<p>암치료제의 임상시험에서 일하시는 분들은 무슨말인지 금방아시겠지만, 혹시라도 앞으로 Oncology Clinical Trial에서 일하실분들을 위해서 소개를 합니다. 암치료 임상시험이라고 해도 solid Tumor 는 그나마 아주 간단한 편이지만 Oncology 가 개입된 암은 아주 복잡해집니다. <br></p><p><br></p><p>그래서 많은 암치료제 회사들이 직원을 채용을 할때 Oncology experience 를 job requirement에 넣는 이유입니다. 이런 이유때문에 통계를 정식으로 전공한 사람보다, 그저 기본적인 통계지식만 있지만 의학지식이 있는 사람들이 Statistical Programmer나 Biostatistician으로서 더 성공하는 경우를 봅니다. 외국에서 의사자격증이 있어도 미국와서는 다시 board exam을 봐야 사실 MD 라고 부를수있는데 많은 사람들이 미국 MD를 포기하고 다른 직업을 가지는 사람을 종종보는데, SP로 일하는 사람들도 꽤 봤습니다. 지금 client 회사에도 한명 SP로 일하고 있는데 많은 도움이 됩니다.</p><p><br></p><p>오래전에는 암치료제 라고하면 그저 얼마나 사는가가 중요했지만 많은 치료제들이 나오면서 요즘은 치료도 중요하지만 부작용이 적은 약에 중점을 둡니다. 기존한 약과 비슷한 효과가 있지만 부작용이 훨씬 적으면 FDA에서 허가를 해주더군요. <br></p><p><br></p><p><br></p><p>어쨋던 얼마나 오래 사는가도 중요한데 그것을 측정하는것이 OS (Overall Survival) 입니다. 간단히 말해서 처음 약을 쓰기 시작한 후에 얼마나 오래 사는가를 재는 것으로 몇일을 쓰기도 하지만 보통 몇달로 측정합니다. 뭐 계산하기가 어렵나요? 약마다 다릅니다. 제가 오래전에 일했던 회사의 약은 주사기로 한번 몸에 주입하고 그저 환자의 상태만 관찰하는것이었는데, OS 계산은 아주 쉽죠. 하지만 이렇게 간단한 암치료제 임상시험은 요새는 거의 없다고 봐도 됩니다. <br></p><p><br></p><p>변수들이 등장하는데 study (임상시험 자체를 Study라고 합니다) 에서 exit한후에 사망한것이라면 얼마후에 사망한것인지도 중요하죠. 보통 window라고 쓰는데 일정기간내에 사망은 약과 관련시켜서 처리할수있지만 너무 오래되었을때는 어떻게 할까요? FDA에서는 모든 사망정보를 보고하게 되어있지만 OS 계산할때는 일정 기간이 지나면 study exit date을 censoring date로 취급합니다. study exit후 30일이던 6개월이던 (보통 Statistical Analysis Plan(SAP)에 언급을 합니다) 각 study 마다 다른데 간단히 말해서 study exit하고 특정한 기간동안 사망(event)이 일어나지 않았고 쉽게 말하면 "그 이후에 언제 사망했는지 모른다" 할수 있죠. 또 지금 진행중인 study에서는 많은 censoring case가 나오는데 어느 Date을 써야할지도 결정을 해야하죠. 그외에도 변수들이 꽤 있습니다. <br></p><p><br></p><p> 어쨋던 이런 OS 자료는 SAS 에서 proc lifetest 라는 것을 써서 survival에 대한 모든 통계적 결과를 얻을수있습니다. 또 graph자체가 아주 중요한데 proc sgplot 을 이용해서 survival plot을 만들고 oncology study 라면 아주 중요합니다. 이것만 잘알아도 회사 인터뷰할때 많은 도움이 될겁니다. 궁금한 분들이 계시면 제가 예를 나중에 올리겠습니다.</p><p><br></p><p><br></p><p>미리 말씀드렸지만 이제는 OS를 Primary efficacy end-point (제일 중요한 약의 목표가 뭐냐를 primary efficacy endpoint 라고 하고, Secondary efficacy endpoint도 SAP에 언급할수있습니다) 로 하는 임상시험은 거의 없고 PFS를 쓰는경우가 거의 다 라고 볼수있습니다. PFS (Progression-Free Survival) 는 한마디로 사망이나 PD (Progressive Disease) 가 없이 survival 하는것인데 간단히 생각하면 사망이건 PD이건 event로 취급하는데, OS에 PD를 더한것이라고 생각하면 됩니다. <br></p><p><br></p><p>이것또한 뭐 그리 어렵냐고 할수있는데, 어려워지는 경우가 Crossover study(한가지 약을 일정기간 쓰다가 다른약을 쓰는경우)이거나 또 많은 암환자들이 특정한 임상시험중에도 별로 효과가 없으면 다른약을 씁니다. 그럼 다른약을 쓴후에 생기는 Event은 어떻게 처리해야 할까요? SAP에 언급해야 합니다. 또 oncology경우에는 암의 size만 측정하는것은 별로 의미가 없고 피검사와 다른 복잡한 검사결과를 토대로 환자의 상태를 결정할수있는데 이또한 복잡해지는것이 암환자들이 거동이 불편해서 필요한 검사를 못하는경우입니다. <br></p><p><br></p><p>이런 측정이 없이는 약의 효과가 있는지 없는지를 말할수 없는데, 만약에 환자가 필요한 검사들을 너무 많이 못 했을때는 PFS의 value를 어떻게 정해야하는지 참 복잡해집니다. 회사마다 조금 다를수 있는데 주로 well-known 방법을 쓰지만 어떻게 study protocol를 쓰고 어떻게 자료수집을 했냐에 따라서 Biostat하고 SP는 나중에 골치 아파지는경우가 많습니다. start-up회사로 시작할때 보통 경영진은 CRO에 모든것을 맡기거나, 경험이 많지않은 CMO (chief of Medical Officer, 사실 제일 중요한 위치입니다. 주로 MD이고 임상시험 약에 대해서 아주 잘아는 사람이어야 하죠. 보통 회사에서 2인자내지는 3인자...) 가 시작을 잘못하면 나중에 고치기도 힘들고 그만둘수도 없고...아주 골치아파질수도 있죠. <br></p><p><br></p><p>CRO의 일을 무시하는것은 아니지만 이럴경우에 CRO내 에서 어떤사람들이 이 study에 관여를 했느냐에 따라서 아주 잘할수도 있지만, 원래의 취지를 전혀모르고 그저 template 수준의 study만을 만들어 줄수있습니다. 영어에 "The devil in the details" 이란 말이 있습니다. 겉으로는 괜찮아보여도 자세한 사항들을 다루다보면 언제나 문제가 있다는 말이죠. 그래서 자세한것을 알아보기전에는 아직 쉽게 결정하지 말라는 말이죠. 어쨋던 아무리 oncology study를 오래동안 일했어도 미팅할때 마다 서로 아주 열띤 토론들을 합니다, 서로 자기말이 맞다고. 정말로 PFS에 대해서만 아주 잘알아도 회사에서 줏가를 많이 올릴수 있다고 생각합니다. 아직 직장경험이 없으셔도 자료들은 얼마던지 많으니 혼자서라도 공부하시고 인터뷰할때 잘 설명을 할수있거나 resume에 배운것을 언급하시면 큰 도움이 될겁니다.<br></p><p><br></p><p>그다음에 자주 쓰는 것이 DOR (Duration of Response) 하고 Response Assessment입니다. Response Assessment로는 Best Response (study중에 가장 좋았던 결과) 가 자주 쓰이지만 요즘은 한순간의 좋은결과 만으로는 글쎄요... 좀더 복잡해집니다. 나중에 시간이 나면 쓰겠습니다.</p><p><br></p>
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첫댓글머리에 싹 정리 되게 너무 잘 써주셨네요~ 뭐 다른 말씀에 의견을 낸 부분은 없는것 같고... CRO에 대해서만 개인적인 의견을 부연설명 하자면... CRO는 정말 도구일 뿐입니다. (저도 절대 CRO를 폄하 하는 부분은 아닙니다. 오해 없으시길) CRO를 콘트롤 하는 Manager가 해당 CRO에 특성을 잘 파악해서~ 잘 굴리면 기대 이상의 효과를 낼 수도 있지만... 그렇지 못하면 달나라로 갈수도 있을꺼 같습니다. ㅎㅎㅎ
네 맞는 말씀이세요. CRO 업무자들도 Sponsor가 자신들 CRO의 특성을 잘 알아서 도구적(정해진 일)만 하면 좋겠다고 생각해요. 달나라로 가는 요청을 받거나, 규제기관이 정한 업계 일반적인 Process가 납득이 안된다고 하실 때는 규제기관과 이야기 할 때 보다 더 답답해져요. . 견적이 안되어 있는데 실무자에게 직접적으로 해달라고 하시거나, 임상현장의 문제를 이유로 업무 비용을 지불하지 않때는...CRO도 점점 위축되고 방어적으로 변해서 안좋은 듯 합니다. 이런 제약회사는... 결국 모든 CRO 한버뀌 돌고 다시 오시더라구요.
Oncology Study 에 대한 PFS 설명 감사드립니다. PFS는 백신이나 면역치료제 부분에서도 주요 포인트로 잡는 듯 합니다. 중도탈락이거나 연구 중단이 될 경우 PFS로 설정할지 여부와 분석군 설정을 어떻게 할지에 대해서 규제기관과 열띤 논쟁이 벌어지고 있는 듯 합니다. CRO에서 가장 이슈가 되는 것은 Follow 를 언제까지 얼마나 어떻게 할지에 대한 문제가 있는 듯 합니다. (견적을 못잡으니까요) 분석도 Survival analysis 를 아는 MD(SP)가 있다면 PFS를 여러 standard로 분석할 수 있어 수월할지 모르겠으나, 통계학자도 이 부분에 대해서는 해봐야 알기 때문에 CRO에서 하기보다는 제약사가 직접하는 것이 가장 좋다고 생각됩니다.
첫댓글 머리에 싹 정리 되게 너무 잘 써주셨네요~ 뭐 다른 말씀에 의견을 낸 부분은 없는것 같고...
CRO에 대해서만 개인적인 의견을 부연설명 하자면... CRO는 정말 도구일 뿐입니다.
(저도 절대 CRO를 폄하 하는 부분은 아닙니다. 오해 없으시길)
CRO를 콘트롤 하는 Manager가 해당 CRO에 특성을 잘 파악해서~ 잘 굴리면
기대 이상의 효과를 낼 수도 있지만... 그렇지 못하면 달나라로 갈수도 있을꺼 같습니다. ㅎㅎㅎ
네 맞는 말씀이세요.
CRO 업무자들도 Sponsor가 자신들 CRO의 특성을 잘 알아서 도구적(정해진 일)만 하면 좋겠다고 생각해요.
달나라로 가는 요청을 받거나, 규제기관이 정한 업계 일반적인 Process가 납득이 안된다고 하실 때는 규제기관과 이야기 할 때 보다 더 답답해져요. .
견적이 안되어 있는데 실무자에게 직접적으로 해달라고 하시거나, 임상현장의 문제를 이유로 업무 비용을 지불하지 않때는...CRO도 점점 위축되고 방어적으로 변해서 안좋은 듯 합니다.
이런 제약회사는... 결국 모든 CRO 한버뀌 돌고 다시 오시더라구요.
Oncology Study 에 대한 PFS 설명 감사드립니다. PFS는 백신이나 면역치료제 부분에서도 주요 포인트로 잡는 듯 합니다. 중도탈락이거나 연구 중단이 될 경우 PFS로 설정할지 여부와 분석군 설정을 어떻게 할지에 대해서 규제기관과 열띤 논쟁이 벌어지고 있는 듯 합니다.
CRO에서 가장 이슈가 되는 것은 Follow 를 언제까지 얼마나 어떻게 할지에 대한 문제가 있는 듯 합니다. (견적을 못잡으니까요)
분석도 Survival analysis 를 아는 MD(SP)가 있다면 PFS를 여러 standard로 분석할 수 있어 수월할지 모르겠으나, 통계학자도 이 부분에 대해서는 해봐야 알기 때문에 CRO에서 하기보다는 제약사가 직접하는 것이 가장 좋다고 생각됩니다.
잘아시네요...
잘 보고 갑니다. 감사합니다.