|
조현병 치료제 세계 시장은 1990년대 중반부터 신약의 출시로 큰 성장을 보였다. 조현병의 초기 도파민 가설은 항정신병약물이 시냅스 후 도파민 수용체에 작용한다는 점[1], 그리고 조현병 환자의 사후 뇌 분석에서 도파민 D2 수용체의 밀도가 증가되어 있는 점들로[2] 조현병에서의 도파민 시스템 이상의 초점이 시냅스 후 도파민 수용체에 맞추어져 있었다. 하지만, 최근에 보고된 조현병 환자를 대상으로 한 분자영상학 연구들의 메타분석 결과는 조현병에서의 도파민 시스템 이상이 시냅스 후 수용체보다는 시냅스 전 도파민 생성 및 분비에 있다는 것을 시사하고 있다[3]. 조현병 치료제로 여러 비정형 항정신성 약물들이 사용되고 있지만, 도파민 억제 기전의 유사 약물들로, 양성증상 억제에만 효과가 있으며 이러한 약효도 제한적이고, 체중증가, 당뇨병 증상 유발과 같은 부작용을 보인다. 또한 조현병 환자의 50%를 차지하는 음성증상에 있어서는 현재까지 승인받은 치료제가 없는 상황이다. 리스페달(Risperdal), 자이프렉사(Zyprexa), 세로켈(Seroquel) 등은 FDA 승인을 받은 후 베스트셀러가 되면서 큰 매출을 기록하였으나, 과잉 마케팅과 부작용에 관한 데이타를 숨긴 혐의로 많은 소송을 당하였다. 또한 이들 제품들의 특허가 2000년대 후반에 만료되기 시작하면서 시장이 침체기를 겼었었고, 최근에는 완만한 성장세를 보이고 있다[4]. 또한 렉설티(Rexulti)와 브레일리 (Vraylar)등이 2015년에 FDA 승인을 받았고, 조현병 치료제 개발을 목적으로 설립되는 기업도 생기면서 이 분야의 전망을 밝게하고 있다.
1993년 FDA 승인을 받은 리스페리돈(risperidone, 상품명: 리스페달)은 존슨앤드존슨 산하의 얀센 제약회사(Janssen Pharmaceuticals)에서 개발하였다. 조현병 치료제로 승인된 후 리스페달의 시장을 노인치매환자로 확대하려고 시도하였다. 2004년에는 31억 달러의 매출을 올려 J&J 총 매출액의 약 5%를 차지하였다. 이 과정에서의 과잉 마케팅과 부작용에 관한 데이타를 숨긴 혐의로 22억 달러의 민형사 합의금을 지불하기로 2013년에 합의하였다[5]. 리스페달의 특허는 만료되었다[6].
1996년 FDA 승인을 받은 올란자핀(olanzapine, 상품명; 자이프렉사)은 릴리가 개발하였다. 자이프렉사는 2005년 42억 달러의 매출로 릴리의 매출 전체의 30%를 차지할 정도로 많은 판매를 하였으나, 의심스러운 효능에 관한 데이터 및 체중증가의 부작용에 관한 정보를 은폐하였다는 등으로 많은 소송을 당하여 2007년 12억 달러의 합의금을 지불한 바 있다[7]. 자이프렉사의 특허도 만료되었다[8].
아스트로제네카에서 개발한 퀘티아핀(quetiapine, 상품명: 세로켈)은 1997년 조현병 및 양극성 장애 치료제로 승인받았으나, 다른 정신질환 및 불면증 등 적응증 외로 널리 처방됐다. 세로켈은 이러한 허가외용도(off-label) 사용으로 2009년 49억 달러의 매출로 아스트라제네카의 2번째 베스트셀러 치료제가 되었다. 공격성행동, 주의력결핍 과잉행동장애, 우울증, 불면증, 트라우마, 스트레스 장애, 치매 등에도 효과가 있는 것으로 마켓활동을 펼쳐 왔으며 허가하지 않은 어린이와 노인들에게 판촉활동을 한 혐의가 있다고 수많은 소송에 직면한 바 있고, 부작용 및 마케팅에 대한 합의로 10억 달러 이상을 지불한 바 있다[9]. 세로켈의 특허보호를 상실한 후 중국의 루예제약(Luye Pharma, 綠葉制藥集團有限公司)룹에 영국, 중국 및 남미, 아시아 등 국제시장에서 세로켈에 대한 권리를 5억 3800만 달러에 판매하였다[10]. 아스트로제네카는 향후 종양학, 심장혈관계, 신진대사 및 호흡기의 세 가지 주요 치료 영역에 중점을 두고자 하는 전략을 채택하였다.
2001년 FDA 승인을 받은 지프라시돈(Ziprasidone, 상품명; 게돈 Geodon)은 화이자에서 개발하였다. 지프라시돈은 강력한 세로토닌 5-HT2A 및 도파민 D2 수용체 길항제로[11] 독특한 신경 전달 물질 수용체 결합 프로파일을 갖는 비정형 항정신병약이다[12]. 화이자도 게돈을 포함한 여러 약물의 마케팅에 대한 민형사 소송에 대한 합의금으로 23억 달러를 2009년에 지불하였다[13].
2002년 FDA 승인을 받은 아리피프라졸 (Aripiprazole, 상품명: 아빌리파이 Abilify)은 오츠카제약에서 개발하였다. 이 제품은 미국 시장에서 가장 많은 시장점유율을 보였었으나 특허가 만료된에 따라 프로테우스사의 디지털알약기술을 접목한 아빌리파이 마이사이트 (Abilify MyCite)을 개발하여 사용방법에서 혁신을 추구하고 있다. 프로테우스사의 센서는 2012년 FDA 승인을 받았고, 아빌리파이 마이사이트는 FDA 승인을 2017년에 획득하였다. 이 제품은 제작단계에서 알약에 센서가 내장되며, 알약이 복용돼 센서가 위액에 닿으면 환자 몸에 부착된 반창고 모양 기기로 신호가 전송된다. 이 신호는 블루투스를 통해 스마트폰 앱으로 보내지고 환자가 사전에 동의한 보호자들에게도 전송. 환자 본인과 보호자들은 웹사이트를 통해서도 환자의 복용 기록을 실시간 확인할 수 있다. 약을 처방전대로 복용하지 않는 환자들로 인한 의료비 손실이 미국에서 매년 1000억 달러에 달할것으로 추정되고 있는데, 디지털 알약은 알약을 복용할 의지가 있지만 종종 복용을 잊어버리는 환자들의 건강을 증진시키는 데 크게 기여할 것으로 기대된다.
오츠카제약이 발견하여 룬트벡과 공동 개발한 브렉시피프라졸(brexpiprazole 상품명; 렉설티 Rexulti)은 조현병 치료 및 우울증 보조치료제로 2015년 7월 FDA 승인을 받았다. 브렉시피프라졸은 알츠하이머병 등으로 적용범위를 넓히는 임상실험을 실시중이다.
인터셀루라 테라피스(Intra-Cellular Therapies)의 루마테페론 (lumateperone, ITI-007)이 조현병 치료를 위한 용도로 2017년에 FDA의 패스트 트랙 지정을 받았다. 루마테페론은 D2 수용체에서 시냅스 전 부분작용제 및 시냅스 후 길항제 역할을 하는 도파민수용체 인산염 조절제 (dopamine receptor phosphoprotein modulation, DPPM)로서 세로토닌, 도파민 및 글루타메이트 3개의 신경전달물질 경로를 선택적으로 동시에 조절이 가능하다[14]. 5-HT2A 수용체, 세로토닌 전달체 및 D1 수용체와의 상호 작용으로 다양한 신경정신병 및 신경퇴행성질환의 치료가 가능할 것으로 기대되어, 임상시험 중이다. 셀루라 테라피스는 록펠러대 Paul Greengard 교수의 연구를 기반으로 2002년 설립되어 2014년 나스닥에 상장되었다[15].
앨러간의 카리프라진(cariprazine 상품명; 브레일라 Vraylar)은 하루 한번 경구 복용하는 이형성 항정신병 약물로, 2015년 9월 양극성 1형 우울장애 및 조현병 치료제로 FDA의 승인을 취득하였다[16]. 브레일라는 D2 도파민수용체에서 내재적인 활성을 갖는 도파민 및 세로토닌 수용체 부분작용제이다[17]. 브레일라는 조현병 재발예방을 위한 유지관리치료제로 사용할 수 있도록 적응증을 추가하는 신청이 2017년 FDA 승인을 받았다. 유지관리치료가 없다면 조현병 환자의 60-70%가 1년 내에 재발하므로, 환자가 안정단계에 도달하면, 의사는 재발 위험을 최소화하도록 장기 치료관리 계획을 수립하는 것이 중요하다. 조현병 환자를 대상으로 실시한 임상시험에서는 브레일라 투여그룹의 재발률이 24.8%로, 위약 그룹의 47.5%에 비해 절반 가까이 감소한 것으로 확인되었다.
오티포니 테라퓨틱스(Autifony Therapeutics)는 2011년 GSK의 분사기업으로 설립되어 3,140만 달러의 투자를 유치하였다. 뉴런 활동을 조절하는 특정 이온 채널을 타겟으로, 조현병, 알츠하이머병의 증상을 완화하고 청력 상실과 관련된 증상을 완화하는 치료제를 개발하고 있다. Kv3 전압 의존성 칼륨 채널 (Kv3.1-4)은 신경 플라즈마 막의 탈분극에 의해 -20 mV 이상의 전위로 활성화된다[18]. 오티포니는 선택적 Kv3.1 및 Kv3.2 채널의 기능을 향상시키는 화합물을 개발하였다. 파브알부민 양성 인터뉴런(parvalbumin - positive interneurons)을 컨트롤하는, 조현증 치료제 후보물질 AUT00206 등에 대하여 2017년에 베링거인겔하임과 최대 6억2750만 유로의 협력계약을 체결하였다. AUT00206는 혁신신약(first-in-class) 후보물질 kv3 조절체(modulator)로 파브알부민 양성 인터뉴런(parvalbumin-positive interneurons)을 컨트롤하는 역할을 한다[19].
조현병 치료제 개발을 목적으로 2009년 설립된 카루다 파마슈티칼 (Karuda Pharmaceuticals)는 “무스카린 수용체 활성화에 의해 개선되는 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물” 기술을 2019년 미국 특허청에 등록하였다[20]. 이후 시리즈 B자금으로 8천만 달러를 유치하여 총투자유치액이 1억 1860만 달러가 되었다고 2019년 4월 발표하였다[21]. 이 자금은 엑사노멜라인 (xanomeline)의 임상시험에 사용될 예정이다. 엑사노멜라인은 1990년 릴리가 조현병 및 알츠하이머병 치료를 위하여 개발하였으나 부작용으로 임상시험을 중단한 바 있다[22]. 카루다는 엑사노멜라인이 중추신경계 외부에서 작동하는 트로스피움 (trospium)과 결합하여 치료 효과를 손상시키지 않으면서 부작용을 막을 수 있다고 생각했다. KarXT (Karuna-xanomeline-trospium chloride)는 1상시험에서 엘사노멜라인 단독 투여에 비해 부작용을 감소시키는 것으로 나타났다. 새로 유치한 자금으로 카루다는 조현병에서 2상 임상시험을 시작하고 알츠하이머병 등에 적용을 검토할 계획이다[23].
------------------------------------
[1] Seeman P, Lee T. Antipsychotic drugs: direct correlation between clinical potency and presynaptic action on dopamine neurons. Science 1975;188:1217-1219.
[2] Cross AJ, Crow TJ, Owen F. 3H-flupenthixol binding in post-mortem brains of schizophrenics: evidence for a selective increase in dopamine D2 receptors. Psychopharmacology (Berl) 1981;74:122-124.
[3] Howes OD, Kambeitz J, Kim E, Stahl D, Slifstein M, Abi-Dargham A, et al. The nature of dopamine dysfunction in schizophrenia and what this means for treatment. Arch Gen Psychiatry 2012;69:776-786.
[4] Abbott, Alison. "Schizophrenia: the drug deadlock." Nature News 468.7321 (2010): 158-159.
[5] Ketty Thomas, “J.&J. to Pay $2.2 Billion in Risperdal Settlement,” The New York Times (Nov. 4, 2013)
[6] US Patents US5612346A (2019-10-03, Application status is Expired – Lifetime), “Risperidone pamoate,” Inventor: Jean L. Mesens, Jozef Peeters, Current Assignee: Janssen Pharmaceutica, US Secretary of Navy
[7] Alex Berenson, “Lilly to Pay Out Millions to Settle Lawsuits Over Zyprexa,” The New York Times (Jan. 5, 2007)
[8] US Patents US6251895B1 (2019-10-03, Application status is Expired), “Olanzapine dihydrate D,”
[9] Jared S Hopkins, “A Deadly Drug Cocktail Shines a Light on an AstraZeneca Blockbuster - Taking Seroquel with methadone can be fatal. Did the drugmaker’s warnings fall short?”, Bloomberg (Dec. 6, 2017)
[10] Sarah Young, “AstraZeneca sells rights for Seroquel to Luye Pharma for $538 million,” Reuters (MAY 8, 2018)
[11] Goodnick, Paul J. "Ziprasidone: profile on safety." Expert opinion on pharmacotherapy 2.10 (2001): 1655-1662.
[12] Harrison, Tracy Swainston, and Lesley J. Scott. "Ziprasidone." CNS drugs 20.12 (2006): 1027-1052.
[13] Gardiner Harris “Pfizer Pays $2.3 Billion to Settle Marketing Case,” The New York Times (Sep. 2, 2009)
[14] Snyder, Gretchen L., et al. "Functional profile of a novel modulator of serotonin, dopamine, and glutamate neurotransmission." Psychopharmacology 232.3 (2015): 605-621.
[15] 그린가드 교수는 아비드 칼슨(Arvid Carlsson) 및 에릭 켄달 (Eric Kandel)과 공동으로 2000년 노벨상을 수상하였다.
[16] McCormack, Paul L. "Cariprazine: first global approval." Drugs 75.17 (2015): 2035-2043.
[17] De, P. Deurwaerdère. "Cariprazine: New dopamine biased agonist for neuropsychiatric disorders." Drugs of today (Barcelona, Spain: 1998) 52.2 (2016): 97-110.
[18] Boddum, Kim, et al. “Kv3. 1/Kv3. 2 channel positive modulators enable faster activating kinetics and increase firing frequency in fast-spiking GABAergic interneurons.” Neuropharmacology 118 (2017): 102-112.
[19] Deakin, Bill, et al. "T108. AUT00206, A NOVEL KV3 CHANNEL MODULATOR, REDUCES KETAMINE-INDUCED BOLD SIGNALLING IN HEALTHY MALE VOLUNTEERS: A RANDOMISED PLACEBO-CONTROLLED CROSSOVER TRIAL." Schizophrenia Bulletin 45.Supplement_2 (2019): S245-S246.
[20] US Patents US10238643B2 (2019-03-26, Application granted), “Methods and compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation,” Inventor: Eric Elenko, Philip E. Murray, III, Andrew C. Miller, Current Assignee: Puretech Health
[21] Brown, Jason. Karuna Completes $80 Million Series B Financing. Business Wire Press Release (Apr. 1, 2019).
[22] Bodick, Neil C., et al. "Effects of xanomeline, a selective muscarinic receptor agonist, on cognitive function and behavioral symptoms in Alzheimer disease." Archives of neurology 54.4 (1997): 465-473.
[23] Taylor, Phil. Karuna raises $42M to resurrect abandoned Lilly drug for schizophrenia, FierceBiotech (Aug. 2, 2018).