간세포암에 의한 뼈전이의 방사선치료: 고선량 방사선치료의 효과

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간세포암에 의한 뼈전이의 방사선치료: 고선량 방사선치료의 효과

성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 방사선종양학교실, 내과학교실 / 김태규 외10

서 론

간세포암에 의한 뼈전이는 간세포암 자체의 나쁜 예후 때문에 통증이나 신경학적 증상 등을 호소하는 경우가 적어 비교적 드문 것으로 인식되어 왔다. 또한 뼈전이가 진단되어도 환자의 기대 여명이 길지 않고 간암이 방사선에 저항성이 높다는 인식 때문에 방사선치료를 의뢰하는 환자가 많지 않았다. 간세포암에서 뼈전이의 발생 빈도는 3∼40% 정도로 간세포암 치료 및 진단 방법의 발전으로 생존기간이 길어지고 뼈전이의 진단을 위한 여러 영상진단 방법의 적극적인 이용으로 뼈전이의 확인이 많아지고 있다. 

뼈전이의 대표적인 치료 방법인 방사선치료는 환자의 통증 및 신경학적 증상 등을 효과적으로 감소시킨다. 통상적으로 30 Gy/10회 분할 방법이 가장 흔히 이용되는 분할조사방법이지만 최근의 무작위배정 임상연구 및 메타분석 결과에 의하면 8 Gy/1회의 단일분할조사 시 재치료율이 약간 높아지는 것을 제외하면 60∼80%의 환자에서 통증이 줄어들어 유사한 통증 감소를 보인다고 하였다. 이와 같이 8 Gy/1회 단일분할조사법이 통상적인 뼈전이의 치료에 효과적임에도 불구하고 간세포암에 의한 뼈전이의 경우 고선량의 방사선치료 시 통증 감소에 도움이 되었다고 보고하였다. 

이에 저자들은 간세포암에 의한 뼈전이 환자를 대상으로 방사선 조사선량에 따른 통증 감소 정도 및 전이성 병소의 영상학적 치료 반응을 후향적으로 비교 분석하여 고선량 방사선조사가 효과적인지 알아보았다. 또한 고선량 방사선치료가 도움이 될 수 있는 환자를 선정하기 위하여 생존율에 영향을 미치는 인자를 분석하였다.

대상 및 방법

2007년 1월부터 2010년 6월까지 병리 혹은 임상적으로 간세포암에 의한 뼈전이로 진단받고 증상 완화 목적의 방사선치료를 받은 103명에서 뼈전이 병소 223개 부위를 대상으로 후향적 분석을 하였다.

방사선치료는 선형가속기 혹은 토모테라피로 4-15 MV X-선을 이용하여 조사하였다. 일일 분할조사선량은 중앙값 3 Gy (범위, 2∼8 Gy)였고 총 조사선량은 8∼54 Gy 범위 (중앙값, 30 Gy)였다. 다양한 분할조사선량으로 인해 α/β 비를 10 Gy로 생물학적 유효선량(biologically effective dose)을 계산하였고 중앙값은 39 Gy10 (범위, 11.7∼75 Gy10)였다. 생물학적 유효선량이 39 Gy10 이하인 경우 저선량군, 39 Gy10를 초과하는 경우 고선량군으로 구분하였다. 방사선 조사선량에 따른 각 환자 군의 임상적 특징은 Table 1 과 같다.

방사선 조사선량에 따른 통증 감소 정도는 치료 전과 치료 종료 후 1개월에 숫자통증등급(numeric rating scale)을 이용하여 비교하였고 통증이 감소한 경우, 통증 정도에 변화가 없는 경우, 통증이 증가한 경우로 구분하였다. 영상학적 검사를 통한 뼈전이 병소의 객관적 반응은 치료 전과 치료 후 1∼3개월에 시행된 영상학적 검사를 통해 전이 병소를 비교하였고 modified Response Eval‎uation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 기준을 이용하여 완전반응, 부분반응, 불변, 진행의 네 가지로 나누어 평가하였다. 

대상 환자의 생존율과 환자 요인, 뼈전이 병소 요인, 방사선 조사선량, 방사선치료에 대한 반응, 방사선치료 후 간세포암에 대한 추가 치료 여부의 연관성을 각각 분석하였다. 또한, 환자 요인으로는 연령, 성별, 전신수행도(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG), 간내 종양의 상태, 잔존 간기능을 분석하였다. 간내 종양의 상태는 간내 종양의 최대 크기, 혈관 침범 여부, T병기를 분석하였고 잔존 간기능은 Child-Pugh 점수를 이용하였다. 뼈전이 병소 요인으로는 최초 진단 시부터 뼈전이 진단까지의 기간, 뼈전이의 다발성 여부, 연부종양을 동반한 골 파괴 여부, 병적 골절 동반 여부, 뼈전이 부위 등을 분석하였다. 방사선치료 에 대한 반응은 알파태아단백치의 변화, 통증 감소 정도, 영상학적 반응 여부를 분석하였다. 방사선치료 후 추가 치료는 원발성 간암에 대한 치료와 표적치료제, 항암화학요법 등 전신적 치료를 모두 포함하여 분석하였다.

대상 환자의 생존율에 영향을 미치는 인자로써 단변량 분석에는 환자 요인, 뼈전이 병소 요인, 방사선 조사선량, 방사선치료에 대한 치료 반응의 연관성, 방사선치료 후 추가치료 여부 등을 모두 포함하였다. 다변량 분석에는 환자 요인과 뼈전이 병소 요인 중 연령, 성별 및 단변량 분석에서 유의한 결과를 보인 인자들을 포함하여 분석함으로써 고선량 방사선치료가 의미가 있을 가능성이 있는 비교적 장기 생존이 가능한 대상 환자를 선별할 수 있는 예후 인자를 선정하고자 하였다.

방사선치료로 인한 치료 독성은 Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) ver. 3.0 척도로 평가하였다. 

생존기간은 뼈전이에 대한 방사선치료 시작일부터 마지막 외래 추적일이나 사망일까지로 정의하였다. 생존율 분석은 Kaplan-Meier 방법을 이용하였고 관련 예후인자의 비교 분석은 로그순위 검정법과 Cox 회귀모형을 이용하였다. 방사선 조사선량에 따른 통증 감소 정도와 영상학적 검사를 통한 객관적인 반응 정도의 관련은 Fisher의 정확한 검정을 이용하여 분석하였다. 모든 통계적 차이의 유의수준 은 p-value 0.05 이하로 하였다. 통계 프로그램은 SPSS ver. 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)을 이용하였다.

결 과

1. 뼈전이의 양상

간세포암 진단 시부터 뼈전이 진단까지의 기간은 0∼ 117개월(중앙값, 11개월)이었다. 단일 병소에만 뼈전이가 있었던 환자가 35명(33.9%)이었고 68명(66.1%)은 동시 혹은 순차적으로 다발성 병소에서 뼈전이가 나타났다. 간세포암에 의한 뼈전이의 특징적 형태로 알려지고 있는 연부 종양을 동반한 골 파괴는 153 병소(73.9%)에 있었고 이 중 18 병소(17.5%)에서 병적 골절이 동반되어 있었다. 뼈전이 병소를 부위별로 나누어 보면 척추가 104 부위(46.6%)로 제일 많았고 이어서 골반이 54 부위(24.2%), 흉곽이 40 부위(17.9%), 장골이 17 부위(7.6%), 두개골 6 부위(2.7%) 순서로 나타났다(Table 1).

2. 방사선 조사선량에 따른 통증 감소 정도

전체 뼈전이 223개 병소 중 통증에 대한 평가가 가능했 던 부위는 154개 병소(69.1%)였다. 이 중 104개 병소(67.5%) 에서 방사선치료 후 통증이 감소되었다. 47개 병소(30.5%)에서 통증의 변화가 없었으며 세 군데 병소(1.9%)에서만 통증이 증가하였다. 평가가 가능했던 병소 부위 중 생물학적 유효선량 39 Gy10를 기준으로 저선량군이 114 병소 (74%), 고선량군이 40 병소(26%)를 차지했다. 저선량군과 고선량군 사이에 통증 감소 정도는 유의한 차이가 없었다 (p=0.24) (Table 2). 저선량군에서는 74 병소(64.9%) 부위에 서 통증이 감소했고, 고선량군에서는 30 병소(75%) 부위에 서 통증이 감소했다. 또한, 통증이 악화된 세 군데 병소는 모두 저선량군에 해당되었다.

3. 방사선 조사선량에 따른 영상학적 치료 반응 정도

Modified RECIST 범주로 나누었을 때 완전반응, 부분반 응과 불변을 반응군으로 병소가 방사선치료 후 진행된 경우를 비반응군으로 구분하였다. 전체 뼈전이 223 병소 중 영상학적으로 객관적인 반응 평가가 가능했던 부위는 150 병소(67.3%)였다. 이 중 111 병소(74%)에서 방사선치료 후 영상학적 반응이 있었다. 영상학적 평가가 가능했던 병소 부위 중 저선량군이 101 병소(67.3%), 고선량군이 49 병소(32.7%)를 차지했다. 저선량군과 고선량군 사이에 영상학적 치료 반응 정도는 유의하게 차이를 보였다(p=0.02) (Table 3). 저선량군에서는 67 병소(66.3%) 부위에서, 고선량군에서는 44 병소(89.8%) 부위에서 영상학적 반응이 있었다.

4. 생존 분석

대상 환자의 중앙추적관찰기간은 6개월이었다(범위, 0∼ 46개월). 뼈전이 진단 시부터 사망까지 생존기간은 0∼46개월(중앙값, 11개월)범위였고 1년 생존율은 41.6%였다(Fig. 1).

대상 환자의 생존율에 영향을 미치는 인자로써 단변량 분석에서는 전신수행도, Child-Pugh 분류가 통계적으로 유 의하였다(Table 4). 다변량 분석에서는 Child-Pugh 분류가 유의한 인자로 분석되었다(Table 4). 잔존 간기능에 따른 중앙생존기간은 Child-Pugh 분류에 따라 A군은 14개월, B 와 C군은 각각 2개월이었다(Fig. 2).

5. 치료 독성

저선량군과 고선량군 사이에 급성 및 만성 치료 독성은 통계적으로 유의한 차이가 없었다(Table 5). 3도 이상의 식욕부진, 오심, 구토와 설사는 거의 없었다. 방사선치료로 인한 골수 억제에 의하여 고선량군과 저선량군에서 각각 3도 이상의 빈혈이 21.2%와 11.4%, 3도 이상의 백혈구감소증이 9%와 17.2%, 3도 이상의 혈소판감소증이 15.2%와 11.5% 발생했다. 고선량군에서 토모테라피를 이용하여 여러 부위의 다발적 병소를 치료한 경우 2명의 환자에서 3도 이상의 백혈구감소증이 장기간 발생하여 입원 치료가 필요했다.

고안 및 결론

간세포암의 간외전이는 주로 폐, 뼈, 림프절 등에 나타나며 뼈전이는 전체 간외전이 중 약 38% 빈도로 발생한다. 뼈전이는 전체 간세포암 환자의 약 3∼40%에서 생기며 이 중 5%는 뼈전이에 의한 증상으로 간세포암이 진단된다. 간세포암의 뼈전이는 사망 원인이 되는 경우는 드물지만 격심한 통증으로 환자의 삶의 질을 현저히 떨어뜨린다. 통증의 감소, 신경학적 증상의 호전, 구조적 안정성 확보 등을 위해 뼈전이의 치료가 필요하게 된다. 여러 연구에서 간외전이로 진단된 환자들도 적절한 치료를 받는 경우 생존기간이 9.7개월에 이르고 원발성 종양이 치료 가능한 경우 생존기간의 연장이 기대되므로 뼈전이에 대한 적극적인 치료는 환자의 삶의 질 측면에서 매우 중요하다.

간세포암 뼈전이의 치료로써 방사선치료, 수술, 항암화학요법, 경동맥화학색전술, 고주파열치료 등 다양한 치료 방법의 효과가 보고되었다. 병적 골절이나 척수신경 압박 등을 동반한 경우 수술이 유용하며 골 구조의 안정성 및 신경학적 증상의 호전을 목표로 빠른 효과를 볼 수 있다. 뼈전이가 단일 병소인 경우 수술 후 생존기간이 더 길다고 보고되었다. 경동맥화학색전술은 혈관형성이 많은 단일 병소에 효과가 높으며 방사선치료와 비슷한 정도의 통증 감소 효과가 보고되기도 하였다. 그러나 수술 및 경동맥화학색전술은 침습적인 방법으로 원발성 간세포암의 병기가 낮고 뼈전이 병소의 수가 적은 경우에만 제한적으로 적용되는 경향이 있다.

방사선치료는 뼈전이 병소의 치료로써 가장 널리 적용 되는 방법이다. 흔히 10회에 30 Gy를 조사하는 경우가 많지만 여러 무작위배정 임상연구 및 메타분석 결과는 8 Gy/1회의 단일조사를 하여도 재치료율이 약간 높아지긴 하지만 60∼80% 정도로 분할조사방법과 비슷한 통증 감소율을 보였다. 또한 분할조사선량을 달리하였던 Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)의 전향적 연구에서도 각각의 분할조사법 사이에 통증 감소 정도의 차이가 없어 선량반응관계가 없는 것으로 나타났다. 따라서 일반적인 뼈전이의 방사선치료 시 분할조사법은 환자의 기대 여명이나 전신수행도를 고려하여 단기간의 소분할조사법이 많이 추천되고 있는 실정이다.

간세포암에서 유래한 뼈전이는 방사선치료 후 약 70~ 99.5%의 통증 감소를 보인다(Table 6). 본 연구에서는 67.5%의 통증 감소를 보여 다른 연구에 비하여 상대적으로 낮은 수치를 보였는데 이는 문헌에 따라 통증 반응을 평가하는 척도, 평가 시기 등의 차이가 있기 때문으로 생각된다. 간세포암에서 유래한 뼈전이의 방사선치료 시 다른 암종에서 유래한 경우에 비해 고선량을 조사하고자 하는 경향이 있다. 여러 연구자에 의하여 간세포암에서 발생한 뼈전이의 방사선치료 시 통증 감소에 대한 선량반응관계가 있음이 보고되었다. 고선량의 방사선을 조사한 환자군에서 통증 감소 비율이 높았고 일부 연구에서는 생존 기간이 길었다(Table 6). 그러나 후향적 연구의 특성상 고선량을 조사한 환자가 원발성 간세포암의 상태, 전신수행도, 뼈전이 병소의 수 등 측면에서 좋은 예후인자를 가졌으므로 고선량을 조사하는 것이 높은 생존율을 보이는지는 논란의 여지가 있다.

간세포암에 의한 뼈전이의 방사선치료 시 고선량을 조사하고자 하는 다른 배경은 연부종양을 잘 형성한다는 특성 때문일 수 있다. 과거 연구 보고에 의하면 약 13∼54.8%의 뼈전이 병소가 연부 종양을 형성하였다. 본 연구에서는 73.9%의 뼈전이 병소에서 연부 종양이 관찰되었다. 이렇게 연부 종양을 형성하는 비율이 높았던 것은 대부분의 뼈전이 병소에 대하여 방사선치료 전 전산화단 층촬영, 자기공명영상촬영과 양전자방출단층촬영 영상으로 평가가 이루어졌기 때문으로 판단되었다. 통상적인 뼈 전이 진단 방법인 단순 X-선 촬영이나 전신 뼈 스캔으로 방사선치료 범위를 결정할 경우 방사선 조사 영역에 연부 종양을 모두 포함하는데 실패할 가능성이 높아질 수 있다. 이런 이유로 간세포암에 의한 뼈전이의 치료 시 통상적인 경우와 비교하여 방사선 저항성이 높다는 인식이 생겼을 수 있다. 간세포암에 의한 뼈전이는 다른 암종에서 생긴 경우에 비하여 연부종양을 동반한 골 파괴를 특징으로 하므로 방사선치료의 범위를 결정할 때 전이성 병소가 모두 포함되도록 세심한 주의를 기울여야 한다.  실제 일부 연구자는 전산화단층촬영 영상을 이용한 방사선치료계 획 및 고정밀 방사선치료 방법을 이용하여 다발성 전이 병소에 좀 더 높은 방사선량을 투여하고자 하는 연구 보고를 하기도 하였다. 따라서 적정 분할조사선량을 결정하는 연구 이외에도 전산화단층촬영 영상을 이용한 방사선치료 계획, 삼차원입체조형치료 등의 고정밀 방사선치료기법을 적용하는 것이 더 나은 결과를 나타내는지 추가 연구가 이 루어질 필요가 있다고 판단되었다.

일부 연구 보고에서 방사선치료 후 영상학적으로 평가된 뼈전이 병소의 객관적인 반응은 76.5∼88% 정도로 나타났다. 그러나 이 연구 보고들은 극히 일부분의 뼈전이 병소를 대상으로 영상학적 평가가 이루어져 실제 영상 학적 반응을 대표하는지에 대한 의문이 있다. 본 연구에서는 67.3%의 병소 부위에 대하여 영상학적 평가가 이루어 졌고 74%의 병소에서 반응이 있었다. 방사선 조사선량에 따라 고선량군은 89.8%, 저선량군은 66.3%의 객관적인 반응을 보여 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 통증 감소는 고선량군에서 75%, 저선량군에서 64.9%로 조사선량에 따라 유의한 차이를 보이지 않았지만 보다 많은 환자를 대상으로 할 경우 통계적 차이를 보일 것으로 판단되었다. 영상학적 반응 정도와 비교하여 통증 감소가 떨어지는 것은 일부 환자에서 종양 크기가 감소했어도 통증 정도가 달라 지지 않았을 가능성을 시사하였다. 통증 감소는 종양의 크기 감소뿐만 아니라 병소 주위의 염증 반응, 사이토카인의 농도, 이질통으로 나타나는 신경병증성 통증 등 여러 요인이 복합적으로 작용하기 때문으로 판단되었다.

간세포암의 뼈전이 진단 후 중앙생존 기간은 5∼7.4개 월, 1년 생존율은 약 20% 정도로 보고되고 있다. 뼈전이를 동반한 간세포암 환자의 생존율은 전신수행도, 잔존 간기능, 원발성 종양의 상태, 뼈 이외 장기의 전이 동반 여부, 전이 병소의 수 등에 의하여 결정된다. 원발성 종양이 T3-4 병기인 경우 6%만이 간외전이가 사망의 직접적 원인이 되었고 T0-2 병기인 경우엔 47%의 환자가 간외 전이로 사망한다. 본 연구에서는 중앙생존기간이 11개월이었고, 1년 생존율은 41.6%였다. 전신수행도, 잔존 간기 능이 유의한 예후 인자로 나타나 다른 연구와 유사한 결과였다. 본 연구에서 환자들의 생존 기간이 과거 연구와 비교하여 높았던 것은 항바이러스제와 표적치료제의 적용 등 간세포암 치료 및 환자 관리 방법의 발전으로 간외전이 환자의 생존율이 전반적으로 높아졌고 전산화단층촬영, 자기공명영상촬영, 양전자방출단층촬영 등 여러 진단 방법의 이용으로 전이 병소의 조기 진단이 이루어졌기 때문이라 고 판단되었다.

간세포암에 의한 뼈전이는 최근 간세포암 환자의 생존율 증가 및 적극적 진단으로 증가하고 있으며 환자의 삶의 질 향상을 위해 뼈전이 병소에 대한 적극적 치료의 중요성이 커지고 있다. 원발성 간암의 상태, 잔존 간기능, 전신 수행상태 등 환자의 기대 여명에 영향을 주는 인자와 뼈전이 병소의 연부종양 생성 여부, 전이 병소의 수 등 뼈전이 병소 자체의 특성을 포함한 개인별 상황을 고려해 치료 방법을 적절히 선택해야 한다.

결론적으로, 간세포암에 의한 뼈전이의 방사선치료 시 조사선량에 따라 영상학적 반응 정도는 통계적으로 유의한 차이를 보여 고선량을 조사한 경우 더 치료 반응이 높았다. 통증 감소 정도는 유의한 차이를 보이지 않았지만 고선량군이 통증 감소 정도가 10% 높았다. 환자의 생존 기간에 영향을 주는 예후 인자는 잔존 간기능으로 나타났다. 간세포암에서 생긴 뼈전이에 대한 방사선치료 시에는 여러 예후 인자 및 뼈전이 병소의 상태를 고려하여 적절한 방사선 분할조사법과 치료계획 방법 및 조사 기법을 선택할 필요가 있다고 판단된다.

대한방사선종양학회지 2011;29(2):63∼70

간세포암에서 유래한 골전이의 방사선치료

연세대학교 의과대학 방사선종양학교실, 연세암센터, 내과학교실*, 두뇌 한국 21 의과학 사업단 / 금웅섭 외7

서 론
국내 암통계에 의하면 간세포암은 연간 만 명 정도 발생하여 전체 암의 12%를 차지하는 다빈도 암이다. 최근 간세포암에 대한 진단과 치료법이 발전하여 장기 생존 예가 증가함에 따라 종래에 비하여 간외 장기로의 원격 전이 예가 증가하고 있는 추세이다. 간세포암의 골전이 빈도는 3-20%로 보고되며, 때로는 골전이에 의한 증상을 추적하는 중에 간세포암이 진단되는 경우도 있다. 대체로 간세포암의 원격 전이 환자의 예후에 대한 임상 의사의 생각은 매우 부정적이어서 이에 대한 적절한 치료가 간과되고 있는 경우가 많다.
일반적으로 악성 종양의 골전이시에 방사선치료는 통증 등 증상의 완화에 좋은 효과를 보이는 것으로 알려져 있으나 간세포암에서 유래한 골전이 시 방사선치료의 효과에 대한 보고는 드물다. 따라서 본 연구에서는 간세포암에서 유래한 골전이 환자에서 방사선치료의 통증 조절 효과에 대하여 분석하여, 향후 이러한 환자들의 치료 방침에 참고가 되고자 한다.

대상과 방법
1. 환자 특성
1991년 1월부터 2000년 6월까지 병리 혹은 임상적으로 간세포암에서 유래한 골전이로 진단받고 방사선치료를 받은 55명의 환자 중 계획된 방사선치료를 마친 51명을 대상으로 하였다. 제외된 환자는 치료를 거절하거나(2명) 원발 병소의 악화(2명)로 인해 치료가 중단된 경우였다. 간세포암의 골전이 진단은 혈청 AFP 검사와 단순촬영, 전신 골 스캔, 전산화 단층촬영, 자기공명영상 등의 영상적 진단 방법을 이용하였으며 필요시 조직병리학적 진단 방법을 동원하였다. 대상환자 중 남자가 45명, 여자가 6명으로 남녀비는 7.5 대 1 이었고 연령은 21세에서 80세였고 중앙값은 55세였다.
간세포암 진단 당시 원발성 종양의 형태학적 구분은 다결절형 37명(72%), 괴상형 9명(18%), 미만형 5명(10%)이었고 종양의 위치는 우엽 30명(59%), 좌엽 5명(10%), 양측엽 16명(31%)이었다.

2. 골전이의 치료 및 치료 반응 평가
방사선치료는 총 77 부위에 하루 1회 선량 2.5 -4 Gy로 총선량 12.5 Gy - 50 Gy(중앙값 30 Gy)까지 조사하였다. 방사선치료의 분할선량(fraction size)이 다른 경우 이를 비교하고자 할 때, 생물학적 유효 선량(biological effective dose)을 계산하여 적용하였다. 본 연구에서 생물학적 유효 선량은 15.6 - 62.5 Gy(중앙값 39 Gy)이었다. 방사선치료 용적은 육안적 종양체적(Gross Tumor Volume)에 1 cm 혹은 1.5 cm의 변연을 포함하여 치료하였으며 척추인 경우는 전이 병소 상 하 각각 한 개의 정상 척추까지를 포함하였다. 치료기간동안 치료자세의 정확성 및 재현성을 위해 Vac-LocⓇ(전성물산, 한국), MeV-GreenⓇ(전성물산, 한국), 혹은 ThermoplasterⓇ(전성물산, 한국) 등을 사용하여 치료부위, 특히 사지 등 자세 변동이 많은 부위를 고정하여 치료하였다. 방사선치료 이외에 수술이 5예, 경동맥 색전술이 2예에서 시행되었다.
치료에 대한 통증의 반응은 Wisconsin Brief Pain Questionnaire(BPQ)를 이용하였다. 즉, 통증이 없을 때를 0, 최고점을 10으로 정하고, 치료 전후에 통증의 경감을 환자 자신이 주관적 수치로 표현하여 통증이 감소된 경우, 변화없는 경우, 악화된 경우, 반응을 평가할 수 없는 경우로 나누었다.

3. 통계적 분석
생존율 분석은 Kaplan-Meier법을 이용하여 전체 생존율, 골전이 후 생존율을 분석하였다. 골전이 후 생존율의 예후 인자는 진단 당시 골전이의 여부, 골전이 진단시 간내 병기, 골 이외 다른 병소의 전이 여부, 골전이 병소의 단일성 여부에 따라 log rank
test, Cox regression을 이용하여 분석하였다. 방사선 조사 선량에 따른 통증 경감의 차이 여부는 Fisher's exact test를 이용하여 분석하였다.

결 과
1. 골전이 양상
원발 병소 진단 당시 동시에 골전이가 있었던 경우가 20명(39%), 원발 병소 진단 이후에 골전이가 생긴 경우가 31명(61%)이었다. 골전이 진단 시 골 이외의 전이는 19명(27%)에서 관찰되었고 전이 병소는 폐 16예, 복강내 림프절 8예, 부신 2예, 그 외 장기 4예에서 나타났다. 골전이 진단 당시 간내 병기는 원발 병소 치료 후 완치된 경우가 2명(4%), I기 1명(2%), II기 0명, III기 11명(21%), IVA기 37명(73%)으로 대부분이 IVA기였다. 골전이에 의한 증상은 통증이 주증상이었고(45명, 88%) 그 외 신경학적 이상을 동반한 경우가 13예, 외부에서 촉지되는 종괴가 7예, 병적 골절이 5예 있었다.
골전이 병소 부위는 단일 부위가 21명(41%), 다발성 골전이가 30명(59%)이었다. 총 107예의 골전이 중에서 가장 빈번한 전이 병소는 척추가 38예로 가장 많았다. 그 다음으로 늑골 20예, 골반 19예 순 이었고 그 외 두개골 10예, 장골 9예, 쇄골 4예, 흉골 4
예, 견갑골 3예였다. 총 107예 중 편평골 98예, 장골이 9예로써 편평골 전이가 현저하게 많았다(표 1). 

2. 방사선치료 반응
골전이 병소에 따른 방사선치료 후 통증 변화는 총 77 전이 병소 중 56 병소(73%)에서 호전되어, 실질적인 통증 조절효과를 보였다. 14 병소(18%)는 변화가 없었고, 1 병소(1%)는 치료 후에도 통증이 악화되었으며 6 병소(8%)에서는 치료 반응을 평가할 수 없었다(표 2).                                                                                                  

통증의 반응 정도를 평가할 수 없는 6 병소를 제외한 71 병소에서 방사선 조사 선량과 통증 조절의 연관성을 생물학적 유효 선량에 따라 분석하였다(표 3). 통증 호전 군과 호전 없는 군(변화 없는 경우와 악화된 경우)으로 나누었을 때 생물학적 유효 선량이 43 Gy 이상, 43 Gy 이하인 경우 치료 후 통증 호전이 각각 96%, 70%로 유의한 차이를 볼 수 있었다 (p=0.013). 생물학적 유효 선량 43 Gy는 분할 선량 2.5 Gy로 치료 할 때 총선량 35 Gy에 해당되며, 분할 선량 3 Gy로 치료 시에는 총선량 33 G에 해당되는 방사선 조사 선량이다.
방사선치료 후 영상적 평가를 통한 객관적인 종양 크기의 감소는 15 병소에서만 평가할 수 있었다. 통증과 척수압박을 동반한 척추 전이가 있는 경우 3 Gy씩 총 39 Gy의 방사선치료는 통증 완화 뿐 만 아니라 척수 압박을 초래하는 종양의 축소 효과를 유
도할 수 있었다(그림 1). 흉막외 종괴를 형성한 늑골 전이 환자에서 2.5 Gy 분할선량으로 30 Gy 의 방사선치료 후 늑골 전이 병소의 완전 관해를 유도할 수 있었으며(그림 2), 팽창성 흉골 전이 환자에서 3 Gy 분할선량으로 30 Gy의 방사선치료 후 완전 관해를 유도하였다(그림 3).

3. 생존율과 예후 인자
1년, 2년 전체생존율은 각각 50%, 20%로 나타났다. 생존기간은 2개월에서 113개월까지로 중앙생존 기간이 12개월이었다(그림 4). 처음 간세포암 진단이후 골전이까지 기간의 중앙값은 5개월이었고 골전이 진단 이후의 생존율은 1년, 2년이 각각 15%, 4%였고 중앙생존기간은 5개월이었다(그림 4).
골전이 이후의 생존 기간에 대한 예후 인자를 분석하였다. 단변량 분석시, 골전이 진단 당시 간내 병기가 III기, IVA기의 1년 생존율이 각각 27%, 8%로 유의한 차이를 보였다(p=0.014). 골전이 진단 당시 골 이외 다른 부위 전이의 유무에 따라 1년 생존율이 각각 0%, 25%로 유의한 차이를 보였다(p=0.019). 그러나 다변량 분석 시에는 유의한 독립적 예후 인자는 없었다. 총 51명 중 49명이 사망하였고 2명의 환자는 무병으로 추적 관찰되고 있다. 첫째 예는 55세 남자로서 우측엽에 국한된 간세포암에 대한 수술 후 간내 병소는 없는 상태로 골반에 단일부위 골전이를 보인 예였다. 이 병소에 대하여 경동맥 색전술과 방사선치료를 시행하였으며 현재 113개월 무병상태로 추적 관찰되고 있다. 둘째 예는 66세 남자 환자로 역시 수술 후 간내 병소 없는 상태로 늑골에 단일부위 골전이를 보인 경우였다. 방사선 단독 치료를 시행하였으며 62개월 무병상태로 추적 관찰되고 있다.

고 찰
간세포암의 원격 전이는 폐, 복강내 림프절, 골 등의 순으로 나타나며 골전이는 간세포암 환자의 3%에서 20%를 차지한다. 약 5%에서는 골전이에 의한 증상으로 간세포암이 진단되기도 한다. 간세포암의 골전이 경로는 간정맥을 통한 폐순환과 체순환에 의해 발생하며, 또한 척추정맥동을 통해서도 발생한다. 간세포암의 골전이는 척추와 늑골에서 호발하며 척추에서는 골용해성 병변이 주로 나타나며 늑골은 주로 흉막외 종괴를 형성한다. 간세포암에서 유래한 골전이는 다른 악성종양에서 유래한 골전이와 마찬가지로 통증, 골절, 척수신경압박 등의 심각한 증상을 유발한다. 골전이 이후의 1년 생존율은 약 20%, 중앙생존기간은 5개월에서 6개월로 보고되고 있다. 따라서 이 기간 동안 적절한 보존적 치료를 하여 환자의 삶의 질을 향상시키는데에 관심을 기울일 필요가 있다.
일반적으로 악성종양의 골전이 시 치료의 첫 번째 선택은 방사선치료이다. 방사선치료는 통증 조절과 척수신경압박에 의한 운동장애에 효과적인 치료법으로 알려져 있다. 그 외의 골전이 치료로는 수술, 경동맥 색전술 등을 들 수 있다. 수술은 척수 신경압박에 대한 감압이 필요할 때 혹은 상완골, 대퇴골과 같은 장골 골절시 주로 추천되는 치료법이다. 경동맥 색전술은 간세포암의 골전이처럼 혈관 생성이 많은 병변에 이용되며 방사선치료와 비교시 방사선치료는 94%, 경동맥 색전술은 86%로 비슷한 성적의 통증 호전 효과를 보이고 있다. 치료후 통증 호전 속도의 측면에서도 경동맥 색전술이 5에서 7일로 방사선치료보다 빠른 반응을 보이나 경동맥 색전술은 침습적인 방법이며 동맥경화증 환자나 신기능 저하 환자에서 사용하기 힘들며 여러 개의 공급 혈관이 있는 전이 병소인 경우에는 효과가 미흡하여 방사선치료의 적응증이 더 광범위하다.

간세포암의 골전이시 방사선치료의 효과에 대한 보고는 매우 적다. Taki 등이 7명의 환자에서 방사선치료 후 모든 환자가 통증 및 신경학적 증상의 호전이 있었음을 보고하였고, Chen 등은 9명의 골전이 환자에서 8명이 통증의 호전이 있었음을 보고하였다. 최근 Kaizu 등은 57명의 환자를 대상으로 총99 골전이 병소 중 83 병소에서(83%) 통증의 호전을 보고하였고 통증 호전은 환자의 사망 때까지 지속된다고 하였다. 본 연구에서도 77 골전이 병소 중 56 병소(73%)에서 통증이 호전되었다.
간세포암의 골전이 이후 생존율의 예후 인자에 대한 분석은 Kaizu 등에 의해 처음으로 분석되었다. 단일 부위 골전이와 다발성 골전이의 1년 생존율이 각각 43%, 8.3%로 보고하였고(p<0.05), 골전이만 있는 경우와 골 이외의 장기에 전이가 있는 경우의 1년 생존율이 각각 24.8%, 0%로(p<0.05) 골전이의 다발성 여부와 골 이외의 장기로의 전이가 중요한 예후 인자로 보고하였다. 본 연구에서는 골전이 이후의 생존 기간에 대한 예후 인자 단변량 분석에서 골전이 진단 당시 간내 병기가 III기, IVA기의 1년 생존율이 각각 27%, 8%로 유의한 차이를 보였고(p=0.014), 골전이 진단 당시 골 이외 다른 부위 전이가 없는 경우, 있는 경우의 1년 생존율이 각각 25%, 0%로 유의한 차이를 보였다(p=0.019). 그러나 다변량 분석에서 유의한 독립적 예후 인자를 찾을수 없었으며, 본 연구의 결과와 Kaizu 등의 결과의 차이점은 증례 수를 축적한 좀 더 많은 연구가 필요함을 시사한다.
Chen 등은 원발 병소가 효과적으로 치료되었을 때, 골전이 환자에서 23개월 동안 장기간 생존하는 경우를 보고하였다. 본 연구에서도 간의 원발 병소가 완전 관해되고 단일 부위 골전이만 있었던 2명의 환자에서 경동맥 색전술의 병행 혹은 방사선 단독 치료로 각각 110개월, 62개월의 장기 생존을 볼 수 있었다. 이와 같이 골전이 후에도 장기 생존이 기대되는 환자에 대한 선별을 통해 방사선 단독 치료 뿐만 아니라 경동맥 색전술의 병행 등 적극적인 치료가 고려되어야 할 것이다.
골전이를 포함한 전이성 종양에 대한 증상 완화적 방사선치료에 대하여 치료 기간, 조사선량, 분할 선량 등에 대한 다양한 견해가 있다. Kaizu 등은 2 Gy 분할 선량으로 48 Gy 이상, 혹은 3 Gy 분할 선량으로 39 Gy 이상에서 치료 반응이 좋았다고 보고
하였다(p<0.05). Spanos 등은 골반내 악성종양의 보존적 방사선치료 시 하루에 2번, 1회당 3.7 Gy로 일주일에 2일 동안 14.8 Gy의 방사선치료를 3주 간격으로 시행하여 총 44.4 Gy를 치료하였을 때 41%에서 반응이 있음을 보고하였다. 본 연구에서는 분
할선량 2.5 Gy로 치료 시 총선량 35 Gy 이상, 분할 선량 3 Gy로 치료 시 총선량 33 Gy 이상의 환자에서 통증 조절의 효과가 우수하였다. 그러나 환자 개인별 상태에 따라 적절한 방사선치료 방법이 선택되어야 하며, 수술 혹은 경동맥 색전술의 병행 여부도 환자에 따라 개별화하여 최적의 치료 방법을 선택해야 한다.
본 연구에서 골전이 이후의 중앙생존기간이 5개월로 나타났으며, 이는 적극적 치료를 통해 삶의 질적 향상을 도모해야 함을 시사한다. 방사선치료는 73%에서 통증의 호전을 보인 것처럼 골전이를 보이는 간세포암 환자의 여명동안 삶의 질 향상에 기여할 수 있다.

간암학회지 제8권 3호  2002 

▶ 원발성 간세포암종의 늑골전이를 경동맥화학색전술로 치료한 1예

    대한간학회지 / 15권 3호.  2009

    synapse.koreamed.org/.../Data/.../0005KJHEP/kjhep-15-357.pdf

▶ 대한 골관절 종양학회지

    http://www.kbjts.or.kr/journal/journal02.asp