하시모토 갑상선염(HT) .. 기관 특이적 자가면역질환

[문형철]

그림에 표시된 소견을 먼저 해석한 뒤, 정상 갑상선 세포 종류와 각 세포에서 생기는 주요 질환을 정리합니다.

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1. 그림 소견 = 하시모토 갑상선염

표시의미

Atrophic follicles	여포가 작아지고 콜로이드가 거의 없음. 여포세포 파괴·위축
Lymphoid follicle	배중심(germinal center)을 가진 림프여포. 자가면역 반응의 핵심
Lymphoid cell infiltration	림프구·형질세포가 실질을 광범위하게 침윤
Lobular septa	섬유성 소엽 중격이 두꺼워짐 (진행 시 섬유화)
Hurthle cells	여포세포의 호산성(온코사이틱) 화생. 미토콘드리아가 가득 찬 큰 세포

핵심 병리 삼각:

림프여포 형성 + 여포 위축 + 헐슬세포 화생.
이것이 하시모토의 조직학적 진단 기준입니다.

초기에는

일과성 항진(하시톡시코시스)이 올 수 있고,

결국 대부분 일차성 갑상선기능저하증으로 진행합니다.

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2. 정상 갑상선 세포 종류

갑상선 실질은

크게 2가지 고유 세포로 구성됩니다.

헐슬세포는

고유 세포가 아니라 여포세포의 변형입니다.

① 여포세포 (Follicular cells, Thyrocytes)

• 여포를 한 층으로 둘러쌈.
• 티로글로불린을 만들어 콜로이드에 저장하고, T3·T4를 분비.
• 활성도에 따라 편평~입방~원주형으로 높이가 변함.
• 표지: TTF-1, PAX8, thyroglobulin.

② C세포 (Parafollicular cells, Clear cells)

• 여포 사이 또는 여포 기저막 안쪽에 소수 존재 (전체의 약 0.1%).
• 칼시토닌 분비 → 혈중 칼슘을 낮춤.
• H&E에서 창백하게 보여 잘 안 보임. 칼시토닌 염색으로 확인.
• 신경능선 기원 신경내분비세포.

③ 헐슬세포 (Hürthle cells, Oncocytes, Askanazy cells)

• 여포세포의 화생(metaplasia).
• 세포질이 풍부하고 호산성이며 과립상 (미토콘드리아 과다).
• 핵이 크고 핵소체가 뚜렷할 수 있음.
• 하시모토, 그레이브스, 결절성 갑상선종, 방사선 조사 후 등에서 흔히 나타남.
  → 그 자체로 암이 아님. 75% 이상이 모여 피막을 가지면 헐슬세포 종양으로 분류.

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3. 세포별 주요 질환

A. 여포세포에서 생기는 질환

질환                                                    특징

하시모토 갑상선염	그림과 동일. 자가면역(TPOAb, TgAb). 저하증. 유두암 위험 소폭 증가
그레이브스병	여포세포 과형성, 유두상 돌출, 콜로이드 감소. TSH 수용체 항체
여포선종 / 여포암	피막·혈관 침윤 여부로 선종 vs 암 구분
유두암 (PTC)	가장 흔함. 핵 소견(유리질핵, 핵구, 핵내봉입체)이 진단 핵심
미분화암(역형성암)	고령, 급속 진행, 예후 매우 불량

B. C세포에서 생기는 질환

• 수질암 (Medullary thyroid carcinoma)
  칼시토닌·CEA 상승. 산발성 또는 MEN2(RET 돌연변이).
  여포세포 기원 암과 치료·예후가 완전히 다름.

C. 헐슬세포와 관련된 질환

• 반응성/화생: 하시모토(그림), 그레이브스, 다결절성 갑상선종 → 양성.
• 헐슬세포 선종: 피막이 있고 침윤 없음.
• 헐슬세포암 (온코사이틱암): 피막·혈관 침윤. 여포암보다 림프절 전이·재발이 다소 많음. 방사성요오드 섭취가 떨어지는 경우가 있음.

감별 포인트:

하시모토에서 보이는 헐슬세포는 흩어져 있고, 주변 림프구성 갑상선염이 뚜렷합니다.

종양이면 결절을 이루고 피막이 있습니다.

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4. 임상적으로 같이 볼 것

• 하시모토: TSH ↑, Free T4 ↓ 또는 정상(잠재성), TPOAb/TgAb 양성.
• 초음파: 불균질 저에코, 소엽상, 반응성 림프절.
• 세침흡인(FNA): 림프구 + 헐슬세포가 많이 나오면 “림프구성 갑상선염”으로 보고. 결절이 따로 있으면 베데스다 분류로 악성 가능성 평가.
• 하시모토 배경에서 유두암이 동반되는 경우가 있어, 의심 결절은 반드시 따로 평가합니다.
• C세포 종양(수질암)은 이 그림과 조직이 전혀 다릅니다. 칼시토닌이 핵심 표지입니다.

https://link.springer.com/article/10.1007/s44337-025-00479-3

하시모토 갑상선염(HT)을 기관 특이적 자가면역질환으로 정리한

2025년 리뷰입니다.

유전·환경·면역·후성유전·장내미생물·산화스트레스·세포사멸을

한 축으로 묶어,

병인과 최신 치료 관점을 정리합니다.

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핵심 정의

HT는 면역계가

갑상선 여포세포를 공격해 형태·기능 변화를 일으키는 질환입니다.

혈청 TPOAb, TgAb가 진단의 중심이며,

대개 점진적 갑상선기능저하로 진행합니다.

TPOAb는 적응면역, TgAb는 선천면역 쪽 성격이 강하다고 정리합니다.

유병률은 현성 0.1–2%, 준임상 10–15%, 여성에서 7–10배 흔합니다.

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병인 골격

1. 자가관용 붕괴
   흉선에서 제거되지 못한 자가반응 T세포가 유전적으로 취약한 사람에서 활성화됩니다. 갑상선 여포세포가 MHC II와 B7.1(CD80)을 비정상 발현해 비전문 APC처럼 항원을 제시합니다.
2. T·B세포 축
   • Th1: IFN-γ, IL-2, TNF-α → Fas 매개 세포사
   • Th17: IL-17, IL-21, IL-22 → 염증·섬유화
   • Treg·Breg 감소, Tfh 증가 → 자가항체 생산 강화
   • CD8+ CTL: perforin/granzyme으로 직접 용해
   • 체액면역: TPO/Tg 항체 → 보체, ADCC
3. 세포사멸
   외인성(Fas–FasL–FADD–caspase-8)과 내인성(Bax/Bak, cytochrome c, caspase-9) 경로가 모두 항진됩니다. Bcl-2 감소, 고요오드에 의한 Fas 의존 사멸이 중요합니다.
4. 염증·산화스트레스
   사멸세포 DNA, inflammasome(IL-1β, IL-18, pyroptosis), ROS가 악순환을 만듭니다. H₂O₂는 호르몬 합성의 정상 부산물이지만, SOD/CAT/GPx·글루타티온이 무너지면 Tg·TPO 구조가 변해 면역원성이 커집니다. 2023 RCT에서 셀레늄이 TPOAb, TSH, MDA를 낮춘다고 인용합니다.
5. 장-갑상선 축
   장내세균이 요오드 흡수, 호르몬 장간순환, LT4 생체이용률에 관여합니다. HT에서 Lactobacillus/Bifidobacterium, Akkermansia, F. prausnitzii 감소, 장누수, Th17↑/Treg↓가 반복됩니다. 부티르산·프로바이오틱+프리바이오틱이 항체 역가를 낮출 수 있다는 중재 연구를 소개합니다.
6. 후성유전
   DNA 메틸화 이상, 히스톤 효소 조절 장애, miR-451·miR-296 등 miRNA, 일부 lncRNA(LINC-PINT, NEAT1)가 면역 유전자 네트워크를 바꿉니다. 요오드, 흡연, 스트레스, 아미오다론, IFN-α, HCV, Yersinia 등이 후성유전 변화를 매개합니다.

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유전·환경

• 유전 기여 약 70–80%.
• 핵심 유전자: HLA-DR3/DR5/DQ7 등, CTLA-4(+49A/G, CT60), PTPN22 R620W, Tg, VDR-FokI, IFN-γ +874A/T, TGF-β, FoxP3.
• 환경: 과잉 요오드(Tg 요오드화↑, ROS↑)가 가장 흔히 거론됩니다. 감염(분자모방), 중금속·내분비교란물질, ICI(면역관문억제제), 임신, 스트레스, 무균 환경도 포함됩니다.

ICI 관련 갑상선염
PD-1/PD-L1 차단 후 파괴성 갑상선염이 흔합니다.

초기 갑상선독성(중앙값 약 5주) 후 기능저하(약 14주)로 넘어가는 패턴이 많고,

대부분 ICI를 중단하지 않고 LT4 또는 베타차단제로 관리합니다.

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임상·진단·치료 포인트

• 증상은 서서히 나타나 진단이 늦어질 수 있습니다.
• 전형적 검사: TSH↑, fT4↓, TPOAb↑, 초음파상 미만성 저에코·불균질 실질.
• 표준 치료는 레보티록신 보충. 식이·미량영양소(셀레늄 등)를 보조로 언급합니다.
• 약 30%에서 다른 자가면역질환(APS-2/3, 1형 당뇨, 셀리악, SLE, RA, 쇼그렌 등)이 동반됩니다.

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이 리뷰의 위치

새로운 대규모 RCT를 제시하기보다,

자가면역 기전을 산화스트레스–장내미생물–후성유전–ICI까지 확장해 정리한 2025년 종합 리뷰입니다.

임상적으로는

• TPOAb/TgAb와 초음파로 조기 확인
• 요오드·감염·약물(아미오다론, ICI, IFN) 노출 점검
• 장누수·산화스트레스·셀레늄/프로바이오틱을 “보조 축”으로 보는 시각
  을 정리할 때 쓰기 좋습니다.

선 안 (분홍색 상자)

1. T세포가 자기항원을 인식합니다.
2. 정상 경로
   • 자기반응성 T세포는 제거(Elimination Against Self-Reactivity) 됩니다.
   • 자기반응성이 없는 T세포(No Self-Reactivity)만 살아남아 말초로 나갑니다.
3. 실패 경로
   • 일부 자기반응성 T세포가 관용 기전을 빠져나갑니다(Autoreactive T Cells Escape Control Mechanism).

흉선 밖

• 빠져나온 자기반응성 T세포가 활성화·증식·분화되면 → 자가면역 반응(Autoimmune Response) 으로 갑니다.
  (하시모토에서는 이 세포들이 갑상선 Tg/TPO를 공격하는 출발점입니다.)
• 자기반응성이 없는 T세포는 → 정상 자가면역/정상 면역(Normal Autoimmunity) 쪽으로 갑니다.
  (자기조직을 공격하지 않는 정상적인 T세포 레퍼토리)

한 줄로

중심관용이 작동하면 자기반응 T세포는 흉선에서 죽고, 실패하면 말초에서 활성화되어 하시모토 같은 장기특이 자가면역이 시작됩니다.

그림 요약: 하시모토에서 여포세포가 죽는 두 갈래 세포사멸(Apoptosis)

왼쪽은 외인성 경로(Extrinsic), 오른쪽은 **내인성·미토콘드리아 경로(Intrinsic)**입니다. 둘 다 마지막에 caspase-3로 모여 세포가 분해됩니다.

외인성 경로 (세포막 밖 → 안)

1. FasL이 세포막의 Fas 수용체에 결합합니다.
2. 어댑터 FADD가 붙고 DISC(death-inducing signaling complex)가 만들어집니다.
3. Procaspase-8 → Caspase-8이 활성화됩니다.
4. Caspase-8이 Procaspase-3 → Caspase-3을 켭니다.

하시모토에서는 IFN-γ 등 Th1 사이토카인과 항-TPO 항체가 여포세포의 Fas 발현을 올려 이 경로를 쉽게 켭니다.

내인성 경로 (미토콘드리아)

1. Bcl-2는 미토콘드리아를 지키는 생존 신호입니다. HT에서는 Bcl-2가 줄어듭니다.
2. 미토콘드리아에서 Cytochrome C가 빠져나옵니다.
3. Cytochrome C + APAF-1 + Procaspase-9가 Apoptosome을 이룹니다.
4. Caspase-9가 활성화되고, 역시 Caspase-3을 켭니다.

공통 종착점

Caspase-3가 핵·세포골격·DNA를 자르면 세포가 쪼개져 Apoptosis(빨간 파편 세포)가 됩니다.

한 줄

하시모토 갑상선 파괴는 “밖에서 Fas가 켜지거나, 안에서 미토콘드리아가 무너지거나” 둘 다 caspase-3로 수렴하는 프로그램된 세포사입니다. 과잉 요오드·ROS·Th1/Th17 환경이 이 스위치를 당깁니다.

가운데 갑상선에 OXIDATIVE STRESS가 적혀 있고, 주변 요인들이 그 스트레스를 키우는 구조입니다.

갑상선 주변 요인

위치요인의미

왼쪽 위	Misfolded Proteins	Tg·TPO가 잘못 접히면 면역원성이 커지고 ROS가 늘습니다.
위	AIRE + Self-Tolerance Disorder	AIRE 이상으로 자기항원 교육이 실패하면 자가반응 T세포가 남습니다.
오른쪽 위	Gut Dysbiosis	장내세균 불균형 → 장누수, 염증, 분자모방 → ROS·자가항체 증가.
오른쪽	Thymic Involution	흉선 퇴축 → 관용 교육 약화.
오른쪽 아래	Reduced Number of Naïve T Cells	미경험 T세포 감소 → 면역 조절이 거칠어집니다.
아래	Inadequate Nutritional Habits	햄버거·피자·도넛으로 표현된 서구식 식사 → 항산화 방어 약화, 염증 증가.
왼쪽	SOD / CAT / GPX 감소	과산화수소·활성산소를 지워야 할 항산화 효소가 떨어집니다.

한 줄로 연결

항산화 효소(SOD, CAT, GPx)가 무너진 상태에서
단백질 misfolding + AIRE 관용 실패 + 장내 дисбиоз + 흉선 퇴축 + 나쁜 식습관
이 겹치면 ROS가 Tg/TPO를 변형시키고, Th1·Th17이 켜지며 여포세포 사멸이 가속됩니다.

앞 그림의 내인성 세포사멸(미토콘드리아 cytochrome C) 과 바로 이어지는 상위 원인 지도입니다.

왼쪽 장 문제가 가운데 면역 저울을 기울이고, 오른쪽 갑상선 기능 변화로 이어집니다.

아래로는 호르몬 대사 경로가 따로 갑니다.

왼쪽: 장에서 시작

장내 이상이 세 겹으로 표시됩니다.

• Bacterial Overgrowth (세균 과증식)
• Intestinal Dysbiosis (균총 불균형)
• Increased Intestinal Permeability (장누수)

이것이 Changes in Intestinal Flora입니다.

가운데: 면역 저울이 기울어짐

정상은 Th17과 Treg가 균형을 이룹니다.
장 이상이 있으면 Th17이 무겁고 Treg가 가벼워집니다.

이 불균형이 자가항체(TPOAb, TgAb) 생산으로 이어집니다.

자가항체를 키우는 배경 요인 세 가지:

• Genetic Profile (유전)
• Diet (식이)
• Antibiotics (항생제)

아래 갈래: 호르몬 농도 자체

장내세균 변화
→ 장간순환(Enterohepatic Circulation)과 요오드 흡수 변화
→ 갑상선호르몬 농도 변화
→ 오른쪽 갑상선 기능 변화(Changes in Thyroid Function)

즉, 장은 “면역을 기울이는 길”과 “호르몬·요오드 대사를 흔드는 길” 두 경로로 갑상선에 닿습니다.

한 줄

장누수·디스바이오시스가 Th17/Treg 균형을 깨 항체를 만들고,

동시에 요오드·호르몬 장간순환을 바꿔 하시모토의 기능 이상을 키웁니다.

그림 요약: 레보티록신(LT4) 흡수와 갑상선호르몬의 순환

세 갈래가 한 그림에 겹쳐 있습니다.
① 약(LT4)이 장에서 들어오는 길
② 시상하부–뇌하수체–갑상선(HPT) 축
③ 혈중 T3/T4가 세포로 가거나 배출되는 길

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1. LT4 약이 몸으로 들어오는 길 (왼쪽)

LT4 Tablet
→ Stomach(위에서 용해, dissolution)
→ Jejunum and Upper Ileum(공장·근위 회장에서 absorption)
→ Liver
→ 전신 순환의 T4로 합류

간과 장 사이에는 conjugation/secretion 화살표가 양방향으로 있습니다.
호르몬이 간에서 결합·분비된 뒤 장으로 나갔다가 다시 흡수되는 장간순환입니다. 장내세균이 이 구간을 흔들면 LT4 생체이용률이 바뀝니다.

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2. 내인성 호르몬 축 (위쪽)

Hypothalamus → TRH ↓
→ Thyroid(뇌하수체 TSH를 거쳐)
점선으로 혈중 T3·T4에 연결됩니다.

하시모토로 갑상선이 망가지면 이 점선 공급이 줄고, 대신 왼쪽 LT4에 의존하게 됩니다.

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3. 혈중과 말초 (가운데·오른쪽)

혈관(Systemic Circulation) 안에서 T3(파랑), T4(노랑)가 Serum Proteins에 결합해 이동합니다.

• 말초세포(Peripheral Cells)로 들어가 Nucleus의 DNA Transcription을 조절합니다.
• 나머지는 elimination: 장으로 나가거나 신장으로 배설됩니다.

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한 줄

LT4는 위–공장/회장–간을 거쳐 혈중 T4가 되고, 장간순환과 장내세균이 흡수량을 바꿉니다. 혈중 T3/T4는 단백질에 실려 핵 전사를 켜거나 장·신장으로 빠져나갑니다.

그림 요약: 하시모토에서 자주 다루는 영양·식이 축

가운데 남녀 갑상선 그림을 둘러싸고, 논문이 보조 관리로 언급하는 영양소와 제한 항목이 배치되어 있습니다.

둘러싼 항목

항목                                          그림에 나온 식품 예                                       하시모토에서의 의미

Vitamin B12	우유, 치즈, 생선	위산·내인자 저하, 자가면역 위염 동반 시 결핍이 흔함
Magnesium	잎채소, 브로콜리, 바나나, 아보카도	효소 보조, 피로·근경련, 스트레스축과 연관
Vitamin D	햇볕, 버섯, 생선, 달걀	면역조절·VDR 유전자와 연결, HT에서 부족이 흔함
Iron	적색육, 달걀, 녹색채소	TPO 활성에 필요. 월경·흡수장애와 겹치면 결핍
Vitamins	당근, 키위, 토마토, 포도, 오렌지	항산화·대사 보조 (비타민 A·C 등)
Lactose Restriction	우유·요거트·치즈에 금지선 느낌	유당불내성·장누수가 있으면 유제품이 증상·흡수를 악화할 수 있음
Selenium	새우, 육류, 견과	GPx 항산화, T4→T3 전환. TPOAb 감소 RCT가 논문에 인용됨
Zinc	호박, 씨앗, 빵	탈요오드효소·면역에 관여

그림 요약: 하시모토(HT)와 유두상 갑상선암(PTC)이 겹치는 경로

왼쪽은 “만성 염증 갑상선이 종양 쪽으로 기울 수 있는 조건들”, 오른쪽은 그 결과로 HT 환자에서 보이는 PTC의 성격입니다.

왼쪽: 종양 쪽으로 미는 요인들

• Radiation (방사선)
• Environmental Factors
• Genetic Background
• Permanent Inflammation (지속 염증 — 빨간 갑상선)
• High TSH (만성 자극)
• Oncogene Expression‎: RET/PTC, BRAF
• Free Radicals (·OH, O₂⁻ 등 ROS)
• Neoplastic Transformation of Hürthle Cell (휘르트레 세포의 종양성 변환)

이 요인들이 한 괄호로 묶여 오른쪽 환자에게 연결됩니다.

오른쪽: HT 환자에서 나타나는 암의 성격

HT 환자 갑상선에 결절(빨간 점)이 생기면
Papillary Thyroid Carcinoma로 이어질 수 있습니다.

그림이 강조하는 임상 뉘앙스:
Smaller and Less Invasive Tumor
— HT 배경의 PTC는 대체로 더 작고 침습이 덜한 쪽으로 그려져 있습니다.
“HT가 암을 만든다”가 아니라, 만성 염증·높은 TSH·ROS·특정 암유전자가 겹치면 PTC가 잘 발견되고, 발견되더라도 병기가 비교적 온순한 경우가 많다는 도식입니다.

한 줄

지속 염증 + 높은 TSH + 활성산소 + RET/PTC·BRAF가 HT 갑상선에서 유두암을 촉진할 수 있으나, HT 동반 PTC는 대개 더 작고 덜 침습적인 경향으로 정리합니다.

그림 요약: 하시모토·갑상선기능저하가 전신에 나타내는 증상

왼쪽은 주로 겉으로 보이는·생식·근골격 증상,

오른쪽은 장기·검사·신경정신 증상입니다.

왼쪽 (앞모습)

• Hoarseness — 목소리 잠김
• Loss of Hair — 탈모
• Dry Skin — 피부 건조
• Brittle Nails — 손톱 약화
• Irregular Menstruation or Infertility — 월경 불순·불임
• Painful Cramps and Reduced Contractility/Reflexes — 근육 경련, 수축력·반사 저하

심장 쪽으로는 화살표가 올라가
Reduced Cardiac Output and Ventricular Contractility, Elevated peripheral vascular resistance
(심박출량·심실 수축력 감소, 말초혈관저항 증가)

오른쪽 (뒷모습)

• Enlarged Thyroid — 갑상선 종대
• Irregular Neck Pain — 목 통증
• Depressed Mood, Memory Problems, Poor Concentration — 우울, 기억·집중 저하
• 혈액: CK, Prolactin, Total Cholesterol, Triglycerides, LDL 이상
• 신장: GFR 감소, 수분 배설 감소
• 피부: Vitiligo (백반 — 동반 자가면역)

한 줄

HT/기능저하는 목·목소리만이 아니라 피부·모발·근육·심장·신장·지질·생식·기분까지 한 번에 끌어내리는 전신 대사·자가면역 상태입니다. 검사에서는 CK·프로락틴·콜레스테롤 상승과 GFR 저하를 같이 봅니다.