께 늘어나 ‘감당할 수 없는 수준의 부작용’이 생길 수 있기 때문이다.

처음 폴피리녹스 요법으로 췌장암의 항암치료 임상연구가 진행되고 있을 때, 심각한 부작용 발생 가능성을 우려하는 전문가들도 많았다. 하지만 이러한 우려의 시선들은 오래가지 못했다. 폴피리녹스로 치료받은 췌장암 환자들이 처음으로 12개월에 근접한 중간 생존 기간을 보여주었던 것이다! 이는 곧 ‘아, 췌장암은 다른 암들과 달리 이만큼이나 강력한 약제를 사용해야만 잡을 수 있는 암이구나’ 라는 사실을 증명해주는 실례가 되었다.

폴피리녹스는 부작용 면에서 기존의 2가지 약제 병합치료(폴폭스, 폴피리) 보다 높은 경향을 보이기도 했다. 그러나 부작용을 상쇄하고도 남을 만큼 ‘췌장암의 진행’을 효과적으로 막아주었다. 결과적으로 이를 통해 췌장암 환자들이 느끼는 삶의 질 역시 확연하게 향상됨을 확인 할 수 있었다. 특히 췌장암의 경우 암이 진행되면서 나타나는 통증과 복수 등의 합병증이 삶의 질을 크게 악화시키곤 한다.

그러한 이유 때문에 대가를 치르더라도 췌장암 자체의 진행을 막아줄 수만 있다면, 합병증을 막음으로써 환자들의 삶의 질 유지에 큰 도움을 줄 수 있었다. 현재까지 폴피리녹스는 ‘절제 가능 췌장암’, ‘경계 절제 가능 췌장암’, ‘국소 진행성 췌장암’, ‘전이성 췌장암’ 등 췌장암의 모든 병기에서 활발히 사용되고 있다.

진료실에서 췌장암 환자들이 단순히 수명 연장을 목표로 항암치료를 하고 싶지는 않다고 하면 우리 의료진들은 “치료를 하지 않을 때 겪게 되는 췌장암의 진행과 관련된 다양한 합병증들(극심한 통증, 복수, 장폐색, 황달 등)을 막고 삶의 질을 유지하기 위해서라도 가능하면 항암치료를 받는 것이 좋습니다”라고 환자와 가족들을 설득하곤 한다.

그만큼 폴피리녹스의 등장이 췌장암 환자들에게 줄 수 있는 긍정적인 효과가 증명되었기 때문이다. 다만 앞서 언급 했듯이 폴피리녹스 치료법은 강력한 효과와 함께 많은 부작용을 수반한다. 그 때문에 환자가 이를 견딜 수 있을 정도의 활력 징후, 활동 상태(performance status) 를 가진 경우에만 받을 수 있도록 권고 하고 있다.

강력한 약물 전달력을 통해 치료 효과를 향상시킨 '아브락산'

췌장암에 처음으로 강력한 효과를 선보인 폴피리녹스가 세상에 등장한 뒤, 나노기술을 활용한 새로운 항암제 '아브락산'이 소개되었다. 앞서 소개했던 폴피리녹스가 췌장암의 치료 내성을 극복하기 위해 투하하는 강력한 원자폭탄이라면, 아브락산은 나노기술을 접목하여 암으로 효율적인 약물 도달을 가능하게 만드는 전략을 사용한 항암제다.

그림 2-35. 나노기술을 이용한 항암제 '아브락산'

아브락산은 나노기술을 이용하여 우리 몸에 존재하는 단백질인 '알부민'에 기존이 항암제인 '파클리탁셀'을 결합한 약제다. 암에서 알부민 흡수가 높다는 점을 이용하여 이와 붙어 있는 파클리탁셀을 효율적으로 전달해 암을 사멸시키는 전력을 가지고 있다. 이러한 아브락산과 '젬시타빈'의 병합치료는 폴피리녹스보다 독성이 덜하다는 장점이 있어, 전신 상태가 조금 떨어지는 고령의 환자도 효과적인 항암치료가 가능하다. 아브락산과 젬시타빈의 병합치료는 현재에도 '국소 진행성 췌장암' 과 '전이성 췌장암'의 완화 목적 치료에서 활발히 사용되고 있다.

또 하나의 나노기술을 이용한 약물, '오니바이드'

현재 췌장암에서 가장 많이 사용되는 1차 치료제는 폴피리녹스 또는 아브락산과 젬시타빈 병합치료법이다. 하지만 이외에도 후속 치료제로 최근에 등장한 약물이 있는데, 바로 '오니바이드' 이다.

오니바이드는 아브락산 처럼 나노기술을 접목한, 기존의 이리노테칸이라는 약물을 'Liposome'이라는 물질로 포장하여 암까지의 전달율을 높인 약물이다. 두 약물은 나노길술 접목했다는 공통점이 있지만 같은 부류로 여기지는 않는다. 오니바이드의 크기(110nm)때문이다(나노물질은 100nm이하의 크기를 기준으로 정해진다). 그래서 분류상의 차이는 있어도 '오니바이드' 역시 나노기술이 접목 된 것이다.

그림 2-36. 나노기술을 이용한 항암제 '오니바이드'

다른 고형암과 달리 췌장암에서 나노기술을 이용한 약물둘이 활발히 사용되는 이유는 두꺼운 섬유조직으로 둘러싸인 췌장에 암이 생기면 일반적인 약물이 종양 부위에 잘 전달되지 않기 때문이다. 또한 나노기술을 접목한 악물의 부작용도 폴피리녹스 요법에 비해 낮은 편이다. 그 결과 현재 오니바이드는 젬시타빈 기반의 항암치료 후, 병이 진행 되었을 때의 후속 치료 요법으로 활발히 사용되고 있다.

다학제 진료는 생의 끝자락에 서 있는 인간에게

신이 준 가장 큰 선물

췌장암의 항암 치료는 목적에 따라 크게 둘로 나눌 수 있다. 수술 후 재발 방지와 완치를 목적으로 시행하는 ‘보조항암치료’와 수술이 불가능한 환자들에게 시행하는 ‘완화항암치료’다.

보조항암치료는 수술을 통해 눈에 보이는 암을 모두 제거했더라도 혹시 남아 있을지 모르는 미세전이 암을 제거하여 완치율을 높이는 것을 목적으로 한다. 보통 6개월 정도의 특정 기간을 정해두고 항암치료를 진행하는데, 수술을 하더라도 재발의 위험이 높은 췌장암은 수술받은 모든 환자가 수술 후 병기에 관계없이 보조항암치료이 대상이 된다.

그림 2-37. 췌장암의 항암치료

그에 반해 완화항암치료는 수술이 불가능한 ‘국소 진행성’ , ‘전이성’ , ‘재발성’ 췌장암을 가진 환자에게 시행되며, 생존 기간을 늘리고 암의 악화에 따른 불편감과 합병증을 줄이는 것을 목적으로 한다. 따라서 완화항암치료는 보통 목표 기간을 정하지 않고 치료를 시작한다.

췌장암 수술 후 보조항암치료

*젬시타빈과 5-FU/ 류코보린

2010년에 발표된 대규모 3상 임상연구 ‘ESPAC-3’에서는 수술 후 보조항암치료로 6개월간 ‘5-FU/류코보린’과 젬시타빈 보조항암치료의 결과를 비교했다. 젬시타빈과 5-FU/류코보린 치료가 전체 생존 기간에서는 차이를 보이지 않았지만, 젬시타빈 군에서 부작용이 적은 경향을 보였다. 그래서 젬시타빈을 최근까지도 췌장암의 중요 표준 보조항암치료 약제로 사용해왔다. 젬시타빈의 항암 일정은 3주 동안 매주 주사를 맞고 1주 쉬는 일정이며 총 6개월동안 진행한다.

*젬시타빈/카페시타빈

2017년에 발표된 대규모 3상 임상연구 ‘ESPAC-4’에서는 수술 후 보조항암치료로 6개월간 ‘젬시타빈’단독치료와 ‘젬시타빈/카페시타빈’ 병합치료의 효과를 비교했다. 그 결과 젬시타빈/카페시타빈 병합치료의 효과가 젬시타빈 단독치료에 비해 전체 생존 기간을 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 젬시타빈/카페시타빈의 투약일정은 4주 주기 중 3주 동안 매일 하루 2번 카페시타빈 복용, 매주 젬시타빈 주사를 맞고, 1주간 모든 약제를 쉬는 것으로 이루어진다. 다만 카페시타빈이 추가되면서 ‘기력저하’, ‘수족 증후군’ ,‘설사’ 등의 부작용이 늘어났기에 젬시타빈 단독치료보다 주의 깊은 관찰이 필요하다.

*변형된 폴피리녹스

최근 ‘PRODIGE-24 /CCTG PA-6’ 연구는 절제 가능한 췌장암 수술 후 보조항암치료로 기존의 폴피리녹스 요법의 용량을 감량한 ‘modified FOLFIRINOX’ 치료(변형된 폴피리녹스: ‘옥살리플라틴 85mg/m²’, ‘이리노테칸 150mg/m²’, ‘류코보린 400mg/m²’를 46시간에 걸쳐 ‘5-FU 2400mg/m²’ 주사 2주마다, 총 12주기)를 젬시타빈과 비교한 결과, 전체 생존기간이 향상되었다(54.4개월 vs 35.0개월).

이는 지금까지 췌장암의 보조항암치료에서 발표된 가장 좋은 결과다. 그러나 전신 상태가 좋은 환자만 선택하여 등록했다는 한계가 있고, 항암제의 독성과 부작용 역시 젬시타빈 단독치료에 비해 늘어났기에 6개월 치료를 완주하지 못한 환자들도 33.6%나 되었다. 폴피리녹스 요법을 수술 후 재발률 낮추기 위한 보조항암치료로 고려한다면 잘 견딜 수 있는 적절한 환자를 선별하는 것이 중요하다.

그림 2-38. 췌장암 수술 후 5년 생존율

한편, 그림 2-38과 같이 췌장암의 수술 후 치료 성적을 향상시키기 위해 지금까지 다양한 보조항암치료들이 시도되었다. 이러한 노력들 덕분에 수술 후 아무런 치료를 하지 않았을 때(관찰)는 8%에 머물렀던 5년 생존율이 폴피리녹스 치료 이후 43.2%까지 향상되었다. 하지만 여전히 대다수의 췌장암 환자들이 수술 후에도 재발로 고통받고 있으므로 다양한 임상연구를 통한 더 나은 보조 항암치료의 개발이 절실한 상황이다.

진행성/전이성 췌장암의 항암치료

*폴피리녹스(5-FU + 류코보린 + 이리노테칸 +옥살리플라틴)

폴피리녹스는 전이성 췌장암 환자의 1차 치료제로 진행한 3상 임상시험을 통해, 젬시타빈에 비해 우월한 치료 효과를 입증하여 췌장암에서 가장 중요한 항암제로 사용되고 있다.

폴피리녹스는 모두 주사제로, 2주를 투여 주기로 한다. 1회 투여시 2박 3일이 소요되므로 입원을 통해 진행하는 경우가 많다. 외래에서 항암치료를 희망한다면 인퓨저를 이용해 첫날 4종류의 약제를 병원에서 투여하고, 이어서 5-FU를 인퓨저에 넣어 귀가할 수도 있다.

그림 2-39. 인퓨저 : 인퓨저는 약물을 일정한 속도로 주입하는 장치다.

폴피리녹스는 주로 췌장암의 1차 치료제로 사용되지만 젬시타빈 기반의 1차 치료(젬시타빈/아브락산)에 실패한 경우 후속 치료로 사용되기도 한다. 폴피리녹스치료는 ‘호중구 감소증 및 이에 동반된 발열’ 등 입원이 필요한 중증도 부작용이 나타날 수 있어 주로 전신 상태가 좋은 환자에서 사용을 고려한다. 고령 환자에서는 전신 상태가 좋더라도 용량을 줄여야 하거나 투여가 어려울 수 있다.

장기간 폴피리녹스 투여시 옥살리플라틴으로 인한 말초신경병증(손발 저림)으로 치료를 지속하기 어려워진다면 용량을 줄이거나 옥살리플라틴을 제외하여 투약할 수도 있다. 부작용의 관리가 폴리피녹스 요법에서는 필수적이다.

*아브락산(알부민 결합 파클리탁셀) + 젬시타빈

아브락산과 젬시타빈의 병용 요법은 ‘전이성 췌장암’ 환자의 1차 치료제로 진행한 3상 임상시험을 통해 젬시타빈 단독 치료에 비해 우월한 효과를 입증하여, 현재 췌장암에서 폴피리녹스 요법과 함께 가장 활발히 사용되는 치료법이다. 모두 주사제로, 4주 주기 중 3주간 매주 1회 투여 후 1주 쉬는 일정이다. 따라서 병원에 자주 가야 하는 단점이 있지만 폴피리녹스보다 부작용이 적어 전신 컨디션이 떨어지는 환자들도 치료가 가능하다.

또한 입원이 필요하지 않아 외래에서 투여받고 당일 귀가할 수 있다는 장점도 있다. 주로 췌장암의 1차 치료제로 사용되나 5-FU 기반의 1차 치료(폴피리녹스)에 실패한 경우 후속 치료로도 사용된다. 다만 일부 전신 컨디션이 좋지 않거나 고령의 환자들에게는 젬시타빈 단독 치료도 고려할 수 있다.

*오니바이드(리포좀 이리토테칸) + 5-FU + 류코보린

오니바이드 병합치료는 ‘전이성 췌장암’ 환자에서 젬시타빈을 기반으로 하는 1차 치료에서 병이 악화되었을 때 후속치료로 5-FU + 류코보린만 사용했을 때보다 오니바이드까지 병합치료했을 때 더 향상된 치료 효과가 있는 것으로 확인되었다. 오니바이드 병합치료는 주사 약제로 2박 3일 동안 투여하고 주기는 2주다. 인퓨저를 사용하면 집에서도 투약이 가능하다. 주요 부작용으로는 ‘기력 저하’, ‘호중구 감소증’ 등이 있다.

*S-1 (TS-1)

젬시타빈을 기반으로 하는 1차 치료에 실패한 환자를 대상으로 5-FU의 전구체인 ‘S-1’을 사용한 2상 연구결과들이 10% 정도의 종양이 줄어드는 효과와, 5~6개월의 생존 기간을 보고한 바 있어 현재 췌장암의 후속치료 옵션으로 사용되고 있다. S-1은 경구제로, ‘기력 저하’ , ‘설사’ ,‘오심’ 등이 발생 할 수 있으나, 다른 항암요법에 비해 부작용이 비교적 적어 고령의 환자나 전신 컨디션이 조금 떨어지는 경우에도 용량을 조절해 투약할 수 있다.

*린파자 (올라파립 , Olaparib)

BRCA 변이가 있는 난소암에서 치료 효과가 입증된 약제로, 2014년 미국에서 허가 후 사용되기 시작했다. ‘전이성 췌장암’ 환자에서는 1차 치료로 폴피리녹스 등과 같이 ‘백금계 화합물’ 이 포함된 항암치료를 16주 이상 시행한 후, 진행성 병변 없이 안정된 상태에서 생식세포 유전자 BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이가 있는 환자는 린파자(300mg 1일 2회)를 유지 치료로 사용할 수 있다.

린파자는 폴피리녹스 항암제를 오래 사용하면서 생기는 여러 부작용을 피할 수 있는 장점이 있다. 하지만 실제 우리나라에서 BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이를 가진 환자는 전체 췌장암 환자의 5%미만이므로 극히 일부 환자에게만 사용 가능하다. 부작용으로는 ‘빈혈’ , ‘호중구 감소증’ , ‘기력 저하’ , ‘구내염’ 등이 있다

자료출처: https://blog.naver.com/oncochon/223333895976

[다학제 진료를 통한 췌장암과 담도암 치료의 이해] 췌장암 치료 - 항암치료 (상)

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