온젠티스캡슐50mg(출처:약학사전)

[희야]

온젠티스캡슐50mg

[ Ongentis Cap. 50mg ]

식약처 분류	신경계감각기관용 의약품 > 중추신경계용약 > 기타의 중추신경용약
구분	전문 의약품
제조(수입) 업체명	에스케이케미칼
제조·수입 구분	제조

목차

1. 외형정보
2. 성분정보
3. 저장방법
4. 효능효과
5. 용법용량
6. 사용상 주의사항

외형정보

· 성상 : 노란색의 가루가 든 어두운 파란색 경질캡슐

성분정보

오피카폰 50mg

저장방법

기밀용기, 실온(1~30℃)보관

효능효과

레보도파/도파 탈탄산효소 억제제(DDCI) 표준요법으로 증상이 개선되지 않는 운동동요 증상을 동반한 파킨슨 증후군 환자에 대하여 레보도파/도파 탈탄산효소 억제제(DDCI)의 보조치료제

용법용량

1. 이 약의 권장용량은 1일 1회 50mg이다.

이 약은 취침 전에 레보도파/도파 탈탄산효소 억제제(benserazide 또는 carbidopa)를 복용하고 1시간이 지난 시점에 경구 투여 한다. 이 약을 투여하기 1시간 전부터 1시간 후까지 공복상태를 유지한다.
2. 파킨슨병 치료제의 용량 조절
이 약은 레보도파의 효능을 증강시키므로 레보도파 관련 도파민성 부작용 즉 운동이상증, 환각, 구역, 구토 및 기립성저혈압을 감소시키기 위해서는 이 약 투여초기 1 일에서 1 주일이내에 간혹 레보도파의 용량을 조절할 필요가 있다(‘2. 신중투여’항 참고).
3. 이 약의 복용을 잊었을 경우
이 약의 복용을 잊었을 경우, 다음 복용을 예정대로 복용한다. 놓친 용량을 보충하기 위해 권장량을 초과하여 투여해서는 안된다.
4. 고령자 : 고령자에 대한 이 약의 용량조절은 요구되지 않는다(‘8. 전문가를 위한 정보’항 참고). 85 세 이상의 고령자에 대해서는 임상적 경험이 제한적이므로 주의해서 투여해야 한다.
5. 소아 : 소아에 대한 이 약의 사용은 권장되지 않는다.
6. 신장애 환자 : 이 약은 신장으로 배설되는 양이 낮아(‘8. 전문가를 위한 정보’항 참고) 신장애 환자에 대한 이 약의 용량조절은 요구되지 않는다.
7. 간장애 환자 : 경증의 간손상 환자(Child-Pugh A)에 대한 이 약의 용량조절은 요구되지 않으며, 중등도 간손상 환자(Child-Pugh B)에 대한 이 약의 임상적 경험은 제한적이므로 투여 시 용량조절이 필요할 수 있다. 중증의 간손상 환자(Child-Pugh C)에 대한 임상적 경험은 없으므로 이 약의 사용은 권장되지 않는다(‘8. 전문가를 위한 정보’항 참고).

사용상 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 주성분 또는 부형제, 캡슐 기제 등에 과민성인 환자
2) 크롬친화성세포종, 부신경절종 또는 다른 카테콜아민 분비 종양 환자
3) 신경이완제 악성증후군 및/또는 비외상성 횡문근융해증 환자
4) 파킨슨병 치료제 이외의모노아민 산화효소(MAO-A 및 MAO-B) 억제제(예:페넬진, 트라닐시프로민, 모클로베미드)를 투여 중인 환자(상호작용 참고)
5) 임부
6) 수유부
7) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 파킨슨병 치료제의 용량 조절
이 약은 레보도파의 효과를 증진시키는 작용을 갖는 레보도파 치료 보조제이므로 레보도파의 주의사항을 함께 고려해야 한다. 레보도파와 관련된 도파민성 이상 반응(예:운동 이상증, 환각, 구역, 구토, 기립성 저혈압)을 줄이기 위하여 필요에 따라 복용을 시작한 첫날부터 첫 1주안에 환자의 임상증상에 따라 레보도파의 투여간격 및/혹은 1회복용량을 조정함으로써 레보도파의 1일 복용량을 줄인다.(용법·용량 참고) 이 약의 투여를 중단할 경우 다른 파킨슨병 치료제의 투여량을 조정해야 한다. 특히 레보도파의 경우 증상이 충분히 조절될 수 있도록 조정한다.
2) 충동조절장애
이 약을 투여 받은 환자에서 충동조절장애가 나타나는지 모니터링하여야 한다. 환자와 보호자는 이 약을 비롯하여 레보도파를 함유하는 도파민 효능약이 투여로 인해 충동조절장애(예 : 병리학적 도박, 증가된 성욕, 성욕 과다증, 강박적인 지출이나 구매, 폭식 및 강제적 식사)가 나타날 수 있음에 대하여 인지해야 한다. 그러한 증상이 나타날 경우 치료의 재검토가 권장된다.
3) COMT(Catechol-O-Methyl Transferase)에 의해 대사되는 약물
이 약은 그 작용기전으로 인해 카테콜기를 포함한 약물의 대사를 간섭하여 그 작용을 증강시킬 수 있다. 그러므로 COMT(Catechol-O-Methyl Transferase)에 의해 대사되는 약물 즉, 아드레날린, 노르아드레날린, 도파민, 도부타민, 알파-메칠도파, 아포모르핀 등의 약물을 투여하고 있는 환자에게는 신중히 투여한다.
Catechol-O-methyltransferase(COMT)의 nitrocatechol 억제제 연구에서 간 효소의 증가가 보고되었다. 비교적 짧은 기간 내에 진행성 거식증, 무력증 및 체중 감소를 경험한 환자의 경우 간 기능을 포함하여 일반 의학 평가가 고려되어야 한다.
4) 초고령 환자(≥85세)
85세 이상 연령에 대한 사용 경험이 없으므로 해당 연령 환자들에게는 주의를 기울여야 한다.
5) 중등도/중증 간장애 환자
중등도 간 장애 환자 (Child-Pugh Class B)의 임상 경험은 제한적이다. 건강한 피험자와 중등도의 만성 간 장애 환자에서 이 약 단일 용량 50 mg을 투여한 후 약동학을 평가하였다. 중등도의 만성 간 기능 장애 환자에서 Ongentys의 생체 이용률이 유의하게 증가하였으나, 안전성에 대한 우려는 관찰되지 않았다. 그러나 이 약은 레보도파 부가요법으로 사용되기 때문에, 레보도파와 관련된 도파민성 이상 반응과 관련된 내약성에 근거하여 이 약의 용량 조절을 고려할 수 있다. 중증 간 장애 환자 (Child-Pugh Class C)에서는 임상 경험이 없다.
3. 이상반응
- 안전성 프로파일 요약
2건의 위약 대조 3상 임상시험을 통합한 ‘통합 3상 임상시험’에서 약물과의 관련성이 있는 이상반응의 총 발생률은 오피카폰 25 mg군 (40.6%)과 오피카폰 50mg군 (42.6%)에서 유사하였으며 위약군 (29.2%)보다는 높았다.
가장 흔히 보고된 이상반응은 신경계 장애이며, 가장 흔히 보고된 치료 유발 이상반응(Treatment-Emergent Adeverse Reaction)은 운동 이상증으로 위약군보다 높았다이었다(17.7% vs 6.2%). 위약군에 비해 오피카폰 투여군에서 발생률이 더 높았던 약물이상반응은 구강건조증 (4.1% vs. 1.2%), 변비 (2.8% vs. 0.4%), 불면증 (3.3% vs. 0.8%)이 보고되었다.
- 이상반응 일람표
아래 표(표 1)에서 모든 이상반응은 기관/계 분류 및 빈도로 표시된다. 빈도는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게 (≥1/10,000 ~ 1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000), 알 수 없음(이용 가능한 데이터로부터 추정불가)으로 정의한다.
표1 통합 3상 임상시험에서 보고된 약물 이상반응 빈도(MedDRA)

분류	매우 흔하게	흔하게	흔하지 않게
대사 및 영양 장애			식욕 감소, 고중성 지방혈증
정신장애		비정상적인 꿈, 환시, 환영, 불면	불안, 우울증, 환청, 악몽, 수면 장애
신경계 장애	운동 이상증	어지러움, 두통, 졸림	미각이상, 운동과다증, 실신
눈장애			안구건조
귀 및 미로 장애			귀울혈
심장 장애			심계항진
혈관 장애		기립성 저혈압	고혈압, 저혈압
호흡기, 흉부 종격동 장애			호흡 곤란
위장관 장애		변비, 구강 건조, 구토	복부 팽만, 복통, 상복부 통증, 소화 불량
근골격계 및 결합 조직 장애		근육 연축	근육단일 수축, 근골격경직, 근육통, 사지 통증
신장 및 요로 장애			착색뇨, 야간뇨
임상검사		혈액 크레아틴 포스포키나아제 증가	체중 감소

4. 일반적 주의

1) 파킨슨병 환자에서 중증의 근무력증 또는 신경이완제악성증후군(NMS)에 2차적으로 발생하는 횡문근융해증이 드물게 보고되었다. 이 약으로 치료받은 환자에서 횡문근융해증 발생 사례가 보고되었다.
2) 횡문근융해증 및 고열을 포함하는 신경이완제악성증후군(NMS)은 운동 증상(경축, 간대성근경련, 진전), 정신상태 변화(예, 초조, 혼돈, 혼수), 고열, 자율신경계 이상(빈맥, 불안정성 혈압) 및 혈청 CPK(creatinine phosphokinase)치 상승 등이 특징이다. 개별 증례에 있어서는 이러한 증상 중 일부만이 나타날 수도 있다.
3) 신경이완제악성증후군 발생 사례가 보고되었는데 특히 이 약 또는 다른 도파민성 약물들의 갑작스런 감량 또는 중단 이후에 나타났다. 필요시 이 약 또는 다른 도파민성 약물의 중단은 천천히 진행하여야 하며, 서서히 중단함에도 불구하고 증상이 발생하면 레보도파의 용량 증가가 필요할 수도 있다.
4) 이 약으로 치료를 시작한 후 첫 날부터 첫 주안에 환자의 임상 상태에 따라 레보도파 관련 도파민성 부작용(예 : 운동 이상증, 환각)을 감소시키기 위해, 투약 간격을 연장하거나 또는/그리고 용량 내에서 용량 당 레보도파의 양을 감소시켜 레보도파의 일일 용량을 조절하는 것이 필요하다.
5) 레보도파와 관련된 오피카폰은 운전 및 기계 사용 능력에 큰 영향을 줄 수 있다. 오피카폰은 레보도파와 함께 사용 시 현기증, 기립성 저혈압 및 졸림을 유발할 수 있다. 따라서 운전 및 기계 사용할 때 주의해야 한다.
6) 허혈성 심질환 환자에게 투여 시 주의해야 한다.
5. 상호 작용
1) 레보도파/도파 탈탄산효소 억제제(DDCI)
건강한 지원자에게 레보도파/도파 탈탄산효소 억제제(DDCI)와 함께 오피카폰을 단회투여했을 때 레보도파의 노출량(Cmax와 AUC)이 1.04-1.47배 증가하고 레보도파 대사체인 3-OMD의 노출량이 4-61% 감소했다. 레보도파와 오피카폰 간 상호작용이 레보도파의 흡수 속도를 늦췄던 것이며 이는 오피카폰과 레보도파/도파 탈탄산효소 억제제(DDCI) 투여 간격을 두는 것으로 예방할 수 있을 것으로 제시되었다. 이에 따라 오피카폰은 레보도파/도파 탈탄산효소 억제제(DDCI)와 최소 1시간 이상 간격을 두고 투여하는 것이 권장된다. 2) 모노아민 산화효소(MAO) 억제제오피카폰과 MAO억제제의 병용은 카테콜아민 대사경로의 대부분을 억제 할 수 있다. 이 때문에, 파킨슨병 치료제 이외의 MAO억제제(예:페넬진, 트라닐시프로민 및 모클로베미드)와 함께 오피카폰을 병용하는 것은 금기이다. 파킨슨병 치료를 위한 오피카폰과 MAO 억제제의 병용은 (예: rasagiline(최대 1mg/일) 및 selegiline(경구제 최대 10mg/일 또는 구강흡수제형 1.25mg/일)이 허용된다(용법·용량 참고). MAO-B 억제제 safinamide와 오피카폰이 병용 투여된 경험은 없다. 따라서 이들의 병용 사용은 적절한 주의가 필요하다.
3) COMT(Catechol-O-Methyl Transferase)에 의해 대사되는 약물오피카폰은 COMT에 의해 대사되는 카테콜 그룹을 함유하는 의약품(예: 리미테롤, 이소프레날린, 아드레날린, 노르아드레날린, 도파민, 도페사민(dopexamine) 또는 도부타민 (dobutamine))의 대사를 방해하여 이들 약물의 약효를 증가시킬 수 있다. 이러한 의약품으로 치료받는 환자들은 오피카폰을 사용 시 면밀한 모니터링이 요구된다.
4) 삼환계항우울제 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 삼환계항우울제 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(예:벤라팍신, 마프로틸린 및 데시프라민)와 오피카폰을 병용하여 사용한 경험은 제한적이다. 따라서 이들의 병용 사용 시 적절한 주의를 기울여야 한다.
5) 레파글리나이드 오피카폰은 CYP2C8의 약한 억제제이다. 건강한 피험자가 오피카폰 25mg과 최적치료용량보다 낮은 용량과 레파글리나이드를 함께 투여한 연구(동시투여)에서 레파글리나이드의 노출속도가 평균적으로 30% 증가하는 것으로 나타났으며(노출량을 증가시키진 않음.), 이는 CYP2C8 억제에 의한 경우가 가장 많았다. 따라서 CYP2C8에 의해 대사되는 의약품에 특별한 주의를 기울여야 하며 이들의 병용은 피해야 한다. 6) OATP1B1 기질 오피카폰은 OATP1B1의 약한 억제제이며, OATP1B1 기질과 함께 사용한 경험이 없다. 따라서 OATP1B1에 의해 수송되는 의약품에 특별한 주의를 기울여야 하며 이들의 병용 사용 시 적절한 주의가 필요하다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부 임산부에게 오피카폰 사용에 대한 데이터는 없거나 제한적이며, 생식 독성에 대한동물 연구 또한 불충분하다. 이 약은 임부 혹은 피임을 하지 않는 가임기 여성에서 사용이 권장되지 않는다.
2) 수유부 오피카폰 또는 그 대사산물이 사람의 모유를 통해 분비되는지에 대하여 알려지지 않았다. 신생아/영아에 대한 위험은 배제 할 수 없으므로 수유부가 이 약을 복용하는 동안에 수유는 중단되어야 한다.
7. 과량투여시의 처치
현재 알려진 특정 해독제는 없다. 증상치료 및 보조치료를 적절히 시행해야 한다. 위 세척을 통한 오피카폰의 제거 및/또는 약용탄 투여에 의한 오피카폰의 불활성화가 고려되어야 한다.
8. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용
이 약은 항파킨슨 약물, 가역적이고 선택적인 COMT 저해제이다. levodopa와 peripheral DDCI (예 : carbidopa 또는 benserazide)를 복용하는 환자에서 이 약은 levodopa의 혈장 농도를 증가시켜 levodopa에 대한 약효를 향상시킨다.
2) 약동학적 정보
이 약은 건강한 대상자에서 이 약물을 50 mg 투여 시 COMT 억제가 현저 (> 90 %)하고 오래 지속 (> 24 시간)되는 것으로 나타났다.
이 약을 50 mg 투여하고 12시간 뒤 100/25 mg의 levodopa/carbidopa 또는 100/25 mg의 levodopa/benserazide를 경구 투여했을 때 정상 상태에서 levodopa 전신 노출의 정도는 위약에 비해 약 2 배 증가하였다.
● 흡수
이 약은 낮은 흡수율 (~20 %)을 나타낸다. 이 약물을 50 mg 이하로 1 일 1 회 반복 투여 시 최고혈중농도 도달시간 (Tmax)은 1.0 시간에서 2.5 시간으로 빠르게 흡수되며 고지방 식사와 함께 투여했을 때 흡수되는 정도가 감소하므로 음식 섭취와 최소 1시간 이상 간격을 두고 투여해야 한다.
● 분포
이 약의 혈장 단백결합률은 14C 치환체를 사용한 시험관내 시험에서 99.9%으로 높았으며 농도 의존적으로 나타나지 않았다. 이 약 50 mg을 경구 투여 했을 때의 겉보기 분포용적(VD/F)은 약 29 L이었고 개체 간 변동성은 36%였다.
● 대사
이 약의 인체에서의 주요 대사 경로는 sulfation으로 opicapone sulphate가 생성되며 비활성형이다. 다른 대사 경로에는 글루크론산화(glucuronidation), 메틸화 및 환원이 포함된다.
이 약은 CYP1A2와 CYP2B6에 대해 약간의 저해능이 관찰되었다. 모든 저해능은 이 약의 최고 농도 처리군 (100 mcg/mL)에서 나타났다. 이 약은 CYP2C8의 활성을 약 0.9 mcg/mL의 저해 상수 (Ki)로 억제했다. 건강한 대상자를 대상으로 한 연구에서 CYP2C8 기질인 레파글리나이드(repaglinide)의 최고 혈중 농도 (Cmax)를 30% 증가시켰다. 이 약은 CYP2C9의 활성을 competitive/mixed type의 저해 양상으로 저해시킨다. 그러나 임상 상호 작용 연구에서는 CYP2C9의 기질인 warfarin에 영향을 미치지 않았다.
● 배설
이 약은 건강한 대상자에 최고 50 mg로 1일 1회 반복 투여 시, 소실 반감기 (t1/2)는 0.7-3.2 시간이었으며 겉보기 청소율 (Cl/F)은 22L/h이었고, 개체 간 변동성은 45%였다. 이 약을 5-50 mg 용량으로 1 일 1 회 반복 투여 후 opicapone sulphate의 소실 반감기는 94-122 시간으로 매우 느려 혈장 내에서 높은 축적 비를 나타냈으며, 그 축적 비율은 최대 6.6의 값이었다.
이 약의 14C 치환체를 단회 경구 투여했을 때의 모약물과 그 대사 산물들의 주요 배설 경로는 대변이며 투여 된 것의 58.8%에서 76.8%를 차지했다 (평균 67.2%). 나머지는 소변 (평균 12.8%)과 호기 (평균 15.9%)를 통해 배설되었다. 이 약과 그 대사체들은 주로 대변으로 배설되는 것으로 추정된다.
● 선형성
이 약물은 50 mg 이하의 투여량 범위에서 1 일 1 회 반복 투여 시 선형적인 약동학적 특성을 나타낸다.
● 고령자에 대한 투여 (65세 이상)
65-78세의 고령자에서의 이 약 30 mg을 7일간 반복 투여 후 약동학적 특성을 평가하였다. Cmax와 혈중농도-시간곡선하 면적(AUC) 모두 증가 하였다. S-COMT 활성의 억제가 젊은 인구군에 비해 유의하게 증가하였지만 이러한 효능 차이는 임상적으로 나타날 것이라고 간주되지 않는다.
● 간 기능 저하 환자
이 약의 약동학적 특징은 건강한 대상자와 중등도의 만성 간 장애 환자에서 단회로 50 mg 투여 후 평가되었다. 중등도 간 장애 환자 (Child-Pugh Class B)에 대한 임상 시험은 제한적이었으며, 중증 간 장애 환자 (Child-Pugh Class C)에 대한 임상 시험은 하지 못하였다. 중등도의 만성 간 기능 장애 환자에서 이 약의 생체 이용률이 유의하게 높았으나 안전에 관한 문제는 관찰되지 않았다.
● 신기능 저하 환자
만성 신부전 환자에서 이 약의 약동학적 특성을 평가하기 위한 별도의 시험을 시행하지는 않았다. 그러나 이 약은 신장으로 주로 배설되지 않으며 사구체 여과량 (GFR)이 60 mL/min 이하인 환자가 포함된 50 mg을 투여한 임상 3상 시험 결과와 주요 대사체인 BIA 9-1103의 여러 임상 시험 결과로 평가할 때, 만성 신부전 환자에서의 BIA 9-1103의 혈장 농도는 영향을 받지 않았으므로 용량 조절을 고려할 필요가 없다.
3) 임상시험 정보
opicapone의 유효성 및 안전성은 levodopa / DDCI (단독 또는 다른 항 파킨슨 약물과 병용 투여)로 파킨슨에 대한 치료를 받고 있고 운동 동요 증상이 있는 1,027 명의 성인 환자를 대상으로 한 2건의 3 상 (임상시험 1: 이중 맹검, 위약 및 활성 대조, 임상시험 2: 이중 맹검, 위약 대조)에서 최대 15주 투약을 통해 확인했다. 스크리닝 시 환자들의 평균 연령은 두 연구에서 61.5에서 65.3 세 사이로 모든 치료군에서 유사했다. 환자들의 상태는 ON 상태에서의 질병 중증도가 Stages I-III(수정된 Hoehn & Yahr 병기분류), 하루 3-8회의 L-DOPA/DDCI 투여, 하루 평균 OFF 시간은 1.5시간 이상이었다. 두 연구에서 783 명의 환자가 opicapone 25mg, opicapone 50mg 또는 위약으로 무작위 배정 되었다. 임상시험 1에서 122 명의 시험대상자가 opicapone 5mg으로 무작위 배정되었고 122 명의 시험대상자는 entacapone 200mg (활성 대조약)으로 무작위 배정 되었다. 두 가지 Pivotal 임상 시험에서 대다수의 대상자는 속방형 제제(immediate-release)의 levodopa / DDCI로 치료 받았다.
오피카폰의 두 Pivotal 임상 시험 모두에서 1차 유효성 평가 변수인 OFF-time 감소 (표 2)와 OFF-time 반응 대상자의 비율 (Baseline에서 종료시점까지 최소 1 시간의 OFF-time이 감소한 대상자) (표 3)을 비롯한 대부분의 다이어리 확인을 통한 2차 유효성 평가 변수에서 위약 대비 우위성을 나타내었다.

이중 맹검 연구 종료 후 open-label로 1 년간 유지된 두 개의 연장 연구에서의 (Study 1-OL 및 Study 2-OL) 대상자 862 명의 유효성과 안전성은 이중 맹검 연구 연구 기간 동안 달성 된 효과가 유지되는 것이 확인되었다. 이중 맹검 기간의 투약군과 관계없이 OL 연구들의 모든 대상자는 첫 번 째 7일 동안 25 mg opicapone으로 복용을 시작하였다. 운동 동요 증상 충분히 제어되지 않고 내약성이 허용되는 경우, opicapone 용량을 50mg까지 증가시킬 수 있었다. 허용되지 않는 도파민 이상 반응이 보일 경우, 레보도파 투여량을 조정 하도록 하였다. 도파민 이상반응이 관리 되지 않는 경우, opicapone 용량을 감량 할 수 있었다. 다른 이상반응의 경우 레보도파 및 opicapone 용량을 조정할 수 있었다.
4) 독성시험 정보
안전성 약리, 반복 투여 독성, 유전 독성 및 발암 가능성에 대한 기존의 연구 등의 전임상 데이터에서 인간에 대한 특별한 위험은 나타나지 않았다.
쥐에서 인간 치료 노출 수준의 22배에 해당하는 오피카폰을 투여 시, 암·수 생식 또는 출생 전 발달에 영향을 미치지 않았다. 새끼를 임신한 토끼에서 오피카폰은 내약성이 낮아 최대 전신노출수준이 치료범위 부근 혹은 그 아래에서 나타났다. 토끼에서 배아-태아의 발달에 부정적인 영향을 미치지는 않았지만, 이 연구를 통해 인간에 대한 위해성 평가를 예측하기는 어렵다.

[네이버 지식백과] 온젠티스캡슐50mg