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Signaling pathways in Parkinson’s disease: molecular mechanisms and therapeutic interventions
Signal Transduction and Targeted Therapy volume 8, Article number: 73 (2023) Cite this article
Abstract
Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease worldwide, and its treatment remains a big challenge. The pathogenesis of PD may be related to environmental and genetic factors, and exposure to toxins and gene mutations may be the beginning of brain lesions. The identified mechanisms of PD include α-synuclein aggregation, oxidative stress, ferroptosis, mitochondrial dysfunction, neuroinflammation, and gut dysbiosis. The interactions among these molecular mechanisms complicate the pathogenesis of PD and pose great challenges to drug development. At the same time, the diagnosis and detection of PD are also one of obstacles to the treatment of PD due to its long latency and complex mechanism. Most conventional therapeutic interventions for PD possess limited effects and have serious side effects, heightening the need to develop novel treatments for this disease. In this review, we systematically summarized the pathogenesis, especially the molecular mechanisms of PD, the classical research models, clinical diagnostic criteria, and the reported drug therapy strategies, as well as the newly reported drug candidates in clinical trials. We also shed light on the components derived from medicinal plants that are newly identified for their effects in PD treatment, with the expectation to provide the summary and outlook for developing the next generation of drugs and preparations for PD therapy.
초록
파킨슨병(PD)은 전 세계적으로 두 번째로 흔한 신경 퇴행성 질환으로, 그 치료는 여전히 큰 난제로 남아 있습니다. PD의 발병 기전은 환경적 및 유전적 요인과 관련이 있을 수 있으며, 독소 및 유전자 돌연변이에 대한 노출이 뇌 병변의 시작일 수 있습니다.
확인된 PD의 메커니즘에는
α-시누클레인 응집,
산화 스트레스,
페로펩토시스,
미토콘드리아 기능 장애,
신경 염증 및 장내 미생물 이상증 등이 있습니다.
The identified mechanisms of PD include
α-synuclein aggregation,
oxidative stress,
ferroptosis,
mitochondrial dysfunction,
neuroinflammation, and
gut dysbiosis.
gut dysbiosis --> neuroinflammation --> α-synuclein aggregation
mitochondria dysfunction --> ROS, oxidative stress --> neuroinflammation --> α-synuclein aggregation
------> ferroptosis, neuronal cell death
이러한
분자 메커니즘 간의 상호 작용은
파킨슨병의 발병 기전을 복잡하게 만들고
약물 개발에 큰 어려움을 초래합니다.
동시에,
PD의 진단 및 검출은
긴 대기 시간과 복잡한 메커니즘으로 인해
PD 치료의 장애물 중 하나입니다.
PD에 대한 대부분의 기존 치료법은
효과가 제한적이고 심각한 부작용이 있어
이 질환에 대한 새로운 치료법 개발의 필요성이 높아지고 있습니다.
이 리뷰에서는 PD의 발병 기전, 특히 분자적 기전, 고전적인 연구 모델, 임상 진단 기준, 보고된 약물 치료 전략, 임상시험에서 새로 보고된 약물 후보에 대해 체계적으로 정리했습니다.
또한
PD 치료에 효과가 있는 것으로
새롭게 밝혀진 약용 식물 유래 성분을 조명하여
차세대 약물 및 제제 개발에 대한 요약과 전망을 제시할 수 있을 것으로 기대합니다.
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Introduction
PD is the second most common neurodegenerative disease worldwide, with global prevalence increasing by 74.3% between 1990 and 2016.1 In 1817, James Parkinson published his monograph titled An Essay on the Shaking Palsy which represents the first description of PD as a neurological disorder.2 Beginning with Jean-Martin Charcot, a succession of scientists contributed to the comprehensive description of the clinical range and anatomopathological basis of PD, including motor, non-motor symptoms, the neuropathological changes in the substantia nigra (SN), Lewy bodies, and the role of dopamine (DA).3,4 Following these discoveries (Fig. 1), highly efficacious therapies like pharmacological DA substitution (levodopa treatment) and deep brain stimulation have become available to effectively control the symptoms. However, none of these treatments can stop PD from being a progressive disorder especially the increasing severity of treatment-resistant motor and non-motor symptoms still carry PD patient’s painful life.5
In this review, we described the clinical features and diagnostic criteria of PD, summarized the molecular mechanisms underlying PD and the research models, we also listed drugs used in market and clinical practice, and discussed available PD treatments like natural compounds, with the expectation to provide the summary and outlook for developing the next generation of drugs and treatments for PD therapy.
소개
파킨슨병은 전 세계적으로 두 번째로 흔한 신경 퇴행성 질환으로,
1990년에서 2016년 사이에
전 세계 유병률이 74.3% 증가했습니다.1
1817년 제임스 파킨슨은 신경 질환으로서 파킨슨병에 대한 최초의 설명을 담은 논문 '떨림 마비에 관한 에세이'를 발표했습니다.2 장 마틴 샤르코를 시작으로 일련의 과학자들이 운동, 비운동 증상, 흑질(SN)의 신경 병리학적 변화, 루이체, 도파민(DA)의 역할 등 PD의 임상 범위와 해부 병리학적인 근거를 포괄적으로 설명하는 데 기여했습니다.3,4 이러한 발견 이후(그림 1), 약리학적인 DA 대체 요법(레보도파 치료) 및 심뇌 자극 같은 매우 효과적인 치료법을 통해 효과적으로 증상 제어가 가능해졌습니다.
그러나 이러한 치료법 중
어떤 것도 진행성 질환인 파킨슨병을 막을 수는 없으며,
특히 치료 저항성 운동 및 비운동 증상의 중증도가 증가하면서
파킨슨병 환자의 삶은 여전히 고통스럽습니다.5
이 리뷰에서는
파킨슨병의 임상적 특징과 진단 기준을 설명하고,
파킨슨병의 분자적 기전과 연구 모델을 요약했으며,
시장 및 임상에서 사용되는 약물을 나열하고
천연 화합물과 같은 사용 가능한 파킨슨병 치료제에 대해 논의하여
차세대 약물 및 치료법 개발에 대한 요약과 전망을 제공하고자 합니다.
Fig. 1
Basic research and drug development history for PD disease and therapy. A2a adenosine receptor type 2a, mGlu metabotropic glutamate receptor, NAM negative allosteric modulator, PAM positive allosteric modulator, EDN embryonic dopamine neuron, PDDPC personalized iPSC-derived dopamine progenitor cell, iPSC induced pluripotent stem cell, DBS deep brain stimulation
PD 질환 및 치료를 위한 기초 연구 및 약물 개발 역사.
A2a 아데노신 수용체 2a형,
mGlu 대사성 글루타메이트 수용체,
NAM 음성 알로스테릭 조절제,
PAM 양성 알로스테릭 조절제,
EDN 배아 도파민 신경세포,
PDDPC 맞춤형 iPSC 유래 도파민 전구세포,
iPSC 유도 만능 줄기세포,
DBS 뇌심부 자극술
Epidemiology, clinical features, and diagnostic criteria
The incidence of PD increases after 60 years of age, rising sharply to more than 3% among individuals of over 80 years old.6,7,8,9 In most populations, men have higher PD incidence than women.8,10,11 Variation in living habits and environment likely explains the difference of prevalence across regions and races. Environmental toxins may trigger PD symptoms, while dietary habits may alter disease incidence, notable examples include greater risk in smokers and people who regularly consume caffeine.12,13,14
Motor symptoms and non-motor symptoms make up the majority of the clinical characteristics of PD. Patients with PD have a variety of motor symptoms, including bradykinesia, muscle stiffness, rest tremor, and postural and gait difficulties.15,16 There are two main kinds of PD: tremor-dominant PD and non-tremor-dominant PD, based on clinical findings. In comparison to non-tremor-dominant PD, tremor-dominant PD is frequently linked to a slower pace of development and less functional impairment.17 Olfactory dysfunction, cognitive decline, constipation, depression, sleep problems such as excessive daytime drowsiness and rapid eye movement sleep behavior disorder, autonomic dysfunction, pain, and exhaustion are examples of non-motor characteristics. Non-motor symptoms frequently appear in the early stages of PD before the motor symptoms.18,19
PD progression will have certain problems, such as dyskinesia, psychosis, and motor and non-motor fluctuations, as well as a deterioration of the motor characteristics and long-term symptomatic therapy.20 According to reports, up to 80% of PD patients have freezing of the gait and falls after roughly 17 years of the disease, and up to 50% of patients say they have experienced choking. Dementia is also said to be more common in individuals who have had PD for at least 20 years.20 The primary pathogenic characteristics of PD include the steady degradation of just a subset of neurons within particular brain areas, such as the SN, as the illness progresses. Dopaminergic neurons are lost exclusively in the ventrolateral SN in the early stages; however, this damage spreads in the late stages.21,22,23,24
Furthermore, in several different areas of the brain, certain neurons have abnormally high levels of α-synuclein accumulated in their cytoplasm.25 In cholinergic and monoaminergic brainstem neurons as well as olfactory neurons, aggregated α-synuclein produces Lewy bodies, a frequent hallmark of neuropathology. Lewy bodies multiply as Parkinson’s disease advances, impacting non-dopaminergic neurons in other brain regions in addition to the limbic and neocortical regions.26,27 Finally, neurons outside of the central nervous system (CNS), such those in the olfactory bulb or mesenteric system, deteriorate as a result of PD. Overall, 10% of identified patients were initially categorized as other illnesses due to the possibility that PD symptoms might manifest early and the complexity of the disease presentation.28
In order to increase diagnostic precision, the International Parkinson and Movement Disorder Society has established criteria. According to these recommendations, the presence of bradykinesia and at least one other cardinal motor characteristic constitutes Parkinson’s syndrome (4–6-Hz rest tremor or limb rigidity). Additionally included were “red flags” for alternate diagnosis and excluding clinical characteristics. DA transporter-single-photon emission computed tomography (DAT-SPECT), structural magnetic resonance imaging (MRI), magnetic resonance diffusion-weighted imaging (MR-DWI), and genetic testing are frequently utilized to make a clinical diagnosis of PD. Because hyposmia or anosmia are present in around 90% of individuals with PD, olfactory function testing with the UPSIT or Sniffin Stick tests is occasionally a component of the initial clinical examination.29,30,31
With the use of cutting-edge MRI methods, certain MRI characteristics that are highly specific for atypical parkinsonism have been identified. These include quantitative susceptibility mapping (QSM), which allows for the determination of iron accumulation in the SN, and neuromelanin imaging (NMI), which takes use of the paramagnetic characteristics of neuromelanin.32,33 Notably, NMI has the potential to show alterations in prodromal PD.34 A further technique used to distinguish between PD and clinical mimics unrelated to presynaptic nigrostriatal terminal dysfunction is 123I-ioflupane single-photon emission CT (SPECT).35,36 Despite these developments, one area of clinical diagnosis still needs work: the use of genetic testing, which is presently reserved for situations in which a particular hereditary etiology is suspected. However, we also notice a rise in the number of genes linked to complex symptoms that include parkinsonism as PD worsens. For such circumstances, routine genetic testing may be helpful.
역학, 임상적 특징 및 진단 기준
PD의 발병률은 60세 이후 증가하여
80세 이상에서는
대부분의 인구에서 남성이 여성보다 PD 발병률이 높습니다.8,10,11 생활 습관과 환경의 변화가 지역 및 인종 간 유병률의 차이를 설명할 수 있습니다. 환경 독소가 PD 증상을 유발할 수 있고, 식습관이 질병 발생률을 변화시킬 수 있으며, 흡연자와 카페인을 정기적으로 섭취하는 사람들의 위험이 더 큰 것으로 알려져 있습니다.12,13,14
운동 증상과 비운동 증상이
파킨슨병의 임상적 특징의 대부분을 차지합니다.
PD 환자는
서동증, 근육 경직, 안정 시 떨림, 자세 및 보행 장애 등
임상 소견에 따라
떨림 우세형 PD와
비떨림 우세형 PD의 두 가지 주요 유형이 있습니다.
진전 우세형 PD는 비진전 우세형 PD에 비해
발달 속도가 느리고 기능 장애가 덜한 경우가 많습니다.17
후각 기능 장애, 인지 기능 저하, 변비, 우울증,
과도한 주간 졸음 및 급속 안구 운동 수면 행동 장애와 같은 수면 문제,
자율 기능 장애, 통증 및 피로 등이
비운동성 특징의 예입니다.
비운동 증상은
운동 증상보다 PD 초기 단계에
먼저 나타나는 경우가 많습니다.18,19
PD가 진행되면
운동 이상증, 정신병, 운동 및 비운동 변동과 같은
특정 문제가 발생하고
운동 특성이 악화되고 장기간 증상 치료가 필요합니다.20
보고에 따르면
PD 환자의 최대 80%가
약 17년 후에 보행 동결 및 낙상을 경험하고
최대 50%의 환자가 질식을 경험했다고 답했습니다.
또한
치매는 최소 20년 이상
파킨슨병을 앓은 사람에게서 더 흔하다고 합니다.20
파킨슨병의 주요 병리적 특징으로는
병이 진행됨에 따라
SN과 같은 특정 뇌 영역 내의 신경세포 일부만
지속적으로 퇴화한다는 점을 들 수 있습니다.
도파민성 뉴런은 초기에는
복측 SN에서만 소실되지만,
말기에는 이러한 손상이 확산됩니다.21,22,23,24
또한
뇌의 여러 다른 영역에서 특정 뉴런은
세포질에 비정상적으로
높은 수준의 α- 시누클레인이 축적되어 있습니다.25
콜린성 및 단아민성 뇌간 뉴런과 후각 뉴런에서 응집된 α- 시누클레인은
신경 병리학의 흔한 특징인
루이체를 생성합니다.
루이체는
파킨슨병이 진행됨에 따라 증식하여
변연계 및 신피질 영역 외에
다른 뇌 영역의 비도파민성 뉴런에 영향을 미칩니다.26,27
마지막으로
후각 구근이나 장간막과 같은 중추신경계(CNS) 외부의 뉴런은
PD로 인해 기능 저하를 일으킵니다.
전반적으로,
확인된 환자의 10%는 PD 증상이 조기에 나타날 수 있는 가능성과
질병 발현의 복잡성으로 인해
처음에 다른 질병으로 분류되었습니다.28
진단의 정확성을 높이기 위해 국제 파킨슨병 및 운동 장애 학회는 기준을 마련했습니다.
이러한 권고에 따르면,
서동증 및 기타 주요 운동 특성이 하나 이상 있으면
파킨슨 증후군(4~6Hz 안정 시 진전 또는 사지 경직)으로 간주합니다.
또한 대체 진단을 위한 '위험 신호'와 임상적 특성을 제외하는 항목도 포함되었습니다. DA 수송체 단일광자 방출 컴퓨터 단층촬영(DAT-SPECT), 구조적 자기공명영상(MRI), 자기공명 확산 가중 영상(MR-DWI), 유전자 검사가 파킨슨병의 임상 진단에 자주 활용되고 있습니다.
후각 저하 또는 무후각은
PD 환자의 약 90%에서 나타나기 때문에
초기 임상 검사의 일부로 후각 기능 테스트(UPSIT 또는 스니핀 스틱 테스트)를 실시하기도 합니다.29,30,31
최첨단 MRI 방법을 사용하면서
비정형 파킨슨병에
매우 특이적인 특정 MRI 특성이 확인되었습니다.
여기에는
SN의 철 축적을 측정할 수 있는 정량적 감수성 매핑(QSM)과
뉴로멜라닌의 상자성 특성을 이용하는 뉴로멜라닌 영상(NMI)이 포함됩니다.32,33
특히
NMI는 전구 PD의 변화를 보여줄 수 있는
잠재력이 있습니다.34
시냅스 전 흑질 말단 기능 장애와 관련이 없는 PD와 임상 모방을 구별하는 데 사용되는 또 다른 기술은 123I- 이오플루판 단일 광자 방출 CT(SPECT)입니다.35,36 이러한 발전에도 불구하고 임상 진단의 한 영역인 유전자 검사의 사용은 현재 특정 유전적 원인이 의심되는 상황에 한해 유보된 상태로, 여전히 연구가 필요한 분야입니다.
그러나
파킨슨병이 악화됨에 따라
파킨슨병을 포함한 복합 증상과 연관된
유전자의 수가 증가하고 있는 것으로 나타났습니다.
이러한 상황에서는
정기적인 유전자 검사가 도움이 될 수 있습니다.
Etiology and pathogenesis of PD
Environment genetic factors
The complex etiology of PD involves both environmental and genetic factors.37,38 Environmental causes are situations such as pesticide exposure, physical inactivity, head injury, and stress.39 People intoxicated with 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydrodropyridine (MPTP) developed a syndrome nearly identical to PD and its active metabolite, 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP+), is similar to paraquat in structure.40 Human epidemiological studies have implicated residence in a rural environment and related exposure to herbicides and pesticides with an elevated risk of PD.41 However, it is still necessary to get convincing data to implicate the link between specific toxins and PD.
PD의 병인 및 발병 기전
환경 유전적 요인
PD의 복잡한 병인에는
환경적 요인과 유전적 요인이 모두 포함됩니다.37,38
환경적 원인은
살충제 노출, 신체 활동 부족, 머리 부상, 스트레스와 같은 상황입니다.39
1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로드로피리딘(MPTP)에
중독된 사람들은 PD와 거의 동일한 증후군을 앓았으며
그 활성 대사산물인 1메틸-4-페닐피리디늄(MPP+)은
파라콰트와 구조가 유사합니다.40
인간 역학 연구에 따르면
농촌 환경에서의 거주와 제초제 및 살충제에 대한 노출이
PD 위험 증가와 관련이 있는 것으로 나타났습니다.41
그러나
특정 독소와 PD 사이의 연관성을 입증할 수 있는
확실한 데이터가 여전히 필요합니다.
Autosomal-dominant PD genes
It has been demonstrated in patients with SNCA mutations whose brains showed the aggregation of α-synuclein, represented as the occurrence of Lewy bodies and the loss of DA neurons, that the PARK1/PARK4 gene for the expression of α-synuclein is related to the abnormal pathological aggregation of insoluble α-synuclein fibril.42,43 The most frequent genetic cause of PD is a mutation in the leucine-rich repeat kinase 2 gene (LRRK2), known as PARK8. LRRK2 mutations have primarily been found in late-onset individuals older than 50 years.44,45 The most common variations of this mutation are G2019S, R1441C, R1441G, and R1441H, which can cause DA neurons to die and degenerate by interfering with a variety of physiological processes, including vesicle transport, cytoskeletal function, protein synthesis, and the lysosomal system.45,46 It has been discovered that PARK13, the HTRA2 serine peptidase 2 gene (HTRA2), is released into the cytoplasm from damaged mitochondria and is crucial to maintaining normal mitochondrial function. It has also been demonstrated to play a neuroprotective role under stressful conditions, with PARK13 knockout mice exhibiting elevated levels of reactive oxygen species (ROS), mitochondrial dysfunction, and PD phenotypes.47,48,49 Its activity is controlled by PINK1-mediated phosphorylation, which is crucial for maintaining mitochondrial integrity under stress. PARK13 targets the destruction of misfolded SNCA.50,51 PARK17, a gene that makes up the reverse transcriptome complex (VPS35), is required for the retrotransfer of proteins from endosomes in the pre-lysosomal compartment network to the trans-Golgi network.52 The cation-independent mannose 6-phosphate receptor (CI-MPR) may bind with VPS35 in an endosomal compartment and get sequestered in recycling tubules, preventing it from being sent to vacuoles or lysosomes.53 In response to diverse conditions, the PARK18 gene, which encodes the eukaryotic translation initiation factor 4 gamma 1 (EIF4G1), controls the commencement of the translation of mRNAs encoding mitochondrial, cell survival, and growth proteins.54,55 The eIF4G1-eIF4E or eIF4G1-eIF3e binding, which is assumed to serve as the molecular bridge between the mRNA cap-binding complex and the 40S subunit and causes mitochondria-related imbalance, has been discovered to be affected by two mutations, EIF4G1 p.A502V, and EIF4G1 p.R1205H.54,56
Autosomal-dominant PD 유전자
뇌에서 루이체의 발생과 DA 뉴런의 소실로 대표되는
α-시누클린의 응집을 보이는 SNCA 돌연변이 환자에서
α-시누클린의 발현을 위한 PARK1/PARK4 유전자가
불용성 α-시누클린 피브릭의 비정상적인 병리적 응집과 관련이 있음이 입증되었습니다.42,43
PD의 가장 흔한 유전적 원인은 PARK8로 알려진 류신 풍부 반복 키나아제 2 유전자(LRRK2)의 돌연변이입니다. LRRK2 돌연변이는 주로 50세 이상의 후기 발병 환자에서 발견되었습니다.44,45
이 돌연변이의 가장 흔한 변이는
G2019S, R1441C, R1441G, R1441H이며,
이는 소포 수송, 세포 골격 기능, 단백질 합성 및 리소좀 시스템을 포함한
다양한 생리적 과정을 방해하여
DA 신경세포를 죽이고 퇴행시킬 수 있습니다.45,46
손상된 미토콘드리아에서 세포질로 방출되어
정상적인 미토콘드리아 기능을 유지하는 데 중요한 역할을 하는
세린 펩티다제 2 유전자(HTRA2)인 PARK13이 발견되었습니다.
또한 PARK13 녹아웃 마우스는 활성 산소 종(ROS), 미토콘드리아 기능 장애 및 PD 표현형이 증가하는 등 스트레스 조건에서 신경 보호 역할을 하는 것으로 입증되었습니다.47,48,49 이 활성은 스트레스 하에서 미토콘드리아 완전성을 유지하는 데 중요한 PINK1 매개 인산화에 의해 제어됩니다. PARK13은 잘못 접힌 SNCA의 파괴를 표적으로 합니다.50,51 역전사체 복합체(VPS35)를 구성하는 유전자인 PARK17은 리소좀 전 구획 네트워크의 엔도솜에서 골지체 네트워크까지 단백질이 역전송되는 데 필요합니다.52 양이온 독립적 만노스 6-인산 수용체(CI-MPR)는 소포체 구획에서 VPS35와 결합하여 재활용 세관에 격리되어 액포 또는 리소좀으로 보내지지 못하게 할 수 있습니다.53 다양한 조건에 대응하여 진핵생물 번역 개시 인자 4 감마 1(EIF4G1)을 암호화하는 PARK18 유전자는 미토콘드리아, 세포 생존 및 성장 단백질을 암호화하는 mRNA의 번역 시작을 제어합니다.54,55 mRNA 캡 결합 복합체와 40S 서브유닛 사이의 분자 가교 역할을 하며 미토콘드리아 관련 불균형을 유발하는 것으로 추정되는 eIF4G1-eIF4E 또는 eIF4G1-eIF3e 결합은 EIF4G1 p.A502V와 EIF4G1 p.R1205H의 두 돌연변이에 의해 영향을 받는 것으로 밝혀졌습니다.54,56
Autosomal-recessive PD genes
The most frequent cause of autosomal-recessive early-onset Parkinson’s syndrome is PARK2, which is encoded by the parkin RBR E3 ubiquitin protein ligase gene (PRKN). According to studies, the PARK2 mutation is present in up to 7% of PD patients between 30 and 35 years old and as much as 50% of PD cases over 25 years old.57,58 In the ubiquitin–proteasome system, which is thought to be a multipurpose neuroprotective agent against a variety of toxic injuries, including mitochondrial poisons, and is thought to be essential for the survival of DA neurons, Parkin plays a significant role as an E3 ubiquitin ligase, working in conjunction with E1 ubiquitin-activating enzyme and E2 ubiquitin-conjugating enzyme to degrade targeted proteins.59 It has been demonstrated that PARK6, a serine/threonine protein kinase encoded by the PTEN-induced putative kinase 1 gene (PINK1), interacts with parkin to encourage selective autophagy in depolarized mitochondria and maintain mitochondrial integrity.60 Parkin is typically recruited to depolarized mitochondria to start autophagy and eliminate the damaged or malfunctioning mitochondria after being phosphorylated by PINK1 to activate its E3 ligase activity.37 In inefficient mitochondria, PINK1 builds up in the outer mitochondrial membrane to start the removal of damaged mitochondria from the cell because it cannot be transmitted to the inner mitochondrial membrane to be broken down.61 PARK7, also known as DJ-1, the parkinsonism-associated deglycase gene, guards DA neurons in the model system from harm brought on by mutant synuclein, rotenone, 6-hydroxydopamine (6-OHDA), and hydrogen peroxide.62 The primary function of the widely expressed protein DJ-1 is to protect cells against oxidative stress through a variety of ways.61,63 According to reports, PARK2, PARK6, and PARK7 are all involved in the same biological process. Transmembrane endo-/lysosomal related proteins are encoded by PARK9, the ATPase 13A2 gene (ATP13A2). The lysosomal signaling lipids phosphatidylic acid and phosphatidylinositol (3,5) biphosphate interact with the N-terminus of ATP13A2, which serves as the catalyst for ATP13A2 action and controls endo/lysosomal cargo sorting.64,65 The majority of ATP13A2 mutations affect its functional domains, particularly its transmembrane and E1-E2 adenosine triphosphatase domains. If ATP13A2 is functionally lost, this may lead to Zn2+ dysregulation and abnormal cell metabolism, including dysfunctional energy production and decreased lysosomal proteolysis.66,67,68 In addition, it has been demonstrated that ATP13A2 reduces the neurotoxicity of α-synuclein.69 The PARK15 protein, encoded by the F-box protein 7 gene (FBXO7), is a subunit of the F-box protein that functions as an adapter protein in the SKP1/cullin-1/F-box protein E3 ubiquitin ligase complex to recognize and mediate the non-degrading ubiquitination of glycogen synthase kinase (GSK)-3β and the translocase of outer mitochondrial membrane 20 to control mitophagy, mitochondria motility, mitochondria membrane potential, mitochondria bioenergetics, mitochondria biogenesis and mitochondria-associated apoptosis.70,71,72,73,74 In addition, because FBXO7 is a stress-responsive protein, malfunction may lower complex-I’s activity in the electron transport chain, lowering mitochondrial membrane potential and ATP levels while raising cytoplasmic ROS.75
상염색체 열성 PD 유전자
상염색체 열성 조기 발병 파킨슨 증후군의 가장 흔한 원인은 PARK2이며, 이는 파킨 RBR E3 유비퀴틴 단백질 리가제 유전자(PRKN)에 의해 코딩됩니다. 연구에 따르면 PARK2 돌연변이는 30~35세 PD 환자의 최대 7%, 25세 이상 PD 사례의 50%에서 발견됩니다.57,58 미토콘드리아 독을 포함한 다양한 독성 손상에 대한 다목적 신경 보호제이자 DA 신경세포의 생존에 필수적인 것으로 생각되는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템에서 Parkin은 E3 유비퀴틴 리가제로서 중요한 역할을 하며 E1 유비퀴틴 활성화 효소 및 E2 유비퀴틴 접합 효소와 함께 작용하여 표적 단백질을 분해합니다.59 PTEN 유도 추정 키나아제 1 유전자(PINK1)에 의해 암호화되는 세린/트레오닌 단백질 키나아제인 PARK6는 파킨과 상호작용하여 탈분극화된 미토콘드리아에서 선택적 자가포식을 촉진하고 미토콘드리아의 완전성을 유지한다는 사실이 입증되었습니다.60 파킨은 일반적으로 탈분극된 미토콘드리아로 모집되어 자가포식을 시작하고, PINK1에 의해 인산화되어 E3 리가제 활성을 활성화한 후 손상되거나 오작동하는 미토콘드리아를 제거합니다.37 비효율적인 미토콘드리아에서는 PINK1이 세포 내 미토콘드리아 막으로 전달되지 못해 외부 미토콘드리아 막에 축적되어 분해될 손상된 미토콘드리아 제거를 시작하게 됩니다.61 파킨슨병 관련 탈당효소 유전자 DJ-1로도 알려진 PARK7은 돌연변이 시뉴클레인, 로테논, 6-하이드록시도파민(6-OHDA) 및 과산화수소에 의한 위험으로부터 모델 시스템의 DA 뉴런을 보호합니다.62 널리 발현되는 단백질 DJ-1의 주요 기능은 다양한 방법을 통해 산화 스트레스로부터 세포를 보호하는 것입니다.61,63 보고서에 따르면 PARK2, PARK6 및 PARK7은 모두 동일한 생물학적 과정에 관여하는 것으로 밝혀졌습니다. 막 내/리소좀 관련 단백질은 ATPase 13A2 유전자(ATP13A2)인 PARK9에 의해 암호화됩니다. 리소좀 신호 지질 포스파티딜산과 포스파티딜이노시톨(3,5) 2인산은 ATP13A2의 N-말단과 상호작용하여 ATP13A2 작용의 촉매 역할을 하고 엔도/리소좀 화물 분류를 제어합니다.64,65 대부분의 ATP13A2 변이는 기능 도메인, 특히 막 통과 및 E1-E2 아데노신 삼인산 분해효소 도메인에 영향을 미칩니다. ATP13A2가 기능적으로 상실되면 에너지 생산 기능 장애 및 리소좀 단백질 분해 감소를 포함하여 Zn2+ 조절 장애 및 비정상적인 세포 대사로 이어질 수 있습니다.66,67,68 또한 ATP13A2는 α-시누클레인의 신경 독성을 감소시킨다는 사실이 입증되었습니다.69 F박스 단백질 7 유전자(FBXO7)에 의해 코딩되는 PARK15 단백질은 F박스 단백질의 하위 단위로, SKP1/cullin-1/F박스 단백질 E3 유비퀴틴 리가제 복합체에서 어댑터 단백질로 기능하여 글리코겐 합성 효소 키나제(GSK)-3β의 비분해 유비퀴틴화와 미토콘드리아 외부막 20의 트랜스포케이즈를 인식하고 매개하여 미토파지를 조절하는 역할을 합니다, 미토콘드리아 운동성, 미토콘드리아 막 전위, 미토콘드리아 생체 에너지학, 미토콘드리아 생체 생성 및 미토콘드리아 관련 세포 사멸을 제어합니다. 70,71,72,73,74 또한 FBXO7은 스트레스에 반응하는 단백질이기 때문에 기능 장애가 발생하면 전자 수송 사슬에서 복합체-I의 활성이 낮아져 미토콘드리아 막 전위와 ATP 수치가 낮아지고 세포질 ROS가 높아질 수 있습니다.75
Molecular mechanisms of PD
α-synuclein aggregation
Neuronal degeneration has been linked to numerous molecular and cellular changes, including α-synuclein aggregation, aberrant protein handling, excitotoxicity, oxidative stress, apoptosis, and mitochondrial dysfunction. Abnormal α-synuclein aggregation is one of the most important hypotheses explaining the death of nigrostriatal neurons in PD.76 Localized to the cytosol, mitochondria, and nucleus, α-synuclein is a potential chaperone that plays a role in the dynamics of synaptic vesicles, intracellular trafficking, and mitochondrial function.77,78,79 Some evidence suggests that the protein participates in lipid metabolism of the brain, a process that contributes to PD pathogenesis.80 α-synuclein itself can become neurotoxic when soluble α-synuclein monomers form oligomers, which combine into tiny protofibrils and eventually form large, insoluble fibrils.81,82 Age-related decline in proteolytic defense mechanisms of the brain may play an important role in α-synuclein accumulation.83,84 Specifically, intracellular α-synuclein homeostasis is maintained by the ubiquitin–proteasome and lysosomal autophagy systems. Extracellular proteases not part of either system are also implicated cleaving α-synuclein. Thus, impairment of these degradation systems may contribute to α-synuclein accumulation.
PD의 분자 메커니즘
α-시누클레인 응집
신경세포의 퇴화는
α-시누클린 응집, 비정상적인 단백질 처리, 흥분 독성,
산화 스트레스, 세포 사멸 및 미토콘드리아 기능 장애를 포함한
수많은 분자 및 세포 변화와 관련이 있습니다.
Neuronal degeneration has been linked to numerous molecular and cellular changes, including
α-synuclein aggregation,
aberrant protein handling,
excitotoxicity,
oxidative stress,
apoptosis, and
mitochondrial dysfunction.
신경흥분 독성 --> 미토콘드리아 기능부전 --> ROS, oxidative stress -
-> 비정상 단백질 --> 알파 시누클레인 응집
--> neuronal cell death
Abnormal α-synuclein aggregation is one of the most important hypotheses explaining the death of nigrostriatal neurons in PD
비정상적인 α-시누클레인 응집은
PD에서 흑질 신경세포의 사멸을 설명하는 가장 중요한 가설 중 하나입니다.76
세포질, 미토콘드리아 및 핵에 국한된 α-시누클레인은
시냅스 소포의 역학, 세포 내 이동 및 미토콘드리아 기능에 역할을 하는
일부 증거에 따르면
이 단백질은 뇌의 지질 대사에 참여하며,
이는 파킨슨병 발병에 기여하는 과정입니다.80
α-시누클레인 자체는
가용성 α-시누클레인 단량체가 올리고머를 형성하여
작은 원섬유로 결합하고
결국 큰 불용성 원섬유를 형성하면
뇌의 단백질 분해 방어 메커니즘의 연령 관련 감소는
α-시누클레인 축적에 중요한 역할을 할 수 있습니다.83,84
특히
세포 내 α-시누클레인 항상성은
유비퀴틴-프로테아좀 및 리소좀 자가포식 시스템에 의해 유지됩니다.
이 두 시스템에 속하지 않는
세포 외 프로테아제 역시
α-시누클레인을 분해하는 데 관여합니다.
따라서 이러한
분해 시스템의 손상은
α-시누클레인 축적에 기여할 수 있습니다.
Oxidative stress
Oxidative stress (OS) is a major process in aging that directly harms the CNS. Under physiological conditions, free radicals or ROS are important to host defense, gene transcription, synaptic plasticity regulation, and apoptosis.85 However, OS occurs when ROS overwhelms cellular antioxidant activity. Cytotoxic compounds then accumulate to cause protein collapse, enzyme failure, lipid breakdown,86 and cell death in various neurons, including DA-neuronal tissue (Fig. 2).87 These dysfunctions contribute to PD pathogenesis, and may also be a cause of Alzheimer’s disease (AD).88,89
Currently, NADPH oxidase (NOX) is considered the most important ROS generator,90 playing a crucial role in triggering OS and neurotoxicity.91 Mitochondria are also major producers of ROS.92,93 The electron transport chain’s complexes I and III are thought to be where most ROS is produced in mitochondria. Superoxide radical, the main ROS generated in mitochondria, was created when the one electron was transported from oxygen to oxygen. Superoxide dismutase 2 or MnSOD may convert the superoxide radical to hydrogen peroxide, which the catalase enzyme can subsequently detoxify. However, the Fenton reaction, which severely oxidizes DNA or lipids, can cause hydrogen peroxide to transform into a highly reactive hydroxyl radical in the presence of metal ions like Fe2+.93,94 The mechanism of ferroptosis is connected to the imbalance of iron ion homeostasis, implying a connection between ferroptosis and OS.95 Lipids may be oxidized by the Fenton reaction’s hydroxyl radicals to produce lipid peroxides, which can cause ferroptotic cell death.96,97 Depletion of glutathione, which worsens intracellular OS by promoting the buildup of lipid peroxides to trigger ferroptosis, is another biochemical sign of ferroptosis. In addition, increased OS can decrease lysosomes and harm the lysosomal autophagy system, connecting OS to the buildup of α-synuclein. Another hypothesis contends that extra cytosolic DA can simply be oxidized to create DA-quinones. Then, the DA quinine-modified α-synuclein may partially inhibit chaperone-mediated autophagy, causing α-synuclein to self-assemble.98,99 Meanwhile, the aggregate formation of intracellular α-synuclein increased mitochondrial OS.100
산화 스트레스
산화 스트레스(OS)는
중추신경계에 직접적으로 해를 끼치는
노화의 주요 과정입니다.
생리적 조건에서
활성산소 또는 ROS는
숙주 방어, 유전자 전사, 시냅스 가소성 조절 및 세포 사멸에 중요합니다.85
그러나
ROS가 세포 항산화 활동을 압도할 때
OS(oxidative stress)가 발생합니다.
그러면
세포 독성 화합물이 축적되어
DA 신경 조직을 포함한 다양한 신경세포에서
단백질 붕괴, 효소 기능 장애, 지질 분해,86 및 세포 사멸을 유발합니다(그림 2).87
Cytotoxic compounds then accumulate to cause
protein collapse,
enzyme failure,
lipid breakdown,86 and
cell death in various neurons, including DA-neuronal tissue.
이러한 기능 장애는
PD 발병에 기여하며 알츠하이머병(AD)의 원인이 될 수도 있습니다.88,89
현재 가장 중요한 ROS 생성자로는
NADPH 산화효소(NOX)가90
OS와 신경독성을 유발하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 간주되고 있습니다.91
미토콘드리아는 또한
전자 수송 사슬의 복합체 I과 III은
미토콘드리아에서 대부분의 ROS가 생성되는 곳으로 생각됩니다.
미토콘드리아에서 생성되는 주요 ROS인
슈퍼옥사이드 라디칼은
전자 하나가 산소로부터 산소로 운반될 때 생성됩니다.
슈퍼옥사이드 디스뮤타제 2 또는 MnSOD는
슈퍼옥사이드 라디칼을 과산화수소로 전환할 수 있으며,
이후 카탈라아제 효소가 이를 해독할 수 있습니다.
그러나
DNA나 지질을 심하게 산화시키는 펜톤 반응은
과산화수소가
Fe2+와 같은 금속 이온이 있을 때
반응성이 높은 하이드 록실 라디칼로 변형될 수 있습니다.93,94
철 이온 항상성의 불균형과 관련이 있는
페로옵토시스 메커니즘은
페로옵토시스와 OS 사이의 연관성을 암시합니다.95
지질은
펜톤 반응의 수산화 라디칼에 의해 산화되어
지질 과산화물을 생성하여
페로셉토시스 세포 사멸을 유발할 수 있습니다.96,97
지질 과산화물의 축적을 촉진하여
세포 내 OS를 악화시켜 페로셉토시스를 유발하는 글루타치온의 고갈은
또 다른 생화학적 징후입니다.
또한
OS가 증가하면
리소좀이 감소하고 리소좀 자가포식 시스템이 손상되어
α-시누클레인 축적과 OS가 연결될 수 있습니다.
또 다른 가설은 여분의 세포질 DA가 단순히 산화되어 DA-퀴논을 생성할 수 있다고 주장합니다. 그런 다음 DA 퀴닌으로 변형된 α-시누클레인은 샤페론 매개 자가포식을 부분적으로 억제하여 α-시누클레인이 자가조립을 일으킬 수 있습니다.98,99 한편, 세포 내 α-시누클레인의 응집체 형성은 미토콘드리아 OS를 증가시켰습니다.100
Fig. 2
Intracellular α-synuclein homeostasis is maintained via the ubiquitin–proteasome and lysosomal autophagy systems. Impairment of these degradation systems by OS, mitochondrial dysfunction, or neuroinflammation could contribute to α-synuclein accumulation. Furthermore, mutations of genes like LRRK2, DJ-1, Parkin, and Pink1 cause mitochondrial dysfunction and increase cell death. Finally, OS and neuroinflammation appear to be connected
세포 내 α-시누클레인 항상성은
유비퀴틴-프로테아좀과
리소좀 자가포식 시스템을 통해 유지됩니다.
OS,
미토콘드리아 기능 장애 또는
신경 염증에 의해 이러한 분해 시스템이 손상되면
α-시누클레인 축적이 발생할 수 있습니다.
또한
LRRK2, DJ-1, 파킨, 핑크1과 같은 유전자의 돌연변이는
미토콘드리아 기능 장애를 일으키고
세포 사멸을 증가시킵니다.
마지막으로,
OS와 신경염증은
서로 연결되어 있는 것으로 보입니다.
Ferroptosis
An aberrant iron metabolism and severe lipid peroxidation trigger ferroptosis, an iron-dependent kind of controlled cell death that results in OS and cell death (Fig. 3).101 It was also found to be involved in DA neuron death in PD.102 The enzyme acyl-CoA synthetase long-chain family member 4 (ACSL4) converts coenzyme A (CoA) to free polyunsaturated fatty acids (PUFA) in the cytosol. PUFA-CoA can then be incorporated into phospholipids, which are then oxidized by lipoxygenases 12/15 and cause lipid peroxidation. By halting lipid peroxidation, glutathione (GSH), an antioxidant that the body produces from glutamate and cysteine, can suppress ferroptosis.103,104
The rate-limiting substrate, cysteine, can either be produced from methionine via the transsulfuration route or taken up by the xCT antiporter as an oxidized cystine dimer. The xCT antiporter is inhibited by erastin, depleting the intracellular cysteine pool and impairing GSH production as a result. Another cellular antioxidant enzyme called DJ-1 prevents the transsulfuration pathway from being destroyed, protecting the production of cysteine and GSH and acting as a ferroptosis inhibitor.105 The only member of the glutathione peroxidase family capable of reducing lipid hydroperoxides under physiological circumstances is glutathione peroxidase 4 (GPX4).106,107 To convert lipid hydroperoxides to lipid alcohols, GPX4 requires decreased GSH, and one of the most popular methods to induce ferroptosis experimentally is the direct inactivation of GPX4 by RAS-selective lethal 3. The traits of ferroptosis induction are remarkably compatible with the pathogenic alterations seen in PD patients, and ferroptosis genes themselves can be connected to PD. Coexistence of iron and α-synuclein in Lewy bodies in the midbrain in PD patients.108 α-synuclein as a metal-binding protein will change the conformation while binding iron leading to the aggregation of α-synuclein.109 Iron homeostasis in neural networks is regulated by microglia and astrocytes. As a result of iron accumulation in activated microglia and subsequent production of proinflammatory cytokines, iron deposition in the CNS may rise. Divalent metal transporter 1 (DMT1), iron regulatory protein 1, and transferrin receptor 1 (TfR1) considerably elevated expression, but ferroportin 1 (FPN1) dramatically downregulated expression, which aggravated neuronal iron deposition.110,111,112,113,114,115
In addition to producing ROS, NOX in active microglia led to OS that caused DA neurons to undergo ferroptosis.116 Furthermore, inducible nitric oxide synthase (iNOS) was markedly elevated in microglia in response to inflammatory signals, which allowed it to inhibit 15-lipoxygenase activity and thwart ferroptosis.117 Various forms of iron are transported by astrocytes mostly through protein interaction cascades, particularly ceruloplasmin (CP). Although CP’s ferroxidase activity may efficiently oxidize Fe2+ into Fe3+, enabling iron efflux from cells, almost 80% of this activity was reduced in the SN of PD patients, suggesting that decreased CP expression and consequent iron buildup play a role in neuronal mortality in PD.118,119,120,121 Iron buildup in the brain that is neurotoxic will also be aided by microglia and astrocytes overexpressing heme oxygenase-1.122,123 To remove ROS from DA neurons, reactive astrocytes may also produce different antioxidant molecules like GSH and metallothioneins. Nrf2 activation in astrocytes can also upregulate antioxidant enzymes including GSH production enzymes and MTs to protect the DA neurons from OS.124
철분과산화증
비정상적인 철분 대사와 심각한 지질 과산화는
철분 의존성 세포 사멸의 일종인 페로렙토시스(Ferroptosis)를 유발하여
An aberrant iron metabolism and
severe lipid peroxidation trigger ferroptosis,
an iron-dependent kind of controlled cell death that results in OS and cell death
또한
PD에서
DA 신경세포 사멸에도 관여하는 것으로 밝혀졌습니다.102
아실-CoA 합성 효소 장쇄 패밀리 멤버 4(ACSL4)는
세포질에서 코엔자임 A(CoA)를 유
리 다불포화 지방산(PUFA)으로 변환합니다.
그런 다음 PUFA-CoA는
인지질에 통합되어 리폭시게나제 12/15에 의해 산화되어
지질 과산화를 일으킬 수 있습니다.
지질 과산화를 중단함으로써
신체가 글루타메이트와 시스테인에서 생성하는
항산화제인 글루타티온(GSH)은 페로셉토시스를 억제할 수 있습니다.103,104
속도 제한 기질인 시스테인은
트랜스황화 경로를 통해 메티오닌에서 생성되거나
산화 시스틴 이량체로서 xCT 안티포터에 의해 흡수될 수 있습니다.
xCT 안티포터는 에라스틴에 의해 억제되어 세포 내 시스테인 풀을 고갈시키고 결과적으로 GSH 생성을 손상시킵니다. DJ-1이라는 또 다른 세포 항산화 효소는 트랜스황산화 경로가 파괴되는 것을 방지하여 시스테인과 GSH의 생성을 보호하고 페로셉토시스 억제제로 작용합니다.105 생리적 상황에서 지질 과산화지질을 감소시킬 수 있는 유일한 글루타치온 퍼옥시다제 계열은 글루타치온 퍼옥시다제 4(GPX4)입니다.106,107 지질 과산화지질을 지질 알코올로 전환하려면 GPX4는 GSH 감소가 필요하며 실험적으로 페로옵토시스를 유도하는 가장 인기 있는 방법 중 하나는 RAS 선택적 치명적 3에 의한 GPX4의 직접 불활성화입니다. 페로렙토시스 유도의 특성은 PD 환자에서 나타나는 병원성 변화와 놀라울 정도로 호환되며, 페로렙토시스 유전자 자체가 PD와 연관될 수 있습니다. PD 환자의 중뇌에 있는 루이체에서 철과 α-시누클레인의 공존.108 금속 결합 단백질인 α-시누클레인은 철과 결합하면서 형태를 변화시켜 α-시누클레인의 응집을 유도합니다.109 신경망의 철 항상성은 미세아교세포와 성상교세포에 의해 조절됩니다. 활성화된 미세아교세포에 철분이 축적되고 이후 염증성 사이토카인이 생성되면 CNS의 철분 침착이 증가할 수 있습니다. 2가 금속 수송체 1(DMT1), 철 조절 단백질 1, 트랜스페린 수용체 1(TfR1)은 발현이 상당히 증가했지만 페로포틴 1(FPN1)은 발현이 급격히 감소하여 신경세포 철 침착이 악화되었습니다.110,111,112,113,114,115
활성 미세아교세포에서 NOX는 ROS를 생성하는 것 외에도 DA 신경세포가 페록토시스를 겪게 하는 OS를 유발했습니다.116
또한, 염증 신호에 반응하여
미세아교세포에서 유도성 산화질소 합성효소(iNOS)가 현저하게 증가하여
15-리폭시게나제 활성을 억제하고
페록토시스를 방해할 수 있었습니다.117
다양한 형태의 철은 주로 단백질 상호작용 캐스케이드, 특히 세룰로플라즈민(CP)을 통해 성상세포에 의해 수송됩니다. CP의 페록시다제 활성은 Fe2+를 Fe3+로 효율적으로 산화시켜 세포에서 철이 유출되도록 할 수 있지만, 이 활성의 거의 80%가 PD 환자의 SN에서 감소하여 CP 발현 감소와 그에 따른 철 축적이 PD의 신경세포 사망률에 영향을 미친다는 것을 시사합니다.118,119,120,121
신경 독성이 있는 뇌의 철 축적은
미세아교세포와 성상교세포에 의해 도움을 받을 것입니다.
DA 뉴런에서
ROS를 제거하기 위해
반응성 성상교세포는 GSH 및 메탈로티오닌과 같은
다른 항산화 분자를 생성할 수도 있습니다.
성상교세포에서 Nrf2가 활성화되면
GSH 생산 효소 및 MT를 포함한 항산화 효소를 상향 조절하여
DA 뉴런을 OS로부터 보호할 수 있습니다.124
Fig. 3
First, inflammatory cytokines (IL-1β, TNF-α, IL-6) released by activated microglia and astrocytes promote iron accumulation in neurons by upregulating DMT1 and downregulating FPN1. BDNF and GDNF secreted by activated astrocytes reduce iron accumulation in neurons by downregulating DMT1. Second, ROS released from activated microglia promote neuronal OS. Upregulation of Nrf2 and the release of metallothioneins in astrocytes contribute to neuronal resistance to OS. BDNF brain-derived neurotrophic factor, GDNF glial cell line-derived neurotrophic factor, HO-1 heme oxygenase-1, IL-1β interleukin-1β, IL-6 interleukin 6, iNOS inducible nitric oxide synthase, NOX NADPH oxidase, Nrf2 nuclear factor-erythroid factor-2, Tf transferrin, TNF-α tumor necrosis factor α, 12/15-LOX lipoxygenases 12/15, LOOH-PL lipid hydroperoxide–phospholipid, LOH-PL lipid alcohol–phospholipid
첫째,
활성화된 미세아교세포와 성상교세포에서 분비되는
염증성 사이토카인(IL-1β, TNF-α, IL-6)은 DMT1을 상향 조절하고
FPN1을 하향 조절하여
신경세포의 철 축적을 촉진합니다.
활성화된 성상교세포에서 분비되는
BDNF와 GDNF는
DMT1을 하향 조절하여 신경세포의 철 축적을 감소시킵니다.
둘째,
활성화된 미세아교세포에서 방출되는
ROS는 신경세포의 OS를 촉진합니다.
성상교세포에서
Nrf2의 상향 조절과 메탈로티오닌의 방출은
신경세포의 OS에 대한 저항성에 기여합니다.
BDNF 뇌 유래 신경 영양 인자,
GDNF 신경 아교 세포주 유래 신경 영양 인자,
HO-1 헴 옥시게나제-1, IL-1β 인터루킨-1β, IL-6 인터루킨 6, iNOS 유도성 산화질소 합성 효소, NOX NADPH 산화 효소, Nrf2 핵 인자-적혈구 인자-2, Tf 트랜스페린, TNF-α 종양 괴사 인자 α, 12/15-LOX 리폭시게나제 12/15, LOOH-PL 지질 하이드로퍼옥사이드-인지질, LOH-PL 지질 알코올-인지질
Mitochondrial dysfunction
Mitochondrial dysfunction is increasingly understood to be important in PD pathogenesis. Indeed, many studies have found that mitochondrial dysfunction induces dopaminergic neurodegeneration and chronic ROS production. The first indication of this connection arose from observations after infusions of MPTP selectively inhibited mitochondrial complex I.40,125 The same negative outcomes occurred with other inhibitors of this complex, including rotenone, pyridaben, fenpyroximate, and trichloroethylene.126,127,128 In addition, mice overexpressing α-synuclein were more susceptible to toxins than α-synuclein-knockout mice, suggesting that mitochondrial α-synuclein worsens toxicity.129,130,131
Transcription-factor dysregulation and the resultant changes to mitochondrial biogenesis are hypothesized to be major causes of mitochondrial dysfunction. In particular, transcription-factor coactivator peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1a (PGC-1a) is a key regulator of mitochondrial biogenesis. In PGC-1a knockout mice, dopaminergic cells are more sensitive to MPTP, whereas PGC-1a overexpression protects against neurotoxicity.132,133 Another source of mitochondrial dysfunction is pathogenic mutations in certain genes, such as Parkin, DJ-1, LRRK2, and PINK1.126,131,134,135
Parkin encodes E3, a ubiquitin protease ligase. Animals lacking Parkin are highly susceptible to rotenone, a mitochondrial complex-I inhibitor.131,135,136 Mutations to PINK1 cause an autosomal-recessive form of PD, likely through decreasing mitochondria respiration and ATP synthesis, while increasing α-synuclein aggregation.137 PINK1 dysfunction also appears to cause defects in mitochondria localization and impairs mitophagy.138 Research on combined Parkin and PINK1 knockouts in Drosophila showed that they belong in the same pathway, with PINK1 being upstream to Parkin.59 When mitochondria are damaged and depolarized, the cytosol recruits Parkin to mediate selective autophagic removal.139 For Parkin translocation, dysfunctional mitochondria must accumulate PINK1 and activate kinases.140,141,142,143 Research suggests that Src homology 2 domain-containing tyrosine phosphatase-2 (SHP2) is important to mitochondrial translocation and ubiquitination of Parkin, given that SHP2 knockdown inhibits the process (Sun et al. 144).
Tyr dephosphorylation may be the mechanism underlying SHP2 regulation of Parkin activity. The drug lovastatin enhances SHP2 activity and thus is a candidate for PD treatment. Loss-of-function mutations in the DJ-1 locus also cause a rare autosomal-recessive form of PD and increase susceptibility to OS-induced cell death. Both DJ-1 knockout mice and humans carrying DJ-1 mutations have mitochondria with impaired respiration.145,146,147 In contrast, autosomal-dominant PD is associated with mutations in LRRK2. The striatum of older homozygous LRRK2G2019S knock-in mice exhibited mitochondrial abnormalities, as did the DA neurons of Caenorhabditis elegans harboring G2019SLRRK2 mutations.148,149 In general, mitochondrial fission is associated with LRRK2 mutations mediated by dynamin-like proteins.150
미토콘드리아 기능 장애
미토콘드리아 기능 장애가
파킨슨병 발병에 중요하다는 사실이 점점 더 많이 이해되고 있습니다.
실제로 많은 연구에서
미토콘드리아 기능 장애가
도파민성 신경 퇴행과 만성 ROS 생성을 유도한다는 사실이 밝혀졌습니다.
이러한 연관성에 대한 첫 번째 징후는 미토콘드리아 복합체 I을 선택적으로 억제하는 MPTP 주입 후 관찰에서 발생했습니다.40,125 로테논, 피리다벤, 펜피록세이트 및 트리클로로에틸렌을 포함한 이 복합체의 다른 억제제에서도 동일한 부정적인 결과가 발생했습니다 .126,127,128 또한 α- 시누클레인을 과발현하는 마우스는 α- 시누클레인 녹아웃 마우스보다 독소에 더 취약하여 미토콘드리아 α- 시누클레인이 독성을 악화 시킨다는 것을 시사합니다 .129,130,131
전사 인자 조절 이상과 그에 따른 미토콘드리아 생체 생성의 변화는 미토콘드리아 기능 장애의 주요 원인으로 추정됩니다. 특히 전사 인자 활성 인자인 퍼옥시좀 증식 인자 활성화 수용체 감마 활성 인자-1a(PGC-1a)는 미토콘드리아 생물 생성의 핵심 조절 인자입니다. PGC-1a 녹아웃 마우스에서 도파민성 세포는 MPTP에 더 민감한 반면, PGC-1a 과발현은 신경 독성으로부터 보호합니다.132,133 미토콘드리아 기능 장애의 또 다른 원인은 Parkin, DJ-1, LRRK2, PINK1과 같은 특정 유전자의 병원성 돌연변이입니다.126,131,134,135
파킨은 유비퀴틴 프로테아제 리가제인 E3를 암호화합니다. 파킨이 결핍된 동물은 미토콘드리아 복합체-I 억제제인 로테논에 매우 취약합니다.131,135,136 PINK1 돌연변이는 미토콘드리아 호흡과 ATP 합성을 감소시키고 α-시누클린 응집을 증가시켜 상염색체 열성 형태의 PD를 유발할 수 있습니다.137 PINK1 기능 장애는 또한 미토콘드리아 국소화에 결함을 일으키고 미토파지를 손상시키는 것으로 보입니다.138 초파리에서 파킨과 PINK1 녹아웃을 결합한 연구에 따르면 이들은 동일한 경로에 속하며 PINK1은 파킨의 업스트림에 있습니다.59 미토콘드리아가 손상되고 탈분극되면, 세포질은 선택적 자가포식 제거를 매개하기 위해 파킨을 모집합니다.139 파킨 전위의 경우, 기능 장애 미토콘드리아는 PINK1을 축적하고 키나제를 활성화해야 합니다.140,141,142,143 연구에 따르면 SHP2 녹다운이 이 과정을 억제한다는 점에서 Src 상동 2 도메인 함유 티로신 포스파타제-2(SHP2)가 파킨의 미토콘드리아 전위 및 유비퀴틴화에 중요하다고 합니다(Sun et al., 144).
Tyr 탈인산화는 SHP2가 파킨 활동을 조절하는 기본 메커니즘일 수 있습니다. 약물 로바스타틴은 SHP2 활성을 향상시키므로 파킨슨병 치료의 후보입니다. DJ-1 유전자좌의 기능 상실 돌연변이는 또한 드문 상염색체 열성 형태의 PD를 유발하고 OS에 의한 세포 사멸에 대한 감수성을 증가시킵니다. DJ-1 녹아웃 마우스와 DJ-1 돌연변이를 가진 인간은 모두 호흡 장애가 있는 미토콘드리아를 가지고 있습니다.145,146,147 대조적으로 상염색체 우성 PD는 LRRK2의 돌연변이와 관련이 있습니다. 오래된 동형 접합 LRRK2G2019S 녹인 마우스의 선조체는 G2019SLRRK2 돌연변이를 보유한 Caenorhabditis elegans의 DA 뉴런과 마찬가지로 미토콘드리아 이상을 보였습니다 .148,149 일반적으로 미토콘드리아 분열은 다이나민 유사 단백질에 의해 매개되는 LRRK2 돌연변이와 관련이 있습니다 .150
Neuroinflammation
Cellular and molecular investigations of postmortem human brains revealed neuroinflammation-related damage in patients with PD.151,152,153,154 Both innate and adaptive immune responses are involved in PD progression.155,156,157,158 As brain-resident innate immune cells, activated microglia upregulate nuclear factor kappa-B (NF-κB) and NLR family pyrin domain-containing 3 (NLRP3), triggering an increase of cytokines, such as IL-1β and TNF-α.159,160 In patients with early PD, the midbrain and putamen are more densely populated with activated microglia,161,162 correlating with decreased activity of DA transporter ligands. Despite the widespread acceptance of chronic inflammation in PD, we remain uncertain regarding how neuroinflammation occurs. As a damage-associated molecular pattern (DAMP), α-synuclein may cause a proinflammatory shift when entering cells via toll-like receptor (TLR)-2.159,163,164,165,166
Dying or damaged cells may also release DAMPs, IL-1α, or mitochondrial ROS that trigger an innate immune response upon interaction with pattern recognition receptors (PRRs). Consecutive NLRP3 activation then elevates IL-1β synthesis, initiating further innate immune responses.167 Therefore, microglial activation in PD168,169 may result from PRR-mediated responses to DAMPs. In animal models with 6-OHDA-induced neurodegeneration, microglia were gradually repolarized from an anti-inflammatory M2 to a proinflammatory M1 phenotype.170 After repolarization, NF-κB initiates cytokine production in M1 cells,159,171,172 leading to interleukin and procaspase-1 transcription. These processes form the inflammasome NLRP3, which works with caspase-1 to activate proinflammatory IL-1β. Other proinflammatory proteins released from M1 cells (e.g., iNOS and TNF) also contribute to neurodegeneration in PD.173 Finally, Noelker et al. observed that TLR-4 knockout lowered the number of activated microglial cells and protected against SN dopaminergic degeneration, demonstrating that TLR-4 contributes to neuroinflammation.174 Adaptive immune responses also factor into neuroinflammation during PD. Several studies indicate that T-cell subpopulations contribute to PD pathophysiology.175
For example, CD4 and CD8 T cells significantly infiltrated into the SN of patients with PD,160 with CD8 T-cell concentrations particularly high.176,177 Because this infiltration occurs in early-stage PD and subsides with disease progression, CD8 T cells seem to be important at the beginning of the disease. Further evidence of CD4 T-cell contribution to neurodegeneration include their population and activity shifts in patients with PD, along with an increase in human leukocyte antigen-DR positive antigen-presenting microglia.178 Studies on the role of Th17 cells in PD have confirmed this hypothesis. Neurons appear to be more susceptible to IL-17 or autologous Th17 cells and are eventually subjected to NF-κB-dependent cell death.179 In addition, knockout or pharmacological inhibition of CD4 T cells downregulates major histocompatibility complex (MHC) II expression in CNS myeloid cells and protects against tyrosine hydroxylase (TH) neuron loss in the ipsilateral SN pars compacta (SNpc).179
신경염증
사후 인간 뇌의 세포 및 분자 조사에서
파킨슨병 환자의 신경염증 관련 손상이 밝혀졌습니다.151,152,153,154
선천성 및 적응성 면역 반응이
모두 파킨슨병 진행에 관여합니다.155,156,157,158
뇌에 상주하는 선천 면역 세포로서
활성화된 미세아교세포는
핵 인자 카파-B(NF-κB)와 NLR 계열 피린 도메인 함유 3(NLRP3)을 상향 조절하여
IL-1β 및 TNF-α와 같은 사이토카인을 증가시킵니다.159,160
초기 PD 환자에서
중뇌와 퍼타멘은
활성화된 미세아교세포가 더 밀집되어 있으며,161,162
DA 수송체 리간드의 활동 감소와 관련이 있습니다.
파킨슨병에서
만성 염증이 널리 받아들여지고 있음에도 불구하고
신경염증이 어떻게 발생하는지에 대해서는 여전히 불확실합니다.
α-시누클레인은
손상 관련 분자 패턴(DAMP)으로서
toll 유사 수용체(TLR)-2.159,163,164,165,166을 통해
세포에 들어갈 때 전 염증성 변화를 일으킬 수 있습니다.
죽어 가거나 손상된 세포는
패턴 인식 수용체(PRR)와 상호 작용하여
선천성 면역 반응을 유발하는 DAMP, IL-1α 또는
미토콘드리아 ROS를 방출할 수도 있습니다.
연속적인 NLRP3 활성화는
IL-1β 합성을 증가시켜
추가적인 선천성 면역 반응을 시작합니다.167
DAMP에 대한 PRR 매개 반응으로 인해 발생할 수 있습니다.
6-OHDA에 의해 신경 퇴화가 유발된 동물 모델에서 미세아교세포는 항염증성 M2에서 전염증성 M1 표현형으로 점차 재분극되었습니다.170 재분극 후 NF-κB는M1 세포에서 사이토카인 생산을 시작하여,159,171,172 인터루킨 및 프로카스파제-1 전사를 유도합니다. 이러한 과정은 인플라마좀 NLRP3를 형성하여 카스파제-1과 함께 작용하여 염증성 IL-1β를 활성화합니다. M1 세포에서 방출되는 다른 염증성 단백질(예: iNOS 및 TNF)도 PD의 신경 퇴행에 기여합니다.173 마지막으로, 노엘커 등은 TLR-4 녹아웃이 활성화된 미세아교세포의 수를 낮추고 SN 도파민성 퇴행으로부터 보호하여 TLR-4가 신경 염증에 기여한다는 것을 관찰했습니다.174 적응 면역 반응도 PD 동안 신경 염증에 영향을 미칩니다. 여러 연구에 따르면 T세포 하위 집단이 PD 병리 생리학에 기여하는 것으로 나타났습니다.175
예를 들어, CD4 및 CD8 T 세포는 PD 환자의 SN에 유의하게 침윤되었으며,160 CD8 T 세포 농도가 특히 높았습니다.176,177 이러한 침윤은 PD 초기 단계에서 발생하고 질병 진행과 함께 감소하기 때문에 CD8 T 세포는 질병 초기에 중요한 것으로 보입니다. 신경 퇴행에 대한 CD4 T 세포의 기여에 대한 추가 증거로는 인간 백혈구 항원-DR 양성 항원 제시 미세아교세포의 증가와 함께 PD 환자에서의 인구 및 활동 변화가 있습니다.178 PD에서 Th17 세포의 역할에 대한 연구에서 이 가설이 확인되었습니다. 뉴런은 IL-17 또는 자가 Th17 세포에 더 취약한 것으로 보이며 결국 NF-κB의존성 세포 사멸을 겪게 됩니다.179 또한 CD4 T 세포의 녹아웃 또는 약리학적 억제는 CNS 골수 세포에서 주요 조직 적합성 복합체(MHC) II 발현을 하향 조절하고 동측 SN 파스 콤팩타(SNpc)에서 티로신 하이드 록실라제(TH) 뉴런 손실을 방지합니다.179
Gut dysbiosis
The role of gut microbiota in neurological diseases has attracted considerable interest. Gut–brain microbiota signaling encompasses the CNS, enteric nervous system, autonomic nervous system, and hypothalamic–pituitary–adrenal axis. Signaling pathways between the CNS and enteric nervous system involve metabolites, hormones, the immune system, and afferent nerves.180,181 Microbiota can mediate inflammation of the enteric nervous system (Fig. 4).
Intestinal inflammation is a contributing factor in PD pathogenesis, as patients exhibit high levels of zonulin and alpha-1-antitrypsin, markers of intestinal barrier dysfunction, as well as of calprotectin, a marker of intestinal inflammation.182 Specific microbial taxa have been closely associated with systemic inflammatory responses. For instance, Verrucomicrobiaceae abundance was correlated with plasma interferon (IFN)-γ levels, while Bacteroides abundance was associated with plasma TNF levels. Roseburia upregulated innate immune genes and negatively regulated the NF-κB pathway, thus promoting immune homeostasis.183
Through these effects on intestinal inflammation, gut microbiota and their metabolites could influence PD pathophysiology.184 A notable metabolite in this regard is lipopolysaccharide (LPS), which increases both α-synuclein accumulation in the enteric nervous system and intestinal permeability.185 Moreover, LPS intervention in Thy1-α-synuclein mice significantly decreased two tight junction proteins (zona occludens 1 and E-cadherin) in intestinal epithelial cells, highlighting a relationship between gut microbiota and PD pathogenesis.186 An example of evidence supporting microbiota involvement in PD is the finding that exposure to curli-producing bacteria increases α-synuclein deposition and accumulation in intestinal ganglion cells and the brain, leading to inflammation.187 Multiple animal experiments have also demonstrated that α-synuclein pathology can spread from the intestine to the brain along the gut–brain axis, and injecting α-synuclein into the intestinal wall causes pathological changes in the CNS.188,189,190,191
장내 미생물 이상증
신경계 질환에서 장내 미생물의 역할은 상당한 관심을 끌고 있습니다.
장-뇌 미생물총 신호는
중추신경계, 장 신경계, 자율 신경계, 시상하부-뇌하수체-부신 축을 포괄합니다.
CNS와 장 신경계 사이의 신호 경로는
대사물질, 호르몬, 면역계, 구심성 신경을 포함합니다.180,181
미생물총은
장 신경계의 염증을 매개할 수 있습니다(그림 4).
장 염증은
장 장벽 기능 장애의 마커인
조눌린과 알파-1-항트립신,
장 염증 마커인
칼프로텍틴의 수치가 높은 환자에게서 나타나기 때문에
장 염증은 PD 발병에 기여하는 요인입니다.182
Intestinal inflammation is a contributing factor in PD pathogenesis, as patients exhibit
high levels of zonulin and alpha-1-antitrypsin,
markers of intestinal barrier dysfunction, as well as of
calprotectin,
a marker of intestinal inflammation.
특정 미생물 분류군은
전신 염증 반응과 밀접하게 연관되어 있습니다.
예를 들어,
베루코마이크로바이아과(Verrucomicrobiaceae)의 풍부함은
혈장 인터페론(IFN)-γ 수치와 상관관계가 있었고,
박테로이데스(Bacteroides)의 풍부함은
혈장 TNF 수치와 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다.
로즈부리아는
선천 면역 유전자를 상향 조절하고
NF-κB경로를 부정적으로 조절하여
면역 항상성을 촉진합니다.183
장내 염증에 대한 이러한 영향을 통해
장내 미생물과 그 대사산물이
PD 병태생리에 영향을 미칠 수 있습니다.184
이와 관련하여 주목할 만한 대사산물은 장 신경계에서 α-시누클린 축적과 장 투과성을 모두 증가시키는 리포다당류(LPS)입니다.185 또한 Thy1-α-시누클레인 생쥐에 LPS를 투여하면 장 상피 세포에서 두 개의 타이트 접합 단백질(조나 오클루덴스 1 및 E-카데린)이 유의하게 감소하여 장내 미생물과 PD 발병 사이의 관계를 강조합니다.186 컬리 생성 박테리아에 노출되면 장 신경절 세포와 뇌에 α-시누클린 침착 및 축적이 증가하여 염증을 유발한다는 사실이 밝혀진 것도 PD에 미생물이 관여한다는 증거의 예입니다.187 여러 동물 실험에서 α-시누클린 병리가 장-뇌 축을 따라 장에서 뇌로 퍼질 수 있으며, α-시누클린을 장벽에 주입하면 CNS에 병리적 변화를 일으킨다는 사실이 입증되었습니다.188,189,190,191
Fig. 4
DAMPs (e.g., α-synuclein) trigger an innate immune response upon interaction with pattern recognition receptors in microglial cells. Microglial activation then increases the amount of NF-κB and NLRP3, leading to subsequent cytokine upregulation. Gut dysbiosis sends signals to the CNS and enteric nervous system via metabolites, hormones, and the immune system, thus mediating neuroinflammation
DAMP(예: α-시누클레인)는
미세아교세포의 패턴 인식 수용체와 상호 작용하여
선천성 면역 반응을 유발합니다.
그런 다음
미세아교세포 활성화는
NF-κB와 NLRP3의 양을 증가시켜
후속 사이토카인 상향 조절로 이어집니다.
장내 미생물 이상증식은
대사물질, 호르몬, 면역계를 통해
중추신경계와 장 신경계에 신호를 보내
신경 염증을 매개합니다.
However, pathological processes are not necessarily limited to proceeding along the brain–gut or gut–brain axes. Pathologies may develop separately in the enteric nervous system and CNS during disease progression. In consideration of this possibility, Arotcarena et al. proposed a mechanism involving the general circulation acting as a path for long-distance, bidirectional transmission of endogenous α-synuclein between the intestinal tract and CNS.192
Research models of PD
Our understanding of the pathophysiology, etiology, and molecular processes of PD has improved thanks to a variety of models.193 The SNpc dopaminergic neurons constitute the foundation of the SNpc, and toxins like 6-OHDA, MPP+, and MPTP may quickly degenerate the SNpc, resulting in strong, well-defined motor impairments. Toxin models are the traditional models for PD research.194,195,196 Animal models of PD span invertebrate and vertebrate animals. Although C. elegans overexpressing α-synuclein damages dopaminergic neurons, the degeneration is not progressive, and α-synuclein inclusions are lacking.197,198 Drosophila overexpressing wild-type (WT), A53T, and A30P α-synuclein showed many PD characteristics, including age-dependent, selective loss of dopaminergic neurons and Lewy body-like filamentous inclusions.199 Nevertheless, they do not express α-synuclein with the complexity of vertebrates, nor can these models exhibit key clinical features, such as resting tremors, bradykinesia, and rigidity. While transgenic PD mice do not exhibit overt degenerative pathology in dopaminergic neurons, functional abnormalities are present in their nigrostriatal system.200 Of the mouse models available, only the mouse prion promoter A53T α-synuclein transgenic mice (MitoPark) recapitulated the full range of α-synuclein pathology observed in humans.200,201,202,203 These MitoPark mice are thus particularly promising as PD models. They are generated through selective disruption of the gene encoding mitochondrial transcription-factor A (Tfam) in dopaminergic neurons. The mutation lowers mitochondrial DNA copy number, similar to characteristics observed in human PD.204,205 In addition, Tfam disruption causes a respiratory chain deficiency that results in a progressive degenerative phenotype. Both these features of mitochondrial dysfunction are present in human PD, again emphasizing the model’s usefulness. Recently, a novel model emphasizing the aggregated, misfolded forms of α-synuclein seen in Lewy bodies has emerged as a crucial tool in PD research. Preformed fibrils (PFFs), which resemble the structural components of Lewy bodies and Lewy neurites, were produced by researchers incubating recombinant α-synuclein monomeric proteins under certain circumstances. In primary neuronal cultures from WT mice as well as cell lines overexpressing disease-related proteins, the PFFs can cause synaptic dysfunction, changes in cell excitability, and cell death.206,207 In mice overexpressing disease-related proteins or non-transgenic animals, intracerebral injection of PFFs into the dorsal striatum causes dysregulation of striatal DA release, neurodegeneration in the SNpc, and behavioral impairments.208,209,210,211 This type of model exhibits a longer time course of degeneration than other models, with early α-synuclein pathology in PD-relevant brain regions and the development of DA dysfunction, nigral degeneration, and motor deficits months after induction, suggesting a progression that is similar to that of the human condition. The repeatability of the results and the investment in a model with a time course of disease that takes several months to develop have been hampered by the model’s inability to reliably generate pathogenic PFFs.
Therapeutic strategies for PD
Commercially available drugs for PD
Many drugs have emerged as appropriate treatments, we differentiate the drugs according to their pharmacological targets and list them in Table 1.
Table 1 Commercially available drugs for PD treatment
Levodopa
Although a classic treatment for PD,212,213 levodopa (L-DOPA) has several undesirable side effects, including motor-response oscillations and drug-induced dyskinesias. Both presynaptic and postsynaptic mechanisms are involved in the development of these motor complications, which eventually arise from non-physiological pulsatile striatal DA receptor stimulation.214,215 The key cause of maladaptive neuronal responses is discontinuous drug delivery, stemming from L-DOPA’s short half-life, as well as variability in gastrointestinal absorption and blood brain barrier transport. To address these challenges, novel sustained-release formulations of L-DOPA and continuous delivery techniques are continuously being developed. These include intestinal delivery via percutaneous endoscopic gastrojejunostomy tubes and subcutaneous delivery via minipumps.216
레보도파
레보도파(L-DOPA)는
운동 반응 진동 및 약물 유발 운동 이상증을 포함한
몇 가지 바람직하지 않은 부작용이 있습니다.
시냅스 전 및 시냅스 후 메커니즘 모두 이러한 운동 합병증의 발생에 관여하며, 이는 결국 비생리적 박동성 선조체 DA 수용체 자극으로 인해 발생합니다.214,215 부적응성 신경세포 반응의 주요 원인은 L-DOPA의 짧은 반감기와 위장 흡수 및 혈뇌장벽 수송의 변동성으로 인한 불연속적인 약물 전달에 기인합니다. 이러한 문제를 해결하기 위해 새로운 서방형 L-DOPA 제형과 연속 전달 기술이 지속적으로 개발되고 있습니다. 여기에는 경피 내시경 위장관 절개관을 통한 장내 전달과 미니펌프를 통한 피하 전달이 포함됩니다.216
DA agonists
Striatal medium spiny neurons have two types of DA receptors. Receptor agonists that directly target the D2 receptor family include dopaminomimetics such as the ergot alkaloid bromocriptine.217,218 Ergot alkaloids are ergoline derivatives that also activate 5-hydroxytryptamine (5-HT) receptors, including the 5-HT2B subtype. However, they have been implicated in cardiac valvular fibrosis and pleuropulmonary fibrosis, raising important safety concerns. In contrast, non-ergoline drugs do not have this issue and are thus preferred for PD treatment. DA agonists have a longer half-life than L-DOPA, making them strong candidates for adjunct therapy in patients with motor fluctuations.218,219,220 However, they have a lower overall effect than L-DOPA, as well as a higher tendency to cause sleepiness and hamper impulse control.221 Apomorphine is unique among DA agonists in having combined action on both D1 and D2 receptors, along with an equal affinity for L-DOPA.222 Continuous subcutaneous apomorphine infusions have been linked to a decrease in pre-existing L-DOPA-induced dyskinesias and limiting motor-response variations.223 Currently, new apomorphine formulations for sublingual use are undergoing clinical development.224
DA 작용제
선조체 중간 가시 뉴런에는
두 가지 유형의 DA 수용체가 있습니다.
D2 수용체 계열을 직접 표적으로 하는 수용체 작용제에는
에르고트 알칼로이드 브로모크립틴과 같은
에르고트 알칼로이드는 5-HT2B 아형을 포함하여 5-하이드록시트립타민(5-HT) 수용체도 활성화하는 에르고린 유도체입니다. 그러나 심장 판막 섬유증 및 흉막 섬유증과 관련이 있어 중요한 안전성 문제가 제기되고 있습니다. 반면 비에르고린계 약물은 이러한 문제가 없으므로 PD 치료에 선호됩니다. DA 작용제는 L-DOPA보다 반감기가 길기 때문에 운동 변동이 있는 환자에서 보조 요법의 강력한 후보입니다.218,219,220 그러나 L-DOPA보다 전반적인 효과가 낮고 졸음을 유발하고 충동 조절을 방해하는 경향이 더 높습니다.221 아포모르핀은 DA 작용제 중 유일하게 D1 및 D2 수용체 모두에 복합적으로 작용하는 동시에 L-DOPA에 대한 친화력이 동일합니다.222 지속적인 피하 아포모르핀 주입은 기존의 L-DOPA 유발 운동 이상증의 감소 및 운동 반응 변화 제한과 관련이 있습니다.223 현재 설하 사용을 위한 새로운 아포모르핀 제제가 임상 개발 중입니다.224
Catechol-O-methyltransferase and monoamine oxidase type B inhibitors
During the peripheral metabolism of L-DOPA, catechol-O-methyltransferase (COMT) ortho-methylates the drug via a secondary metabolic route. When COMT is inhibited, L-DOPA bioavailability and half-life are improved.225 Given this effect, COMT inhibitors combined with L-DOPA have become part of the first-line treatment for patients with PD. Currently, three COMT inhibitor preparations are available for clinical use, including entacapone and opicapone.217,226 Monoamine oxidase type B (MAO-B) is a primary clearance mechanism for synaptically released DA in glial cells.227 Inhibiting MAO-B (e.g., through selective inhibitor selegiline) prolongs DA’s effect and increases its synaptic concentrations.228 However, because selegiline is irreversible, safinamide has emerged as a reversible MAO-B inhibitor for use in PD treatments.229
카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 및 모노아민 산화효소 B형 억제제
L-DOPA의 말초 대사 과정에서
카테콜-O-메틸전달효소(COMT)는
이차 대사 경로를 통해 약물을 오르토메틸화합니다.
COMT를 억제하면
L-DOPA 생체이용률과 반감기가 개선됩니다.225
이러한 효과로 인해
L-DOPA와 결합된 COMT 억제제가
파킨슨병 환자의 1차 치료제로 사용되고 있습니다.
현재 엔타카폰과 오피카폰을 포함하여 세 가지 COMT 억제제 제제가 임상용으로 사용되고 있습니다.217,226
모노아민 산화효소 B형(MAO-B)은
신경교 세포에서 시냅스로 방출되는
DA의 주요 제거 메커니즘입니다.227
MAO-B를 억제하는 것(예, 선택적 억제제 셀레길린을 통해)는
DA의 효과를 연장하고
시냅스 농도를 증가시킵니다.228
그러나
셀레길린은 비가역적이기 때문에
사피나미드가 PD 치료에 사용하기 위한
가역적 MAO-B 억제제로 부상했습니다.229
Non-dopaminergic targets
Despite the remarkable effect of dopaminergic therapy on PD symptoms, therapies involving other targets remain a necessity. First, novel treatments are required to address complications of L-DOPA therapy, such as motor fluctuations, L-DOPA-induced dyskinesia, and L-DOPA-resistant (“non-dopaminergic”) motor features (e.g., treatment-resistant tremors, postural instability, frozen gait, swallowing difficulties, and speech disturbances). Currently, the only accessible and effective pharmacological tool for L-DOPA-induced dyskinesia is amantadine, hypothesized to be a N-methyl-D-aspartate receptor antagonist.217,220 Second, novel treatments must also address non-motor symptoms of PD, particularly depression, cognitive dysfunction, and autonomic failure. A major problem with non-motor symptoms is that many are unresponsive to DA replacement therapy; some are even precipitated or aggravated by this treatment.230 Cholinesterase inhibitors have beneficial effects on cognitive disturbances in patients with PD and dementia. This positive outcome is possibly associated with a significant loss of cholinergic projections from the nucleus basalis of Meynert in dementia.217,231 For psychotic symptoms in PD, clozapine is the most effective therapy. Finally, autonomic dysfunction is quite common in PD, especially during the late stage. A number of pharmacological therapies are available that predominantly focus on the autonomic nervous system. These include mineralocorticoid fludro cortisone; adrenergic agents (e.g., midodrine and etilefrine); anti-muscarinics (e.g., tolterodine, oxybutynin, or trospium chloride) for urinary urgency or incontinence; noradrenaline precursor (droxidopa) to treat orthostatic hypotension; and prokinetic drugs (e.g., macrogol or lubiprostone) to improve constipation.218,219,232
비도파민성 표적
도파민성 치료가
PD 증상에 미치는 놀라운 효과에도 불구하고
다른 표적과 관련된 치료법이 여전히 필요합니다.
첫째, 운동 변동, L-DOPA로 인한 운동 이상증,
L-DOPA 내성(“비도파민성”) 운동 기능(예: 치료 저항성 진전, 자세 불안정, 보행 장애, 삼킴 장애, 언어 장애) 등
L-DOPA 치료의 합병증을 해결하기 위한
새로운 치료법이 필요합니다.
현재 L-DOPA로 인한 이상운동증에 대한 접근 가능하고
효과적인 유일한 약리학 도구는
N-메틸-D-아스파르트산염 수용체 길항제로 추정되는
둘째, 새로운 치료법은
PD의 비운동 증상,
특히 우울증, 인지 기능 장애 및 자율신경 장애도 해결해야 합니다.
비운동 증상의 주요 문제는 많은 사람들이 DA 대체 요법에 반응하지 않으며, 일부는 이 치료로 인해 증상이 악화되기도 한다는 것입니다.230
콜린에스테라아제 억제제는
파킨슨병 및 치매 환자의 인지 장애에 유익한 효과가 있습니다.
이러한 긍정적인 결과는 치매에서 메이너트 기저핵의 콜린성 돌출이 현저히 감소하는 것과 관련이 있을 수 있습니다.217,231 PD의 정신병적 증상의 경우 클로자핀이 가장 효과적인 치료법입니다.
마지막으로,
자율 기능 장애는
특히 말기에 PD에서 매우 흔합니다.
주로 자율 신경계에 초점을 맞춘 여러 가지 약물 요법을 사용할 수 있습니다.
여기에는
미네랄 코르티코이드 플루드로 코르티손,
아드레날린제(예: 미도드린 및 에틸레프린),
항무스카린제(예:, 톨테로딘, 옥시부티닌 또는 염화트로스페슘),
요실금 또는 요실금 치료제, 기
립성 저혈압 치료를 위한 노르아드레날린 전구체(드록시도파), 변
비 개선을 위한 프로키네틱 약물(마크로골 또는 루비프로스톤)이 포함됩니다.218,219,232
Drugs for PD treatment under clinical trials
Numerous clinical trials are underway to test the novel drugs that have been developed (Table 2). Some of them have shown potential candidates for PD. Tavapadon is a potent, highly selective, orally administered, DA D1/D5 receptor partial agonist and in the clinical trial (NCT02847650), compared to placebo, Tavapadon showed a better improvement effect which provided the research basis for the current clinical phase III trial (NCT04760769).233 IRL790 could interact with DA D3 receptor, and it was developed as an experimental treatment for L-DOPA-induced dyskinesia, impulse control disorder, and psychosis in PD. In the research,234 patients with advanced PD on IRL790 experienced a reduction in motor symptoms and no serious adverse effects and in the follow-up phase II clinical trials are still in the early stages (NCT03368170). Deferiprone in Phase II randomized double-blind placebo-controlled clinical trials (NCT00943748, NCT01539837) reduced SN iron deposition and progression of motor handicap in PD patients.235,236 Cu(II)ATSM exerted a positive effect by preventing lipid peroxidation in a Phase I dose-escalation study in early PD patients (NCT03204929) which suggests the potential for PD treatment.237 Prasinezumab is a monoclonal antibody directed against α-synuclein. As a potential therapeutic approach against a key target in PD, its development has received much attention but in a new phase II clinical study (NCT03100149), it showed no therapeutic effect compared to placebo and has safety concerns.238 But its effects may require more experiments to verify, and new clinical trials are underway (NCT04777331). DNL151 is an LRRK2 inhibitor and has shown a relatively obvious therapeutic effect on PD in the double-blind randomized clinical phase I trial (NCT04056689) hosted by Denali Therapeutics, and now it has launched clinical phase II (NCT05348785) and III phase trials (NCT05418673). If the results are good, it may prove the great potential of LRRK2 in PD treatment.
임상시험 중인 pd 치료 약물
개발된 신약을 테스트하기 위해 수많은 임상시험이 진행 중입니다(표 2). 그 중 일부는 PD에 대한 잠재적 후보로 밝혀졌습니다. 타바파돈은 강력하고 선택성이 높은 경구용 DA D1/D5 수용체 부분 작용제로, 임상시험(NCT02847650)에서 위약 대비 더 나은 개선 효과를 보여 현재 임상 3상 시험(NCT04760769)의 연구 기반을 제공했습니다.233 IRL790은 DA D3 수용체와 상호작용할 수 있어 L-DOPA에 의한 운동 이상증, 충동 조절 장애, 정신병의 실험적 치료제로 개발되어 PD에 대한 치료제로 사용되고 있습니다. 이 연구에서234명의 진행성 파킨슨병 환자에게 IRL790을 투여한 결과 운동 증상이 감소하고 심각한 부작용이 나타나지 않았으며, 후속 임상 2상 시험은 아직 초기 단계에 있습니다(NCT03368170). 2상 무작위 이중맹검 위약 대조 임상시험(NCT00943748, NCT01539837)에서 디페리프론은 PD 환자의 SN 철 침착과 운동 장애의 진행을 감소시켰습니다.235,236 초기 PD 환자를 대상으로 한 1상 용량 증량 연구(NCT03204929)에서 Cu(II)ATSM은 지질 과산화를 방지하여 긍정적인 효과를 나타냈으며, 이는 PD 치료의 가능성을 시사합니다.237 프라시네주맙은 α-시누클레인을 표적으로 하는 단일클론 항체입니다. PD의 핵심 표적에 대한 잠재적 치료 접근법으로 많은 관심을 받고 있지만, 새로운 임상 2상 연구(NCT03100149)에서 위약에 비해 치료 효과가 없었으며 안전성에 대한 우려가 있습니다.238 그러나 그 효과를 검증하려면 더 많은 실험이 필요할 수 있으며 새로운 임상 시험이 진행 중입니다(NCT04777331). DNL151은 LRRK2 억제제로, 데날리 테라퓨틱스가 진행한 이중맹검 무작위 임상 1상 시험(NCT04056689)에서 비교적 뚜렷한 PD 치료 효과를 보였고, 현재 임상 2상(NCT05348785)과 3상 시험(NCT05418673)에 돌입한 상태입니다. 결과가 좋게 나온다면 LRRK2의 PD 치료에 대한 큰 잠재력을 입증할 수 있을 것입니다.
Table 2 Clinical therapeutic interventions for PD treatment
Botanical medications for PD treatment
Given the side effects of Western medicine and the invasiveness of external physical interventions, new treatments should be developed. In the past few years, many researchers have investigated the role of various natural products from medicinal plants and their formulations in the treatment of PD. Numerous natural products have been identified for the molecular regulation of PD (Table 3 and Fig. 5).
파킨슨병 치료를 위한 식물성 약물
서양 의학의 부작용과 외부 물리적 개입의 침습성을 고려할 때 새로운 치료법이 개발되어야 합니다. 지난 몇 년 동안 많은 연구자들이 약용 식물의 다양한 천연물과 그 제제가 PD 치료에 미치는 역할을 조사해 왔습니다. PD의 분자적 조절을 위해 수많은 천연물이 확인되었습니다(표 3 및 그림 5).
Table 3 Natural compounds with therapeutic potential for PD treatment
Fig. 5
Natural compounds for PD treatment derived from traditional Chinese medicine
Phenol
Using a 6-OHDA-induced PD model, Yang et al. demonstrated the protective effects of curcumin on the injured hippocampus. These benefits included significant improvement in mental status, increases to DA and norepinephrine levels, neural regeneration of hippocampal tissue, and activation of proteins involved in cell survival-related pathways, such as BDNF, tropomyosin receptor kinase (Trk) B, and phosphoinositide 3-kinase (PI3K).239 Corroborating this study, other experiments with 6-OHDA PD models have shown that curcumin restores neuronal regeneration via stimulating Trk/PI3K signaling, which limits TNF-α and caspase activity while increasing BDNF levels.240 Further research into curcumin’s mechanism of action indicates that it at least partially involves interacting with a α7 nicotinic acetylcholine receptor. Through this mechanism, curcumin enhances the survival of striatal TH fibers and neurons in the SNpc and decreases abnormal turning behavior.241
Curcumin also inhibits a wide range of inflammatory compounds, including cytokines, ILs, chemokines, inflammatory enzymes, cycloxygenase-2, glial fibrillary acidic protein, and cyclin D1. Furthermore, curcumin blocks numerous participants in apoptotic pathways, such as iNOS, LPS-induced TNF-α, IL-1β, and IL-6, and c-Jun N-terminal kinase (JNK).242,243,244,245 These anti-inflammatory properties are further verified with data showing that curcumin modulates of the effects of various inflammatory mediators.246,247 In vitro and in vivo studies have shown that resveratrol exerts neuroprotective effects in PD models generated from 6-OHDA, MPP+, and rotenone.248,249,250,251 Resveratrol activates the pro-survival PI3K/protein kinase B (Akt) pathway, increases the B-cell lymphoma (Bcl-2)/Bcl-2-associated X (Bax) ratio, and decreases cytochrome C release so that caspase-3 remains inactive, thereby blocking apoptosis.252 Furthermore, resveratrol decreases ROS production and increases antioxidant defenses after exposure to MPTP/MPP+ 253 and rotenone.254,255
In experimentally induced PD, resveratrol protects against mitochondrial dysfunction, counteracting changes to mitochondrial morphology and mitochondrial membrane potential,250,254 while increasing mitochondrial biogenesis and complex-I activity.255,256 In several animal models, resveratrol stimulates autophagic degradation of α-synuclein after sirtuin (SIRT) 1 activation and decreases α-synuclein expression in the striatum.257,258 Another neuroprotective mechanism of resveratrol is similar to gastrodin action, activating HO-1 and mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathways to increase autophagic flux.254,259 Regulation of astroglial activation also plays a role in neuroprotection. In a promising sign for clinical application, resveratrol presents synergistic effects when administered with L-DOPA.258
페놀
양 박사 연구팀은 6-OHDA 유도 PD 모델을 사용하여 커큐민이 손상된 해마에 미치는 보호 효과를 입증했습니다.
이러한 효과에는
정신 상태의 현저한 개선,
DA 및 노르에피네프린 수치 증가,
해마 조직의 신경 재생,
BDNF,
트로포마이오신 수용체 키나제(Trk) B,
포스포이노시타이드 3키나제(PI3K) 등
세포 생존 관련 경로에 관여하는
단백질의 활성화가 포함되었습니다. 239
These benefits included
significant improvement in mental status,
increases to DA and norepinephrine levels,
neural regeneration of hippocampal tissue, and
activation of proteins involved in cell survival-related pathways, such as
BDNF,
tropomyosin receptor kinase (Trk) B, and
phosphoinositide 3-kinase (PI3K)
이 연구를 뒷받침하는 6-OHDA PD 모델을 사용한 다른 실험에서는 커큐민이 Trk/PI3K 신호를 자극하여 신경세포 재생을 회복시키고, 이는 TNF-α와 카스파제 활성을 제한하는 동시에 BDNF 수치를 증가시키는 것으로 나타났습니다.240
커큐민의 작용 메커니즘에 대한 추가 연구에 따르면
커큐민은 적어도 부분적으로
α7 니코틴 아세틸콜린 수용체와 상호 작용하는 것으로 나타났습니다.
이러한 메커니즘을 통해 커큐민은
SNpc에서 선조체 TH 섬유와 뉴런의 생존을 향상시키고
비정상적인 회전 행동을 감소시킵니다.241
또한
커큐민은
사이토카인, IL, 케모카인, 염증성 효소, 사이클로옥시게나제-2, 아교 섬유소 산성 단백질, 사이클린 D1 등
광범위한 염증성 화합물을 억제합니다.
또한,
커큐민은 iNOS, LPS에 의한
TNF-α, IL-1β, IL-6, c-Jun N-말단 키나제(JNK)와 같은
세포 사멸 경로의 수많은 참여자를 차단합니다.242,243,244,245
이러한 항염증 효능은
다양한 염증 매개체의 효과를 조절한다는 데이터로 더욱 입증되었습니다.246,247
시험관 및 생체 내 연구에 따르면
레스베라트롤은 6-OHDA, MPP+ 및 로테논으로 생성된 PD 모델에서
신경 보호 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다.248,249,250,251
레스베라트롤은
생존 전 PI3K/프로틴 키나아제 B(Akt) 경로를 활성화하고,
B세포 림프종(Bcl-2)/Bcl-2 관련 X(Bax) 비율을 증가시키며,
카스파제-3가 비활성 상태로 유지되도록 사이토크롬 C 방출을 감소시켜
세포 사멸을 차단합니다.252
또한
레스베라트롤은
MPTP/MPP+ 253 및 로테논 노출 후 ROS 생산을 줄이고
항산화 방어력을 증가시킵니다.254,255
실험적으로 유도된 PD에서
레스베라트롤은
미토콘드리아 기능 장애로부터 보호하여
미토콘드리아 형태와 미토콘드리아 막 전위의 변화에 대응하고,250,254
미토콘드리아 생성과 복합체-I 활동을 증가시킵니다.255,256
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9523540/
여러 동물 모델에서
레스베라트롤은
시르투인(SIRT) 1 활성화 후
α-synuclein의 자가포식 분해를 자극하고
선조체의 α-synuclein 발현을 감소시킵니다.257,258
레스베라트롤의 또 다른 신경 보호 메커니즘은
가스트로딘 작용과 유사하여 HO-1 및 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 경로를 활성화하여
성상교세포 활성화의 조절도
신경 보호에 중요한 역할을 합니다.
임상 적용에 대한 유망한 징후로
레스베라트롤은 L-DOPA와 함께 투여할 때
시너지 효과를 나타냅니다.258
Alkaloids
Experiments applying berberine on MPTP-treated mice significantly ameliorated dopaminergic neuronal degeneration in the SN compacta and improved motor impairment. Berberine also decreased α-synuclein levels, enhanced microtubule-associated protein light chain 3 (LC3-II)-associated autophagy. Furthermore, berberine also activated adenosine 5′-monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK), and a notable benefit is that AMPK lowers α-synuclein-induced toxicity and protects cells from rotenone.260,261,262 Another study investigating the effects of berberine in mouse models showed that NLRP3-associated neuroinflammation was significantly mitigated and decreased the level of NLRP3 inflammasome in mice treated with berberine.263 The specific mechanism of berberine action may be its effect on TH, the rate-limiting enzyme in the phenylalanine–tyrosine–DA pathway. This pathway provides DA to the brain and generates L-DOPA with tetrahydrobiopterin as a coenzyme. In the gut, bacterial nitroreductase has been shown to transform berberine into dihydroberberine. This reaction supplies H• and increases tetrahydrobiopterin concentrations, which in turn enhances TH activity. The end result is an acceleration of L-DOPA production by gut bacteria.144,264,265 Through the autophagy–lysosome pathway, isorhynchophylline (IRN) promotes the clearance of WT, A53T, and A30P α-synuclein aggregates in neuronal cells. While independent of the mTOR pathway, IRN-induced autophagy is dependent on Beclin 1 function.266 Treatment with IRN markedly reduced MPP+-induced endoplasmic-reticulum stress responses. In addition, IRN inhibition of the apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1)/JNK pathway appears to suppress mitochondria-dependent apoptosis which suggests the protection of neurons.267,268,269,270
알칼로이드
MPTP로 치료한 쥐에 베르베린을 투여한 실험 결과,
SN 소체의 도파민성 신경세포 변성이 현저히 개선되고
운동 장애가 개선되었습니다.
또한 베르베린은
α-시누클레인 수치를 감소시키고
미세소관 관련 단백질 경쇄 3(LC3-II)과 관련된 자가포식 작용을 강화했습니다.
또한 베르베린은
아데노신 5′- 모노포스페이트(AMP)-활성 단백질 키나아제(AMPK)도 활성화하는데,
주목할 만한 이점은 AMPK가 α-시누클린에 의한 독성을 낮추고
로테논으로부터 세포를 보호한다는 점입니다.260,261,262
마우스 모델에서 베르베린의 효과를 조사한 또 다른 연구에 따르면
베르베린으로 치료한 마우스에서
NLRP3 관련 신경염증이 현저히 완화되고
NLRP3 인플라마좀 수치가 감소했습니다.263
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9164284/
베르베린 작용의 구체적인 메커니즘은
페닐알라닌-티로신-DA 경로의 속도 제한 효소인 TH에 미치는 영향일 수 있습니다.
이 경로는 뇌에 DA를 공급하고 테트라하이드로비옵테린을 보조 효소로 사용하여 L-DOPA를 생성합니다. 장에서 박테리아 니트로환원효소는 베르베린을 디하이드로베르베린으로 변환하는 것으로 나타났습니다. 이 반응은 H-를 공급하고 테트라하이드로비옵테린 농도를 증가시켜 TH 활성을 향상시킵니다. 그 결과 장내 박테리아에 의한 L-DOPA 생산이 가속화됩니다.144,264,265 이소르힌코필린(IRN)은 오토파지-리소좀 경로를 통해 신경세포에서 WT, A53T, A30P α-시누클레인 응집체의 제거를 촉진합니다.
IRN에 의한 자가포식은 mTOR 경로와는 무관하지만 Beclin 1 기능에 의존합니다.266 IRN으로 처리하면 MPP+에 의한 소포체 스트레스 반응이 현저히 감소합니다. 또한, 세포사멸 신호 조절 키나아제 1(ASK1)/JNK 경로의 IRN 억제는 미토콘드리아 의존적 세포사멸을 억제하는 것으로 보이며 이는 신경세포의 보호를 시사합니다.267,268,269,270
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6712296/
Flavonoids
The flavonoid puerarin has anti-parkinsonian effects that are dependent on Nrf2. In a study using MPTP-treated mice, puerarin regulated Fyn and GSK-3β phosphorylation in the ventral midbrain. The Fyn/GSK-3β pathway facilitates Nrf2 accumulation in the nucleus, leading to de novo glutathione synthesis.271 Available evidence indicates that puerarin promotes dopaminergic neuron survival, proliferation, and differentiation via progesterone receptors.272,273 Puerarin also acts on the PI3K/Akt pathway to alleviate inflammatory responses274 and inhibit GSK-3 activity in neurons, thus limiting caspase-3 production and associated apoptosis.275,276 These interactions, along with inhibition of nuclear p53 accumulation, explain how puerarin protects against MPP+-induced neuroblastoma SH-SY5Y cell death.277 Baicalein administration reversed MPTP-induced motor dysfunction, dopaminergic neuronal loss, and proinflammatory cytokine elevation. In addition, baicalein inhibited the activation and proliferation of disease-associated proinflammatory microglia. The underlying mechanism of this protective effect is probably inhibition of the NLRP3/caspase-1/gasdermin D pathway.278 This pathway is associated with pyroptosis, a type of programmed cell death that participates in the loss of dopaminergic neurons.279,280,281,282 Pytoptosis occurs first through activating the NLRP3 inflammasome, which then promotes caspase-1 maturation.283 Caspase-1 then mediates the oligomerization of gasdermin D, a pyroptosis executive protein, thus stimulating proinflammatory IL-1β and IL-18 secretion.284,285 Research also showed that baicalein acts on the BDNF/TrkB/Cyclic AMP response-element binding protein (CREB) pathway to reduce α-synuclein aggregation and protect synaptic plasticity.286 Several studies using baicalein under different conditions have further highlighted its therapeutic value. For instance, combining baicalein and low-dose L-DOPA significantly recovered gait function in patients to a level comparable with results from high-dose L-DOPA treatment, although some L-DOPA side effects were also present.287 Finally, baicalein antagonized rotenone-induced ROS overproduction, upregulated Bax and cleaved caspase-3, downregulated Bcl-2, and phosphorylated extracellular signal-regulated kinases (ERK) 1/2.288
플라보노이드
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6627573/
플라보노이드 푸에라린은
Nrf2에 의존하는
항파킨슨 효과가 있습니다.
MPTP를 투여한 생쥐를 대상으로 한 연구에서
푸에라린은
복측 중뇌에서 Fyn 및 GSK-3β 인산화를 조절했습니다.
Fyn/GSK-3β 경로는
핵에서 Nrf2 축적을 촉진하여
새로운 글루타치온 합성을 유도합니다.271
이용 가능한 증거에 따르면
푸에라린은 프로게스테론 수용체를 통해
도파민성 뉴런 생존, 증식 및 분화를 촉진합니다.272,273
푸에라린은 또한
PI3K/Akt 경로에 작용하여 염증 반응을 완화하고274
뉴런에서 GSK-3 활동을 억제하여
카스파제-3 생성 및 관련 아포토시스(세포 사멸)를 제한합니다.275,276
이러한 상호 작용은 핵 p53 축적 억제와 함께 푸에라린이 MPP+에 의한 신경모세포종 SH-SY5Y 세포 사멸로부터 보호하는 방법을 설명합니다.277 바이칼레인 투여는 MPTP에 의한 운동 기능 장애, 도파민성 신경세포 손실 및 염증성 사이토카인 상승을 역전시켰습니다. 또한 바이칼레인은 질병과 관련된 염증성 미세아교세포의 활성화와 증식을 억제했습니다. 이러한 보호 효과의 근본적인 메커니즘은 아마도 NLRP3/카스파제-1/가스더민 D 경로의 억제일 것입니다.278 이 경로는 도파민성 신경세포의 손실에 관여하는 일종의 프로그램된 세포 사멸인 파이로토시스와 관련이 있습니다.279,280,281,282 먼저 NLRP3 인플라마좀을 활성화하여 카스파제-1 성숙을 촉진함으로써 파이토포토스가 발생합니다.283 그런 다음 카스파제-1은 파이토펩토시스 실행 단백질인 가스더민 D의 올리고머화를 매개하여 염증성 IL-1β 및 IL-18 분비를 자극합니다.284,285 또한 연구에 따르면 바이칼레인은 BDNF/TrkB/순환 AMP 반응 요소 결합 단백질(CREB) 경로에 작용하여 α-시누클린 응집을 줄이고 시냅스 가소성을 보호합니다.286 다양한 조건에서 바이칼레인을 사용한 여러 연구에서 치료 가치가 더욱 강조되고 있습니다. 예를 들어, 바이칼레인과 저용량 L-DOPA를 병용하면 환자의 보행 기능이 고용량 L-DOPA 치료 결과와 비슷한 수준으로 크게 회복되었지만 일부 L-DOPA 부작용도 있었습니다.287 마지막으로 바이칼레인은 로테논에 의한 ROS 과잉 생산, 상향 조절된 Bax 및 절단된 카스파제-3, 하향 조절된 Bcl-2 및 인산화 세포 외 신호 조절 키나제(ERK) 1/2에 길항작용을 합니다.288
Terpenoids
Through acting on the Nrf2-NLRP3-caspase-1 pathway to inhibit the NLRP3 inflammasome, celastrol relieves motor deficits and nigrostriatal dopaminergic degeneration.289 In neurons, celastrol promotes autophagy, autophagosome biogenesis, and mitophagy, probably in association with MAPK pathways. In MPP+-induced PD cell models, celastrol inhibits dopaminergic neuronal death, ATP loss, and mitochondrial membrane depolarization. Research using these models also suggest that celastrol maintains mitochondrial quality by sequestering defective mitochondria into autophagosomes for degradation.290 After α-synuclein preformed fibril-induced microglial activation, triptolide treatment suppressed microglial activation and attenuated proinflammatory cytokine release. Specifically, the drug targeted the miR155-5p/Src homology 2 (SH2) domain in NF-κB, suppressing its activity in the inositol polyphosphate 5-phosphatase (SHIP)1 pathway.291 Studies suggest that miR155-5p overexpression provokes NF-κB activity through SHIP1 suppression.292 Triptolide acts to disrupt miR155-5p repression of SHIP1, thereby mitigating the inflammatory reaction. Research in an LPS-induced PD model demonstrated that blocking metabotropic glutamate receptor subtype 5 (mGlu5) attenuated the anti-inflammatory effects of triptolide. In addition, mGlu5 appears to mediate the effect of triptolide on microglia-induced astrocyte activation in vitro and in vivo.293 Triptolide has also been described as a potent autophagy inducer in neuronal cells, helping to clear various forms of α-synuclein via the autophagic pathway.294
테르페노이드
셀라스트롤은
Nrf2-NLRP3-카스파제-1 경로에 작용하여
NLRP3 인플라마좀을 억제함으로써
운동 결핍과 흑질 도파민성 퇴행을 완화합니다.289
신경세포에서
셀라스트롤은 아마도 MAPK 경로와 연관되어
자가포식, 자가포식소체 생성 및 미토파지를 촉진할 수 있습니다.
MPP+ 유도 PD 세포 모델에서 셀라스트롤은
도파민성 신경세포 사멸, ATP 손실 및 미토콘드리아 막 탈분극을 억제합니다.
이러한 모델을 사용한 연구에 따르면 셀라스트롤은 결함이 있는 미토콘드리아를 오토파지솜으로 격리하여 분해함으로써 미토콘드리아의 품질을 유지합니다.290 α-시누클레인이 원섬유를 형성하여 미세아교세포 활성화를 유도한 후 트립토라이드를 처리하면 미세아교세포 활성화가 억제되고 염증성 사이토카인 방출이 약화됩니다. 특히, 이 약물은 NF-κB의miR155-5p/Src 상동성 2(SH2) 도메인을 표적으로 하여 이노시톨 폴리포스페이트 5-인산화효소(SHIP)1 경로에서의 활동을 억제했습니다.291 연구에 따르면 miR155-5p 과발현은 SHIP1 억제를 통해 NF-κB활동을 유발합니다.292 트립톨리드는 miR155-5p의 SHIP1 억제를 방해하여 염증 반응을 완화하는 작용이 있습니다. LPS로 유도된 PD 모델에 대한 연구에 따르면 대사성 글루타메이트 수용체 아형 5(mGlu5)를 차단하면 트립토라이드의 항염증 효과가 약화되는 것으로 나타났습니다. 또한, mGlu5는 시험관 및 생체 내에서 미세아교세포 유도 성상교세포 활성화에 대한 트립톨리드의 효과를 매개하는 것으로 보입니다.293 트립톨리드는 또한 신경세포에서 강력한 자가포식 유도제로서 자가포식 경로를 통해 다양한 형태의 α-시누클레인을 제거하는 데 도움이 되는 것으로 설명되었습니다.294
Saponins
The underlying neuroprotective mechanism of ginsenoside Rb1-improvements to synaptic plasticity involves promoting hippocampal CA3 α-synuclein expression, restoring glutamate in the CA3‐schaffer collateral-CA1 pathway, and sequentially increasing postsynaptic density-95 expression.295 In LPS-treated rats, ginsenoside Rb1 treatment considerably lowered apomorphine-induced rotations, SN inflammation, and DA (plus metabolites) depletion in the striatum. These effects may be related to the inhibition of the NF-κB signaling pathway.296 The ginsenoside Rg3 augmented TH-positive neuron count in the SN, mean density of TH-positive nerve fibers, and DA content in the striatum, while also lowering ROS levels in the SN.297
사포닌
시냅스 가소성에 대한
진세노사이드 Rb1 개선의 근본적인 신경 보호 메커니즘은
해마 CA3 α-시누클린 발현 촉진, CA3-샤퍼 담보-CA1 경로의 글루타메이트 회복,
시냅스 후 밀도-95 발현의 순차적 증가를 포함합니다.295
LPS로 처리한 쥐에서 진세노사이드 Rb1 치료는
아포 모르핀에 의한 회전, SN 염증, 선조체의 DA (대사산물 포함) 감소를 상당히 감소시켰습니다.
이러한 효과는 NF-κB신호 전달 경로의 억제와 관련이 있을 수 있습니다.296
진세노사이드 Rg3는 SN의 TH 양성 뉴런 수, TH 양성 신경 섬유의 평균 밀도, 선조체의 DA 함량을 증가시키는 동시에 SN의 ROS 수준을 낮췄습니다.297
Discussion and perspectives
PD is a debilitating neurodegenerative disease with pathological hallmarks of α-synuclein accumulation and loss of dopaminergic neurons in SN. The mechanisms involved in PD are very complex, such as the aggregation of α-synuclein, OS, neuroinflammation, ferroptosis, mitochondrial dysfunction, gut dysbiosis, etc. Interactions also have an important impact on the occurrence and progression of PD. The deep mechanism of the impact of these mechanisms on PD still needs to be explored, and for the models needed for experimental research, in addition to the toxin model, transgenic model and PFFs model that we have summarized, new models are needed to promote the research of PD. In the strategy for the treatment of PD, the main drug is still L-DOPA, and other drugs such as MAO-B inhibitors, COMT inhibitors, etc. are more commonly used in combination with L-DOPA. Moreover, the existing drugs often have no effective therapeutic effect on patients with advanced PD, which greatly reduces the quality of life of PD patients. Therefore, new drugs are still needed for treatment. Exploring new drugs can be considered from the mechanism of PD, such as targeting α-synuclein aggregation, ferroptosis and OS etc. The related drugs currently under development have not shown good effects, and may still require a long period of exploration. As for the new PD treatment drugs, besides the current hot chemical drugs, biological drugs, etc., some researchers have approved the therapeutic efficacy of traditional Chinese medicines which show tremendous potential in the field of PD treatment. The compounds derived from traditional Chinese medicines have complicated pharmacological effects and reverse the pathological mechanisms of PD such as the OS, neuroinflammation, and aggregation of α-synuclein. In the review of Sun et al., numerous natural drugs such as tanshinone and andrographolide that are reported for the anti-inflammatory effects and may be potential drugs for the treatment of PD have been proposed for further investigations.265 Moreover, based on the complex mechanisms, multi-drug combinations may offer a new perspective on PD treatment such as the combination of biological and chemical drugs or natural small molecules.
Besides the drug interventions, some surgical treatment methods also carry patients' new optimal approach. Deep brain interference induced by high-frequency (100–200 Hz) electrodes can replicate the impact of a lesion without impairing brain tissue.219 Taking advantage of this technology, a clinical trial has combined transcranial direct current stimulation and treadmill gait training to improve gait-function recovery in PD patients (NCT04591236). Transcutaneous magnetic stimulation of the spinal cord has also emerged recently as a possible therapeutic option for gait disorders, capable of stimulating neural elements non-invasively (NCT05008289). Another promising area of research is the use of stem cells. A clinical study first differentiated patient-derived midbrain dopaminergic progenitor cells from autologous iPSCs. These cells were then implanted into the putamen. The PD symptoms of treated patients then improved, allowing for a 6% decrease in L-DOPA-equivalent daily dose.298 These suggest that researchers may discovery the novel treatment approach in the area of stem cell transplant.
토론 및 관점
파킨슨병은 쇠약해지는 신경 퇴행성 질환으로 α-시누클레인 축적과 SN의 도파민 신경세포 손실이라는 병리학적인 특징이 있습니다. PD와 관련된 메커니즘은 α-시누클린의 응집, OS, 신경염증, 페로셉토시스, 미토콘드리아 기능 장애, 장내 미생물 이상증 등 매우 복잡합니다. 상호 작용은 또한 PD의 발생과 진행에 중요한 영향을 미칩니다. 이러한 메커니즘이 PD에 미치는 영향에 대한 깊은 메커니즘은 여전히 탐구되어야 하며, 실험 연구에 필요한 모델에 대해서는 우리가 요약 한 독소 모델, 형질 전환 모델 및 PFF 모델 외에도 PD 연구를 촉진하기 위해 새로운 모델이 필요합니다. PD 치료 전략에서 주요 약물은 여전히 L-DOPA이며, MAO-B 억제제, COMT 억제제 등과 같은 다른 약물이 L-DOPA와 함께 더 일반적으로 사용됩니다. 또한 기존 약물은 진행성 파킨슨병 환자에게는 효과적인 치료 효과가 없는 경우가 많아 파킨슨병 환자의 삶의 질을 크게 떨어뜨립니다. 따라서 치료를 위해서는 여전히 새로운 약물이 필요합니다. 새로운 약물 탐색은 α-시누클레인 응집, 페로렙토시스 및 OS 등을 표적으로 하는 등 PD의 기전에서 고려할 수 있습니다. 현재 개발 중인 관련 약물은 좋은 효과를 보여주지 못했으며 여전히 오랜 기간의 탐색이 필요할 수 있습니다. 새로운 PD 치료제의 경우, 현재 뜨거운 화학 약물, 생물학적 약물 등 외에도 일부 연구자들은 PD 치료 분야에서 엄청난 잠재력을 보여주는 전통 한약의 치료 효능을 승인했습니다. 전통 한약에서 추출한 화합물은 복잡한 약리 효과를 가지고 있으며 OS, 신경 염증 및 α- 시뉴클린의 응집과 같은 PD의 병리학 적 메커니즘을 역전시킵니다. Sun 등의 검토에서 항염증 효과가 보고된 탄시논, 안드로그라폴리드와 같은 수많은 천연 약물이 PD 치료를 위한 잠재적 약물로 제안되어 추가 연구가 진행되고 있습니다.265 또한 복잡한 메커니즘에 따라 생물학적 약물과 화학 약물 또는 천연 저분자의 조합과 같은 다중 약물 조합이 PD 치료에 대한 새로운 관점을 제공할 수 있습니다.
약물 치료 외에도 일부 수술적 치료 방법도 환자에게 새로운 최적의 접근 방식을 제공합니다. 고주파(100~200Hz) 전극으로 유도된 심부 뇌 간섭은 뇌 조직을 손상시키지 않고 병변의 영향을 재현할 수 있습니다.219 이 기술을 활용하여 임상 시험에서 경두개 직류 자극과 트레드밀 보행 훈련을 결합하여 PD 환자의 보행 기능 회복을 개선했습니다(NCT04591236). 척수의 경피적 자기 자극도 최근 비침습적으로 신경 요소를 자극할 수 있는 보행 장애 치료 옵션으로 부상하고 있습니다(NCT05008289). 또 다른 유망한 연구 분야는 줄기세포의 활용입니다. 한 임상 연구에서는 먼저 환자 유래 중뇌 도파민 전구세포를 자가 iPSC에서 분화시켰습니다. 그런 다음 이 세포를 뇌교에 이식했습니다. 그 결과 치료받은 환자의 PD 증상이 개선되어 L-DOPA 환산 일일 투여량이 6% 감소했습니다.298 이는 연구자들이 줄기세포 이식 분야에서 새로운 치료법을 발견할 수 있음을 시사합니다.
References
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