Ketogenic diet for human diseases. 2022년 nature

[문형철]

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Ketogenic diet for human diseases: the underlying mechanisms and potential for clinical implementations

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• Published: 17 January 2022

Ketogenic diet for human diseases: the underlying mechanisms and potential for clinical implementations

• Huiyuan Zhu, 
• Dexi Bi, 
• Youhua Zhang, 
• Cheng Kong, 
• Jiahao Du, 
• Xiawei Wu, 
• Qing Wei & 
• Huanlong Qin 

Signal Transduction and Targeted Therapy volume 7, Article number: 11 (2022) Cite this article

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Abstract

The ketogenic diet (KD) is a high-fat, adequate-protein, and very-low-carbohydrate diet regimen that mimics the metabolism of the fasting state to induce the production of ketone bodies. The KD has long been established as a remarkably successful dietary approach for the treatment of intractable epilepsy and has increasingly garnered research attention rapidly in the past decade, subject to emerging evidence of the promising therapeutic potential of the KD for various diseases, besides epilepsy, from obesity to malignancies. In this review, we summarize the experimental and/or clinical evidence of the efficacy and safety of the KD in different diseases, and discuss the possible mechanisms of action based on recent advances in understanding the influence of the KD at the cellular and molecular levels. We emphasize that the KD may function through multiple mechanisms, which remain to be further elucidated. The challenges and future directions for the clinical implementation of the KD in the treatment of a spectrum of diseases have been discussed. We suggest that, with encouraging evidence of therapeutic effects and increasing insights into the mechanisms of action, randomized controlled trials should be conducted to elucidate a foundation for the clinical use of the KD.

요약
케톤 생성 식이요법(KD)은 

공복 상태의 신진대사를 모방하여 케톤체 생성을 유도하는 

고지방, 적정 단백질, 초저탄수화물 식이요법입니다. 

KD는 

난치성 뇌전증 치료를 위한 매우 성공적인 식이요법으로 오랫동안 확립되어 왔으며, 

지난 10년 동안 비만에서 악성 종양에 이르기까지

 뇌전증 외에도 다양한 질병에 대한 KD의 유망한 치료 잠재력에 대한 

새로운 증거에 따라 급속도로 연구계의 주목을 받고 있습니다. 

이 리뷰에서는 

다양한 질병에 대한 KD의 효능과 안전성에 대한 실험 및/또는 임상 증거를 요약하고 

세포 및 분자 수준에서 KD의 영향을 이해하는 

최근의 진전을 바탕으로 가능한 작용 메커니즘에 대해 논의합니다. 

우리는 

KD가 여러 메커니즘을 통해 작용할 수 있으며, 

아직 더 밝혀져야 할 부분이 많다는 점을 강조합니다. 

다양한 질병의 치료에서 

KD를 임상적으로 구현하기 위한 과제와 향후 방향에 대해 논의했습니다. 

치료 효과에 대한 고무적인 증거와 작용 메커니즘에 대한 통찰력이 증가함에 따라 

무작위 대조 시험을 수행하여 

KD의 임상적 사용 기반을 밝혀야 한다고 제안합니다.

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Introduction

“Diseases enter by the mouth”, the literal meaning of the Chinese idiom “

” (bìng cóng kǒu rù), which was first recorded in the Tsin/Jin (

) Dynasty, was initially assumed to convey the concept of dietetic hygiene; however, at present, the idiom aptly emphasizes the fact that dietary factors are closely associated with many diseases.1 Dietary planning is increasingly popular, not only as an intervention to maintain health but also as an important non-pharmaceutical option for fighting disease. Choosing a proper diet can have profound implications for health and may induce therapeutic effects. At present, there are numerous types of diets, including low-carbohydrate diets (LCDs; e.g., ketogenic diet [KD]), paleo-type diets, plant-forward diets, intermittent fasting, clean eating, traditional regional diets (e.g., Mediterranean diet), and other specifically designed diets (e.g., dietary approaches to stop hypertension diet, Mayo Clinic diet), that diversify food patterns or fulfill specific purposes. With the explosion of experimental and clinical research on microbiota in the past decade, the important roles of microbiota in health and disease have become well-known.2 Recently, microbiota-directed food invention, which was developed to exert therapeutic effects through the manipulation of gut microbiota components, was found to be an effective dietary supplementation strategy for undernourished children.3,4 One of the diets on the burgeoning list of diets, the KD, has a long history of clinical use and has recently gained considerable interest owing to its promising potential effects on a wide spectrum of diseases.

The KD comprises a high-fat component, very low carbohydrates, and adequate proteins (Fig. 1),5,6,7 and has been clinically used since the early 1920s to control seizures in patients with epilepsy, especially those who do not respond adequately to antiepileptic medication.7,8,9 The history of dietary interventions used as “cures” for epilepsy possibly dates back to 500 before christ, whereas fasting has been recognized as an effective therapy against epilepsy and has even been recorded in the Hippocratic collection.8 Modern implementation of fasting as an antiepileptic treatment began in 1911,8 when it was noted that a diet containing few carbohydrates but a high proportion of fat could produce acetone and beta-hydroxybutyric acid (β-HB), similar to what is seen with starvation,10 and that alternative ketonemia-producing approaches might achieve effects similar to that of fasting.5 In 1921, Russel Wilder first proposed that a ketone-producing diet could be as effective as fasting for the treatment of epilepsy, and coined the term “ketogenic diet”.8 In particular, the KD can mimic the metabolic effects of fasting without significant calorie deprivation. The KD enjoyed wide popularity as a medical approach for treating epilepsy for nearly a decade before the introduction of antiepileptic agents, such as diphenylhydantoin.8 The KD re-emerged in the 1990s and became well established as an option for drug-resistant epilepsy.8,9,11,12 In the past few decades (Fig. 1), the KD has received extensive interest because of its beneficial effects in a number of diseases, such as neurological disorders, obesity, type 2 diabetes mellitus (T2DM), cancer, intestinal disorders, and respiratory compromise.13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23 Here, we provide a comprehensive review of the KD, covering the therapeutic effects, relevant mechanisms, and clinical evidence underlying the implementation of the KD in various diseases.

소개

“질병은 입으로 들어온다"는 중국 사자성어의 문자 그대로의 의미인 ”

“라는 뜻의 중국어 사자성어인 “병은 입으로 들어온다.

”(bìng cóng kǒu rù)는 진/진(

) 왕조)에서 처음 기록된 이 관용구는 처음에는 식생활 위생의 개념을 전달하는 것으로 여겨졌지만, 현재는 식이 요인이 많은 질병과 밀접한 관련이 있다는 사실을 적절하게 강조합니다.1

식이 계획은

건강을 유지하기 위한 개입뿐만 아니라

질병 퇴치를 위한 중요한 비약물적 옵션으로 점점 더 인기를 얻고 있습니다.

적절한 식단을 선택하는 것은

건강에 큰 영향을 미칠 수 있으며

치료 효과를 유도할 수도 있습니다.

현재

저탄수화물 다이어트(LCD; 예: 케토제닉 다이어트[KD]),

팔레오형 다이어트,

식물성 다이어트,

간헐적 단식,

클린 이팅,

전통적인 지역 다이어트(예: 지중해식 다이어트),

기타 특별히 고안된 다이어트(예: 고혈압 식이요법, 메이요 클리닉 다이어트) 등

다양한 유형의 다이어트가 존재하며 음식 패턴을 다양화하거나 특정 목적을 달성하기 위한 식이요법들이 있습니다.

At present, there are numerous types of diets, including

low-carbohydrate diets (LCDs; e.g., ketogenic diet [KD]),

paleo-type diets,

plant-forward diets,

intermittent fasting,

clean eating,

traditional regional diets (e.g., Mediterranean diet), and

other specifically designed diets (e.g., dietary approaches to stop hypertension diet, Mayo Clinic diet),

that diversify food patterns or fulfill specific purposes. 

지난 10년간

미생물총에 대한 실험 및 임상 연구가 폭발적으로 증가하면서

건강과 질병에서 미생물총의 중요한 역할이 잘 알려지게 되었습니다.2

최근에는 장내 미생물총 성분의 조작을 통해

치료 효과를 발휘하도록 개발된 미생물총 유도 식품이 영양 부족 아동에게

효과적인 식이 보충 전략으로 밝혀졌습니다.3,4

최근 급부상하고 있는 식이요법 중 하나인 KD는

오랜 임상 사용 역사를 가지고 있으며,

다양한 질병에 대한 잠재적인 효과로 인해 최근 상당한 관심을 받고 있습니다.

KD는

고지방 성분, 매우 낮은 탄수화물, 적절한 단백질로 구성되어 있으며(그림 1),5,6,7

1920년대 초부터 간질 환자, 특히 항전간제에 적절히 반응하지 않는 환자의 발작을 조절하기 위해

임상적으로 사용되어 왔습니다.7,8,9

간질의 “치료”로 사용된 식이 요법의 역사는

아마도 기원전 500년 전으로 거슬러 올라가는데,

단식은 간질에 대한 효과적인 치료법으로 인정되어 히포크라테스 컬렉션에도 기록되어 있습니다.8

항전간 치료로서 단식이 현대적으로 시행된 것은

1911년으로,8

탄수화물은 적고 지방의 비율이 높은 식단이

굶을 때와 유사한 아세톤과 베타-하이드록시부티르산(β-HB)을 생성할 수 있으며,10

케톤혈증을 생성하는 대체 방법이

단식과 유사한 효과를 얻을 수 있다는 것이 알려지면서 시작되었습니다.5

1921년 러셀 와일더는

케톤 생성 식단이 간질 치료에 단식만큼 효과적일 수 있다고 처음 제안하고

“케톤 생성 식단”이라는 용어를 만들었습니다.8

특히

KD는 칼로리 부족 없이

단식의 신진대사 효과를 모방할 수 있다는 점에서 큰 인기를 끌었습니다.

KD는

디페닐히단토인 같은 항전간제가 도입되기 전

거의 10년 동안 간질 치료를 위한 의학적 접근법으로 널리 인기를 누렸습니다.8

1990년대에 다시 등장하여

약물 내성 간질에 대한 옵션으로 자리 잡았습니다.8,9,11,12

지난 수십 년 동안(그림 1),

KD는

신경 장애,

비만,

제2형 당뇨병(T2DM),

암,

장 질환 및 호흡기 손상과 같은

여러 질병에서 유익한 효과로 인해 광범위한 관심을 받았습니다.13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23

neurological disorders, obesity, type 2 diabetes mellitus (T2DM), cancer, intestinal disorders, and respiratory compromise.

여기에서는 다양한 질병에서

KD의 치료 효과, 관련 메커니즘 및 임상 증거를 다루는

KD에 대한 포괄적인 검토를 제공합니다.

Fig. 1

The composition and metabolic effects of the ketogenic diet, which have increasingly generated interest. a The compositional features of the classic KD and its variants are shown. b The number of publications obtained for the search term “ketogenic diet” in PubMed is shown by the year of publication. Articles published before 1931 were not included due to the unavailability of PubMed records predating this timepoint

최근 관심이 높아지고 있는 케톤 생성 식단의 구성과 대사 효과.

a 고전적인 KD와 그 변형의 구성적 특징이 표시됩니다.

b PubMed에서 “케톤 생성 식단”이라는 검색어로 얻은 출판물의 수는 출판 연도별로 표시됩니다.

1931년 이전에 출판된 논문은 이 시점 이전의 PubMed 기록을 찾을 수 없어 포함되지 않았습니다.

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Types of the ketogenic diet

The KD is characterized as a high-fat, very-low-carbohydrate diet. Several variant KD that show similar efficacy to that of the original form has been developed to date, and offer flexibility to increase compliance with the regimens.24,25 There are four major types of the KD with proven efficacy: the classic long-chain triglyceride (LCT) KD, medium-chain triglyceride (MCT) KD, modified Atkins diet (MAD), and low glycemic index treatment (Fig. 1).24

The classic LCT KD is the most traditional type of the KD, is widely used in the clinical setting, and incorporates a 4:1 ratio of fat (in grams) to protein plus carbohydrate (in grams).26,27 Fat provides 90% calories, and its predominant source is food-derived LCT, and a 3:1 or lower ratio may be used.24 Moreover, the low ratios are appropriate for the KD initiation in infants, whereas in older children, initiation with a 4:1 ratio, followed by a reduced ratio may be more effective.24,28 Furthermore, there is evidence that calorie and fluid restriction is unnecessary as no beneficial effect was proved with these two factors.24,29

Due to the severe carbohydrate restriction, the LCT KD is unpalatable, difficult to prepare, and, therefore, difficult to maintain.30 In 1971, the MCT (C6-C12) KD was devised.30 The dietary use of MCT oil is more acceptable and is more ketogenic than LCTs.30,31,32,33 The MCT KD has better flexibility in diet ratios than the LCT KD, and the calorie intake is calculated based on the percentage of energy derived from MCT.24,31 In addition, there is clinical evidence of the equivalent efficacy of the MCT and LCT KD.12,32 However, the MCT KD is frequently associated with gastrointestinal side effects.24,31

The MAD is based on the Atkins diet, which was popularly used in weight loss34,35,36 and shares similar food choices with the classic KD, but without the need for precise weighing of ingredients. The MAD does not have a strict ketogenic ratio, which typically ranges from 1:1 to 1.5:1 and, sometimes, can reach 4:1.35 Moreover, the MAD does not include protein, fluid, or calorie restrictions. Carbohydrate intake in the MAD is restricted to 10–15 g/day in the first month and can be subsequently increased to 20 g/day.37,38 There is clinical evidence supporting the efficacy of the MAD in children with intractable epilepsy.37,38,39,40,41,42,43,44

The low glycemic index treatment is based on the concept that the protective effect of the KD relies on stable glucose levels,45 but has a liberalized regimen with low-carbohydrate composition to minimize glycemic increases (glycemic indices <50),45 and is an effective antiepileptic intervention in children with intractable epilepsy.44,45,46,47,48,49

Despite the abovementioned evidence that suggests the similar efficacy of the four types of KD, it is unclear whether the mechanisms of action of these diets differ.

케토제닉 식단의 종류

케톤 생성 식단은 고지방, 초저탄수화물 식단이 특징입니다. 현재까지 오리지널과 유사한 효능을 보이는 여러 가지 변형 KD가 개발되었으며, 식이요법의 순응도를 높이기 위해 유연성을 제공합니다.24,25 효능이 입증된 KD에는 크게 네 가지 유형이 있습니다:

고전적인 장쇄중성지방(LCT) KD,

중쇄중성지방(MCT) KD,

변형 앳킨스 다이어트(MAD) 및

저혈당 지수 치료(그림 1).24

고전적인 LCT KD는

가장 전통적인 KD 유형으로 임상 환경에서 널리 사용되며

지방(그램)과 단백질 및 탄수화물(그램)의 비율을 4:1로 구성합니다.26,27

지방은 90% 칼로리를 제공하며

주요 공급원은 식품 유래 LCT이며 3:1 이하의 비율로 사용할 수 있습니다.24

또한, 낮은 비율은 영아에서 KD를 시작할 때 적절한 반면,

나이가 많은 소아에서는 4:1 비율로 시작한 후 비율을 줄이는 것이 더 효과적일 수 있습니다.24,28

또한, 이 두 가지 요소로 유익한 효과가 입증되지 않았으므로

칼로리 및 수분 제한이 불필요하다는 증거가 있습니다.24,29

탄수화물 제한이 심하기 때문에

LCT KD는 맛이 없고 준비하기가 어렵기 때문에 유지하기가 어렵습니다.30

1971년에 MCT (C6-C12) KD가 고안되었습니다.30

MCT 오일의 식이 사용은

더 수용성이 높고 LCT보다 케토제닉합니다.30,31,32,33

MCT KD는 LCT KD보다 식단 비율의 유연성이 뛰어나며

칼로리 섭취량은 MCT에서 추출한 에너지 비율에 따라 계산됩니다.24,31

또한 MCT와 LCT KD의 효능이 동등하다는 임상 증거가 있습니다.12,32

그러나 MCT KD는 종종 위장 부작용과 관련이 있습니다.24,31

MAD는 체중 감량에 널리 사용되는 앳킨스 식단34,35,36 을 기반으로 하며,

기존 KD와 유사한 식품 선택을 공유하지만 재료를 정확하게 계량할 필요는 없습니다.

MAD에는 엄격한 케톤 생성 비율이 없으며,

일반적으로 1:1에서 1.5:1까지, 때로는 4:1까지 가능합니다.35

또한 MAD에는 단백질, 수분 또는 칼로리 제한이 없습니다.

MAD에서 탄수화물 섭취는 첫 달에는 하루 10-15g으로 제한되며

이후 20g까지 늘릴 수 있습니다.37,38

난치성 간질 소아에서 MAD의 효과를 뒷받침하는 임상 증거가 있습니다.37,38,39,40,41,42,43,44

저혈당 지수 치료는 KD의 보호 효과가 안정적인 포도당 수치에 의존한다는 개념에 기반하지만,45

혈당 증가를 최소화하기 위해 저탄수화물 구성의 자유화 된 요법 (혈당 지수 <50)45 으로 난치성 간질 소아에서 효과적인 항간질 중재입니다 .44,45,46,47,48,49

위에서 언급 한 네 가지 유형의 KD의 유사한 효능을 시사하는 증거에도 불구하고

이러한 식이 요법의 작용 메커니즘이 다른지 여부는 불분명합니다.

The impact of the ketogenic diet on metabolism

Lipid metabolism

The metabolism of blood lipids during KD is often a concern. In the presence of oxygen, most cellular energy originates, through glycolysis, from glucose-metabolized pyruvate, which then undergoes oxidative phosphorylation within mitochondria. In the absence of glucose, cellular energy is produced by the degradation of fatty acids.50 A low-carbohydrate, high-protein, and high-fat diet can be unhealthy as it may lead to an increase in the circulating low-density lipoprotein (LDL), cholesterol, and triglyceride (TG) concentrations. As for liver fat metabolism, from the perspective of diet metabolism, a low total and saturated fat/high-carbohydrate diet can effectively manage liver fat storage by limiting exogenous fats.51 However, the KD has potential health benefits with regard to these cardiovascular risk factors, and recent animal and clinical studies provided ample evidence that cutting carbs can actually lower total cholesterol, increase high-density lipoprotein (HDL), and reduce blood TG levels.52,53 With the premise of ensuring constant total calorie intake, the KD reduces carbohydrate intake, lowers serum insulin levels, increases insulin sensitivity, and enhances fat catabolism, thus reducing blood lipids.14 Due to increased de novo lipogenesis and decreased fatty acid oxidation and/or ketone production, higher carbohydrate intake may be detrimental to the net loss of liver fat. In contrast, low-carbohydrate/high-fat KD significantly increases the rate of whole-body fatty acid oxidation and liver ketogenesis.54,55 Therefore, KD has been shown to reduce liver fat.56,57 Moreover, the KD induces the expression‎ of fibroblast growth factor-1 and promotes the hepatic clearance of TGs.58 In addition, the KD can increase the size and volume of LDL-C particles,59 which is believed to reduce the risk of cardiovascular disease, as smaller LDL particles have higher atherogenic activity. Furthermore, the KD affects endogenous cholesterol synthesis. β-Hydroxy β-methylglutaryl-CoA reductase, a key enzyme in cholesterol biosynthesis, is activated by insulin. Therefore, increased blood glucose concentrations and higher insulin levels lead to increased endogenous cholesterol synthesis. Thus, reducing dietary carbohydrates and proper cholesterol intake will lead to the inhibition of cholesterol biosynthesis.

케토제닉 식단이 신진대사에 미치는 영향

지질 대사

케토제닉 다이어트 중 혈중 지질 대사는 종종 문제가 됩니다.

산소가 있는 경우, 대부분의 세포 에너지는 해당 작용을 통해 포도당으로 대사된 피루브산에서 생성된 다음

미토콘드리아 내에서 산화 인산화를 거칩니다.

포도당이 없으면

지방산이 분해되어 세포 에너지가 생성됩니다.50

저탄수화물, 고단백, 고지방 식단은 순환하는

저밀도 지단백질(LDL), 콜레스테롤, 트리글리세라이드(TG) 농도를 증가시킬 수 있으므로

건강에 해로울 수 있습니다.

간 지방 대사의 경우, 식이 대사의 관점에서 볼 때

총 지방 및 포화 지방/고탄수화물 식단은 외인성 지방을 제한하여

간 지방 저장을 효과적으로 관리할 수 있습니다.51

그러나

KD는 이러한 심혈관 위험 요소와 관련하여

잠재적인 건강상의 이점이 있으며

최근 동물 및 임상 연구에 따르면 탄수화물을 줄이면 실제로

총 콜레스테롤을 낮추고 고밀도 지단백질(HDL) 수치를 높이며

혈중 TG 수치를 줄일 수 있다는 충분한 증거가 제공됩니다.52,53

총 칼로리 섭취량을 일정하게 유지한다는 전제하에,

KD는 탄수화물 섭취를 줄이고 혈청 인슐린 수치를 낮추며

인슐린 감수성을 높이고

지방 이화 작용을 강화하여 혈중 지질을 감소시킵니다.14

신생 지방 생성 증가와 지방산 산화 및 / 또는 케톤 생성 감소로 인해

탄수화물 섭취가 증가하면 간 지방의 순 손실에 해로울 수 있습니다.

반대로 저탄수화물/고지방 KD는

전신 지방산 산화 및 간 케톤 생성 속도를 크게 증가시킵니다.54,55

따라서

KD는 간 지방을 감소시키는 것으로 나타났습니다.56,57

또한

KD는 섬유아세포 성장 인자-1의 발현을 유도하고

TG의 간 제거를 촉진합니다.58

또한 KD는

LDL-C 입자의 크기와 부피를 증가시킬 수 있으며,59

작은 LDL 입자는 죽종 형성 활동이 더 높으므로

심혈관 질환의 위험을 줄이는 것으로 여겨지고 있습니다.

또한,

KD는

내인성 콜레스테롤 합성에 영향을 미칩니다.

콜레스테롤 생합성의 핵심 효소인

β-하이드록시 β-메틸글루타릴-CoA 환원효소는

인슐린에 의해 활성화됩니다.

따라서

혈당 농도가 증가하고

인슐린 수치가 높아지면

내인성 콜레스테롤 합성이 증가합니다.

따라서

식이 탄수화물을 줄이고 적절한 콜레스테롤 섭취를 하면

콜레스테롤 생합성을 억제할 수 있습니다.

Glucose metabolism

There are two sources of glucose in humans: glycogenic amino acids and glycerol that are released by TG lysis.60,61 The importance of the latter source increases during ketosis. In the first few days of the KD, glycogenesis from amino acids is the main source of glucose. Subsequently, the contribution of amino acids is reduced, whereas the amount of glucose obtained from glycerol increases. In fact, TG-hydrolysis-induced glycerol can generate more than 16% glucose in the liver during the KD, compared to 60% glucose after several days of complete fasting.62 The effect of the KD on blood sugar levels remains controversial. After fasting for several days or restricting carbohydrate intake, the glucose reserves in the body are insufficient to produce oxaloacetate in the Krebs cycle for normal fat oxidation and supply of glucose to the central nervous system.63 Thus, most studies believe that the KD leads to decreased blood sugar concentration and a lower insulin-to-glucagon ratio, which is beneficial for glycemic control in individuals with diabetes.20,64 Elevated glucagon levels are associated with hepatic glucose mobilization. A recent study analyzed the effects of KDs in exercising and sedentary rats.65 After 6 weeks, KD decreased insulin levels by 80%, blood sugar by 50%, TGs by 55%, and cholesterol by 20%, compared to the standard feed, whereas exercising did not bring benefits. Furthermore, a 5-year prospective study that included a total of 27,799 men and 36,875 women in Japan showed that LCDs are significantly associated with a reduced risk of type 2 diabetes in women, whereas high-fat and high-protein diets are protective factors against diabetes in Japanese women.66 However, Delahanty et al. arrived at the opposite conclusion. Independent of exercise and body mass index, patients with type 1 diabetes who consume high fat and LCDs have higher glycosylated hemoglobin and poorer blood sugar control.67 Some animal experiments have shown that glucose tolerance decreases in mice that are fed KD for 22 weeks.68 The KD did not prevent the decline in β-cell function, nor did it improve insulin secretion. Therefore, individual differences and treatment conditions should be considered in the clinical application of the KD.

포도당 대사

인간의 포도당 공급원에는

글리코겐 아미노산과

TG 용해에 의해 방출되는 글리세롤의 두 가지가 있습니다.60,61

케토시스 동안

후자의 공급원의 중요성이 증가합니다.

케토시스 초기 며칠 동안은

아미노산으로부터의 글리코겐 생성이

포도당의 주요 공급원입니다.

그 후 아미노산의 기여도는 감소하는

반면 글리세롤에서 얻은 포도당의 양은 증가합니다.

실제로,

TG 가수분해로 유도된 글리세롤은

며칠간의 완전 공복 후 60%의 포도당에 비해

KD 동안 간에서 16% 이상의 포도당을 생성할 수 있습니다.62

혈당 수치에 대한 KD의 영향은

여전히 논란의 여지가 있습니다.

며칠 동안 금식하거나 탄수화물 섭취를 제한하면

체내 포도당 보유량이 부족하여

정상적인 지방 산화와 중추 신경계로의 포도당 공급을 위한

TCA 주기에서 옥살로아세테이트를 생성할 수 없습니다.63

따라서

대부분의 연구에 따르면

KD는 혈당 농도를 낮추고

인슐린 대 글루카곤 비율을 낮추어

당뇨병 환자의 혈당 조절에 도움이 됩니다.20,64

글루카곤 수치 상승은

간 포도당 동원과 관련이 있다고 생각합니다.

최근 연구에서는 운동하는 쥐와 앉아있는 쥐를 대상으로 KD의 효과를 분석했습니다.65

6주 후 KD는 표준 사료에 비해 인슐린 수치는 80%, 혈당은 50%, TG는 55%, 콜레스테롤은 20% 감소한 반면, 운동은 효과를 가져오지 못했습니다.

또한 일본에서 총 27,799명의 남성과 36,875명의 여성을 대상으로 한 5년간의 전향적 연구에 따르면

LCD는 여성의 제2형 당뇨병 위험 감소와 유의미한 관련이 있는 반면,

고지방 및 고단백 식단은 일본 여성의 당뇨병을 예방하는 요인으로 나타났습니다.66

그러나 Delahanty 등은 반대 결론에 도달했습니다. 운동 및 체질량 지수와 관계없이 고지방 및 LCD를 섭취하는 1형 당뇨병 환자는 당화혈색소가 높고 혈당 조절이 더 나쁩니다.67 일부 동물 실험에 따르면 22주 동안 KD를 먹인 쥐의 내당능이 감소합니다.68 KD는 β 세포 기능 저하를 막거나 인슐린 분비를 개선하지 못했습니다. 따라서 KD의 임상 적용 시 개인차와 치료 조건을 고려해야 합니다.

Ketogenic process

In the liver, excessive production of acetyl coenzyme A (acetyl-CoA) and oxidation of fatty acids leads to the production of Ketone Bodies (KBs).69 The acetyl-CoA molecule can be utilized in the Krebs cycle or to produce acetoacetate, which is then spontaneously converted to acetone or 3-β-hydroxybutyrate by 3-β-hydroxybutyrate dehydrogenase.70,71 The KBs then enter the bloodstream and can be utilized by the brain, heart, and muscle, where they produce cellular energy in mitochondria.7,72,73 Higher circulating KB levels lead to ketonemia and ketonuria.74 Under physiological conditions, the blood concentration of KBs during prolonged fasting usually is 5–7 mM, while the glucose concentration could be lowered to below 1 mM without either convulsions or any impairment of cognitive function.75 In diabetic ketoacidosis, the plasma KB levels can increase up to 25 mM due to insulin deficiency, with a consequent increase in the plasma glucose concentration and decreased blood pH.74 The KBs constitute a more efficient energy source than glucose, metabolize faster than glucose, and can bypass the glycolytic pathway by directly entering the Krebs cycle, whereas glucose needs to undergo glycolysis.76 Moreover, KBs cause fatty acid-mediated activation of peroxisome proliferator-activated receptor α as well as the inhibition of glycolysis and fatty acids.77 Therefore, KBs reduce the production of glycolytic adenosine triphosphate (ATP) and increase mitochondrial oxidation-induced ATP generation,71 thereby promoting mitochondrial oxidative metabolism, with resultant beneficial downstream metabolic changes.

케톤 생성 과정

간에서 아세틸 코엔자임 A(아세틸-CoA)가 과도하게 생성되고

지방산이 산화되면 케톤체(KB)가 생성됩니다.69

아세틸-CoA 분자는

크레브스 사이클에서 활용되거나 아세토아세테이트를 생성한

다음 3-β-하이드록시부티레이트 탈수소효소에 의해 자발적으로

아세톤 또는 3-β-hydroxybutyrate로 전환됩니다.70,71

그런 다음 KB는 혈류로 들어가

뇌, 심장 및 근육에서 활용되어

미토콘드리아에서 세포 에너지를 생성합니다.7,72,73

순환하는 KB 수치가 높으면

케톤혈증과 케톤뇨증이 발생합니다.74

생리적 조건에서 장기간 공복 중 KB의 혈중 농도는

일반적으로 5~7mM인 반면

포도당 농도는 경련이나 인지 기능 장애 없이 1mM 이하로 낮출 수 있습니다.75

당뇨병성 케톤산증에서는

인슐린 결핍으로 인해 혈장 KB 수치가 최대 25mM까지 증가하여

혈장 포도당 농도가 증가하고 혈액 pH가 감소할 수 있습니다.74

KB는

포도당보다 더 효율적인 에너지원을 구성하고

포도당보다 빠르게 대사되며

포도당이 해당 작용을 거쳐야 하는 반면

크레브스 사이클에 직접 진입하여 해당 경로를 우회할 수 있습니다.76

또한,

KB는 해당 과정과 지방산의 억제뿐만 아니라

퍼옥시좀 증식 인자 활성화 수용체 α의 지방산 매개 활성화를 유발합니다.77

따라서

KB는

해당 과정 아데노신 삼인산(ATP)의 생성을 감소시키고

미토콘드리아 산화에 의한 ATP 생성을 증가시켜,71

결과적으로

유익한 다운스트림 대사 변화와 함께 미토콘드리아 산화 대사를 촉진합니다.

Ketogenic diet and gut microbiota

The effects of the KD on the gut microbiome have been reported in many murine and human studies (Table 1). Mice that were fed a 4-day KD showed significant changes in gut bacterial composition, which was characterized by an increase in Akkermansia and Parabacteriodes populations that induced an anti-seizure effect in germ-free or antibiotic-treated mice.78 The increased gut populations of these two bacterial genera decrease the γ-glutamyl transpeptidase level, which catalyzes the transfer of functional groups of γ-glutamyl from glutathione to an amino acid acceptor that may produce glutamate.79 In addition, ketogenic γ-glutatamylated amino acids decreased in the gut and in the blood, which supports the key anti-seizure effects of KD-associated microbiota.78 In the human gut, the post-KD production of KB by the host can partially drive gut microbial shifts, which reduces the number of intestinal Th17 cells.19 Similarly, using a murine model, Kong et al. demonstrated that an increase in Akkermansia muciniphila, Lactobacillus, and Roseburia following a KD plays a potential anti-colitis effect.20 The potential protective effects on intestinal barrier function may be related to the production of RORγt+CD3- group 3 innate lymphoid cells and related inflammatory cytokines (IL-17α, IL-18, IL-22, CCL-4).20 Another study of a 16-week KD revealed beneficial effects of the ketogenic-induced microbiota, including improved neurovascular functions in mice and reduced risk of Alzheimer’s disease.80 These beneficial effects may be related to changes in the gut microbiota composition, including an increase in the beneficial bacteria Akkermansia muciniphila and Lactobacillus, which produce short-chain fatty acids. Interestingly, Ma et al. also found a decrease in the numbers of pro-inflammatory microbes, such as Desulfovibrio and Turicibacter. Furthermore, the KD improves the gut microbiome in a murine model of autism,81 and Newell et al. observed an overall reduction in the microbial richness of the cecum and feces and an increased ratio of Firmicutes and Bacteroides after the administration of the KD. As carbohydrates are the basic blocks that the microbes break down to produce energy, the lower carbohydrate content in the KD results in a decline in overall microbial diversity.82 Furthermore, in treatment-refractory epilepsy, the KD significantly reduced the abundance of pathogenic proteobacteria (Escherichia, Salmonella, and Vibrio), whereas Bacteroidetes populations increased.83 Notably, Bacteroidetes are closely involved in the digestion and metabolism of high-fat nutrients, regulation of interleukin secretion in dendritic cells, and are associated with seizure effects in epileptic patients.84 Another study found differences in the gut microbiota between responders (reduced seizure frequency or seizure cessation) and non-responders (no effect on seizure) among children who received a KD and noted that an increase in Bacteroides and a decrease in Firmicutes and Actinomycetes populations in the responders.85 On the other hand, populations of Clostridia, Ruminococcus, and Lachnospiraceae (Firmicutes phylum) increased in non-responders. These data suggest that the KD-induced gut microbiota changes should be considered as a potential biomarker for the efficacy of antiepileptic therapy. Moreover, an updated study showed that KD potentiates cognitive impairment induced by intermittent hypoxia in mice and increases the risk-associated Bilophila wadsworthia.86 Inhibiting Th1 cell development abrogates the adverse effects of both B. wadsworthia and environmental risk factors on cognitive impairment.86 Taken together, these findings identify the potential select gut bacteria that contribute to KD effects on target site in mice and humans.

케토제닉 식단과 장내 미생물총

KD가 장내 미생물 군집에 미치는 영향은 많은 쥐와 사람 연구에서 보고되었습니다(표 1). 4일간 KD를 섭취한 마우스는 장내 세균 구성에 상당한 변화를 보였는데, 무균 또는 항생제 처리 마우스에서 항발작 효과를 유도하는 아커만시아 및 파라박테리오데스 개체군의 증가가 특징적이었습니다.78 이 두 세균 속의 장내 개체군 증가는 글루타티온에서 글루타메이트를 생성할 수 있는 아미노산 수용체로 γ-글루타밀의 작용기를 옮기는 촉매제인 트랜스펩티데이즈 수준을 감소시켰습니다.79 또한, 장과 혈액에서 케토제닉 γ-글루타타밀화 아미노산이 감소하여 KD 관련 미생물의 주요 항발작 효과를 뒷받침합니다.78 인간의 장에서 숙주에 의한 KB의 KD 후 생산은 부분적으로 장내 미생물 변화를 유도하여 장내 Th17 세포의 수를 감소시킬 수 있습니다.19 마찬가지로, 콩 등은 쥐 모델을 사용하여 KD 후 아커만시아 뮤시니필라, 락토바실러스, 로즈부리아의 증가가 잠재적인 항대장염 효과를 발휘한다는 사실을 입증했습니다.20 장 장벽 기능에 대한 잠재적인 보호 효과는 RORγt+CD3- 그룹 3 선천성 림프구 세포 및 관련 염증성 사이토카인(IL-17α, IL-18, IL-22, CCL-4)의 생성과 관련이 있을 수 있습니다.20 16주간의 KD에 대한 다른 연구에서는 케토제닉 유도 미생물의 유익한 효과로 쥐의 신경 혈관 기능 개선 및 알츠하이머병 위험 감소가 밝혀졌습니다.80 이러한 유익한 효과는 단쇄 지방산을 생성하는 유익한 박테리아인 아커만시아 뮤시니필라와 락토바실러스의 증가를 포함한 장내 미생물 구성의 변화와 관련이 있을 수 있습니다. 흥미롭게도 Ma 등은 데설포비브리오 및 투리시박터 와 같은 전 염증성 미생물의 수가 감소하는 것을 발견했습니다. 또한, KD는 자폐증 쥐 모델에서 장내 미생물을 개선하며,81 뉴웰 등은 KD 투여 후 맹장과 대변의 미생물 풍부도가 전반적으로 감소하고 피르미쿠테스 및 박테로이데스 비율이 증가하는 것을 관찰했습니다. 탄수화물은 미생물이 에너지를 생산하기 위해 분해하는 기본 블록이므로 KD의 탄수화물 함량이 낮을수록 전반적인 미생물 다양성이 감소합니다.82 또한 치료 불응성 간질에서 KD는 병원성 프로테오박테리아(에슈리치아, 살모넬라, 비브리오)의 풍부함을 크게 감소시킨 반면 박테로이데테스 개체군은 증가했습니다.83 특히 박테로이데테스는 고지방 영양소의 소화 및 대사, 수지상 세포의 인터루킨 분비 조절에 밀접하게 관여하며 간질 환자의 발작 효과와 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다.84 또 다른 연구에서는 KD를 투여한 어린이 중 반응자(발작 빈도 감소 또는 발작 중단)와 비반응자(발작에 영향 없음)의 장내 미생물총에서 차이를 발견했으며, 반응자에서는 박테로이데스(Bacteroides )가 증가하고 펌미쿠테스 ( Firmicutes )와 방선균( Actinomycetes )이 감소했습니다.85 반면, 비반응자에서는 클로스트리디아, 리누노코커스, 라크노스피라과 (Firmicutes 문)의 인구가 증가한 것으로 나타났습니다. 이러한 데이터는 KD로 인한 장내 미생물총 변화를 항전간제 치료의 효능에 대한 잠재적 바이오마커로 고려해야 함을 시사합니다. 또한, 업데이트된 연구에 따르면 KD는 생쥐에서 간헐적 저산소증으로 유발된 인지 장애를 강화하고 위험과 관련된 빌로필라 와드워디아를 증가시킵니다.86 Th1 세포 발달을 억제하면 인지 장애에 대한 B. 와드워디아 및 환경 위험 요소의 부작용이 모두 제거됩니다.86 이러한 결과를 종합하면 생쥐와 사람의 표적 부위에 대한 KD 효과에 기여하는 잠재적 장내 세균을 선별할 수 있습니다.

Table 1 Summary of the gut microbiota changes induced by the ketogenic diet

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In the potential physiological application of the ketogenic diet, some studies have found that KD could extend longevity and reduce midlife mortality in the mouse model.87,88 In fact, the mechanism of how KD works in our body from the intestine to the target site is still controversial. Based on the gut microbiota, the ketone body itself can selectively inhibit the growth of bifidobacteria, thereby reducing the level of intestinal pro-inflammatory Th17 cells.19 The ketone bodies are also involved in multiple metabolic pathways, and protective effects of ketone bodies may lead to improvement in health status and delay both aging and the development of related diseases through improving mitochondrial function, antioxidant and anti-inflammatory effects, histone and non-histone acetylation, β-hydroxybutyrylation of histones, modulation of neurotransmitter systems and RNA functions.89 Thus, the accumulation of ketone bodies can at least partly explain the influence of the gut microbiota by KD,20 which thereby inhibiting colitis, improving several diseases such as epilepsy. The summary of changes in metabolism and gut microbiota induced by the ketogenic diet is shown in Fig. 2.

케톤 생성 식단의 잠재적 생리적 적용에서 일부 연구에 따르면 KD는 마우스 모델에서 수명을 연장하고 중년 사망률을 줄일 수 있습니다 .87,88 실제로 KD가 장에서 표적 부위까지 우리 몸에서 어떻게 작용하는지에 대한 메커니즘은 여전히 논란의 여지가 있습니다. 장내 미생물을 기반으로 케톤체 자체는 비피더스균의 성장을 선택적으로 억제하여 장내 전 염증성 Th17 세포의 수준을 감소시킬 수 있습니다.19 케톤체는 또한 여러 대사 경로에 관여하며 케톤체의 보호 효과는 미토콘드리아 기능 개선, 항산화 및 항염증 효과, 히스톤 및 비 히스톤 아세틸화, 히스톤의 β- 하이드 록시 부티릴화, 신경 전달 물질 시스템 및 RNA 기능 조절을 통해 건강 상태를 개선하고 노화와 관련 질병의 발병을 지연시킬 수 있습니다 .89 따라서 케톤체의 축적은 KD에 의한 장내 미생물의 영향을 적어도 부분적으로 설명 할 수 있습니다.20 따라서 대장염을 억제하고 간질과 같은 여러 질병을 개선합니다. 케톤 생성 식단에 의해 유도된 신진대사와 장내 미생물의 변화 요약은 그림 2 에 나와 있습니다.

Fig. 2

Summary of KD-induced changes in metabolism and gut microbiota. a, b The KD increases the levels of FA and KBs and decreases plasma glucose concentrations through different pathways. c The KD alters the composition and diversity of microbiota as follows: the increased abundance of Akkermansia muciniphila, Parabacteriodes, Lactobacillus, Ruminococcaceae, Bacteroidetes, and Roseburia, and reduced populations of Bifidobacteria, Desulfovibrio, Turicibacter, Escherichia, Salmonella, and Vibrio

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Function in endocrine and metabolic disorders

Type 2 diabetes mellitus

T2DM is characterized by chronic hyperglycemia with fasting plasma glucose concentrations ≥126 mg/dL and glycated hemoglobin (HbA1c) ≥6.5%.90 As dietary carbohydrates are the major macronutrients that increase glycemic levels,91 it is logical to reduce the dietary carbohydrate intake to treat T2DM. Researchers have found that carbohydrate restriction has the greatest effect on reducing postprandial and overall glucose concentrations and the HbA1c.92,93,94,95,96 For example, in a study comparing the effect of a very-low-carbohydrate ketogenic diet (VLCKD) and a low-calorie diet on blood glucose levels in diabetic patients, the decrease in blood glucose concentrations was greater in the VLCKD group than in the low-calorie diet group for 24 weeks. More importantly, the blood glucose level of the VLCKD group was ~1 mM lower than that of the low-calorie diet group and reverted to a normal level after 24 weeks. However, the blood glucose level of the low-calorie group leveled out at 16 weeks and remained elevated thereafter. At 24 weeks, the HbA1c level in the VLCKD group decreased to 6.2%, compared to >7.5% in the low-calorie diet group.96 Similarly, a meta-analysis revealed that VLCKD resulted in a significant decrease in HbA1c and weight loss after 3 months and after 6 months, however, it was not better after 12 months compared to a control diet.97 VLCKD showed more beneficial effects on serum triglycerides and high-density lipoprotein cholesterol levels and reducing antidiabetic medications for up to 12 months.97

Hyperglycemia is the most frequent characteristic of T2DM; however, the pathophysiology of T2DM involves insulin resistance and hyperinsulinemia. Therefore, reducing insulin levels should be a therapeutic target in the treatment of T2DM. The homeostatic model assessment of insulin resistance is an indicator for eval‎uating insulin resistance. The consumption of the KD decreased the homeostatic model assessment of insulin resistance in patients with T2DM from −0.4 to −3.4.98,99,100,101 A systematic meta-analysis that included 13 studies showed that the KD not only guarantees the basic supply of nutrients but also maintains a negative balance of energy, thereby decreasing the fluctuation and reduction of insulin secretion caused by reduced carbohydrate intake as well, which eventually leads to increased insulin sensitivity.102 Thus, KD improves glycemic control in T2DM patients by reducing glucose uptake and improving systemic insulin sensitivity (Fig. 3).

내분비 및 대사 장애에서의 기능

제 2형 당뇨병

제2형 당뇨병은 공복 혈장 포도당 농도가 126 mg/dL 이상이고 당화혈색소(HbA1c)가 6.5% 이상인 만성 고혈당증이 특징입니다.90 식이 탄수화물은 혈당 수치를 높이는 주요 다량 영양소이므로,91 T2DM 치료를 위해 식이 탄수화물 섭취를 줄이는 것이 합리적입니다. 연구자들은 탄수화물 제한이 식후 및 전체 포도당 농도와 당화혈색소(HbA1c)를 낮추는 데 가장 큰 영향을 미친다는 사실을 발견했습니다.92,93,94,95,96 예를 들어, 당뇨병 환자의 혈당 수치에 대한 초저탄수화물 케톤 생성 식단(VLCKD)과 저열량 식단의 효과를 비교한 연구에서 24주 동안 저열량 식단 그룹보다 VLCKD 그룹에서 혈당 감소가 더 컸습니다. 더 중요한 것은 VLCKD 그룹의 혈당 수치가 저칼로리 식단 그룹보다 약 1mM 낮았으며 24주 후에는 정상 수치로 회복되었다는 것입니다. 그러나 저칼로리 그룹의 혈당 수치는 16주째에 평준화되었고 그 이후에도 계속 높은 수준을 유지했습니다. 24주 후, 저칼로리 식단 그룹의 당화혈색소 수치가 7.5% 이상이었던 것에 비해 VLCKD 그룹의 HbA1c 수치는 6.2%로 감소했습니다.96 마찬가지로, 메타 분석에 따르면 VLCKD는 3개월 후와 6개월 후 HbA1c와 체중 감소가 유의하게 감소했지만 12개월 후에는 대조 식단에 비해 더 나아지지 않은 것으로 나타났습니다.97 VLCKD는 혈청 중성지방과 고밀도 지단백 콜레스테롤 수치에 더 유익한 효과를 보였으며 최대 12개월 동안 항당뇨병 약물을 줄였습니다.97

고혈당은 제2형 당뇨병의 가장 흔한 특징이지만, 제2형 당뇨병의 병태생리는 인슐린 저항성과 고인슐린혈증과 관련이 있습니다. 따라서 인슐린 수치를 낮추는 것이 T2DM 치료의 치료 목표가 되어야 합니다. 인슐린 저항성에 대한 항상성 모델 평가는 인슐린 저항성을 평가하는 지표입니다. KD 섭취는 T2DM 환자의 인슐린 저항성에 대한 항상성 모델 평가를 -0.4에서 -3.4로 감소시켰습니다.98,99,100,101 13개의 연구를 포함한 체계적인 메타 분석에 따르면 KD는 기본적인 영양소 공급을 보장할 뿐만 아니라 에너지의 음의 균형을 유지하여 탄수화물 섭취 감소로 인한 인슐린 분비의 변동과 감소를 감소시켜 결국 인슐린 감수성을 증가시키는 것으로 나타났습니다.102 따라서 KD는 포도당 흡수를 줄이고 전신 인슐린 감수성을 개선하여 T2DM 환자의 혈당 조절을 개선합니다(그림 3).

Fig. 3

Possible mechanisms whereby the ketogenic diet ameliorates metabolic disorders. The mechanisms, through which the ketogenic diet ameliorates endocrine and metabolic disorders, including T2DM, obesity, NAFLD, and PCOS, are shown. Ketogenic diets exert therapeutic effects on metabolic disorders through various mechanisms, including reduction of plasma glucose, glycated hemoglobin levels, and serum insulin levels; improvement of insulin sensitivity; increased satiety; and decreased inflammation

케토제닉 식단이 대사 장애를 개선하는 가능한 메커니즘. 케톤 생성 식단이 T2DM, 비만, NAFLD 및 PCOS를 포함한 내분비 및 대사 장애를 개선하는 메커니즘을 보여줍니다. 케토제닉 식단은 혈장 포도당, 당화혈색소 수치 및 혈청 인슐린 수치 감소, 인슐린 감수성 개선, 포만감 증가, 염증 감소 등 다양한 기전을 통해 대사 장애에 치료 효과를 발휘합니다.

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The molecular mechanism underlying the KD-induced improvement of T2DM clinical outcomes has been investigated in both the system biology approach and mouse model studies. Using a cell network-analysis approach, researchers identified a strong correlation between insulin resistance and the main pathways of ketosis. Glucose transporter type 4, an effector protein of the insulin-resistance pathway, directly correlates with proteins, such as Hydroxyacy1-CoA dehydrogenase 1 and Acyl-coenzyme A oxidase 1, that are involved in the KD-induced pathways.103 In ob/ob mice studies, several molecules are involved in the improvement of hyperglycemia and hyperinsulinemia during the KD. The expression‎ of certain O-GlcNAc-modified proteins is altered when the KD improves hyperglycemia.104 Fatty acid synthase and acetyl-CoA carboxylase 1, which are two key enzymes that are involved in hepatic lipogenesis, are present in regular diet fed-ob/ob mice but absent in the KD-fed mice.105 KD administration decreased liver mRNA expression‎ of Glucose transporter type 2 while increased that of Fibroblast growth factor 21 in diabetic mice.106 Glucose transporter type 2 plays an important role in glucose induced-insulin secretion in pancreatic β cells107 thus decreased Glucose transporter type 2 expression‎ suggests a decreased insulin level and improved insulin resistance in T2DM. Fibroblast growth factor 21 is an important target gene of peroxisome proliferator-activated receptor α, which promotes lipid catabolism and improves insulin resistance.108 Moreover, the β-HB could inhibit nuclear factor κB (NF-κB) signaling,109 an upregulated inflammatory pathway associated with the pathogenesis of T2DM.110

Caution should be exercised when prescribing the KD to T2DM patients on other drug treatments, such as sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors and insulin. SGLT2 inhibitors, which confer cardiovascular benefits in T2DM patients, can also exert pro-ketogenic effects by mediating a metabolic switch from glucose to lipid utilization. Thus, T2DM patients who are already receiving SGLT2 inhibitors will have a significantly higher risk of developing euglycemic diabetic ketoacidosis if placed on the KD; therefore, the KD should not be prescribed to T2DM patients receiving SGLT2 inhibitors.111 Carbohydrate restriction may increase the risk of hypoglycemia in patients receiving insulin and insulin secretagogues; thus, it is recommended that the drug dosage should be modified based on the goal of glycemic control and the type of antidiabetes therapy when prescribing the KD to T2DM patients.112

시스템 생물학 접근법과 마우스 모델 연구를 통해 KD로 인한 T2DM 임상 결과 개선의 기초가 되는 분자 메커니즘이 조사되었습니다. 연구자들은 세포 네트워크 분석 접근법을 사용하여 인슐린 저항성과 케토시스의 주요 경로 사이에 강력한 상관관계가 있음을 확인했습니다. 인슐린 저항성 경로의 이펙터 단백질인 포도당 수송체 4형은 KD 유도 경로에 관여하는 하이드록시시1-CoA 탈수소효소 1 및 아실-코엔자임 A 산화효소 1과 같은 단백질과 직접적인 상관관계가 있습니다.103 ob/ob 마우스 연구에서 여러 분자가 KD 동안 고혈당 및 고인슐린혈증의 개선에 관여하는 것으로 나타났습니다. KD가 고혈당을 개선할 때 특정 O-GlcNAc 변형 단백질의 발현이 변화합니다.104 간 지방 형성에 관여하는 두 가지 주요 효소인 지방산 합성 효소와 아세틸-CoA 카르복실라제 1은 일반 사료를 먹인 ob/ob 마우스에는 존재하지만 KD를 먹인 마우스에는 존재하지 않습니다.105 KD 투여는 당뇨병 마우스에서 포도당 수송체 2형의 간 mRNA 발현을 감소시키고 섬유아세포 성장인자 21의 발현을 증가시켰습니다.106 포도당 수송체 2형은 췌장 β 세포에서 포도당 유도 인슐린 분비에 중요한 역할을 합니다107 따라서 포도당 수송체 2형 발현 감소는 T2DM에서 인슐린 수치 감소와 인슐린 저항성 개선을 시사합니다. 섬유아세포 성장 인자 21은 지질 이화 작용을 촉진하고 인슐린 저항성을 개선하는 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체 α의 중요한 표적 유전자입니다.108 또한 β-HB는 T2DM의 발병과 관련된 상향 조절된 염증 경로인 핵 인자 κB(NF-κB) 신호를 억제할 수 있습니다.109

나트륨 포도당 공동 수송체 2(SGLT2) 억제제 및 인슐린과 같은 다른 약물 치료를 받고 있는 T2DM 환자에게 KD를 처방할 때는 주의해야 합니다. T2DM 환자에게 심혈관계 이점을 제공하는 SGLT2 억제제는 포도당에서 지질 이용으로의 대사 전환을 매개하여 친케톤 생성 효과도 발휘할 수 있습니다. 따라서 이미 SGLT2 억제제를 투여 중인 T2DM 환자가 KD를 투여할 경우 당화혈색소성 당뇨병성 케톤산증이 발생할 위험이 상당히 높아지므로 SGLT2 억제제를 투여 중인 T2DM 환자에게는 KD를 처방해서는 안 됩니다.111 탄수화물 제한은 인슐린 및 인슐린 분비 촉진제를 투여받는 환자의 저혈당 위험을 증가시킬 수 있으므로, T2DM 환자에게 KD를 처방할 때는 혈당 조절 목표와 항당뇨병 치료 유형에 따라 약물 용량을 수정할 것을 권장합니다.112

Obesity

With the increasing preval‎ence of obesity, the 21st century has witnessed the emergence of various diet programs, with the KD at the forefront, for promoting weight loss and enhancing physical performance. Many studies have demonstrated that the KD is a potentially promising diet for reducing obesity while maintaining the capacity for physical activity. A study conducted in 2016 showed that short-term KD followed by an almost carbohydrate-free diet effectively reduced body weight, waist circumference, blood pressure, and insulin resistance in clinically healthy morbidly obese adults with body mass index (BMI) ≥ 45 kg/m.2,113 In a long-term study, the KD significantly decreased BMI, blood cholesterol, and plasma glucose, and increased weight loss, thereby reducing the risk factors for various obesity-associated chronic diseases, in obese hypercholesterolemic patients with BMI > 35 kg/m2 without any side effects.114 In a controlled study enrolling 20 participants who received the VLCKD, a significant improvement in biochemical parameters was observed after 8 weeks of KD adherence, which included a reduction in BMI, LDL-C, TGs, insulinemia, and liver transaminases.

In addition, KD has a more beneficial effect on obesity than other diets. In a meta-analysis of 11 studies, significant weight reductions were reported in the LCD group when compared to the low-fat diet group. Interestingly, the authors attributed this effect to a lower energy intake rather than the macronutrient composition.115 In individuals assigned to a VLCKD, the body weight (weighted mean difference [WMD]−0.91 kg, 1,415 patients), TG (WMD 0.18 mmol/l, 1,258 patients), and diastolic blood pressure (WMD-1.43 mmHg, 1,298 patients) decreased, whereas HDL-C (WMD 0.09 mmol/l, 1,257 patients) and LDL-C (WMD 0.12 mmol/l, 1,255 patients) increased, and resulted in a greater weight loss than in those assigned to a low-fat diet in the long term; thus, a VLCKD may be an alternative option in obesity.116 Similarly, a meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs) demonstrated that, compared to low-fat diets, KD more effectively improved the metabolic parameters associated with glycemic, weight, and lipid control in obese participants, especially those with preexisting diabetes.117

Plasma lipids constitute the main exigent concern with the KD in the treatment of obesity. The general opinion is that a low-carbohydrate, high-protein, and high-fat diet is potentially unhealthy because it may increase LDL-C and TGs, which is an especially important issue in obese individuals. However, several lines of evidence support the positive effects of the KD on these cardiovascular risk factors. The majority of studies amply demonstrate that reduced carbohydrate uptake can decrease total cholesterol and TG levels and increase the HDL-C level.116,118 Furthermore, KD increase the size and volume of LDL-C particles59 which could alleviate the risk of cardiovascular disease that is attributable to the higher atherogenicity of smaller LDL particles. In addition, KD influence endogenous cholesterol synthesis, whereby an increase in blood glucose and insulin levels increases endogenous cholesterol synthesis. In turn, reduced carbohydrate uptake accompanied by proper cholesterol intake inhibits cholesterol biosynthesis.

The KD is obviously effective in the weight control of obese individuals; however, the underlying mechanism is incompletely understood. Researchers have proposed several mechanisms for the KD effect on weight loss including: (1) reduced appetite due to the higher satiety effect of proteins (by increasing the concentrations of “satiety” hormones, such as glucagon-like peptide-1, cholecystokinin, and ghrelin),119,120 effect on appetite-control hormones,121 and a possible direct suppression of appetite by KBs, such as β-HB, which act both in energy/satiety signaling and in mediating the central satiety signal;122,123 (2) reduced lipogenesis due to improved insulin resistance124 and increased lipolysis due to increased expression‎ of lipolytic enzymes, such as adipose triglyceride lipase, hormone-sensitive lipase, and lipoprotein lipase;125 (3) higher metabolic efficiency in consuming fats that is indicated by the reduction in the resting respiratory quotient;126,127 and (4) increased energy consumption due to increased gluconeogenesis, which is an energy-intensive process that costs ~400–600 Kcal/day and the thermic effect of protein, which has the highest energy cost among all the three macronutrients (Fig. 3).128,129

Besides fat and weight loss, the KD can exert a series of other beneficial effects on obesity. Insulin resistance is common in obese patients. Very-low-carbohydrate diets could improve glycemic control, HbA1c levels, and lipid markers in obese individuals before obvious weight loss occur, which indicates that the KD could improve metabolic markers independent of weight loss. Moreover, in isocaloric experiments, the KD showed a dramatic improvement of metabolic markers than a low-fat diet in obese participants with insulin resistance.130 The KD may protect against obesity-induced cognitive damage131 and confer positive effects on mood in obese participants.132,133 Another postulated beneficial effect of KD is related to longevity. Although restricted to animal studies, the KD is related to several pathways in metabolic syndrome and cancer, including increased 5′ adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) activity, inhibition of the mTOR/AKT pathway,134 lowering the serum ratio of insulin-like growth factor/IGF-binding protein 3135 and increasing peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α expression‎ (a master mitochondrial metabolic regulator that can increase mitochondrial biogenesis).136

비만

비만의 유병률이 증가함에 따라 21세기에는 체중 감량과 신체 기능 향상을 위한 다양한 다이어트 프로그램이 등장했으며, 그 선두에 KD가 있습니다. 많은 연구에서 KD가 신체 활동 능력을 유지하면서 비만을 줄일 수 있는 잠재적으로 유망한 식단이라는 사실이 입증되었습니다. 2016년에 실시된 한 연구에 따르면 체질량지수(BMI)가45kg/m2 이상인 임상적으로 건강한 병적 비만 성인의 체중, 허리둘레, 혈압, 인슐린 저항성을 효과적으로 감소시키는 데 단기적으로 탄수화물이 거의 없는 KD 식단을 따르는 것으로 나타났습니다.113 장기 연구에서 KD는 부작용 없이 BMI 35 kg/m2 이상의 비만 고콜레스테롤혈증 환자에서 BMI, 혈중 콜레스테롤 및 혈장 포도당을 유의하게 감소시키고 체중 감소를 증가시켜 다양한 비만 관련 만성 질환의 위험 요인을 감소시켰습니다.114 20명의 참가자를 대상으로 한 대조 연구에서 VLCKD를 투여한 결과, 8주 동안 KD를 복용한 후 BMI, LDL-C, TG, 인슐린혈증, 간 트랜스아미나제 감소 등 생화학적 지표가 크게 개선되는 것이 관찰되었습니다.

또한 KD는 다른 식단보다 비만에 더 유익한 효과가 있습니다. 11개 연구에 대한 메타 분석에서 저지방 다이어트 그룹과 비교했을 때 LCD 그룹에서 유의미한 체중 감소가 보고되었습니다. 흥미롭게도 저자들은 이러한 효과가 다량 영양소 구성보다는 에너지 섭취량 감소에 기인한다고 설명했습니다.115 VLCKD에 배정된 환자들의 체중(가중평균차[WMD]-0.91 kg, 1,415명), TG(WMD 0.18 mmol/l, 1,258명), 이완기 혈압(WMD-1.43 mmHg, 1,298명)은 감소한 반면, HDL-C(WMD 0. 09 mmol/l, 1,257명) 및 LDL-C(WMD 0.12 mmol/l, 1,255명)는 증가했으며, 장기적으로 저지방 식단을 섭취한 환자보다 더 큰 체중 감소 효과를 보였으므로 VLCKD가 비만에 대한 대안이 될 수 있습니다.116 마찬가지로, 무작위 대조 시험(RCT)의 메타 분석에 따르면 저지방 식단에 비해 KD는 비만 참가자, 특히 기존 당뇨병이 있는 참가자의 혈당, 체중 및 지질 조절과 관련된 대사 매개 변수를 더 효과적으로 개선하는 것으로 나타났습니다.117

혈장 지질은 비만 치료에서 KD의 주요 관심사입니다. 저탄수화물, 고단백, 고지방 식단은 비만인 사람에게 특히 중요한 문제인 LDL-C와 TG를 증가시킬 수 있기 때문에 잠재적으로 건강에 좋지 않다는 것이 일반적인 견해입니다. 그러나 이러한 심혈관 위험 요인에 대한 KD의 긍정적인 효과를 뒷받침하는 여러 증거가 있습니다. 대부분의 연구에 따르면 탄수화물 섭취를 줄이면 총 콜레스테롤과 TG 수치가 감소하고 HDL-C 수치가 증가합니다.116,118 또한, KD는 LDL-C 입자의 크기와 부피를 증가시켜59 작은 LDL 입자의 높은 죽종 생성성으로 인한 심혈관 질환의 위험을 완화할 수 있습니다. 또한, KD는 내인성 콜레스테롤 합성에 영향을 미쳐 혈당과 인슐린 수치가 증가하면 내인성 콜레스테롤 합성이 증가합니다. 결과적으로 적절한 콜레스테롤 섭취와 함께 탄수화물 섭취가 감소하면 콜레스테롤 생합성이 억제됩니다.

KD는 비만한 사람의 체중 조절에 분명히 효과적이지만, 근본적인 메커니즘은 불완전하게 이해되고 있습니다. 연구자들은 체중 감량에 대한 KD 효과에 대해 다음과 같은 몇 가지 메커니즘을 제안했습니다: (1) 단백질의 높은 포만 효과로 인한 식욕 감소(글루카곤 유사 펩타이드-1, 콜레시스토키닌, 그렐린과 같은 “포만” 호르몬의 농도 증가),119,120 식욕 조절 호르몬에 미치는 영향,121 에너지/포만 신호와 중앙 포만 신호를 매개하는 β-HB와 같은 KB의 직접적인 식욕 억제 가능성에 의한 식욕 억제; 122,123 (2) 인슐린 저항성 개선으로 인한 지방 생성 감소124 및 지방 트리글리세리드 리파제, 호르몬 민감성 리파제, 지단백질 리파제와 같은 지방 분해 효소의 발현 증가로 인한 지방 분해 증가;125 (3) 휴식 호흡 지수 감소로 나타나는 지방 섭취 시 대사 효율성 증가; 126,127 및 (4) ~ 400-600 Kcal / 일의 에너지 집약적 인 과정 인 포도당 생성 증가와 세 가지 다량 영양소 중 에너지 비용이 가장 높은 단백질의 열 효과로 인한 에너지 소비 증가 (그림. 3).128,129

지방과 체중 감소 외에도 KD는 비만에 유익한 여러 가지 효과를 발휘할 수 있습니다. 비만 환자에게는 인슐린 저항성이 흔합니다. 초저탄수화물 식단은 뚜렷한 체중 감소가 일어나기 전에 비만인의 혈당 조절, 당화혈색소 수치 및 지질 마커를 개선할 수 있으며, 이는 KD가 체중 감소와 무관하게 대사 마커를 개선할 수 있음을 나타냅니다. 또한, 등방성 열량 실험에서 KD는 인슐린 저항성이 있는 비만 참가자의 저지방 식단보다 대사 지표의 극적인 개선을 보여주었습니다.130 KD는 비만으로 인한 인지 손상으로부터 보호하고131 비만 참가자의 기분에 긍정적인 효과를 줄 수 있습니다.132,133 KD의 또 다른 유익한 효과는 장수와 관련이 있다고 가정하고 있습니다. 동물 연구에 국한되어 있지만, KD는 5′ 아데노신 모노포스페이트 활성화 단백질 키나제(AMPK) 활성 증가, mTOR/AKT 경로 억제 등 대사증후군 및 암의 여러 경로와 관련이 있습니다, 134 인슐린 유사 성장 인자/IGF 결합 단백질 3135의 혈청 비율을 낮추고 퍼옥시좀 증식 인자 활성화 수용체-γ 활성제-1α(미토콘드리아 생성을 증가시킬 수 있는 미토콘드리아 대사 조절 인자) 발현을 증가시킵니다. 136

Nonalcoholic fatty liver disease

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a highly preval‎ent disease that is characterized by hepatic adiposity, which comprises fatty liver, fibrosis, and inflammation. The earliest stage of NAFLD is hepatic steatosis, wherein TG accumulate in >5% of hepatocytes or the intrahepatic TG concentrations exceed 55 mg/g liver (5.5%).137,138 Weight loss is recommended for the general clinical management of NAFLD.

The LCDs, especially those with high-fat content, are reported to have a worsening effect on hepatic steatosis due to the influence on cholesterol levels and hepatic function. However, the beneficial effects of KD on NAFLD have been widely reported. A meta-analysis of ten studies examining the effects of LCDs on NAFLD revealed that participants with NAFLD who followed LCDs exhibited a significant reduction in intrahepatic lipid content; however, there was no significant alteration in the concentration of liver enzymes.139 Moreover, the KD exerts a more beneficial effect on NAFLD parameters than interventions such as calorie-restricted and low-fat diets. A small clinical trial revealed a greater reduction in intrahepatic TGs in patients with NAFLD after a 2-week carbohydrate-restricted diet without calorie restriction than in patients who received a calorie-restricted diet, without any significant weight-loss differences in the two treatment groups.140 Consistently, a 2-year multicenter trial that included more than 300 patients who enrolled in a comprehensive lifestyle modification regimen demonstrated similar weight-loss patterns with low-fat diets and LCDs, although the LCD group displayed superior HDL-C profiles.141

The KD might protect against NAFLD through several mechanisms142 (Fig. 3). On one hand, due to its low-carbohydrate content, the KD could decrease insulin levels, with a consequent increase in fat oxidation and reduced lipogenesis,143 and induce a microbiome shift, with increased folate production and limited inflammatory and oxidative stress.54 On the other hand, the KD-induced KBs may result in (1) satiety, which limits food intake and facilitates weight loss;144 and (2) epigenetic modifications, which play an important role in NAFLD pathogenesis. For example, β-HB increases the histone acetylation of genes that encode resistance factors against oxidative stress;145 (3) activates GPR109A, which is widely expressed in various types of immune cells and exerts anti-inflammatory effects in many diseases, including obesity, inflammatory bowel disease, and cancer;109,146 (4) inhibits NLRP3,147 a key inflammasome that activates pro-inflammatory cytokines, such as IL-1β and IL-18, which closely correlate with obesity and T2DM pathogenesis.148

비알코올성 지방간 질환

비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 지방간, 섬유증, 염증으로 구성된 간 지방이 특징인 유병률이 높은 질환입니다. NAFLD의 가장 초기 단계는 간 지방증으로, 간세포의 5% 이상에 TG가 축적되거나 간 내 TG 농도가 55 mg/g 간(5.5%)을 초과합니다.137,138 NAFLD의 일반적인 임상 관리에는 체중 감량이 권장됩니다.

특히 지방 함량이 높은 LCD는 콜레스테롤 수치와 간 기능에 영향을 미치기 때문에 간 지방증을 악화시키는 것으로보고되었습니다. 그러나 KD가 NAFLD에 미치는 유익한 효과는 널리 보고되고 있습니다. LCD가 NAFLD에 미치는 영향을 조사한 10건의 연구에 대한 메타 분석에 따르면, LCD를 섭취한 NAFLD 환자는 간내 지질 함량이 유의하게 감소했지만 간 효소 농도에는 큰 변화가 없었습니다.139 또한 KD는 칼로리 제한 및 저지방 식단과 같은 중재보다 NAFLD 매개 변수에 더 유익한 효과를 발휘합니다. 소규모 임상 시험에 따르면, 칼로리 제한 없이 2주간 탄수화물 제한 식단을 섭취한 NAFLD 환자의 간내 TG가 칼로리 제한 식단을 섭취한 환자보다 더 많이 감소했으며, 두 치료 그룹 간 체중 감소에는 큰 차이가 없었습니다.140 종합적인 생활습관 교정 요법에 등록한 300명 이상의 환자를 대상으로 한 2년간 다기관 시험에서는 저지방 식단과 LCD에서 유사한 체중 감소 패턴이 나타났지만 LCD 그룹이 우수한 HDL-C 프로파일을 나타냈습니다.141

KD는 여러 가지 메커니즘을 통해 NAFLD를 예방할 수 있습니다142 (그림 3). 한편으로, 저탄수화물 함량으로 인해 KD는 인슐린 수치를 감소시켜 결과적으로 지방 산화를 증가시키고 지방 생성을 감소시킬 수 있으며,143 엽산 생성을 증가시키고 염증 및 산화 스트레스를 제한하여 미생물군집 변화를 유도합니다.54 다른 한편으로, KD로 인한 KB는 (1) 포만감을 유발하여 음식 섭취를 제한하고 체중 감소를 촉진할 수 있으며,144 (2) NAFLD 발병에 중요한 역할을 하는 후생유전학적 변형을 유발할 수 있습니다. 예를 들어, β-HB는 산화 스트레스에 대한 저항 인자를 암호화하는 유전자의 히스톤 아세틸화를 증가시킵니다.145 (3) 다양한 유형의 면역 세포에서 널리 발현되고 비만, 염증성 장 질환 및 암을 포함한 많은 질병에서 항염증 효과를 발휘하는 GPR109A를 활성화합니다; 109,146 (4) 비만 및 T2DM 발병과 밀접한 관련이 있는 IL-1β 및 IL-18과 같은 전 염증성 사이토카인을 활성화하는 주요 인플라마좀인 NLRP3,147을 억제합니다. 148

Polycystic ovarian syndrome

The polycystic ovarian syndrome (PCOS) is closely related to other metabolic and endocrinological abnormalities, including insulin resistance, hyperinsulinemia, T2DM, dyslipidemia, and hyperandrogenism, and is characterized by insulin resistance, androgen excess, and abnormal gonadotropin dynamics. Therefore, the treatment goal is to improve insulin resistance and weight loss and decrease luteinizing hormone (LH)/follicle-stimulating hormone (FSH) ratios and excess androgen levels (Fig. 3).

The KD has been postulated to have a positive impact on women with PCOS. A study implemented a 6-month period of the KD for women diagnosed with PCOS, with BMI greater than 27 kg/m2, and no other serious medical conditions. After 24 weeks, women with PCOS showed a significant decrease in fasting serum insulin (pre, post-design: 23.5 to post-design: 8.2), in the LH/FSH ratio (2.23 to 1.21), and the free testosterone level (2.19 to 1.70). Furthermore, participants had an overall mean weight loss of 12.1% and a mean 4.0 kg/m2 decrease in BMI.149 A crossover study compared the effects of a standard diet and an LCD on PCOS and showed that the LCD decreased glycemia, fasting serum insulin, and testosterone, and increased insulin sensitivity.150 Paoli et al. reported similar results, with significant reductions in BMI, glycemia, insulin, LDL-C, HDL-C, TGs, LH, testosterone, and dehydroepiandrosterone sulfate. The initial reversal of the LH/FSH ratio did not persist after 12 weeks.151 Although these studies demonstrated a beneficial effect of the KD on PCOS, they have limitations such as small sample size, broad age range, single-arm design, and a short intervention time interval.

The exact mechanism by which the KD achieves therapeutic benefits in PCOS remains unclear. The exact mechanism by which KD achieves therapeutic benefit on PCOS remains unclear. A variety of studies identify a central role of insulin resistance in the pathogenesis of PCOS. Fasting insulin shows a positive correlation with androgen levels in women with PCOS.152 Insulin stimulates increased production of androgens in theca cells isolated from women with PCOS, which effect is mediated by the insulin receptor.153 Furthermore, excess insulin inhibits liver sex hormone-binding globulin synthesis, which increased the delivery of free androgens to target tissue. It has also been reported that AMPK, a regulator of cellular metabolism and energy balance, plays an essential role in the improvements of KD toward PCOS.154

다낭성 난소 증후군

다낭성 난소 증후군(PCOS)은 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, T2DM, 이상지질혈증, 고안드로겐증 등 다른 대사 및 내분비학적 이상과 밀접한 관련이 있으며 인슐린 저항성, 안드로겐 과다, 성선 자극 호르몬 역학 이상 등이 특징입니다. 따라서 치료 목표는 인슐린 저항성과 체중 감소를 개선하고 황체 형성 호르몬(LH)/난포 자극 호르몬(FSH) 비율과 과잉 안드로겐 수치를 낮추는 것입니다(그림 3).

KD는 다낭성 난소 증후군 여성에게 긍정적인 영향을 미치는 것으로 추정되고 있습니다. 한 연구에서는 BMI가 27kg/㎡ 이상이고 다른 심각한 의학적 질환이 없는 다낭성 난소 증후군 진단을 받은 여성을 대상으로 6개월간 KD를 시행했습니다. 24주 후, PCOS 여성은 공복 혈청 인슐린(설계 전: 23.5에서 설계 후: 8.2), LH/FSH 비율(2.23에서 1.21), 유리 테스토스테론 수치(2.19에서 1.70)가 유의하게 감소한 것으로 나타났습니다. 또한, 참가자들은 전체 평균 체중이 12.1% 감소하고 BMI는 평균 4.0kg/㎡ 감소했습니다.149 교차 연구에서 표준 식단과 LCD가 PCOS에 미치는 영향을 비교한 결과, LCD가 혈당, 공복 혈청 인슐린, 테스토스테론을 감소시키고 인슐린 감수성을 증가시키는 것으로 나타났습니다.150 Paoli 등은 비슷한 결과를 보고했는데, BMI, 혈당, 인슐린, LDL-C, HDL-C, TG, LH, 테스토스테론, 디하이드로에피안드로스테론 황산염이 유의미하게 감소했습니다. 12주 후에도 LH/FSH 비율의 초기 반전은 지속되지 않았습니다.151 이러한 연구는 KD가 PCOS에 유익한 효과가 있음을 입증했지만 표본 규모가 작고 연령대가 넓으며 단일군 설계, 짧은 개입 시간 간격 등의 한계가 있습니다.

KD가 PCOS에서 치료 효과를 얻는 정확한 메커니즘은 아직 명확하지 않습니다. KD가 다낭성 난소 증후군에 치료 효과를 나타내는 정확한 메커니즘은 아직 명확하지 않습니다. 다양한 연구에서 다낭성 난소 증후군 발병에 인슐린 저항성이 핵심적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다. 공복 인슐린은 PCOS 여성의 안드로겐 수치와 양의 상관관계를 보입니다.152 인슐린은 PCOS 여성으로부터 분리한 테카 세포에서 안드로겐 생성을 증가시키고, 이 효과는 인슐린 수용체에 의해 매개됩니다.153 또한 과도한 인슐린은 간 성호르몬 결합 글로불린 합성을 억제하여 유리 안드로겐의 표적 조직으로의 전달을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 또한 세포 대사와 에너지 균형을 조절하는 AMPK가 다낭성 난소 증후군에 대한 KD의 개선에 필수적인 역할을 하는 것으로 보고되었습니다.154

Function in neurodegenerative diseases

Alzheimer’s disease

Alzheimer’s disease (AD) affects ~50 million people worldwide and is characterized by cognitive impairment that is associated with a progressive decline in memory, impaired self-care, disorientation, and personality changes.14 AD induces changes in amyloid precursor protein cleavage and production of the amyloid precursor protein fragment beta-amyloid (Aβ) along with hyperphosphorylated tau protein aggregation.155 Patients with AD have mitochondrial dysfunction and metabolic changes, such as impaired glucose utilization in the brain.156 During the past decades, changes in dietary patterns and lifestyle modifications have had potential application in the treatment of AD and have received extensive attention in AD research, including calorie restriction, dietary approaches to stop hypertension, Mediterranean diet, and the KD.157

The KD is a biochemical model of fasting or starvation, which promotes the utilization of KBs as the dominant fuel source to replace glucose in the central nervous system.158 This may modulate the neuropathological and biochemical changes observed in AD, and the KD can directly reduce the accumulation of amyloid plaques while reversing Aβ toxicity; furthermore, KBs may protect against Aβ neurotoxicity.159 Kashiwaya et al. treated cultured rat hippocampal cells with Aβ, β-HB, or both Aβ plus β-HB. Treatment with Aβ alone resulted in reduced neurite numbers and length compared to controls, and the additional treatment with β-HB reversed Aβ toxicity, suggesting that β-HB could potentially play a neuroprotective role against Aβ toxicity.160

In addition, the development of AD is associated with hypometabolism, mitochondrial dysfunction, oxidative stress, and inflammation (Fig. 4).161,162,163,164 Impaired glucose uptake and utilization in regional brain energy-substrate hypometabolism may be one of the earliest hallmarks of AD and suggests a potential avenue for compensating the brain energy deficit in AD dementia with ketones.165 Both β-HB and acetoacetate bypass glycolysis to reduce acetyl-CoA, which can then be channeled into the Krebs cycle, and can thus increase energy availability in the brain.166 In AD, brain ketone uptake is unimpaired, which makes KBs a viable alternative energy source.

알츠하이머병

알츠하이머병(AD)은 전 세계적으로 약 5천만 명이 앓고 있으며 점진적인 기억력 감퇴, 자기 관리 장애, 방향 감각 상실, 성격 변화와 관련된 인지 장애가 특징입니다.14 AD는 아밀로이드 전구체 단백질 절단과 아밀로이드 전구체 단백질 조각 베타 아밀로이드(Aβ) 생성의 변화와 함께 고인산화된 타우 단백질 응집을 유도합니다.155 AD 환자는 미토콘드리아 기능 장애와 뇌의 포도당 이용 장애와 같은 대사 변화가 있습니다.156 지난 수십 년 동안 식이 패턴의 변화와 생활 방식 수정은 AD 치료에 잠재적으로 적용되었으며 칼로리 제한, 고혈압을 막기 위한 식이 접근법, 지중해식 식단 및 KD를 포함하여 AD 연구에서 광범위한 관심을 받았습니다.157

KD는 금식 또는 기아의 생화학적 모델로, 중추 신경계에서 포도당을 대체하는 주요 연료 공급원으로서 KB의 활용을 촉진합니다.158 이는 AD에서 관찰되는 신경병리학적 및 생화학적 변화를 조절할 수 있으며, KD는 아밀로이드 플라크의 축적을 직접적으로 감소시키면서 Aβ 독성을 역전시킬 수 있으며, 나아가 KB는 Aβ 신경독성으로부터 보호할 수 있습니다.159 Kashiwaya 등은 배양된 쥐 해마 세포에 Aβ, β-HB 또는 Aβ와 β-HB를 모두 처리한 결과, 배양된 쥐 해마 세포가 Aβ 독성으로부터 보호되었습니다. Aβ만 처리한 결과 대조군에 비해 뉴라이트 수와 길이가 감소했으며, β-HB를 추가로 처리하면 Aβ 독성이 역전되어 β-HB가 잠재적으로 Aβ 독성에 대한 신경 보호 역할을 할 수 있음을 시사합니다.160

또한, AD의 발병은 저대사, 미토콘드리아 기능 장애, 산화 스트레스 및 염증과 관련이 있습니다(그림 4).161,162,163,164 국소 뇌 에너지 기질 저대사에서의 포도당 흡수 및 이용 장애는 AD의 초기 특징 중 하나이며 케톤으로 AD 치매의 뇌 에너지 결핍을 보상하는 잠재적인 길을 제시합니다.165 β-HB와 아세토아세테이트는 모두 해당 작용을 우회하여 아세틸-CoA를 감소시킨 다음 크렙스 주기로 전달하여 뇌의 에너지 가용성을 높일 수 있습니다.166 AD에서는 뇌 케톤 흡수가 손상되지 않으므로 KB를 실행 가능한 대체 에너지원으로 만들 수 있습니다.

Fig. 4

Mechanisms of the KD on neuromuscular and neurodegenerative diseases, including AD, PD, ALS, and epilepsy. Ketogenic diets altered the neuropathological and biochemical behavior through a variety of mechanisms including increasing mitochondrial function and ATP producing, decreasing oxidation stress and inflammation in the brain, and improving motor function and motor neuron survival

알츠하이머병, 파킨슨병, 루게릭병, 간질 등 신경근육 및 신경 퇴행성 질환에 대한 케토제닉 다이어트의 기전. 케토제닉 식단은 미토콘드리아 기능 및 ATP 생성 증가, 뇌의 산화 스트레스 및 염증 감소, 운동 기능 및 운동 신경세포 생존 개선 등 다양한 메커니즘을 통해 신경 병리학적 및 생화학적 행동을 변화시켰습니다.

Full size image

Mitochondrial dysfunction and oxidative stress play significant roles in neurodegenerative diseases, and both generate high levels of reactive oxygen species (ROS), which are harmful to all cellular macromolecules.167 Importantly, the KD could improve mitochondrial numbers and function by inhibiting glycolysis and increasing KB formation to provide neuroprotective benefits in the neuronal cell line (SH-SY5Y).168 In addition, KBs may regulate the homeostatic status of mitochondria by modulating calcium-induced membrane permeability transition.169 Moreover, the KD elevates brain ATP and induces a higher phosphocreatine/creatine ratio and glutamate levels, but decreases glycogen levels.170 Lu et al. reported that the KD increased superoxide dismutase activity and attenuated oxidative stress by activating Nrf2.171

Furthermore, the KD reduces inflammation through established effects. The β-HB receptor HCA2 could activate a neuroprotective phenotype of macrophages depending on PGD2 production by COX1 and hematopoietic PGD2 synthase.172 Pretreatment with the KD is associated with a reduction of pro-inflammatory cytokines, such as IL-1β and tumor necrosis factor alpha (TNF-α), which are induced by lipopolysaccharide injection, thereby suggesting that KD has anti-inflammatory properties.173 Another mechanism of KD is the inhibition of histone deacetylases (HDACs) by the β-HB.163 HDACs are a kind of protease that alters chromatin structure, and accessibility. HDACs are inhibited by β-HB, which improves memory function and synaptic plasticity.170,174 Moreover, the KD inhibits the activation of NF-κB in activated B cells and downregulates COX2.77 Thus, the KD could regulate dysregulated brain metabolism, mitochondrial homeostasis, and inflammation in AD.

In a transgenic mouse model of AD, the KD reduced the level of soluble Aβ deposits in the brain by 25% after only 40 days.175 In addition, treatment with the KD, exogenous β-HB, and MCT reduced brain Aβ levels and improved cognitive ability.176 When a mouse model of AD was fed a KD for 43 days, serum levels of the KB β-HB increased, total Aβ levels decreased, mitochondrial function improved, and oxidative stress decreased compared to controls.177 Aged dogs receiving MCT showed dramatically improved mitochondrial function and decreased oxidative damage compared to age-matched controls.178 In aged rats, the KD improved cognitive performance due to increased angiogenesis and capillary density, supporting the theory that diet-induced ketosis is beneficial in the treatment of neurodegenerative conditions.179

Clinical data show that significant increases in β-HB levels and improved memory were observed in 20 participants with AD or mild cognitive impairment when they were administered MCT.180 A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial compared the effects of MCT on memory and cognition and demonstrated that elevated serum β-HB levels improved cognitive function and memory. Phillips et al. conducted a randomized crossover trial of a modified ketogenic diet in the treatment of Alzheimer’s disease. The results showed that patients achieved sustained physiological ketosis (12-week mean beta-hydroxybutyrate level: 0.95 ± 0.34 mmol/L). Compared with the usual diet, patients on the ketogenic diet increased their mean within-individual ADCS-ADL (P = 0.0067) and QOL-AD (P = 0.023) scores.181 Another study compared an LCD with a high-carbohydrate diet in 23 adult patients treated with MCTs for 6 weeks. The LCD showed better memory performance and was positively correlated with levels of KBs.182 Krikorian et al. reported maximum cognitive benefit of KD treatment in ApoE4(−) patients after 24-week treatment with MCT or a ketogenic product compared to placebo.183 This observational study was limited to ApoE4(−) patients with mild AD. In a recent study, MCT was administered to 20 Japanese patients with mild to moderate AD over 12 weeks, and 120 min after MCT intake, the level of KBs increased; after 8 weeks, the patients demonstrated significant improvement in their immediate and delayed memory tests compared to their baseline scores. Additional research is warranted to determine the therapeutic benefits of MCT in patients with AD and to ascertain how APOE-4 status may mediate β-HB efficacy.

미토콘드리아 기능 장애와 산화 스트레스는 신경 퇴행성 질환에서 중요한 역할을 하며, 둘 다 모든 세포 거대 분자에 해로운 활성 산소 종(ROS)을 높은 수준으로 생성합니다.167 중요한 것은 KD가 해당 작용을 억제하고 KB 형성을 증가시켜 신경 세포주(SH-SY5Y)에서 신경 보호 효과를 제공함으로써 미토콘드리아의 수와 기능을 개선할 수 있다는 것입니다.168 또한 KB는 칼슘에 의한 막 투과성 전이를 조절하여 미토콘드리아의 항상성 상태를 조절할 수 있습니다.169 또한, KD는 뇌 ATP를 상승시키고 포스포크레아틴/크레아틴 비율과 글루타메이트 수준을 높이지만 글리코겐 수준을 감소시킵니다.170 Lu 등은 KD가 Nrf2를 활성화하여 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 활성을 증가시키고 산화 스트레스를 약화시킨다고 보고했습니다.171

또한, KD는 확립된 효과를 통해 염증을 감소시킵니다. β-HB 수용체 HCA2는 COX1 및 조혈 PGD2 합성효소에 의한 PGD2 생성에 따라 대식세포의 신경 보호 표현형을 활성화할 수 있습니다.172 KD로 전처리하면 지질 다당류 주사로 유도되는 IL-1β 및 종양 괴사인자 알파(TNF-α) 같은 전염성 사이토카인이 감소하여 KD가 항염증 작용을 한다는 것을 시사하는 것으로 알려져 있습니다.173 KD의 또 다른 메커니즘은 β-HB에 의한 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC)의 억제입니다.163 HDAC는 염색질 구조와 접근성을 변화시키는 일종의 프로테아제입니다. HDAC는 β-HB에 의해 억제되어 기억 기능과 시냅스 가소성을 개선합니다.170,174 또한, KD는 활성화된 B 세포에서 NF-κB의 활성화를 억제하고 COX2를 하향 조절합니다.77 따라서 KD는 조절 장애가 있는 뇌 대사, 미토콘드리아 항상성 및 AD의 염증을 조절할 수 있습니다.

AD 형질전환 마우스 모델에서 KD는 40일 만에 뇌의 용해성 Aβ 침착물 수준을 25% 감소시켰습니다.175 또한, KD, 외인성 β-HB 및 MCT로 치료하면 뇌 Aβ 수준이 감소하고 인지 능력이 향상되었습니다.176 AD 마우스 모델에 43일 동안 KD를 먹였더니 혈청 β-HB 수준이 증가하고 총 Aβ 수준이 감소하며 미토콘드리아 기능이 개선되고 산화 스트레스는 대조군에 비해 감소했습니다.177 MCT를 섭취한 고령 개는 연령이 일치하는 대조군에 비해 미토콘드리아 기능이 극적으로 개선되고 산화 손상이 감소했습니다.178 고령 쥐의 경우, 혈관 신생 및 모세혈관 밀도 증가로 인해 인지 능력이 개선되어 식이 유발 케톤증이 신경 퇴행성 질환 치료에 유익하다는 이론을 뒷받침합니다.179

임상 데이터에 따르면 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애가 있는 20명의 참가자에게 MCT를 투여했을 때 β-HB 수치가 크게 증가하고 기억력이 개선된 것으로 나타났습니다.180 무작위, 이중맹검, 위약 대조, 다기관 시험에서 기억과 인지에 대한 MCT의 효과를 비교한 결과 혈청 β-HB 수치 상승이 인지 기능과 기억력을 개선하는 것으로 입증되었습니다. 필립스 등은 알츠하이머병 치료를 위한 변형 케톤 생성 식단에 대한 무작위 교차 시험을 실시했습니다. 그 결과 환자들은 지속적인 생리적 케토시스(12주 평균 베타-하이드록시부티레이트 수치: 0.95 ± 0.34 mmol/L)를 달성했습니다. 케토제닉 식단을 섭취한 환자들은 일반적인 식단과 비교했을 때, 개인별 평균 ADCS-ADL(P= 0.0067) 및 QOL-AD(P= 0.023) 점수가 증가했습니다.181 또 다른 연구에서는 6주 동안 MCT로 치료받은 성인 환자 23명을 대상으로 LCD와 고탄수화물 식단을 비교했습니다. LCD는 더 나은 기억력을 보였으며, KB 수치와 양의 상관관계를 보였습니다.182 크리코리안(Krikorian) 등은 위약과 비교하여 24주간 MCT 또는 케톤 생성 제품으로 치료한 후 ApoE4(-) 환자에서 KD 치료의 최대 인지 혜택을 보고했습니다.183 이 관찰 연구는 경미한 AD를 가진 ApoE4(-) 환자로 제한되었습니다. 최근의 한 연구에서는 경증에서 중등도 AD 환자 20명에게 12주 동안 MCT를 투여한 결과, MCT 섭취 후 120분 후 KB 수치가 증가했으며, 8주 후 환자들의 즉각 및 지연 기억력 테스트에서 기준점수에 비해 유의미한 개선이 나타났습니다. 알츠하이머병 환자에서 MCT의 치료 효과를 확인하고 APOE-4 상태가 β-HB 효능을 매개하는 방법을 확인하기 위한 추가 연구가 필요합니다.

Parkinson’s disease

Parkinson’s disease (PD) is the commonest serious movement disorder worldwide and affects ~1% of adults who are older than 60 years.184 PD is characterized by the loss of nigrostriatal dopaminergic neurons and a deficit in mitochondrial respiration. α-Synuclein is an overexpression‎ protein in PD while its relationship with PD is unknown. The knockout of α-Synuclein only increased the number of dopamine neurons which suggested that the loss of synucleins does not produce parkinsonism.185 In recent years, animal and in vitro studies have demonstrated the beneficial effect of KBs on the course of PD due to their function in mitochondrial homeostasis.

Joniec-Maciejak et al. observed that the administration of octanoic acid induced the inhibition of the neurodegenerative processes seen after 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) administration and was related to increased metabolic activity in striatal mitochondria.186 One of the important factors that cause PD is DNA oxidative damage mediated by reactive oxygen species. It has been discussed that the injury of the respiratory chain and the mutations of mitochondrial DNA found in patients with PD suggest the importance of oxidative stress in PD.187 The accumulation of hydroxyl radicals in the brain may lead to increased dopamine metabolism and, at the same time, to the accumulation of iron in the redox form of neurons.188 KBs produced by liver metabolism not only promote mitochondrial respiration by increasing ATP production, but also reduce free radical production by increasing the efficiency of the mitochondrial respiratory chain complex (increasing NADH oxidation and inhibiting mitochondrial permeability conversion). An increase in anti-peroxidase in the hippocampus protects the central nervous system from degenerative changes.13,189 Other studies showed that the KD exerted anti-inflammatory effects by decreasing the levels of pro-inflammatory cytokines, including IL-1β, IL-6, and TNF-α, in the substantial nigra.190 Cheng et al. found that β-HB could inhibit the apoptosis of dopaminergic cells that were exposed to MPTP in relation to the upregulation of Bcl-2/Bax mRNA.191 A summary of the KD-induced changes in PD is shown in Fig. 4.

In a rat model of PD, the KD, via glutathione activity, protected dopaminergic neurons of the substantia nigra against 6-hydroxydopamine neurotoxicity.192 In mice, β-HB infusion confers partial protection against MPTP-induced dopaminergic neurodegeneration and motor deficits.193 These effects appear to be mediated by a Complex II-dependent mechanism that improves mitochondrial respiration and ATP production. Shaafi et al. observed a beneficial influence of the KD on motor function in a rat model of PD and confirmed that, when coadministered, the KD potentiated the efficacy of pramipexole.194

In a clinical study, five patients with PD who consented to adhere to KD rules in their home environments were observed for 28 days and exhibited some improvements in the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale.195 In another pilot RCT, the effect of a low-fat diet versus the KD in 47 PD patients was assessed; 44 participants commenced the diets, and 38 completed the study (86% completion rate). The KD group maintained physiological ketosis. Both groups showed significantly decreased MDS-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale scores, but the KD group showed a greater decrease in Part 1 (−4.58 ± 2.17 points; 41% improvement in baseline Part 1 scores) compared to the low-fat group (−0.99 ± 3.63 points; 11% improvement) (P < 0.001); the largest intergroup differences in decreases were observed for urinary problems, pain and other sensations, fatigue, daytime sleepiness, and cognitive impairment. The results of the study indicated that it is plausible and safe for PD patients to maintain a low-fat diet or KD for 8 weeks. Both diet groups showed significant improvements in motor and nonmotor symptoms; however, the ketogenic group showed greater improvements in nonmotor symptoms.196

파킨슨병

파킨슨병(PD)은 전 세계적으로 가장 흔한 중증 운동 장애로 60세 이상 성인의 약 1%가 앓고 있습니다.184 PD는 흑질 도파민 신경세포의 손실과 미토콘드리아 호흡의 결핍이 특징입니다. α-시누클레인은 PD에서 과발현되는 단백질이지만 PD와의 관계는 알려져 있지 않습니다. α-시누클레인의 녹아웃은 도파민 뉴런의 수만 증가시켜 시누클레인의 손실이 파킨슨병을 일으키지 않는다는 것을 시사했습니다.185 최근 동물 및 시험관 연구에서 미토콘드리아 항상성 기능으로 인해 KB가 PD 진행에 유익한 영향을 미친다는 것이 입증되었습니다.

Joniec-Maciejak 등은 옥탄산의 투여가 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP) 투여 후 나타나는 신경 퇴행성 과정의 억제를 유도하고 선조체 미토콘드리아의 대사 활동 증가와 관련이 있음을 관찰했습니다.186 PD의 중요한 요인 중 하나는 활성 산소 종에 의해 매개되는 DNA 산화적 손상입니다. PD 환자에서 발견되는 호흡 사슬의 손상과 미토콘드리아 DNA의 돌연변이는 PD에서 산화 스트레스의 중요성을 시사한다고 논의되었습니다.187 뇌에 수산화 라디칼이 축적되면 도파민 대사가 증가하고 동시에 뉴런의 산화 환원 형태의 철 축적이 일어날 수 있습니다.188 간 대사에 의해 생성된 KB는 ATP 생산을 증가시켜 미토콘드리아 호흡을 촉진할 뿐만 아니라 미토콘드리아 호흡 사슬 복합체의 효율을 증가시켜 자유 라디칼 생성을 감소시킵니다(NADH 산화 증가 및 미토콘드리아 투과성 전환 억제). 해마에서 항산화 효소의 증가는 중추 신경계를 퇴행성 변화로부터 보호합니다.13,189 다른 연구에 따르면 KD는 실질적인 흑질에서 IL-1β, IL-6 및 TNF-α를 포함한 전 염증성 사이토카인의 수준을 감소시켜 항염증 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다.190 Cheng 등은 β-HB가 Bcl-2/Bax mRNA의 상향 조절과 관련하여 MPTP에 노출된 도파민성 세포의 세포 사멸을 억제할 수 있음을 발견했습니다.191 KD에 의한 PD의 변화 요약은 그림 4 에 나와 있습니다.

쥐의 PD 모델에서, 글루타치온 활성을 통한 KD는 6-하이드록시도파민 신경독성으로부터 흑질의 도파민 신경세포를 보호했습니다.192 마우스에서 β-HB 주입은 MPTP로 인한 도파민 신경 퇴화 및 운동 결핍에 대해 부분적인 보호를 제공합니다.193 이러한 효과는 미토콘드리아 호흡 및 ATP 생성을 개선하는 복합체 II 의존 메커니즘에 의해 매개되는 것으로 보입니다. Shaafi 등은 PD 쥐 모델에서 KD가 운동 기능에 미치는 유익한 영향을 관찰했으며, 병용 투여 시 KD가 프라미펙솔의 효능을 강화하는 것을 확인했습니다.194

한 임상 연구에서 가정 환경에서 KD 규칙을 준수하는 데 동의한 5명의 파킨슨병 환자를 28일 동안 관찰한 결과, 통합 파킨슨병 평가 척도에서 일부 개선이 나타났습니다.195 또 다른 파일럿 RCT에서는 47명의 PD 환자를 대상으로 저지방 식단과 KD의 효과를 평가했는데, 44명이 식단을 시작하고 38명이 연구를 완료했습니다(완료율 86%). KD 그룹은 생리적 케톤증을 유지했습니다. 두 그룹 모두 MDS-통합 파킨슨병 평가 척도 점수가 유의하게 감소했지만, 저지방 그룹(-0.99 ± 3.63점, 11% 개선)에 비해 KD 그룹이 파트 1(-4.58 ± 2.17점, 기준점 파트 1 점수에서 41% 개선)에서 더 큰 감소를 보였으며(P<0.001), 배뇨 문제, 통증 및 기타 감각, 피로, 주간 졸음 및 인지 장애에서 그룹 간 감소의 가장 큰 차이가 관찰되었습니다. 연구 결과에 따르면 PD 환자가 8주 동안 저지방 식단 또는 KD를 유지하는 것이 타당하고 안전한 것으로 나타났습니다. 두 식이 그룹 모두 운동 및 비운동 증상이 유의미하게 개선되었지만 케토제닉 그룹이 비운동 증상에서 더 큰 개선을 보였습니다.196

Amyotrophic lateral sclerosis

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease caused by the death of motor neurons in the spinal cord and brainstem, resulting in death within 2–5 years of symptom onset and respiratory paralysis. The accepted hypothesis of ALS pathogenesis includes loss of oxidative control with an excessive generation of oxidative free radicals, accumulation of neurofilaments, and excitotoxicity linked to an increase in the neurotransmitter glutamate, with resultant mitochondrial membrane dysfunction.197 Furthermore, at least 20 genes are associated with ALS. Most familial and sporadic cases of ALS are caused by variants of the superoxide dismutase 1 (SOD1), C9orf72, FUS, and TARDBP genes.198 To date, there are no effective treatments for ALS. The only US FDA-approved pharmacological therapy is riluzole, which could prolong survival by ~2 months in ALS patients.199

Mitochondrial dysfunction may play an important role in the pathogenesis of ALS, which makes it a potential novel therapeutic target of intervention for ALS. Kong showed that KD can increase antioxidant power and attenuate oxidative stress in spinal cord injury by suppressing class I histone deacetylases.200 Mutations in the gene encoding Cu/Zn SOD1 lead to abnormal mitochondrial activity, which is associated with a portion of ALS.201 In energy alterations secondary to the mitochondrial dysfunction in ALS, the KD increased energy production and regulated mitochondrial activity by restoring the activity of complex I of the electron chain whose function is reduced in ALS (Fig. 4).202

Moreover, the KD improved motor functions, which were associated with increased motor neurons in a mouse model of ALS. In the SOD1-G93A transgenic ALS mouse model, the KD led to higher motor neuron survival and an improvement in motor function compared to KO mice without the KD; furthermore, weight and synthesis of ATP at the mitochondrial level increased.202 Mice that were fed the KD exhibited better motor performance on all motor function tests at 15 and 16 weeks of age compared to controls and, after the implementation of the Deanna protocol based on the KD, significantly extended the survival time of SOD1-G93A mice; 63% of mice in this group lived beyond 125 days, whereas only 9% of the control animals survived beyond this timepoint.203 In another study, SOD1-G93A mice were treated with caprylic triglyceride, a medium-chain TG that is metabolized into KBs and can serve as an alternative energy substrate for neuronal metabolism. Treatment with caprylic triglyceride attenuated the progression of weakness, protected spinal cord motor neuron loss, and promoted the mitochondrial oxygen consumption rate in vivo.204 These studies indicate that KD treatment may have a high impact on the quality of life of ALS patients.

Epilepsy

Epilepsy is a chronic brain disorder characterized by recurrent seizures, which are short episodes of involuntary movement that can affect a part or all of the body, and are sometimes accompanied by loss of consciousness or loss of control of bladder or bowel function. The causes of epilepsy include brain tumors, stroke, brain infection, severe head injury, congenital abnormalities associated with brain defects, brain damage due to prenatal or perinatal injuries, and certain genetic syndromes.205 Although 50–70 million people worldwide suffer from epilepsy, the available pharmacological treatment for epilepsy has limited effectiveness.206

The KD was first recognized as an effective treatment for epilepsy. Studies have re-emerged that demonstrating the efficacy of KD in patients with drug-resistant epilepsy and some pediatric epilepsy syndromes.207 The anticonvulsant mechanisms of the KD are incompletely understood, and the potential mechanisms of the KD are based essentially on the role of neurotransmitters, brain energy metabolism, ion channels, and oxidative stress (Fig. 4).7 One study confirmed that norepinephrine and the orexigenic neuropeptide galanin are the two classes of molecules that contribute to the anticonvulsant effect of the KD.208 However, in children with refractory epilepsy, the KD does not alter the level of norepinephrine but significantly alters the levels of dopamine and serotonin metabolites in the cerebrospinal fluid.209 And a significant increase in γ-aminobutyric acid (GABA) and agmatine levels, without changes in glutamate levels, was observed in the hippocampus of rats subjected to a KD for 15 days compared to rats on a normal rat chow diet; this supports the notion that the KD modifies different transmitters while favoring inhibitory over excitatory neurotransmitters.210 Recently, Zarnowski et al. find that the KD plays an important role in the neuroprotection and anti-convulsion via the kynurenine pathway. Kynurenic acid, the metabolite from the kynurenine pathway, participates in epilepsy. KBs, rich in KD, can inhibit glutamate which reduces the production of kynurenic acid.211 While ATP is produced by mitochondrial respiration, the damaged substance ROS is produced at the same time. The uncoupling proteins, upregulated by mitochondrial respiration, can reduce the production of ROS and increase the resistance towards seizure. Moreover, the KD can also protect the mitochondrial DNA from ROS by improving the glutathione levels. In final, the KD can generate beneficial substances to reduce the happening of epilepsy.212,213 Under KD conditions, the reduction of brain glucose utilization and glycolytic ATP production may induce potassium channels that are sensitive to ATP opening, which leads to the hyperpolarization of the neuronal membrane,214 consequently reducing the electrical excitability of the brain and increasing the seizure threshold. Moreover, KD treatment increases polyunsaturated fatty acids and induces the expression‎ of neuronal uncoupling proteins, regulates numerous energy metabolism genes, and induces mitochondrial biogenesis, which further limits ROS generation and increases energy production.215

A meta-analysis reviewed 12 studies using classic KD, MAD, and classic KD in combination with MCT in adults with antiepileptic drug-resistant epilepsy. They found a combined efficacy rate of 52% for classic KD and 34% for MAD. The results indicate that a classical ketogenic diet may be more effective, and adult patients are likely to be less compliant with the KD than with an MAD.216 In an observational study, at 3 months, 36% of 101 participants responded (≥50% seizure reduction) to diet therapy, and 16% were seizure-free. At 1 year, 30% responded, and 13% were seizure-free. At 4 years, 21% responded, and 7% were seizure-free. This study provided evidence that ketogenic diets may be feasible, effective, and safe in the long-term in adults, although long-term adherence was limited. Thus, adequately controlled studies are necessary to determine the efficacy of ketogenic diets in the treatment of adults with epilepsy.217 An RCT in Iran compared the proportion of patients with focal or generalized epilepsy achieving ≥50% seizure reduction between 34 patients randomized to 2 months of MAD (22 completed the study), compared to 32 patients randomized to standard medical management, and found 35.5% (12/34) efficacy in the MAD group (intention-to-treat (ITT) analysis) at 2 months compared to 0% in the control group, a difference that was statistically significant.218 In contrast, an RCT in Norway compared the change in seizure frequency in patients with drug-resistant focal or multifocal epilepsy between 37 patients randomized to 12 weeks of MAD (of whom 28 received the intervention and 24 completed the study) and 38 adults randomized to their habitual diet (of whom 34 received the intervention and 32 completed the study).219 Overall, ITT data from adult observational studies demonstrate responder rates of 22–70% for classic KD and 12–67% for MAD, with some suggestion of increased efficacy in adults with generalized rather than focal epilepsy.220,221 Additional RCTs with larger sample sizes are warranted to investigate the efficacy of the MAD in different subpopulations of adult patients with epilepsy. Thus, the KD offers a necessary adjunctive strategy for management with the advantages of potentially synergizing concurrent treatments and reducing the need for prolonged use of anesthetic drugs.

뇌전증

뇌전증은 신체의 일부 또는 전체에 영향을 줄 수 있는 불수의적 움직임의 짧은 에피소드인 재발성 발작이 특징인 만성 뇌 질환으로, 때때로 의식 상실이나 방광 또는 장 기능의 조절 상실을 동반하기도 합니다. 뇌전증의 원인으로는 뇌종양, 뇌졸중, 뇌 감염, 심각한 두부 손상, 뇌 결함과 관련된 선천적 이상, 산전 또는 주산기 손상으로 인한 뇌 손상, 특정 유전 증후군 등이 있습니다.205 전 세계적으로 5천만~7천만 명이 뇌전증으로 고통받고 있지만, 현재 사용 가능한 뇌전증 약물 치료법은 효과가 제한적입니다.206

KD는 뇌전증에 효과적인 치료법으로 처음 인정받았습니다. 약물 내성 간질 및 일부 소아 간질 증후군 환자에서 KD의 효능을 입증하는 연구가 다시 등장했습니다.207 KD의 항경련 기전은 불완전하게 이해되고 있으며, KD의 잠재적 기전은 기본적으로 신경전달물질, 뇌 에너지 대사, 이온 채널 및 산화 스트레스의 역할에 기반합니다(그림 4).7 한 연구에서는 노르에피네프린과 오렉시제닉 신경펩티드 갈라닌이 KD의 항경련 효과에 기여하는 두 종류의 분자임을 확인했습니다.208 그러나 난치성 간질 소아에서 KD는 노르에피네프린 수치를 변화시키지 않지만 뇌척수액에서 도파민 및 세로토닌 대사 산물의 수치를 크게 변화시킵니다.209 그리고 15일 동안 KD를 투여한 쥐의 해마에서 글루타메이트 수치의 변화 없이 γ- 아미노부티르산(GABA)과 아그마틴 수치의 유의한 증가가 관찰되었으며, 이는 KD가 흥분성 신경전달물질보다 억제성을 선호하면서 다른 전달물질을 수정한다는 개념을 뒷받침합니다.210. 최근 자르노프스키 등은 KD가 키누레닌 경로를 통해 신경 보호 및 항경련에 중요한 역할을 한다는 사실을 발견했습니다. 키누레닌 경로의 대사산물인 키누레닌산은 뇌전증에 관여합니다. KD가 풍부한 KB는 글루타메이트를 억제하여 키누레닌산 생성을 감소시킬 수 있습니다.211 미토콘드리아 호흡을 통해 ATP가 생성되는 동안 손상 물질인 ROS가 동시에 생성됩니다. 미토콘드리아 호흡에 의해 상향 조절되는 결합 해제 단백질은 ROS의 생성을 줄이고 발작에 대한 저항력을 높일 수 있습니다. 또한, KD는 글루타치온 수치를 개선하여 미토콘드리아 DNA를 ROS로부터 보호할 수도 있습니다. 마지막으로, KD는 유익한 물질을 생성하여 간질 발생을 줄일 수 있습니다.212,213 KD 조건에서 뇌 포도당 이용률과 당분해 ATP 생산의 감소는 ATP 개방에 민감한 칼륨 채널을 유도하여 신경막의 과분극을 유발하여,214 결과적으로 뇌의 전기 흥분성을 감소시키고 발작 역치를 증가시킬 수 있습니다. 또한 KD 치료는 고도불포화지방산을 증가시키고 신경세포 결합 해제 단백질의 발현을 유도하며, 수많은 에너지 대사 유전자를 조절하고 미토콘드리아 생성을 유도하여 ROS 생성을 더욱 제한하고 에너지 생산을 증가시킵니다.215

한 메타 분석에서는 항전간제 내성 뇌전증 성인 환자를 대상으로 클래식 KD, MAD, 클래식 KD와 MCT를 함께 사용한 12건의 연구를 검토했습니다. 그 결과, 고전적 KD의 경우 52%, MAD의 경우 34%의 복합 효능이 나타났습니다. 이 결과는 고전적인 케톤 생성 식단이 더 효과적일 수 있으며 성인 환자는 MAD보다 KD에 대한 순응도가 낮을 수 있음을 나타냅니다.216 관찰 연구에서 3개월 후 101명의 참가자 중 36%가 식이요법에 반응(발작 50% 이상 감소)했고 16%는 발작이 발생하지 않았습니다. 1년 후에는 30%가 반응을 보였고 13%는 발작이 없어졌습니다. 4년 후에는 21%가 반응을 보였고 7%는 발작이 없어졌습니다. 이 연구는 케토제닉 식단이 장기적으로 성인에서 실현 가능하고 효과적이며 안전할 수 있다는 증거를 제공했지만, 장기적인 순응도는 제한적이었습니다. 따라서 성인 뇌전증 환자 치료에서 케톤 생성 식이요법의 효능을 확인하려면 적절하게 통제된 연구가 필요합니다.217 이란에서 실시된 한 RCT에서는 국소 또는 전신성 뇌전증 환자 중 무작위로 2개월간 MAD를 실시한 34명의 환자(22명이 연구를 완료)와 표준 의료 관리를 받은 32명의 환자를 비교한 결과, 2개월 후 MAD 그룹에서 35.5%(12/34)의 효능(치료 의도(ITT) 분석)이 나타나 대조군의 0%에 비해 통계적으로 유의한 차이가 있는 것으로 나타났습니다.218 이와 대조적으로, 노르웨이에서 실시된 RCT에서는 약물 내성 국소 또는 다초점 뇌전증 환자의 발작 빈도 변화를 12주간의 MAD에 무작위로 배정된 37명의 환자(이 중 28명이 중재를 받고 24명이 연구를 완료)와 습관적인 식단에 무작위로 배정된 38명의 성인(이 중 34명이 중재를 받고 32명이 연구를 완료)과 비교했습니다. 219 전반적으로 성인 관찰 연구의 ITT 데이터에 따르면 고전적 KD의 경우 22~70%, MAD의 경우 12~67%의 반응률을 보였으며, 국소성 뇌전증이 아닌 일반화된 성인에서 효과가 증가한다는 일부 시사점이 있습니다.220,221 성인 뇌전증 환자의 다양한 하위집단에서 MAD의 효능을 조사하기 위해서는 더 큰 표본 규모의 추가 RCT가 필요합니다. 따라서 KD는 동시 치료의 잠재적 시너지 효과와 마취제의 장기간 사용 필요성을 줄여주는 장점을 가진 관리에 필요한 보조적 전략을 제공합니다.

Depression

Depression is a common kind of mood disorder that involves reduced inhibitory GABA neurotransmission. KD may do a favor to depression via its nutrition and microbiome that attracts more attention from doctors and researchers. The main source of GABA is the glutamate–glutamine cycle which happens to be adequate in KD. Moreover, KD is full of other nutrition such as ω-3s, tryptophan, vitamin B, which may regulate the disorders in both physiology and psychology.222 The gut–brain axis suggests that the microbiome plays an important role in mental health and an existing study proves that the KD may affect mental health through the gut–brain axis by the gut microbiome. Nagpal et al. find that the KD alters the gut microbiome signature and short-chain fatty acid in association with cerebrospinal fluid AD biomarkers.223

KD has been reported to exhibit preventative effects on depressive-like behaviors in rodents while its exact mechanism is still unknown. As we noticed before, the adult offspring of pregnant mice fed by KD exhibited less prone to depression behaviors.224 Recently, Sun et al. find that a ketogenic diet can ameliorate social defeat and lipopolysaccharide-induced depressive-like behaviors by the restoration of microglial inflammatory activation and neuronal excitability.225 Also, Campbell’s report revealed that a ketogenic diet may lead to mood stabilization.226 According to the randomized controlled trial, DM. et al. find that the KD group showed lower levels of anxious and mood-disturbed behaviors.227

우울증

우울증은 억제성 가바 신경전달 감소와 관련된 일반적인 종류의 기분 장애입니다. KD는 영양과 마이크로바이옴을 통해 우울증에 도움이 될 수 있어 의사와 연구자들로부터 더 많은 관심을 받고 있습니다. 가바의 주요 공급원은 글루타메이트-글루타민 주기로, KD에는 이 주기가 적절하게 이루어집니다. 또한 KD에는 ω-3, 트립토판, 비타민 B와 같은 다른 영양소가 풍부하여 생리와 심리 모두에서 장애를 조절할 수 있습니다.222 장-뇌 축은 마이크로바이옴이 정신 건강에 중요한 역할을 한다고 제안하며 기존 연구에 따르면 KD가 장-뇌 축을 통해 장내 미생물에 의해 정신 건강에 영향을 미칠 수 있음을 증명합니다. Nagpal 등은 KD가 뇌척수액 AD 바이오마커와 관련하여 장내 마이크로바이옴 시그니처와 단쇄 지방산을 변화시킨다는 사실을 발견했습니다.223

KD는 설치류의 우울증 유사 행동에 대한 예방 효과를 나타내는 것으로 보고되었지만 정확한 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았습니다. 앞서 살펴본 바와 같이, KD를 먹인 임신한 쥐의 성체 새끼는 우울증 행동에 덜 취약한 것으로 나타났습니다.224 최근 Sun 등은 케토제닉 식단이 미세아교세포 염증 활성화와 신경세포 흥분성의 회복을 통해 사회적 패배와 지질다당류에 의한 우울 유사 행동을 개선할 수 있다는 사실을 발견했습니다.225 또한 캠벨의 보고서에 따르면 케토제닉 식단이 기분 안정으로 이어질 수 있다고 합니다.226 무작위 대조 시험에 따르면 DM. 등은 KD 그룹이 불안 및 기분 장애 행동 수준이 낮다는 것을 발견했습니다.227

Anxiety disorders

Anxiety disorder is an increasingly common mental disorder worldwide, resulting in considerable mental stress for patients, and social medicine and economic burden. According to epidemiological statistical analysis, about one-third of the global population is affected by anxiety disorders during their lifetime.228 Current treatments including drugs, psychological interventions, and so on still fail to meet the need for a cure. Recently, nutritional therapies such as ketogenic diets are considered promising due to their effectiveness in preventing relapse.

Disorders in the metabolism of neurotransmitters are considered to be a major factor in anxiety disorders. A deficiency of the central inhibitory neurotransmitter GABA has been linked to anxiety, depression and other affective disorders. Due to the decrease of blood glucose level during the implementation of the ketogenic diet, the glycolysis pathway in the brain is significantly inhibited, and the energy supplier of the central nervous system changes from glucose to ketone bodies. Excitation of the steroid pathway enhances the synthesis and transmission of GABA at the synapse, while decreasing the content of aspartic acid and the excitability of neurons.229,230 It is suggested in several studies that the progeny of mice exposed to KD during pregnancy show lower susceptibility to anxiety and depression and significantly improve social and physical activity levels compared to the standard diet group.

On the other hand, bi-directional interactions between the central nervous system and the intestinal microbiome are associated with the development of psychiatric disorders. With the disorder of intestinal microflora, the barrier function of the intestinal epithelium is gradually reduced or even lost with the increased permeability, which then mediates the enhancement of immune response and causes chronic neuritis. Neurotransmitter metabolism, particularly serotonin metabolism, which is closely associated with the onset of anxiety and depression, would be disrupted.231 Mechanistically, ketones produced by liver metabolism act as both energy supply molecules and signal molecules involved in binding G protein-coupled receptors, inhibiting HDACs, regulating the abundance of intestinal microbiota, improving intestinal barrier function, and reducing the production of ROS and free radicals.232,233 Experiments on mice have demonstrated the positive effects of KD on the intestinal microbiome.234 Overall, KD has an ideal potential to be further used to the mood disorder and the mechanism behind remains to be explored.

불안 장애

불안 장애는 전 세계적으로 점점 더 흔해지는 정신 장애로, 환자에게는 상당한 정신적 스트레스를, 사회적으로는 의료 및 경제적 부담을 초래합니다. 역학 통계 분석에 따르면 전 세계 인구의 약 1/3이 일생 동안 불안 장애의 영향을 받는다고 합니다.228 약물, 심리적 개입 등을 포함한 현재의 치료법은 여전히 완치에 대한 필요성을 충족시키지 못하고 있습니다. 최근에는 케토제닉 다이어트와 같은 영양 요법이 재발 예방에 효과가 있어 유망한 치료법으로 여겨지고 있습니다.

신경 전달 물질의 대사 장애는 불안 장애의 주요 요인으로 간주됩니다. 중추 억제 신경전달물질인 가바의 결핍은 불안, 우울증 및 기타 정서 장애와 관련이 있습니다. 케톤 생성 식단을 시행하는 동안 혈당 수치가 감소하기 때문에 뇌의 해당 경로가 현저히 억제되고 중추 신경계의 에너지 공급원이 포도당에서 케톤체로 변경됩니다. 스테로이드 경로의 여기는 시냅스에서 GABA의 합성과 전달을 향상시키는 동시에 아스파르트 산의 함량과 뉴런의 흥분성을 감소시킵니다 .229,230 여러 연구에서 임신 중 KD에 노출 된 생쥐의 자손은 표준식이 그룹에 비해 불안과 우울증에 대한 감수성이 낮고 사회 및 신체 활동 수준이 크게 향상된다는 것이 여러 연구에서 제안되었습니다.

반면에 중추 신경계와 장내 미생물 군집 사이의 양방향 상호 작용은 정신 장애의 발병과 관련이 있습니다. 장내 미생물의 장애로 인해 장 상피의 장벽 기능이 점차 감소하거나 심지어 투과성이 증가하여 상실되어 면역 반응의 강화를 매개하고 만성 신경염을 유발합니다. 신경전달물질 대사, 특히 불안 및 우울증의 발병과 밀접한 관련이 있는 세로토닌 대사가 중단될 수 있습니다.231 기계적으로 간 대사에서 생성되는 케톤은 에너지 공급 분자이자 G 단백질 결합 수용체 결합, HDAC 억제, 장내 미생물총의 풍부성 조절, 장 장벽 기능 개선, ROS 및 자유 라디칼 생성 감소에 관련된 신호 분자로 작용합니다.232,233 생쥐를 대상으로 한 실험에서 장내 미생물에 대한 KD의 긍정적인 효과가 입증되었습니다.234 전반적으로 KD는 기분 장애에 대한 이상적인 잠재력을 가지고 있으며 그 메커니즘은 아직 탐구되어야 할 부분입니다.

Function in cancer

Cancer is one of the greatest global public health challenges and is a leading cause of global mortality. Complementary approaches to significantly enhance the efficacy of standard anticancer therapies are scarce. The KD appears to sensitize most cancers to standard treatment by exploiting the reprogramming metabolism of cancer cells, making it a promising candidate in adjuvant cancer therapy.17

Tumor cells use glucose as the primary energy source. To meet the requirements of rapid proliferation, tumor cells utilize glycolysis, even in the presence of oxygen: a phenomenon known as the “Warburg effect”.235 Thus, any pharmacologic intervention that reduces intratumoral glucose levels may be effective for slowing tumor growth. During KD implementation, tumor cells have limited access to glucose and cannot use KBs as an energy source owing to aberrant mitochondrial function and reduced enzymatic activity for ketone consumption, which makes the KD a promising approach for cancer prevention. Due to a reduction in blood glucose levels, the KD could concurrently affect glucose metabolism and glucose-dependent signaling in tumor cells.236 Furthermore, glucose starvation leads to a suppressed lactate/pyruvate cycle, which inhibits neovascularization, hypoxia-induced vascular epidermal growth factor activation, and angiogenesis, and causes ultimate necrosis in tumor cells, especially for colon adenocarcinoma xenografts.237 KBs can inhibit inflammation, which is closely correlated with tumor pathogenesis. By inhibiting the NLRP3 inflammasome, β-HB diminishes the inflammatory microenvironment, which provides ancillary therapeutic benefits for therapeutic interventions in glioblastoma.238 Interestingly, GPR109A, a receptor for β-HB, is downregulated in cancer. GPR109A, a tumor suppressor, was downregulated when β-HB synthesis was suppressed. Therefore, low levels of β-HB attenuate the tumor-suppressive function of GPR109A in colon cancer cells.239 Recent studies have extended the tumor-suppressive function of the receptor beyond the colon, as GPR109A suppressed mammary tumorigenesis in a mouse model of breast cancer.240

Furthermore, the KD could enhance the efficacy of phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) inhibitors and overcome drug resistance, which was confirmed in different mouse cancer models, including pancreatic, bladder, endometrial, and breast cancer, as well as in acute myeloid leukemia. The KD improves the efficacy of anti-PI3K treatment and drug resistance by decreasing hyperglycemia and reducing the insulin-secretory response, and these effects correlated with reduced intratumoral mTORC1 signaling.241 In a mouse model of melanoma, acceleration of proliferation in BRAF V600E-mutated melanoma cells after the KD treatment was observed because of the selectively increased activation of BRAF V600E-mutant-dependent MEK1 signaling by the KB acetoacetate. In contrast, NRAS Q61K- and Q61R-mutated and BRAF wild-type melanoma cells were unaffected by the KD.242

Besides slowing tumor growth, KD sensitizes tumor cells to classic chemotherapy or radiotherapy in neuroblastoma, glioma, and lung cancer.243,244,245,246 For example, the KD supplemented with medium-chain TG enhanced the antitumor and anti-angiogenic efficacy of chemotherapy on neuroblastoma xenografts in a CD1-nu mouse model.247 In addition, KD showed promising benefits in boosting the effect of anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy. Ferrere et al. found that anti-PD-1, alone or in combination with anti-CTLA-4, failed to inhibit tumor growth in mice receiving a standard diet, whereas KD implementation, or oral administration of 3-hydroxybutyrate (3-HB), a principal KB generated in the KD, reestablished therapeutic responses.248 3-HB prevented the upregulation of PD-L1 on myeloid cells whereas promoting the expansion of CXCR3+ T cells and instituting consequent T cell-mediated tumor immunosurveillance. Similarly, Dai et al. reported that KD treatment decreased PD-L1 protein levels and increased the expression‎ of type-I interferon (IFN) and antigen-presentation genes, leading to the enhanced efficacy of anti-CTLA-4 immunotherapy.249 The key molecular event of KD treatment in promoting immunotherapy is the activation of AMPK, which phosphorylates PD-L1, resulting in its disrupted interaction with CMTM4 and subsequent PD-L1 degradation, which phosphorylates EZH2, resulting in improper PRC2 function and subsequently enhanced expression‎ of IFN and antigen-presentation gene.249

Many studies investigating the effect of the KD on tumor metastasis indicate a metastasis-inhibiting effect of the KD.250,251,252 An early study reported that KBs could inhibit the growth rate of malignant lymphoblasts (Raji cells) and diet-induced ketosis could reduce the number of B16 melanoma deposits in mouse lung.251 Combined treatment with the KD and hyperbaric oxygen significantly reduced the tumor-growth rate and diminished metastatic spread, while increasing survival, in the VM-M3 mouse model of metastatic cancer, possibly through induction of ROS production in tumor cells.250

Apart from preclinical studies, clinical trials have demonstrated the beneficial effects of the KD on antitumor therapy. A clinical trial showed that positron emission tomography revealed an average decrease of 21.8% in glucose uptake at the tumor site in children after 8 weeks of KD implementation. One child displayed significant mood improvement, promotion of skill-learning ability, and remained free of disease progression after continuing the KD for 12 months. All participants remained in remission for 4–5 years after diagnosis, with good quality of life. A prospective feasibility trial applying the MAD to patients with glioblastoma who were not receiving chemotherapy reported that four patients were stable or improved after 16 weeks of dietary intervention.253 A randomized controlled clinical trial showed that TNF-α decreased significantly after 12 weeks of treatment (P < 0.001), while IL-10 increased (P < 0.001) in the intervention compared to the control group. Patients in the KD group had lower adjusted serum insulin compared to the control group (P < 0.002). KD lead to a reduction in tumor size in the KD compared to the control (27 vs 6 mm, P = 0.01). Stage decreased significantly in patients with locally advanced disease in the KD group after 12 weeks (P < 0.01).254 A study that investigated the effect of KD in combination with intranasal perillyl alcohol in patients with recurrent glioblastoma found that after 3 months of combined therapy, the KD increased the partial response rate to 77.8%, compared with 25% in the control group. The percentage of tumor progression was 11.1% in the KD group, compared to 50% in the control group.255 A study among ovarian and endometrial cancer patients reported that the KD improved overall physical health and increased energy in patients without chemotherapy.256 Therefore, the administration of KD may be a potential approach to enhance the therapeutic efficacy of chemotherapy. In addition, the boundary between a high-fat diet and KD still needs to be further clarified. Recently, Jun Yu’s team found that high-fat diet can drive colorectal tumors by inducing gut microbiota dysbiosis, metabolic changes, and intestinal epithelial barrier dysfunction in mice, and revealed potentially key bacteria and metabolites. Moreover, compared with a high-oleic acid diet, a high-fat diet rich in linoleic acid can specifically promote breast tumor growth.257

Taken together, the KD has shown benefits in tumor-growth inhibition and enhanced efficacy of multiple antitumor therapies in various types of cancer, including glioblastoma, prostate, colon, pancreatic, and lung cancer (Fig. 5). These mechanisms can be attributed to a limited glucose source and reduced inflammation. However, the efficacy of KD could be influenced by cancer type, subtype, genetic features, or tumor-associated syndrome. Future studies should focus on more molecular studies as well as RCTs with heterogeneous study designs and large samples in order to elucidate the mechanisms of the KD in tumor therapy and to eval‎uate the application of the KD in the clinical setting.

암에서의 기능

암은 전 세계적으로 가장 큰 공중 보건 문제 중 하나이며 전 세계 사망률의 주요 원인입니다. 표준 항암 치료의 효능을 크게 향상시킬 수 있는 보완적인 접근법은 거의 없습니다. KD는 암세포의 재프로그래밍 대사를 이용하여 대부분의 암을 표준 치료에 민감하게 반응시키는 것으로 나타나 보조 암 치료에서 유망한 후보로 떠오르고 있습니다.17

종양 세포는 포도당을 주요 에너지원으로 사용합니다. 빠른 증식 요건을 충족하기 위해 종양 세포는 산소가 있는 상태에서도 해당 작용을 활용하는데, 이를 “바르부르크 효과”라고 합니다.235 따라서 종양 내 포도당 수치를 낮추는 약리학적인 개입은 종양 성장을 늦추는 데 효과적일 수 있습니다. KD를 시행하는 동안 종양 세포는 포도당에 대한 접근성이 제한되고 미토콘드리아 기능 이상과 케톤 소비를 위한 효소 활성 감소로 인해 KB를 에너지원으로 사용할 수 없으므로 KD는 암 예방을 위한 유망한 접근법입니다. 혈당 수치의 감소로 인해 KD는 종양 세포의 포도당 대사와 포도당 의존적 신호에 동시에 영향을 미칠 수 있습니다.236 또한 포도당 결핍은 젖산/피루베이트 주기를 억제하여 신생 혈관 형성, 저산소증에 의한 혈관 표피 성장 인자 활성화 및 혈관 신생을 억제하고 종양 세포, 특히 대장 선암종 이종 이식의 경우 궁극적인 괴사를 유발합니다.237 KB는 종양 발병과 밀접한 관련이 있는 염증을 억제할 수 있습니다. β-HB는 NLRP3 인플라마좀을 억제함으로써 염증성 미세환경을 감소시켜 교모세포종에 대한 치료적 개입에 보조적인 치료 효과를 제공합니다.238 흥미롭게도 β-HB의 수용체인 GPR109A는 암에서 하향조절됩니다. β-HB 합성이 억제되면 종양 억제제인 GPR109A가 하향 조절됩니다. 따라서 낮은 수준의 β-HB는 대장암 세포에서 GPR109A의 종양 억제 기능을 약화시킵니다.239 최근 연구에서는 유방암 마우스 모델에서 GPR109A가 유방 종양 형성을 억제하는 것처럼 수용체의 종양 억제 기능이 결장을 넘어 확장되었습니다.240

또한, KD는 췌장암, 방광암, 자궁내막암, 유방암 등 다양한 마우스 암 모델과 급성 골수성 백혈병에서 포스파티딜이노시톨 3 키나제(PI3K) 억제제의 효능을 높이고 약물 내성을 극복할 수 있음을 확인했습니다. KD는 고혈당증을 감소시키고 인슐린 분비 반응을 감소시켜 항PI3K 치료 효과와 약물 내성을 개선하며, 이러한 효과는 종양 내 mTORC1 신호 감소와 관련이 있습니다.241 흑색종 마우스 모델에서 KD 치료 후 BRAF V600E 변이 흑색종 세포의 증식 가속화는 KB 아세토아세테이트에 의해 선택적으로 증가된 BRAF V600E 변이에 의존하는 MEK1 신호의 활성화로 인해 관찰되었습니다. 이와 대조적으로, NRAS Q61K 및 Q61R 돌연변이 및 BRAF 야생형 흑색종 세포는 KD의 영향을 받지 않았습니다.242

종양 성장을 늦추는 것 외에도 KD는 신경모세포종, 신경교종 및 폐암에서 종양 세포를 고전적인 화학 요법 또는 방사선 요법에 민감하게 만듭니다.243,244,245,246 예를 들어, 중쇄 TG가 보충된 KD는 CD1-nu 마우스 모델에서 신경모세포종 이종 이식에 대한 화학 요법의 항종양 및 항혈관 형성 효능을 향상시킵니다.247 또한 KD는 항 PD-1/PD-L1 면역 요법의 효과를 높이는 데 유망한 이점을 보였습니다. Ferrere 등은 표준 식이를 투여한 마우스에서 항 PD-1을 단독으로 또는 항 CTLA-4와 병용 투여한 결과 종양 성장을 억제하지 못한 반면, KD를 시행하거나 KD에서 생성되는 주요 KB인 3-하이드록시부티레이트(3-HB)를 경구 투여한 결과 치료 반응이 다시 확립되었음을 발견했습니다.248 3-HB는 골수 세포에서 PD-L1의 상향 조절을 방지하면서 CXCR3+ T 세포의 확대를 촉진하고 그에 따른 T 세포 매개 종양 면역감시를 개시하는 것을 확인했습니다. 마찬가지로 Dai 등은 KD 치료가 PD-L1 단백질 수치를 감소시키고 제1형 인터페론(IFN)과 항원 제시 유전자의 발현을 증가시켜 항-CTLA-4 면역 요법의 효능을 향상시킨다고 보고했습니다.249 면역 요법을 촉진하는 KD 치료의 핵심 분자적 사건은 PD-L1을 인산화하는 AMPK의 활성화로 인해 CMTM4와의 상호작용이 중단되고, 이어서 PD-L1이 분해되어 EZH2가 인산화되고, 그 결과 PRC2 기능이 부적절해져 IFN 및 항원 제시 유전자의 발현이 강화되는 것입니다.249

종양 전이에 대한 KD의 효과를 조사한 많은 연구에서 KD의 전이 억제 효과가 나타났습니다.250,251,252 초기 연구에서는 KB가 악성 림프모세포(라지 세포)의 성장 속도를 억제할 수 있고 식이 유발 케톤증이 마우스 폐에서 B16 흑색종 침착물의 수를 줄일 수 있다고 보고했습니다.251 전이성 암의 VM-M3 마우스 모델에서 KD와 고압산소 병용 치료는 종양 세포에서 ROS 생성을 유도하여 종양 성장률을 현저히 감소시키고 전이성 확산을 감소시키는 동시에 생존율을 증가시켰습니다.250

전임상 연구 외에도 임상시험을 통해 항암 치료에 대한 KD의 유익한 효과가 입증되었습니다. 한 임상 시험에 따르면 양전자 방출 단층 촬영 결과, 8주간의 KD 시행 후 어린이의 종양 부위에서 포도당 섭취가 평균 21.8% 감소한 것으로 나타났습니다. 한 어린이는 12개월 동안 KD를 지속한 후 기분이 크게 개선되고 학습 능력이 향상되었으며 질병이 진행되지 않은 상태를 유지했습니다. 모든 참가자는 진단 후 4~5년 동안 관해 상태를 유지했으며 삶의 질도 양호했습니다. 화학 요법을 받지 않는 교모세포종 환자에게 MAD를 적용한 전향적 타당성 시험에서는 16주간의 식이 중재 후 4명의 환자가 안정되거나 개선되었다고 보고했습니다.253 무작위 대조 임상 시험에 따르면 12주 치료 후 TNF-α는 유의하게 감소(P<0.001)한 반면, IL-10은 대조군에 비해 중재군에서 증가(P<0.001)한 것으로 나타났습니다. KD 그룹 환자들은 대조군에 비해 조정된 혈청 인슐린 수치가 낮았습니다(P<0.002). KD는 대조군에 비해 KD에서 종양 크기가 감소했습니다(27 대 6mm, P= 0.01). 국소 진행성 질환이 있는 환자에서 12주 후 KD 그룹에서 병기가 유의하게 감소했습니다(P<0.01).254 재발성 교모세포종 환자에서 비강 내 페릴릴 알코올과 병용한 KD의 효과를 조사한 연구에 따르면 3개월의 병용 치료 후 부분 반응률이 77.8%로 대조군의 25%에 비해 KD가 증가했습니다. 종양 진행 비율은 대조군의 50%에 비해 KD 그룹에서 11.1%로 나타났습니다.255 난소암 및 자궁내막암 환자를 대상으로 한 연구에서는 KD가 화학 요법을 받지 않은 환자의 전반적인 신체 건강을 개선하고 에너지를 증가시켰다고 보고했습니다.256 따라서 KD의 투여는 화학 요법의 치료 효과를 향상시킬 수 있는 잠재적인 접근 방식이 될 수 있습니다. 또한 고지방 식단과 KD의 경계는 아직 더 명확히 밝혀져야 합니다. 최근 준 유 박사팀은 고지방식이가 생쥐의 장내 미생물 군집 이상, 대사 변화 및 장 상피 장벽 기능 장애를 유도하여 대장 종양을 유발할 수 있음을 발견하고 잠재적으로 핵심 박테리아와 대사산물을 밝혀냈습니다. 또한, 고올레산 식단에 비해 리놀레산이 풍부한 고지방 식단은 유방 종양 성장을 특별히 촉진할 수 있습니다.257

종합해보면, 교모세포종, 전립선암, 대장암, 췌장암, 폐암 등 다양한 유형의 암에서 종양 성장 억제 및 여러 항암 요법의 효능을 향상시키는 효과가 있습니다(그림 5). 이러한 기전은 포도당 공급원이 제한되고 염증이 감소하기 때문일 수 있습니다. 그러나 KD의 효능은 암 유형, 아형, 유전적 특징 또는 종양 관련 증후군에 의해 영향을 받을 수 있습니다. 향후 연구에서는 종양 치료에서 KD의 메커니즘을 밝히고 임상 환경에서 KD의 적용을 평가하기 위해 더 많은 분자 연구와 이질적인 연구 설계 및 대규모 샘플을 사용한 RCT에 초점을 맞춰야 합니다.

Fig. 5

Summary of the potential interplay in the molecular mechanisms of the ketogenic diet (KD) and cancer. The KD exerts a therapeutic effect on tumors such as neuroblastoma, acute myeloid leukemia, glioblastoma, etc., through decreased GPR109A expression‎, mTORC1 activation, and glucose uptake at the tumor site, which leads to decreased tumor growth, increased survival, and increased chemotherapeutic efficacy

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Function in cardiac diseases

Heart failure (HF) is characterized by metabolic abnormalities. Therefore, augmenting cardiac ATP production in a bioenergetically efficient manner is of significant interest to the HF field.

Growing evidence has demonstrated increased ketone body utilization in the failing heart. For example, expression‎ of β-hydroxybutyrate dehydrogenase 1 (a key enzyme in the ketone oxidation pathway) and ketogenic β-hydroxybutyryl-CoA, in association with increased myocardial utilization of β-hydroxybutyrate, is increased in the heart failure samples supported the notion that the hypertrophied and failing heart shifts to ketone bodies as an alternate fuel and myocardial ketone oxidation as a key metabolic adaptation in the failing human heart.258,259 In mice and canine pacing model of progressive heart failure, increased delivery of 3-HB ameliorates pathologic cardiac remodeling and dysfunction. Mice rendered incapable of oxidizing the ketone body 3-HB in the heart exhibits worsened heart failure compared with WT controls. These results indicate that the heart utilizes 3-HB as a metabolic stress defense and suggest that strategies aimed at increasing ketone delivery to the heart could prove useful in the treatment of heart failure.260 Preclinical and clinical studies also suggest that exogenous delivery of ketones may improve cardiovascular function as well as prevent the development of pathological remodeling en-route to HF.261 The potential mechanism of ketosis is associated with SGLT2 inhibitors and reductions in HF morbidity and cardiovascular mortality were observed in patients with HF (irrespective of diabetes status) further confirmed the potential benefits of ketones in patients with HF.262

Zhang et al. have constructed mice with cardiomyocyte-restricted deletion of subunit 1 of MPC (cMPC1−/−). The mice develop age-dependent pathologic cardiac hypertrophy, transitioning to a dilated cardiomyopathy and premature death. The KD could increase the availability of non-glucose substrates in vivo and reverse the structural, metabolic, and functional remodeling of non-stressed cMPC1−/− hearts. Although concurrent short-term KD did not rescue cMPC1−/− hearts from rapid decompensation and early mortality after pressure overload, 3 weeks of the KD before transverse aortic constriction is sufficient to rescue this phenotype.263

Although the beneficial effects of β-HB on HF have been acknowledged by numerous reports, its safety on other cardiovascular problems has been challenged by certain lines of evidence. In rat models, KD decreased mitochondrial biogenesis, reduced cell respiration, and increased cardiomyocyte apoptosis and cardiac fibrosis. Mechanistically, the KD increases levels of β-HB, promotes histone acetylation of the Sirt7 promoter, and activates Sirt7 transcription. This in turn inhibits the transcription of mitochondrial ribosome-encoding genes and mitochondrial biogenesis, leading to cardiomyocyte apoptosis and cardiac fibrosis.264 This study highlighted the unknown detrimental effects of the KD.

In atrial fibrillation which is the most common arrhythmia encountered in clinical practice, the concentration of β-HB in heart tissues is significantly higher.265 The potential detrimental effects of β-HB have also been confirmed in clinical studies. A retrospective study assessed the relationship between serum β-HB and prognosis in 405 stable hemodialysis patients. Increased serum β-HB levels are independently associated with cardiovascular events and all-cause death. In addition, increased circulating β-HB is independently associated with major adverse cardiovascular events.266 Twenty patients on the ketogenic diet at one institution were investigated in another research. Prolonged QT interval was found in three patients (15%). There was a significant correlation between prolonged QT interval and both low serum bicarbonate and high beta-hydroxybutyrate. In addition, three patients had evidence of cardiac chamber enlargement. One patient with severe dilated cardiomyopathy and prolonged QT interval normalized when the diet was discontinued.267 Taken together, these findings suggest that KD consumption or β-HB accumulation may increase the risks of cardiovascular disease, suggesting that long-term consumption of a KD should be carefully considered in cardiovascular disease.

By digesting animal protein and other components of animal products—red meat—symbiotic bacteria in the gut produce metabolites that have been linked to insulin resistance and cancer formation. One such molecule, trimethylamine N-oxide (TMAO), has recently gained a lot of attention as a possible and a closely linked risk factor for gut microbiota and cardiovascular and kidney disease. Trimethylamine is produced by gastrointestinal bacteria after they metabolize dietary choline and carnitine. Trimethylamine is then absorbed and oxidized to TMAO under the action of flavin-monooxygenases (FMOs), mainly FMO3.268 KD changes the pattern of energy metabolism and makes more use of fat and ketone bodies through a very-low-carbohydrate and high-fat diet. The researchers compared the ketogenic diet in mice with the obesity-inducing high-fat diet and found that the ketogenic diet, while apparently healthier, significantly reduced glucose tolerance. The liver of the mice became less responsive to insulin and became insulin resistant.269 In people with hepatic insulin resistance, low hepatic insulin activity increases FMO3 expression‎, further enhancing TMAO levels. Hepatic insulin resistance, often associated with hepatic steatosis, may lead to increased cardiovascular risk and an increased risk of type 2 diabete, and these increased risks are also associated with elevated TMAO (Fig. 6).

심장 질환의 기능

심부전(HF)은 대사 이상을 특징으로 합니다. 따라서 생체 에너지 효율적인 방식으로 심장 ATP 생산을 늘리는 것은 심부전 분야에서 중요한 관심사입니다.

심부전 심장에서 케톤체 이용률이 증가한다는 증거가 점점 더 많아지고 있습니다. 예를 들어, β-하이드록시부티레이트 탈수소효소 1(케톤 산화 경로의 핵심 효소)과 케톤 생성 β-하이드록시부티릴-CoA의 발현은 β-하이드록시부티레이트의 심근 활용 증가와 연관되어 있습니다, 가 심부전 샘플에서 증가한다는 사실은 비후된 심장이 대체 연료로 케톤체로 전환하고 심근 케톤 산화가 심부전 심장의 주요 대사적 적응이라는 개념을 뒷받침합니다. 258,259 진행성 심부전의 마우스와 개 심박동 모델에서 3-HB의 전달이 증가하면 병적인 심장 리모델링과 기능 장애가 개선됩니다. 심장에서 케톤체 3-HB를 산화할 수 없게 만든 생쥐는 WT 대조군에 비해 심부전이 악화되는 것으로 나타났습니다. 이러한 결과는 심장이 대사 스트레스 방어 수단으로 3-HB를 활용하며, 심장으로의 케톤 전달을 증가시키는 전략이 심부전 치료에 유용할 수 있음을 시사합니다.260 전임상 및 임상 연구에서도 케톤의 외인성 전달이 심혈관 기능을 개선할 뿐만 아니라 HF로 가는 도중에 병리적 리모델링의 진행을 예방할 수 있음을 시사합니다.261 케톤증의 잠재적 메커니즘은 SGLT2 억제제와 관련이 있으며 당뇨병 상태와 관계없이 HF 환자에서 HF 이환율 및 심혈관 사망률의 감소가 관찰되어 HF 환자에서 케톤의 잠재적 이점을 더욱 확인했습니다.262

Zhang 등은 심근세포에 MPC의 서브유닛 1이 제한적으로 결실된 생쥐(cMPC1-/-)를 제작했습니다. 이 생쥐는 연령에 따른 병적 심장 비대가 발생하여 확장성 심근증과 조기 사망으로 이행합니다. KD는 생체 내에서 비포도당 기질의 가용성을 증가시키고 스트레스를 받지 않는 cMPC1-/- 심장의 구조적, 대사적, 기능적 리모델링을 역전시킬 수 있습니다. 단기간의 동시 KD는 압력 과부하 후 빠른 보상 저하와 조기 사망으로부터 cMPC1-/- 심장을 구하지 못했지만, 횡대동맥 수축 전 3주간의 KD는 이 표현형을 구하기에 충분했습니다.263

β-HB가 HF에 미치는 유익한 효과는 수많은 보고를 통해 인정되었지만, 다른 심혈관 문제에 대한 안전성은 특정 증거에 의해 도전을 받고 있습니다. 쥐 모델에서 KD는 미토콘드리아 생성을 감소시키고 세포 호흡을 감소시키며 심근 세포 자멸사 및 심장 섬유화를 증가시켰습니다. 기계적으로 KD는 β-HB의 수준을 높이고, Sirt7 프로모터의 히스톤 아세틸화를 촉진하며, Sirt7 전사를 활성화합니다. 이는 다시 미토콘드리아 리보솜 암호화 유전자의 전사 및 미토콘드리아 생성을 억제하여 심근세포 세포 사멸과 심장 섬유화를 유발합니다.264 이 연구는 KD의 알려지지 않은 해로운 영향을 강조했습니다.

임상에서 가장 흔하게 발생하는 부정맥인 심방세동에서는 심장 조직 내 β-HB 농도가 상당히 높습니다.265 β-HB의 잠재적인 해로운 영향은 임상 연구에서도 확인되었습니다. 한 후향적 연구에서는 405명의 안정 혈액 투석 환자를 대상으로 혈청 β-HB와 예후 사이의 관계를 평가했습니다. 혈청 β-HB 수치의 증가는 심혈관 질환 및 모든 원인에 의한 사망과 독립적으로 연관성이 있는 것으로 나타났습니다. 또한, 혈중 β-HB 수치의 증가는 주요 심혈관 질환과 독립적으로 관련이 있습니다.266 한 기관에서 케톤생성 식단을 따르는 환자 20명을 대상으로 한 다른 연구에서 조사되었습니다. 세 명의 환자(15%)에서 QT 간격 연장이 발견되었습니다. 연장된 QT 간격과 낮은 혈청 중탄산염 및 높은 베타-하이드록시부티레이트 사이에는 유의미한 상관관계가 있었습니다. 또한 3명의 환자에서 심실 비대의 증거가 나타났습니다. 중증 확장성 심근병증과 연장된 QT 간격이 있는 환자 1명은 식단을 중단하자 정상화되었습니다.267 이러한 결과를 종합하면, KD 섭취 또는 β-HB 축적이 심혈관 질환의 위험을 높일 수 있음을 시사하며, 심혈관 질환이 있는 경우 KD의 장기 섭취를 신중하게 고려해야 함을 시사합니다.

장내 공생 박테리아는 동물성 단백질 및 기타 동물성 식품(붉은 고기)의 성분을 소화함으로써 인슐린 저항성 및 암 형성과 관련된 대사산물을 생성합니다. 이러한 분자 중 하나인 트리메틸아민 N-옥사이드(TMAO)는 최근 장내 미생물과 심혈관 및 신장 질환의 밀접한 관련성이 있는 위험 요인으로 많은 관심을 받고 있습니다. 트리메틸아민은 장내 세균이 식이 콜린과 카르니틴을 대사한 후 생성됩니다. 트리메틸아민은 플라빈 모노옥시게나제(FMO)의 작용에 의해 흡수되어 TMAO로 산화되는데, 주로 FMO3.268 KD는 에너지 대사 패턴을 변화시키고 초저탄수화물 고지방 식단을 통해 지방과 케톤체를 더 많이 사용하게 합니다. 연구진은 쥐의 케톤 생성 식단과 비만을 유발하는 고지방 식단을 비교한 결과, 케톤 생성 식단이 더 건강해 보이지만 포도당 내성이 현저히 감소한다는 사실을 발견했습니다. 쥐의 간은 인슐린에 대한 반응성이 떨어지고 인슐린 저항성이 생겼습니다.269 간 인슐린 저항성이 있는 사람의 경우 간 인슐린 활동이 낮으면 FMO3 발현이 증가하여 TMAO 수치가 더욱 높아집니다. 간 인슐린 저항성은 종종 간 지방증과 관련이 있으며, 심혈관 위험 증가와 제2형 당뇨병 위험 증가로 이어질 수 있으며, 이러한 위험 증가는 TMAO 증가와도 관련이 있습니다(그림 6).

Fig. 6

Improvements and mechanisms of the functions of the KD exert on cardiac diseases. The KD increases levels of β-HB, promotes histone acetylation of the Sirt7 promoter and activates Sirt7 transcription in cardiac fibrosis and increases the availability of non-glucose substrates in cMPC1−/− hearts

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Function in other inflammation diseases

Inflammatory bowel disease

A recent study found that the KD can alleviate colitis in a dextran sulfate sodium mouse model compared with a low-carbohydrate diet and normal diet.20 A 16-week KD intervention before colitis induction in mice was found to increase the abundance of Akkermansia and Roseburia and simultaneously alter the gut metabolites. Upon DSS treatment, the KD-fed mice had decreased weight loss and disease activity index scores with reduced inflammatory cell infiltration in the intestinal epithelium. The KD was found to exert an anti-inflammation effect via reducing the production of RORγt+CD3− group 3 innate lymphoid cells as well as the related inflammatory cytokines including IL-17α, IL-18, IL-22, and CCL-4. The KD-fed mice remained to have overabundant Akkermansia in feces. Importantly, transplantation of the feces of KD-fed mice to germ-free mice retained the above effects, highlighting the KD-modulated gut microbiota have a profound role in alleviating colitis.

Irritable bowel syndrome

A study also showed that KD contributes to beneficial effects in a rat model of irritable bowel syndrome via reducing the stress on gut mitochondrial biogenesis.270 Feeding with KD was found to be able to reduce intestinal inflammation, improve cellular redox status and restore mitochondrial function in the model. Such effects might be exerted due to the upregulation of the PPAR-γ/PGC-1α axis (Table 2).

다른 염증 질환에서의 기능

염증성 장 질환

최근 연구에 따르면 저탄수화물 식단과 정상 식단에 비해 덱스트란 설페이트 나트륨 마우스 모델에서 KD가 대장염을 완화하는 것으로 나타났습니다.20 마우스에 대장염을 유발하기 전에 16주간 KD를 투여한 결과 아커만시아 및 로즈부리아의 풍부도가 증가하고 동시에 장내 대사물질이 변화하는 것으로 밝혀졌습니다. DSS 치료 후 KD를 먹인 쥐는 장 상피의 염증 세포 침윤이 감소하면서 체중 감소와 질병 활성 지수 점수가 감소했습니다. KD는 RORγt+CD3- 그룹 3 선천성 림프구 세포와 IL-17α, IL-18, IL-22, CCL-4를 포함한 관련 염증성 사이토카인의 생성을 감소시켜 항염 효과를 발휘하는 것으로 밝혀졌습니다. KD를 먹인 마우스의 대변에는 여전히 아커만시아가 과다하게 검출되었습니다. 중요한 것은 KD를 먹인 마우스의 대변을 세균이 없는 마우스에 이식해도 위의 효과가 유지되어 KD 조절 장내 미생물이 대장염을 완화하는 데 중요한 역할을 한다는 점입니다.

과민성 대장 증후군

한 연구에 따르면 과민성 대장 증후군 쥐 모델에서 KD가 장내 미토콘드리아 생성에 대한 스트레스를 줄여 유익한 효과를 나타낸다는 사실도 밝혀졌습니다.270 KD를 먹이면 장내 염증을 줄이고 세포 산화 환원 상태를 개선하며 미토콘드리아 기능을 회복할 수 있는 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 효과는 PPAR-γ/PGC-1α 축의 상향 조절로 인해 발휘될 수 있습니다(표 2).

Table 2 Main improvements and underlying mechanisms of the KD exerts on the diseases below

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Covid-19

The covid-19 pandemic is now a global threat. Especially, severe covid-19 with cytokine storm syndrome is desperately lethal and a main cause of mortality. The KD has been proposed as an adjunct therapy for covid-19 patients due to its contribution to the reduction of critical risk factors such as obesity, type 2 diabetes and hypertension, anti-inflammation, and metabolism modulation.21,271 It is proposed that switching lipid metabolism, which can be achieved by a ketogenic diet rich in MCTs or by intermittent fasting, may disfavor viral replication and infection and inhibit cytokine storm.272 Importantly, it is also believed that the induction of ketosis may help to prevent the cytokine storm.273,274 A recent retrospective analysis of 34 covid-19 patients receiving an eucaloric KD in comparison to 68 who received a eucaloric standard diet showed that the former might have a lower risk in motility and ICU admission.275 Thus, the KD could be a theoretical preventive and supportive care option for patients with covid-19. But clinical evidence are needed.

Covid-19

코로나19 팬데믹은 이제 전 세계적인 위협이 되고 있습니다. 특히 사이토카인 폭풍 증후군을 동반한 중증 코로나19는 매우 치명적이며 사망률의 주요 원인입니다. 비만, 제2형 당뇨병 및 고혈압, 항염증, 신진대사 조절과 같은 중요한 위험 요인의 감소에 기여하기 때문에 KD는 코로나19 환자의 보조 요법으로 제안되었습니다.21,271 MCT가 풍부한 케토제닉 식단이나 간헐적 단식으로 달성할 수 있는 지질 대사의 전환이 바이러스 복제와 감염에 불리하고 사이토카인 폭풍을 억제할 수 있다고 제안되었습니다.272 중요한 것은 케토시스 유도가 사이토카인 폭풍을 예방하는 데 도움이 될 수 있다는 것입니다.273,274 최근 후향적 분석에서 유칼로리 KD를 받은 코로나19 환자 34명과 유칼로리 표준 식단을 받은 68명을 비교한 결과, 전자는 운동성 및 ICU 입원 위험이 낮을 수 있는 것으로 나타났습니다.275 따라서 KD는 이론적으로 코로나19 환자를 위한 예방 및 지원 치료 옵션이 될 수 있습니다. 하지만 임상적 증거가 필요합니다.

Adverse effects and challenges

Short-term adverse effects, such as fatigue, irritability, headache, nausea, dehydration, hypoglycemia, diarrhea, metabolic acidosis, and refusal to eat, are commonly seen during the first few weeks of the KD as responses to diet-induced metabolic shift and are usually predictable and preventable.276,277 Long-term adverse effects of KD include elevated cardiovascular risks with poor cholesterol profiles and nephrolithiasis, likely due to the metabolic effects of the KD, such as uric acidemia, hypocitraturia, hypercalciuria, aciduria, growth retardation, decreased bone mineral density, anemia, and neuropathy,276,277 and are usually monitored during follow-up. Furthermore, there are adverse effects that can span the duration of KD therapy, which frequently include gastrointestinal disturbances, including constipation, abdominal pain, emesis, and gastroesophageal reflux disease.277 Due to the lack of sufficient clinical evidence of the long-term safety of the KD, the use of KD in chronic diseases remains debatable.276

Moreover, due to the lack of sufficient clinical evidence demonstrating the efficacy and safety of KD, there still are debates on using KD in several diseases,276 including diabetes, cardiovascular disease, and Alzheimer’s disease. As type 1 diabetes is often associated with metabolic irregularities, hyperketonemia and ketosis may increase the risk of complications.278 Risks of KD in certain diseases are also demonstrated in animal models. In spontaneously hypertensive rats, the KD increases hypertension,279,280 impairs endothelium-dependent relaxation in mesenteric arteries,280 causes renal damage279 and aggravates interstitial fibrosis and inflammatory responses in the heart.281 In the rat, The KD exacerbated disorders of glucose and lipid metabolisms and activated the renin-angiotensin-aldosterone system,279 and the ketone body might reduce eNOS expression‎ via NF-κB singling pathway in vein endothelial cells,280 which could collectively contribute to hypertension and endothelial dysfunction. Meanwhile, KD reduced renal autophagy to cause damage and the β-hydroxybutyrate was found to promote TGF-β-induced fibrosis in cardiac fibroblasts.281 The KD can be detrimental to cognitive behavior. In an Alzheimer’s disease rat model, KD worsened cognitive performance likely because it exacerbated gut dysbiosis.282 Consistently, a very recent study showed that the KD and hypoxia-altered gut microbiota increased intestinal IFN-γ-producing Th1 cells and consequently impaired cognitive behavior in mice.86 Also, in an animal model of early Parkinson’s disease, long-term KD seemed to be insufficient for the neuroprotective effect.283

Furthermore, the KD is a multidisciplinary therapy that requires the involvement of experienced caregivers, such as doctors, nurses, and dietitians, in addition to the patients.284 Thus, successful implementation of the KD requires well-organized and consistently functioning cooperation between caregivers and patients, and clinical settings that support this cooperation. Moreover, as a patient-centered therapy, treatment adherence remains a major challenge of the KD.277,284 Ineffectiveness, adverse effects, diet restrictiveness, and unpalatable taste may decrease the patient’s motivation and lead to the discontinuation and consequent failure of the treatment.

부작용 및 과제

피로, 과민성, 두통, 메스꺼움, 탈수, 저혈당, 설사, 대사성 산증, 식사 거부와 같은 단기 부작용은 식이 요법으로 인한 대사 변화에 대한 반응으로 KD의 첫 몇 주 동안 흔히 나타나며 일반적으로 예측 가능하고 예방 가능합니다.276,277 KD의 장기적인 부작용으로는 요산혈증, 저칼슘뇨증, 고칼슘뇨증, 산뇨증, 성장 지연, 골밀도 감소, 빈혈, 신경병증과 같은 KD의 대사 효과로 인한 심혈관 위험 증가와 신결석증 등이 있으며,276,277 일반적으로 추적 관찰 중에 모니터링해야 합니다. 또한 변비, 복통, 구토, 위식도 역류 질환 등 위장 장애를 포함한 부작용이 KD 치료 기간에 걸쳐 나타날 수 있으며,277 KD의 장기 안전성에 대한 충분한 임상 증거가 부족하기 때문에 만성 질환에서 KD를 사용하는 것은 여전히 논란의 여지가 있습니다.276

또한, KD의 효능과 안전성을 입증하는 충분한 임상 증거가 부족하기 때문에 당뇨병, 심혈관 질환 및 알츠하이머병을 포함한 여러 질환에서 KD 사용에 대한 논쟁이 여전히 진행 중입니다.276. 제1형 당뇨병은 종종 대사 이상과 관련이 있으므로 고케톤혈증 및 케톤증이 합병증의 위험을 높일 수 있습니다.278 특정 질병에서 KD의 위험은 동물 모델에서도 입증되었습니다. 자발적으로 고혈압이 있는 쥐에서 KD는 고혈압을 증가시키고,279,280 장간막 동맥의 내피 의존적 이완을 손상시키고,280 신장 손상을 유발하고279 심장의 간질성 섬유증과 염증 반응을 악화시킵니다.281 쥐에서 KD는 포도당 및 지질 대사 장애를 악화시키고 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템을 활성화했으며,279 케톤체는 정맥 내피 세포에서 NF-κB 단일 경로를 통해 eNOS 발현을 감소시켜,280 고혈압과 내피 기능 장애에 총체적으로 기여할 수 있습니다. 한편, KD는 신장 자가포식을 감소시켜 손상을 일으키고 β-하이드록시부티레이트는 심장 섬유아세포에서 TGF-β에 의한 섬유화를 촉진하는 것으로 밝혀졌습니다.281 KD는 인지 행동에 해로울 수 있습니다. 알츠하이머병 쥐 모델에서 KD는 장내 미생물 이상증식을 악화시켜 인지 능력을 악화시킨 것으로 보입니다.282 일관되게, 최근 연구에 따르면 KD와 저산소증으로 변화된 장내 미생물은 장내 IFN-γ 생성 Th1 세포를 증가시키고 결과적으로 쥐의 인지 행동을 손상시키는 것으로 나타났습니다.86 또한 초기 파킨슨병 동물 모델에서 장기간의 KD는 신경 보호 효과에 충분하지 않은 것으로 보였습니다.283

또한, KD는 환자 외에도 의사, 간호사, 영양사 등 경험이 풍부한 간병인의 참여가 필요한 다학제적 치료입니다.284 따라서 KD를 성공적으로 시행하려면 간병인과 환자 간의 잘 조직되고 일관되게 작동하는 협력과 이러한 협력을 뒷받침하는 임상 환경이 필요합니다. 또한 환자 중심 요법으로서 치료 순응도는 KD의 주요 과제로 남아 있습니다.277,284 비효과, 부작용, 식이 제한성, 입맛에 맞지 않는 맛은 환자의 동기를 저하시키고 치료 중단 및 결과적으로 치료 실패로 이어질 수 있습니다.

Future directions

Dietary interventions for the treatment and prevention of diseases are now widely acknowledged and have increasingly gained importance. Diet planning may not only serve as a medical approach for the treatment of diseases but can also provide a way to maintain health in the general population. The KD, as a potential therapeutic approach for various diseases, still faces challenges with regard to broad clinical application. Future studies are needed to provide high-quality clinical evidence on the efficacy and safety of the KD in diseases other than epilepsy; to further modify the diet to decrease the adverse effects and increase tolerability; and to comprehensively understand the mechanisms that may, in turn, guide disease- or patient-customized application and even a KD-derived drug design.

The KD exhibits broad therapeutic potential in many diseases other than epilepsy; however, the clinical implementation of the KD is not well established yet. High-quality RCTs must be conducted to confirm‎ the safety and efficacy of the KD. In addition, based on clinical research, it is important to identify the syndromes and conditions that can benefit from the KD-based therapies, contraindications for use, KD variants with good effectiveness and tolerability, and factors and biomarkers that can predict KD-related outcomes, which may collectively guide the clinical utilization of the KD in different diseases.

Despite the adverse effects described, the KD usually does not have long-term tolerability, which not just introduces barriers to compliance by caregivers and patients but also compromises the clinical efficacy of the therapy. Although several KD variants are available to increase adherence, additional modifications are still needed and should be specifically designed for distinct diseases to increase both efficacy and tolerability, while facilitating dynamic adjustment to minimize the short- and long-term adverse effects.

The mechanisms of action of the KD, especially at the cellular and molecular levels, in different types of diseases, are poorly understood. As a metabolic therapy, the KD may function via a combination of multiple and complex mechanisms involving metabolic, cellular, and molecular responses. Recent studies have shown that the gut microbiota plays an important role in these processes. Given that the composition of the gut microbiota varies in specific diseases, the possibility of disease-specific mechanisms of KD that are mediated through a functional axis that originates with gut microbes is worth exploring regarding the beneficial effects and side effects of the KD. Therefore, further in-depth investigations into the intrinsic therapeutic mechanisms of the KD in different diseases are needed, as it will not only provide insights into disease pathogenesis from new perspectives, but also lead to the identification of key intermediate biochemical pathways, molecules, and/or other factors, such as gut microbes, that govern the KD treatment-related effects, and these can be utilized as promising targets for drug design or the development of novel customized interventional strategies to mirror the effects of KD.

향후 방향
질병의 치료와 예방을 위한 식단 개입은 이제 널리 인정받고 있으며 그 중요성이 점점 더 커지고 있습니다. 식단 계획은 질병 치료를 위한 의학적 접근법일 뿐만 아니라 일반인의 건강을 유지하는 방법도 제공할 수 있습니다. 다양한 질병에 대한 잠재적 치료 접근법으로서 KD는 광범위한 임상 적용과 관련하여 여전히 도전에 직면해 있습니다. 향후 연구에서는 뇌전증 이외의 질환에서 KD의 효능과 안전성에 대한 고품질 임상 증거를 제공하고, 부작용을 줄이고 내약성을 높이기 위해 식단을 더욱 수정하며, 질병 또는 환자 맞춤형 적용 및 KD 유래 약물 설계를 안내할 수 있는 메커니즘을 종합적으로 이해해야 합니다.

KD는 뇌전증 외에도 많은 질환에서 광범위한 치료 잠재력을 보이지만, 아직 임상 적용이 제대로 이루어지지 않고 있습니다. KD의 안전성과 효능을 확인하기 위해서는 고품질의 RCT가 수행되어야 합니다. 또한 임상 연구를 바탕으로 KD 기반 요법의 혜택을 받을 수 있는 증후군과 질환, 사용 금기 사항, 효과와 내약성이 좋은 KD 변이체, KD 관련 결과를 예측할 수 있는 인자 및 바이오마커를 파악하여 다양한 질환에서 KD의 임상 활용을 종합적으로 안내할 수 있는 정보를 확보하는 것이 중요합니다.
설명된 부작용에도 불구하고 KD는 일반적으로 장기적인 내약성이 없기 때문에 간병인과 환자의 순응도에 장애가 될 뿐만 아니라 치료의 임상적 효능도 저하시킵니다. 순응도를 높이기 위해 여러 가지 KD 변형을 사용할 수 있지만, 여전히 추가적인 수정이 필요하며 장단기 부작용을 최소화하기 위해 동적 조정을 용이하게 하면서 효능과 내약성을 모두 높이기 위해 개별 질환에 맞게 특별히 설계되어야 합니다.

다양한 유형의 질병에서 특히 세포 및 분자 수준에서 KD의 작용 메커니즘은 잘 알려져 있지 않습니다. 대사 요법으로서 KD는 대사, 세포 및 분자 반응과 관련된 다양하고 복잡한 메커니즘의 조합을 통해 작용할 수 있습니다. 최근 연구에 따르면 장내 미생물이 이러한 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 장내 미생물의 구성이 특정 질환에 따라 다르다는 점을 고려할 때, 장내 미생물에서 비롯된 기능 축을 통해 매개되는 KD의 질환별 메커니즘 가능성은 KD의 유익한 효과와 부작용에 대해 탐구해 볼 가치가 있습니다. 따라서 다양한 질환에서 KD의 본질적인 치료 메커니즘에 대한 심층적인 조사는 새로운 관점에서 질병 발병 기전에 대한 통찰력을 제공할 뿐만 아니라 KD 치료 관련 효과를 좌우하는 주요 중간 생화학적 경로, 분자 및/또는 장내 미생물과 같은 기타 요인을 규명하고 이를 약물 설계 또는 KD의 효과를 반영하는 새로운 맞춤형 중재 전략 개발을 위한 유망 표적으로 활용할 수 있기 때문에 더욱 심도 있는 연구가 요구되고 있습니다.

References

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