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개정 취지 및 목적
본 가이드라인은 만성 B형간염 환자의 진료를 담당하는 의료진에게 이 질환에 대한 이해를 돕고 진료와 관련된 구체적이고 실질적인 정보를 제공하고자 대한간 학회에서 2004년 최초 제정되었고 이후 2007년, 2011년 및 2015년에 총 세 차례 전면 개정된 바 있으며 2014년도에는 내성 치료 관련한 부분 개정이 있었다. 외국에 서도 아시아태평양간학회, 유럽간학회, 미국간학회 등에서 각각 2015년, 2017년, 2018년에 새로이 개정된 진료 지침을 내놓는 등 지속적으로 만성 B형간염에 대한 진료 가이드라인을 제정 및 개정 발표하고 있다. 그러나 각국의 의료 환경이 인종, 지역, 제도, 경제 여건 등에 따라 다소 차이가 있으므로 국내 고유의 의료 여건과 자체 연구 결과를 반영한 가이드라인의 개정이 지속적으로 필요하다.
본 개정위원회는 지난 2015 만성 B형간염 진료 가이드라인이 개정된 이후 발표된 국내외 연구 결과를 반영하여 새로운 권고안을 도출하고자 가이드라인 개정작업에 착수하였다. 특히 최근 새로이 사용 가능하게 된 약제의 정보를 추가하고 치료 목적과 목표, 치료 시작과 종료 시점을 명확히 정의하였다. 또한 약제 내성 및 부분 반응, 부작용 등으로 인한 치료 방침의 변경 관련한 최신 지침을 정리하였다. 그 외 만성 B형간염의 역학, 예방, 자연 경과, 진단, 모니터링, 특정 상황에서의 대처 등의 세부주제 관련한 추가 자료를 취합하여 반영하였다. 주제에 따라 연구자료가 충분치 못하여 명확한 결론을 내기 어려운 경우에는 국내의 간염 치료 전문가들의 의견을 수렴하여 참고하였다.
단, 본 가이드라인은 만성 B형간염의 표준 치료를 의미하는 것이 아니므로 각 환자 진료에서 최선의 선택은 경우에 따라 다를 수 있다는 점을 고려하여야 한다.
대상 집단
만성 B형간염으로 새로 진단된 환자 및 기존에 진단되어 치료를 받고 있는 환자 등이 본 가이드라인의 주된 대상 환자 집단이다. 아울러 본 가이드라인은 간세포 암종 환자, 신기능 저하자 및 골대사 질환자, 면역억제제 또는 항암화학요법 치료 중인 환자, 간이식 등 장기 이식 수혜자, hepatitis delta virus (HDV)/hepatitis C virus (HCV)/human immunodeficiency virus (HIV) 중복감염 등 기저 질환에 더해 B형간염이 추가적 문제가 될 수 있는 환자들과 만성 B형간염이 동반된 임산부 혹은 임신을 준비 중인 여성과 소아 청소년 연령층의 환자들을 특정 대상자로 하여 별도로 진료 지침을 제시하였다.
독자층
본 가이드라인은 우리나라 B형간염 환자의 진단과 치료를 일선에서 담당하고 있는 임상의들에게 유용한 의학 정보와 진료 지침을 제공하고자 한다. 또한, 수련 과정 중의 전공의, 전임의 및 이들을 지도하는 교육자들에게도 구체적이고 실제적인 정보를 제공하고자 하였다.
집필진 및 기금에 관한 정보
대한간학회 이사회 발의와 평의원회 승인에 따라 구성된 2018 만성 B형간염 진료 가이드라인 개정위원회는 동 학회 소속의 간장학을 전공하는 소화기내과 전문의 10인으로 구성되었다. 또한 외부 학회에 관련 분야 자문을 요청하여 대한소아과 학회, 대한감염학회, 대한이식학회로부터 각 1인씩을 추천받아 외부 자문위원으로 하였다. 개정 경과는 별첨 1에 정리하였으며 개정위원회의 각 위원은 각자 담당한 분야의 근거 자료 수집, 분석과 원고 작성을 담당하였다. 각 위원들의 이해관계 상충보고는 별첨 2와 같다.
본 가이드라인 개정에 필요한 경비는 대한간학회에서 지원하였다.
근거 수집을 위한 문헌 검색
2018 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인 개정위원회는 최신 의학자료를 근거로 한 진료 지침을 새로이 제시하기 위하여 2015년 가이드라인 발표 이후 최근 까지 발표된 국내외의 B형간염 관련문헌을 PubMed, MEDLINE, KoreaMed 검색을 통하여 수집하고 분석하였다. 또한 국내외 연관학회 학술대회의 초록집 및 proceeding 등을 검색하여 필요한 자료를 조사하였다. 관련 문헌의 언어는 영어 및 한국어로 출판된 논문에 국한하였고, 검색어는 ‘hepatitis B’, ‘hepatitis B virus (HBV)’, ‘chronic hepatitis’ 및 해당 세부 주제의 특정한 검색어를 포함하였다. 해당 세부 주제는 만성 B형간염의 역학, 자연 경과, 예방, 진단 및 초기평가, 치료 목적 및 목표, 치료 대상 및 전략, 약제, 모니터링, 항바이러스제 내성, 특정 상황 에서의 치료 등 임상적으로 중요한 항목을 포함하여 정리하였다.
체계적 문헌 고찰 및 근거 수준, 권고 등급의 분류
근거를 위하여 수집된 문헌은 체계적 고찰을 통해 분석하였고, 근거의 수준 (levels of evidence)은 수정된 Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) 체계에 의하여 분류하였다. 근거의 수준은 후속 연구를 통하여 해당 근거 연구에 대한 평가가 바뀔 가능성이 가장 낮은, 즉 가장 높은 근거 수준(A), 바뀔 가능성이 있는 중간 수준(B), 바뀔 가능 성이 높은, 가장 낮은 근거 수준(C)으로 각각 정의하였다. 권고 등급(grades of recommendation)의 분류 역시 GRADE 체계를 채택하였는데, 각 근거 연구의 근거 수준 자체뿐 아니라 해당 연구의 질적 측면, 연구 결과의 임상적 파급효과 및 사회경제적 측면 등을 종합적으로 고려하여 일반화하여 적용시킬 수 있는 정도에 따라 강한 권고 등급(1)과 약한 권고 등급(2)으로 분류하였다. 따라서, 각 권고사항은 해당 근거 연구의 수준(A-C) 및 그에 따른 권고의 등급(1, 2)을 조합 하여 다음과 같이 표기하였다: A1, A2, B1, B2, C1, C2 (Table 1).
B형간염은 전 세계적으로 3억 5천만 명의 만성 감염자가 있고 매년 60만 명 이상이 관련 질환으로 사망하는 중요한 질환이다. 우리나라에서도 B형간염은 1970년대부터 급성 간염, 만성 간염, 간경변증 및 간세포암종 발병의 주요 원인 으로 국민보건의 중요한 질환으로 인식되어 국가 예방접종 사업의 대상이 되는 질환이다. B형간염 백신이 상용화되기 이전인 1980년대 우리나라의 B형간염 바이러스(HBV) 감염률은 8-10%의 높은 수준으로 보고되었다. 하지만 1983년 국내에서 처음으로 백신이 사용된 이후, 1991년 신생아 예방접종 사업, 1995년 국가 예방접종 사업, 2002년 주산기 감염 예방사업이 시작되면서 HBV 감염률은 점차 감소하여 2016년 국민건강영양조사에서 HBsAg 양성률은 10세 이상의 남자에서 3.2%, 여자에서 2.9%로 2008년 이후 꾸준하게 3.0% 수준을 유지하고 있다. 특히 19-39세 여성에서 HBsAg 양성률은 1.9-2.7%로 수직감염의 원인이 되는 가임기 여성의 간염 양성률 또한 현저하게 감소하였다. 그러나 우리나라 만성 간염 및 간경변증 환자의 약 70%, 간세포암종 환자의 약 65-75%에서 HBsAg이 검출되는 점을 고려할 때, 아직도 만성 B형간염은 우리나라 국민 건강에 미치는 영향이 매우 크다
우리나라 만성 B형간염 환자는 대부분 유전자형이 C2형으로, 다른 유전자형에 비하여 HBeAg 혈청전환이 늦고, pre-core (PC) 변이가 흔히 발생하여 HBeAg 혈청전환 이후에도 바이러스 증식이 지속되며, 간경변증 및 간세포암종으로의 진행이 빠르고, 인터페론 알파 치료에 대한 효과가 낮고 항바이러스 치료 후 재발률이 높다.
만성 B형간염은 감염 후 6개월 이상 HBsAg이 존재하는 경우로, 만성 B형간염의 자연 경과는 면역관용기, HBeAg 양성 면역활동기, 면역비활동기, HBeAg 음성 면역활동기, HBsAg 소실기로 나뉘어진다(Table 2). 이러한 임상 단계들은 지속 기간이 다양하며, 환자에서 항상 연속적이지 않으며 어느 한 단계에 정확히 부합하지 않는 회색지대가 존재할 수 있다. 따라서 단 1회의 alanine aminotransferase (ALT), HBV DNA 검사를 통하여 해당하는 임상 단계를 단정짓거나 항바이러스 치료 시작을 결정하는 것은 부적절한 경우가 많다(Fig. 1)
만성 B형간염의 면역학적 자연 경과
(1) 만성 B형간염, 면역관용기(chronic hepatitis B, immune tolerant phase or immune tolerant chronic hepatitis B)
대부분의 면역관용기는 수직감염과 관련이 있으며 HBeAg 양성이고, 혈청 HBV DNA가 10^7 IU/mL(10,000,000 IU/mL) 이상으로 매우 높은 수치를 보이지만 바이러스에 대한 면역 반응이 거의 없고, 혈청 ALT가 지속적으로 정상이며 간조직에 염증이 없거나 경미한 시기이다. 면역관용기 환자들을 매 6개월마다 5년간 추적 검사한 연구에서 5년 내에 ALT의 상승은 16%에서 있었으며 지속적으로 면역관용기에 머물러 있던 환자들에서는 추적한 간 조직검사에서 기저치에 비해 섬유화가 진행되지 않았다. 대만의 연구에서도 면역관용기에 있는 240명의 환자를 10년간 추적하 였을 때 5%에서만 간경변증으로 진행하였으며 간세포암종은 발생하지 않았다.
소규모의 실험 연구에서 면역관용기에 있는 환자로부터 얻은 간조직에서 면역활동기 환자의 간조직과 마찬가지로 HBV DNA가 사람의 유전자로 통합되고 (HBV-DNA integration) 간세포의 클론증식(clonal hepatocyte expansion)이 확인되어 간세포암종의 발생과정이 면역관용기부터 시작될 가능성을 제시하였으나, 추가적인 연구가 필요하다.
유전자형 C형의 경우 HBeAg 혈청전환이 늦어 면역관용기의 기간은 30년 이상 지속되기도 하므로, 가임기 여성의 경우 면역관용기에 해당하는 경우가 많으며 이는 주산기 감염의 중요한 요인이 된다.
(2) HBeAg 양성 만성 B형간염, 면역활동기(HBeAg-positive chronic hepatitis B, immune active phase or immune active HBeAg-positive chronic hepatitis B)
대부분의 면역관용기 HBV 감염자들은 나이가 들면서 바이러스에 대한 면역반응이 시작되어 HBeAg 양성이고, 혈청 HBV DNA의 감소와 상승이 반복되며, 혈청 ALT의 간헐적 혹은 지속적 상승을 나타내는 면역활동기의 임상 단계가 된다. 이 시기 간조직 소견은 중등도 이상의 염증 소견을 보이고 간손상 정도에 따라 다양한 단계의 섬유화가 존재한다. 이러한 변화는 HBcAg 혹은 HBeAg에 대한 세포 독성 T림프구의 활성이 증가하여 감염된 간세포가 파괴되어 나타나는 것으로, 결과적으로 HBV DNA 증식이 억제되면서 일부에서 HBeAg의 혈청전 환이 이루어진다.
일단 HBeAg 혈청전환이 이루어지면 (1) HBeAg 재검출 및 불검출의 반복, (2) 만성 B형간염 면역비활동기 혹은 (3) HBeAg 음성 면역활동기의 3가지 임상상으로 진행하게 된다. 혈청전환된 10-40%의 환자들은 1회 혹은 수차례에 걸쳐서 간염이 악화되면서 HBeAg의 재검출 및 불검출이 반복된다. 특히 재양전은 유전자형 C형에서 빈번하게 발생하며 나이가 들면서 빈도는 감소한다. 간의 비대상성 변화는 급성 악화 환자의 5% 정도에서 발생할 수 있으며 치명적일 수 있다.
(3) 만성 B형간염, 면역비활동기(chronic hepatitis B, immune inactive phase or immune inactive chronic hepatitis B)
면역비활동기 대부분의 환자들은 HBeAg 음성, anti-HBe 양성, 혈청 ALT 정상, 혈청 HBV DNA 불검출 또는 2,000 IU/mL 미만으로 매우 낮은 수준으로 지속 되는 양상을 보인다. 이 시기의 병리 조직 소견은 대부분 염증은 경미하지만 이전에 발생한 간손상을 반영하는 다양한 섬유화 소견을 보일 수 있다. 면역비활동기는 대부분 환자에서 장기간 지속되어 양호한 예후를 보이지만 약 20%의 환자에서는 HBeAg 음성 면역활동기 혹은 HBeAg 양성 면역활동기로 다시 재활성화 및 비활성화를 반복하면서 간질환이 진행하게 된다.
(4) HBeAg 음성 만성 B형간염, 면역활동기(HBeAg-negative chronic hepatitis B, immune active phase or immune active HBeAgnegative chronic hepatitis B)
만성 간염 면역활동기에서 HBeAg 음성/anti-HBe 양성으로 혈청전환된 환자들의 약 20%는 혈청전환 이후에도 2,000 IU/mL 이상의 혈청 HBV DNA, 혈청 ALT의 상승 및 활동성 조직 괴사 소견을 보이는 HBeAg 음성 면역활동기로 이행된다. 이 환자들에서 HBeAg 음성의 원인은 HBV의 PC 혹은 basal core promoter (BCP) 유전자 부위의 변이로 HBeAg을 생성하지 못하기 때문이다.
HBeAg 음성 면역활동기는 HBeAg 양성 면역활동기에 비하여 연령이 높고 섬유화율이 높으며 자연 관해율이 낮아 지속적으로 간세포에 염증이 동반되므로 대부분의 환자에서 섬유화 및 간경변증으로 진행하게 되는데, 혈청 HBV DNA와 혈청 ALT의 기복이 심해 실제 임상에서 예후가 양호한 면역비활동기와 감별하기 어려운 경우가 많다. 따라서 면역비활동기로 진단하였다면 적어도 첫 1년 동안은 혈청 HBV DNA와 ALT를 3개월 간격으로 측정해 항바이러스 치료가 필요한 HBeAg 음성 면역활동기의 환자가 아닌지를 감별해야 한다.
(5) HBsAg 소실기(HBsAg loss phase)
면역비활동기의 환자들은 1-2%/년의 빈도에서 HBsAg이 소실되는 HBsAg 소실기로 이행한다. Liaw 등의 대단위 전향 연구에서는 HBsAg 소실률을 만성 B형간염 환자에서 연 0.5%, 무증상의 만성 HBV 감염자에서 연 0.8%로 보고하였으며, 우리나라에서도 연 0.4%로 HBsAg 소실률을 보고하였다. 이 시기는 HBV DNA가 혈청에서 대부분 검출되지 않으나 소수에서 HBV DNA가 낮게 일시적으로 확인되기도 한다. HBsAg의 소실은 기능적인 완치상태(functuional cure)이므로 간경변증으로의 진행은 빈도가 매우 낮은 것으로 알려져 있지만 HBsAg이 50세 이후에 소실되거나 HBsAg 소실 시기에 이미 간경변증이 동반된 경우, 그리고 남성인 경우는 간세포암종 발생의 위험도가 지속된다.
자연경과 및 간질환의 진행에 영향을 미치는 요인
자연 경과 중 만성 B형간염에서 간경변증의 5년 누적 발생률은 8-20%, 간세포암종 발생은 2-5%/년으로 알려져 있으며, 우리나라에서 간경변증 발생은 5.1%/년의 빈도로 5년 누적 발생률이 23%, 간세포암종 발생은 0.8%/년의 빈도로 5년 누적 발생률이 3%인 것으로 보고되었다. 간경변증과 간세포암종의 발생에 숙주 요인, 바이러스 요인, 사회 환경적인 요인이 영향을 미친다. 숙주 요인에는 간경변증, 만성적인 간내 괴사성 염증, 고령, 남성, 간세포암종의 가족력, 다른 간염 또는 HIV의 동시감염이 있고, 바이러스 요인에는 높은 혈청 HBV DNA 그리고/ 또는 높은 혈청 HBsAg치, HBV 유전자형 C형, 특정 유전자 변이 등이 있으며, 사회 환경적인 요인에는 만성적인 음주, 대사증후군, 당뇨, 비만, 흡연 등이 있다. 커피, 메트포민, 아스피린 그리고 스타틴이 간세포암종의 위험도를 줄인다고 알려져 있다. 간경변증 혹은 간세포암종으로의 진행에 영향을 미치는 위험인자들은 Table 3에 요약하였다.
만성 B형간염 환자에서는 간세포암종 발생 위험 예측 모델을 이용하여 간세포암종 발생 위험도를 판단할 수 있으며 다양한 예후 예측 모델이 개발되었다. REACH-B (Risk Estimation for Hepatocellular Carcinoma in Chronic Hepatitis B) 모델은 간경변증이 없고 항바이러스 치료를 받지 않은 만성 B형간염 환자에서 성별, 나이, ALT, HBeAg 여부, 혈청 HBV DNA를 이용하여 만들어 진 것으로, 홍콩과 한국에서 간경변증을 포함한 만성 B형간염 환자에서 검증되어 3년, 5년, 10년 간세포암종 발생률 예측에 AUROC (area under the receiver operating characteristic) 0.77-0.81을 보였다. 항바이러스 치료를 받아 완전 바이러스반응(complete virologic response)을 획득한 환자에서는 혈청 HBV DNA가 간세포암종 발생 예측에 유용하지 않으므로 혈청 HBV DNA를 순간탄성도 측정법을 이용한 간섬유화 수치로 대치하여 만든 modified REACH-B 모델이 몇 몇 국내 전향 연구에서 3년, 5년 간세포암종 발생 위험도 평가에 우월하였다. 이 외에도 서양에서 개발된 PAGE-B (platelets, age, gender- hepatitis B scores) 점수체계는 나이, 성별, 혈소판치로 이루어지는데 항바이러스 치료를 받는 만성 B형간염 환자에서 간세포암종 발생 위험도 예측에 유용하다고 하였으며, 국내 후향 연구들에서 연구에서 국내에서의 유용성을 검증한 바 있다. 한편, 치료 시작 시점의 혈청 알부민치를 더하여 만든 modified PAGE-B 점수가 항바이러스 치료를 받고 있는 우리나라 만성 B형간염 환자에서 5년내 간세포암종의 위험도를 구분하는데 있어 기존의 PAGE-B 점수보다 더 우월하였다.
만성 B형간염에 대한 예방에는 비감염자에서 B형간염의 이환을 방지하고, HBV 만성 감염자에서 질병의 진행과 합병증의 발생을 최소화하기 위한 다각도의 노력이 포함된다. 이를 위해 필요한 다양한 예방법들을 간단히 소개하고자 한다.
HBV 비감염자
우리나라는 B형간염 유병률이 비교적 높은 지역이므로 질환 위험이 있거나 의심되는 경우 HBV 표지자 검사를 시행한다. B형 간염 백신 접종력이 없고 HBsAg이 음성이며 anti-HBs가 <10 mIU/mL로 음성인 경우 예방접종을 권고한다. 특히 1) C형간염, 지방간, 알코올성 간질환, 자가면역간염 및 간경변증 등의 만성 간질환이 있는 자 및 원인이 불분명한 혈청 AST 또는 ALT 상승을 보이는 자, 2) B형간염 바이러스에 노출될 위험이 높은 환경에 있는 사람으로서 의료기관 종사자, 수용시설의 수용자 및 근무자, 단체생활을 하는 지체장애인과 이들을 보호하는 직원, HBV 보유자의 가족 구성원 및 만성 HBV 감염자와 성접촉을 한 경우, 혈액투석 환자, 주사용 약물 중독자, 성매개질환의 노출위험이 큰 집단, HIV 감염인에 대해서는 우선적으로 B형간염에 대한 예방접종이 권고된다. B형간염 예방접종은 0-1-6개월 방식으로 3회 시행하면 90% 이상에서 항체가 생성된다(anti-HBs >10 mIU/mL). Anti-HBs 무반응자에게는 추가적인 3회의 재접종(revaccination) 시 44-100%에서 항체가 형성된다. B형간염 예방접종 후 면역능이 정상인 경우 anti-HBs에 대한 검사는 필요치 않다. 다만, HBsAg 양성 임신부에서 태어났거나, 가족 중에 만성 HBV 감염자가 있는 신생아의 경우 9-18개월에 anti-HBs 형성 유무를 확인한다. 의료 종사자, 혈액투석 환자, 투석실과 수술실 근무자, 면역저하자(e.g., HIV 감염자, 조혈모세포 이식자, 항암 치료자) 및 HBV 감염자와 성접촉을 하는 경우는 예방백신 접종완료 1-2개월 후에 anti-HBs 검사를 시행하여 재접종 여부를 결정해야 한다. B형간염 예방접종 후 anti-HBs는 시간이 지나면서 점차 감소하거나 혈청에서 소실되는 경우가 있으나 면역능이 정상인 경우는 추가 접종(booster)이 필요없다. 그러나 만성 콩 팥병 환자에서는 매년 anti-HBs를 측정하여 그 수치가 10 mIU/mL 이하인 경우 HBV 감염의 위험도가 증가하므로 추가접종을 시행해야 한다. 또한 면역저하자인 경우도 anti-HBs치가 10 mIU/mL 이하인 경우 추가접종을 시행해야 한다. Anit-HBs가 없는 사람이 HBV에 오염된 혈액 혹은 체액에 노출된 경우 B 형간염 면역글로불린(0.06 mL/kg)을 최대한 빨리(가급적 24시간 이내) 근주하고 예방접종은 동시에 시작하거나 경피적 노출인 경우 1주일 이내에, 성접촉을 통한 노출인 경우 2주일 이내에 시행한다. HBV에 대한 혈청학적 검사를 시행한 적이 없거나, 예방접종을 완료하지 않았거나 항체가 없는 경우에는 만성 HBV 감염자 와 성접촉 시 감염의 위험이 있으므로 콘돔을 사용해야 한다.
HBsAg 및 anti-HBs가 음성이고 IgG anti-HBc만 단독으로 양성인 경우 우리나라와 같이 HBsAg 양성 환자의 유병률이 낮지 않은 지역에서 가장 흔한 원인은 과거 HBV 감염이다. 과거 감염자에서는 예방접종이 필요하지 않으나, B형간염 바이러스에 노출될 위험이 높은 환경에 있는 경우 B형간염에 대한 예방접종을 시행할 수 있다. IgG anti-HBc만 단독으로 양성인 자에서 간기능 이상이 있는 경우는 HBV DNA가 검출될 수 있으므로 이에 대한 고려가 필요하다.
만성 HBV 감염자
만성 HBV 감염자는 B형간염 예방접종 효과가 없으므로 접종 대상이 아니다. 만성 HBV 감염자에서 A형간염 중복감염이 일어나면 일반인에 비해 사망률이 5.6-29배 증가하므로, A형간염에 대한 항체가 없는 경우 예방접종을 시행해야 한다.
만성 HBV 감염자는 타인에게 전파 가능성이 있으므로 이를 예방하는 방법에 대한 자문 및 교육을 받아야 한다. 수직감염은 HBV 전파의 가장 중요한 경로이다. 수직감염을 예방하기 위한 조치로서 임신 중 경구용 항바이러스제 사용에 대한 내용은 특정 상황에서의 치료 중 가임기 여성 환자 부분에 따른다. HBsAg 양성 임신부에서 신생아 출생 직후 B형간염 면역글로불린과 예방접종을 시행하는 경우 90-95%에서 수직감염을 예방할 수 있다. 따라서 HBsAg 양성 임신부에서 출생한 신생아는 출생 직후 B형간염 면역글로불린(0.5 mL 근육주사, anti-HBs의 역가가 100,000 IU 이상 포함)을 주사하고 12시간 이내에 HBV 예방접종을 시행하고 향후 일정대로 순차적인 접종을 한다. HBsAg 양성 임산부에서 모유를 수유한 경우와 분유를 수유한 경우에서 신생아 감염률은 각각 0-8%와 3-9%로 통계적으로 차이가 없었다.
만성적인 음주는 독립적으로 간경변증과 간세포암종의 발생의 위험인자이며 기저에 만성 간질환이 있는 환자들에서 간질환의 진행과 간세포암종 발생 위험을 더욱 증가시킨다. 적은 양의 음주도 위험도를 증가시킬 수 있으므로 철저한 금주를 권장한다.
여러 후향 연구에서 흡연과 간세포암종 발생의 연관성을 확인하였으며, 특히 만성 HBV 감염자에서 흡연자의 경우 대사증후군과 동반하여 간세포암종의 발생 위험도가 높았다. 만성 HBV 감염자에서 경과 진행에 영향을 줄 수 있는 특정 식이요법은 확인된 바가 없다. 그러나 만성 B형간염 환자에서 동반된 지방간질환이 바이러스 요인과 독립적으로 간내 섬유화의 진행과 연관성을 확인한 전향 연구 결과가 있으며, 다수의 후향 연구에서 당뇨, 고지혈증, 비만 등으로 인한 대사증후군과 지방간질 환이 동반된 경우 만성 B형간염 환자에서 간세포암종 발생과 연관성이 높았으므로, 이를 예방할 수 있는 식습관과 생활 습관의 관리가 필요하다.
권 고 사 항
1. HBsAg 및 anti-HBs가 음성인 경우 B형간염 예방접종을 시행한다. (A1) 단, anti-HBc 양성인 경우와 과거 접종 후 anti-HBs가 소실된 경우 예방접종이 반드시 필요치는 않으나 B형간염 감염 위험군에 해당한다면 접종 또는 추가 접종을 시행할 수 있다. (B1)
2. 만성 HBV 감염자인 임산부에서 출생한 신생아는 출생 즉시 B형간염 면역글로불린과 예방접종을 시행한다. (A1)
3. 만성 HBV 감염자에서 A형간염 항체가 없는 경우 A형간염 예방접종을 시행한다. (A1)
4. 만성 HBV 감염자는 금주해야 한다. (A1)
5. 만성 HBV 감염자에게 금연을 권고한다. (B1)
6. 만성 HBV 감염자에서는 대사증후군 또는 지방간질환의 동시 발생 예방을 위하여 적절한 체중을 유지하고, 당뇨와 고지혈증을 포함한 대사성 합병증에 대해 치료한다. (B1)
만성 B형간염은 HBV의 감염으로 인하여 혈청 HBsAg이 6개월 이상 양성인 경우로 정의한다. 대상 환자에서는 면밀한 병력 청취와 신체검사가 필요하며, 음주력, 약물 복용력, HBV 감염과 간세포암종의 가족력을 확인하고 hepatitis A virus (HAV), HCV 등과 같은 다른 바이러스의 동반감염을 배제해야 한다. 고위 험군에 해당하는 경우 HDV와 HIV 동반 감염의 가능성도 고려해야 한다. 또한 비만, 당뇨, 대사증후군 등의 동반질환이 있는지 평가하여 HBV 감염과 간질환 사이의 인과관계를 확실하게 판단해야 하며 정기적인 장기 추적 관찰이 필요하다. 만성 B형간염 환자에게서 HBV의 증식 정도 및 지속적인 간손상 여부를 평가하기 위해 혈청, 바이러스 및 생화학 검사 그리고 간생검과 비침습적인 간섬유화 검사 등을 이용한다.
항원/항체검사
Immunoassay를 이용한 HBsAg의 측정은 민감도와 특이도가 98% 이상으로 B형 간염의 진단에 필수적이며 정확한 혈청 검사이다. HBsAg의 존재는 HBV 감염의 절대적인 표지자로 혈청에서 HBsAg이 6개월 이상 검출되면 만성 B형간염을 진단하는데 충분하다.
Anti-HBs 그리고 anti-HBc를 포함한 HBV 감염의 바이러스 표지자에 대한 혈청 검사를 동시에 시행하면 급성, 만성, 또는 과거 감염의 구별이 가능할 뿐만 아니라 예방접종을 받은 사람을 구분할 수 있다. 급성 HBV 감염의 경우 HBsAg은 노출 후 1-10주 후에 나타나서 간염 회복 후 4-6개월 후에 없어지는데, 과거 B형간염에 대한 노출이 없었을 때 급성 HBV 감염은 HBsAg이 양성, IgM anti-HBc 양성으로 진단할 수 있으나, 간혹 IgM anti-HBc만 단독으로 양성인 경우가 있는데 이는 HBsAg가 사라지고 anti-HBs 가 검출되는 사이 시기인 항체 미형성 기간(window period)에 해당될 수 있다. Anti-HBc는 통상적으로 평생 유지될 수 있는데, IgM anti-HBc는 급성기에서 회복된 후 통상 6개월 정도 지속이 가능하며 그 이후로 검출되는 anti-HBc는 주 로 IgG anti-HBc로 구성된다. 간혹 만성적인 HBV 감염에서도 IgM anti-HBc가 매우 낮은 수준에서 검출될 수 있다.
지속적으로 IgG anti-HBc만 양성인 경우는 과거의 감염에서 획득한 anti-HBs의 역가가 감소하여 음성으로 나타나는 경우나 잠복 B형간염 바이러스 감염(occult hepatitis B)일 수 있다. 이 경우에는 혈청 HBV DNA를 측정하면 도움이 될 수 있다. 이러한 혈청검사 유형을 보이는 환자들은 3-6개월 내에 HBsAg, antiHBc 그리고 anti-HBs를 반복 검사하여 이러한 가능성을 감별해야 한다. HBV 감염으로부터 회복된 사람은 HBsAg이 음성이고 anti-HBs와 anti-HBc가 양성인 소견을 보인다. 반면에 예방접종을 받은 사람은 anti-HBc는 검출되지 않고 anti-HBs만 양성이다. 이는 anti-HBc가 B형간염 바이러스의 core 단백질에 대한 항체로서 바이러스가 직접 체내에 침입하였을 때만 생성되고, 회복된 후에도 혈청 내에 지속적으로 존재하기 때문이다.
만성 B형간염 환자는 HBeAg 양성인지 또는 음성인지 여부를 확인할 필요가 있는데, 시간의 경과에 따라서 HBeAg의 상태는 바뀔 수 있다. 일반적으로 HBeAg 양성 소견은 활발한 바이러스의 증식과 높은 감염력을 의미한다. 한편, 만성 B형 간염의 자연경과에서 자연적으로 anti-HBe로의 혈청전환이 이루어지면서 바이 러스의 증식이 감소하며 정상 ALT를 보이는 단계로 변할 수 있다. 이 경우 간조직 소견은 염증과 섬유화가 경미한 것이 보통이지만 면역활동기에 간손상이 심하였던 경우에는 비활동성 간경변증을 보이기도 한다. HBeAg이 음성이지만 HBV DNA가 2,000 IU/mL 이상이고 ALT가 상승해 있는 경우는 HBeAg 음성 면역활 동기인 상태로 PC 또는 BCP 변이로 인하여 혈중으로 HBeAg을 생성하지 못하는 경우이다. BCP 변이의 경우 간세포 염증과 괴사가 심하고 관해율이 낮으며 간세포암종 발생을 더욱 더 증가시킨다.
만성 B형간염 환자에서 급성 A형간염이 감염되는 경우 무증상 감염보다는 황달을 동반한 증상이 있는 감염이 대부분이고, 보다 긴 회복 기간이 필요하며, 전격성 간부전 발생률도 높다. 특히 여러 연구들에서 기저 만성 간질환은 급성 A형간염 으로 인한 전격성 간부전과 사망의 중요한 위험인자로 확인되었다. 최근 30년 간 우리나라에서 anti-HAV 항체 양성률 곡선은 20세 정도 우측으로 수평이동을 보이고 있어 전 연령대에 걸쳐 A형간염이 발병할 가능성이 있다. 따라서 만성 B형간염 환자는 A형간염 항체검사(IgG anti-HAV)를 실시하고 항체가 없는 경우 예방접종을 하는 것을 추천한다. 또한 HCV와의 중복 감염 유무를 확인하기 위하여 anti-HCV 검사를 실시한다. HDV 동시감염의 가능성이 높은 경우 anti-HDV 검사를 실시할 수 있으며 HIV 감염의 고위험군에 해당되는 경우 anti-HIV에 관한 검사를 실시하여야 한다.
생화학검사
간질환의 원인을 감별하고 중증도를 평가하기 위해서는 위해서 혈청 aspartate aminotransferase (AST), ALT, gamma glutamyltranspeptidase (GGT), alkaline phosphatase (ALP), bilirubin, albumin, creatinine을 포함한 생화학검사와 전혈구검사(complete blood count, CBC), 프로트롬빈 시간 (prothrombin time, PT) 검사가 필요하다. 혈소판의 감소와 함께 점진적인 혈청 albumin치의 감소와 PT의 연장은 간경변증으로 진행한 후에 특징적으로 관찰되는 소견이다. 혈청 ALT는 보통 간질환을 평가하고 치료에 대한 대상자를 선정하는 데 있어 중요한 기준으로 이용되어 왔는데, 보통 ALT가 AST보다 더 상승하지만 간경변증으로 병이 진행되면 그 비는 역전될 수 있다. 만성 B형간염 환자에서 정상 또는 경도의 ALT 증가는 보통 간조직에서 염증 괴사가 없거나 경한 상태와 일치하고 ALT가 증가되면 간의 염증 괴사 작용이 증가되었다고 생각할 수 있지만 ALT의 증가 정도와 조직학적인 간의 손상 정도는 항상 일치하는 것은 아니므로 해석에 주의를 요한다.
여러 임상 연구에서 실질적인 정상 ALT는 이전에 설정된 한계치(남자 40 IU/L, 여자 30 IU/L)보다 의미 있게 더 낮다고 보고되었고, 한 코호트 연구에서는 AST 와 ALT의 정상 상한치를 남성은 30 IU/L, 여성은 19 IU/L로 낮추어야 한다고 제시하였다. 국내에서도 의료보험공단 자료를 이용한 대규모 전향 코호트 연구에서 남성에서 간질환을 예측할 수 있는 ALT의 한계치로 30 IU/L을 제시하였고 ALT가 20-29 IU/L, 30-39 IU/L인 경우 ALT가 20 IU/L 미만인 경우에 비하여 간질환 관련 사망률이 유의하게 점차 증가함을 보고하였다. 또 다른 대규모 젊은 간이식 공여자를 대상으로 한 전향 연구에서도 남성에서의 33 IU/L, 여성에서 25 IU/L를 건강인에서의 ALT 상한선으로 제시하였다. 한편, 국내 한 후향 연구에서 만성 B형간염 바이러스 보유자 1만 2천여 명 환자의 자료를 분석한 결과 간질환 관련 사망률을 예측할 수 있는 한계치로 남성은 34 IU/L, 여성은 30 IU/L 을 제시하였다. 이 연구 결과는 후향 연구라는 단점을 내포하고 있지만 다양한 연령군을 포함하고 있고 경한 지방간 질환을 가진 자들이 배제되지 않은, 국내 만성 B형간염 바이러스 보유자의 현실적인 수치를 반영하였고 간질환 관련 예후 예측이라는 실질적인 요구를 반영한 자료이므로 향후 전향적인 검토가 이루어질 때까지 만성 B형간염 환자에서는 정상 상한치로서 남성 34 IU/L, 여성 30 IU/L를 수용하는 것이 타당하겠다.
그러나 혈청 ALT는 나이, 체질량지수, 성별, 지질 및 탄수화물 대사 장애, 요독증 등에 영향을 받는 것으로 알려져 있으므로, 치료 시작을 위한 필수 조건으로서 오로지 ALT 증가에만 의존하는 것은 문제가 있으며 해석에 유의하여야 한다.
혈청 HBV DNA 검사
혈청 HBV DNA 검사는 바이러스의 증식 정도를 직접 측정하는 것이다. HBV를 정량화 하는 것은 감염의 현 상태를 파악하여 만성 B형간염 환자를 진단하고 치료 여부를 결정하며 연속적으로 모니터링하는데 있어서 필수적이다. 또한 간경변증으로의 진행과 간세포암종 발생 위험을 예측하는데 있어서도 중요하다. 따라서 혈청 HBV DNA 검사는 만성 B형간염으로 진단받은 환자 모두에서 측정해야다. 혈청 HBV DNA의 단위는 IU/mL로 표준화하는 것이 세계적인 추세이고, 1 IU/mL는 약 5 copies/mL로 환산하나 검사 장비에 따라 차이가 있다(Roch Diagnositics: 5.8 copies/mL, Abbott Diagnostics: 3.4 copies/mL). 바이러스 정량화 기법은 빠르게 발전하여 최근에는 real-time polymerase chain reaction (PCR)법을 이용하여 검사한다. 이는 HBV DNA 검출폭이 10-10^8 IU/mL로 넓으며 높은 민감도를 보인다. 임상에서 만성 B형간염 환자에게 HBV DNA를 추적할 때는 가급적 동일한 HBV DNA 측정법을 사용해야 한다.
HBV 유전자형 검사
HBV의 유전자형은 질병의 진행, 간세포암종의 발생 위험도 그리고 항바이러스제(인터페론 포함) 치료에 대한 반응에 영향을 주는 것으로 알려져 있다. 아시아에서 이루어진 여러 연구들에서는 유전자형 C형은 유전자형 B형에 비하여 HBeAg 혈청전환이 늦고 혈청전환 이후에도 재양전이나 바이러스 재활성화가 더 빈번히 발생하고 심한 간질환을 발생시키며 간세포암종이 잘 발생하였다. 또한 유전자형 C형과 D형은 A형과 B형에 비하여 페그인터페론 알파에 대한 치료 반응이 더 좋지 않다.
B형간염 환자에서 유전자형의 검사는 질환의 악화를 예측할 수 있고 페그인터 페론 알파 치료 고려 시 가장 적절한 대상자를 선정하기 위한 하나의 방법으로 도움이 되어 HBV의 유전자형을 검사할 것을 권유하고 있으나, 우리나라는 거의 대부분이 유전자형 C형으로 알려져 있어 HBV의 유전자형 검사는 추천되지 않는다.
혈청 HBsAg 정량검사
HBsAg의 정량검사는 B형간염 바이러스 전사의 형판(template) 역할을 하는 간세포의 핵내의 covalently closed circular (ccc) DNA의 양과 역할을 반영하는 간접적인 지표로 사용되고 있다. 그러나 HBsAg 정량검사는 사람의 유전자(host genome)에 통합된 episomal integrated HBV DNA로부터 만들어진 HBsAg도 같이 측정하므로 바이러스 증식에 대한 표지자로서의 역할은 혈청 HBV DNA 보다는 제한적이다. 그러나 HBsAg 정량검사는 HBV DNA와 연계해서 만성 B 형간염의 자연경과를 감별하는데 도움이 되는데, 일반적으로 혈청 HBsAg치는 HBeAg 양성 환자에서 HBeAg 음성 환자보다 높게 측정되며, 또한 HBeAg 양성 환자에서 혈청 HBsAg치는 면역활동기보다 면역관용기에서 높게 측정된다. HBeAg 음성 환자에서 1회 측정한 혈청 HBV DNA가 2,000 IU/mL 미만이면서 혈청 HBsAg치가 1,000 IU/mL 미만일 경우 만성 B형간염의 자연경과 중 향후 면역비활동기에 머무를 가능성이 높다. 특히 HBeAg 음성이며, 혈청 HBV DNA가 2,000 IU/mL 미만으로 낮은 경우에 있어서 혈청 HBsAg치가 1,000 IU/mL 이상으로 높은 경우, 낮은 경우에 비하여 간세포암종의 위험도가 높다.
또한 혈청 HBsAg치는 항바이러스 치료 중 또는 치료 종료 후 반응 예측과 관련하여 많이 연구되었다. HBeAg 양성 환자에서 혈청 HBsAg치는 페그인터페론 치료 반응을 예측하거나 조기 치료 중단을 결정하는데에 유용하였으며, 경구용 항바이러스제로 치료를 하는 경우에도 치료 중단 후 치료 반응 지속 여부를 예측 하는데에 유용하였다.
간생검
혈청 HBV DNA가 검출되면서 ALT가 상승된 만성 B형간염 환자는 선택적으로 간생검을 통하여 염증 괴사 정도 및 섬유화 정도를 관찰하여 치료 시작을 결정하는데 도움을 받을 수 있다. 간생검은 침습적인 검사방법이긴 하지만, 심각한 합병증을 유발하는 경우는 매우 낮으며(1/4,000-10,000), 간손상의 정도를 평가하기에 충분한 크기의 조직을 채취하는 것이 중요하다.
최근 몇몇 임상 연구에서는 혈청 ALT가 지속적으로 정상치를 보이는 만성 B형 간염 환자에서 간생검을 시행하였을 때 12-43%의 환자에서 2단계 이상의 간섬유화를 관찰할 수 있었고 이러한 현상은 특히 35-40세 이상인 환자에서 두드러 졌다. 다른 연구에서도, 정상 ALT를 보이는 59명의 활동성 만성 B형간염 환자를 대상으로 간생검을 시행한 결과, 37% 환자에서 의미 있는 섬유화 또는 염증 소견을 나타내었으며, 조직 검사에서 의미 있는 섬유화 또는 염증 소견을 보인 대부분의 환자들의 ALT는 26-40 IU/L로 정상치 내에서도 높은 ALT를 보인 환자들이었다. 따라서, 만성 B형간염 환자의 치료를 시작할 때 혈청 ALT뿐만 아니라 환자의 나이와 혈청 HBV DNA를 함께 고려해야 하며 ALT가 정상일 때는 간생검을 시행해 볼 수 있다.
간생검은 간의 작은 일부분만을 채취하여 관찰한다는 단점과 함께 관찰자 내 또는 관찰자 간(intra-/inter- observer) 일치도에서 제한이 있어서 적극적으로 이용하기에는 한계가 있다. 또한 임상적으로 출혈성 경향 등으로 간생검이 금기인 경우가 있으며 간경변증이 비교적 명확하거나 섬유화나 염증의 정도와 무관하게 치료를 고려하는 경우에서는 간생검이 필요하지 않을 수 있다. 따라서 최근 혈청 표지자나 탄성도 검사와 같은 섬유화 정도를 진단하기 위한 비침습적인 방법에 대한 관심이 고조되고 있다.
비침습적 간섬유화검사
간섬유화의 중증도는 혈청 ALT, HBV DNA 측정과 함께 만성 B형간염의 치료 결정에 있어서 중요한 역할을 한다. 간의 섬유화를 비침습적으로 검사하는 방법은 크게 혈청 표지자를 이용하는 것과 순간탄성을 측정하는 것으로 나눌 수 있다. 임상에서 간기능 평가에 흔히 사용되는 AST, ALT, 혈소판 수 등으로 구성된 Aspartate aminotransferase-platelet ratio index (APRI)와 Fibrosis-4 (FIB4) index (platelets, ALT, AST, Age) 등이 흔히 사용되며 α-2 macroglobulin, hyaluronic acid, TIMP-1, PIIINP, apolipoprotein A1, haptoglobin, L-glutamyl transpeptidase 등의 직접 표지자를 이용한 FibroTest, Hepascore, FibroMeter, Enhanced Liver Fibrosis test 등과 같은 다양한 혈액검사가 개발되었다.
APRI는 (AST/upper limit of normal for AST) × 100/platelet count (× 10^9 /L)라는 공식을 이용하여 계산하며, 몇몇 메타연구에서 만성 B형간염 환 자에서 낮은 한계치에서 의미 있는 섬유화를 배제하고 높은 한계치에서 간경변증 여부를 평가함에 있어 우수함을 보고하였다.
FIB-4는 age (yr)×AST (IU/L)/platelet count (×10^9 /L)×√ALT (IU/L)라는 공식을 이용해서 계산하며, 여러 연구에서 의미 있는 섬유화를 배제하거나 간경변증 여부를 평가하는데 좋은 결과를 보여주었다.
간섬유화스캔(Fibroscan®)을 이용한 순간탄성 측정법(transient elastography)은 진행된 간섬유화 평가에 있어서 정확하고 재현성이 높은 비침습적인 검사로 개발되어 만성 간질환에서 가장 널리 사용되는 유용한 검사법이다. 간섬유화스캔은 검사시간이 5분 이내로 짧고 외래에서 시행 가능하며 즉시 결과를 얻을 수 있다는 장점이 있지만 신뢰할 수 있는 결과를 얻기 위해서는 최소 10회 이상 성공적으로 측정해야 하고 전체 측정 횟수 중 성공적인 측정 횟수가 60%를 넘어야 하며 사분위수(interquartile range)를 중앙값으로 나눈 값이 30% 미만이어야 한다(IQR/M, ≤30%).148 또한 간섬유화스캔은 복수가 있거나, 비만하거나, 늑간 간격이 좁은 경우 측정이 어렵거나 불가능하며 급성 간염, 간외 담도 폐쇄의 경우 위양성의 결과가 나올 수 있다. 국내 메타분석 연구에서 F2 이상의 의미 있는 섬유화와 간경변증 진단에 있어서 AUROC 0.859, 0.929로 우수하였으며 F2, F3, F4 진단의 기준치는 각각 7.8, 8.8, 11.7 kPa이었다. 만성 B형간염 환자들을 대상으로 간생검, AAR, APRI, 간섬유화스캔, FIB-4를 비교한 연구에서 간섬 유화스캔은 간경변증을 평가하는데 APRI나 FIB-4보다 정확한 예측도를 나타내었다. 567명의 만성 B형간염 환자를 대상으로 간섬유화스캔과 APRI를 비교한 최근의 연구에서도 간섬유화스캔이 간섬유화와 간경변증을 평가하는데 더 정확 한 결과를 나타내었다(AUROC: F3 0.85 vs. 0.81, F4 0.90 vs. 0.71).
이외 새로 개발된 비침습 섬유화 검사로는 acoustic radiation force impulse (ARFI) imaging, shear wave elastography, real-time elastography, magnetic resonance elastography (MRE)가 있으나 만성 B형간염 환자에서 대규모 연구를 통한 섬유화 평가에 대한 유효성 검증이 필요하다. 그러나 MRE의 경우 몇 몇 후향 연구에서 간생검을 통하여 확인된 섬유화 진단에 있어 정확도가 매우 높고, 간섬유화 정도 평가에 간섬유화스캔에 비하여 적어도 동등하거나 우월한 결과를 보여주었으며, 환자가 비만한 경우 간섬유화스캔에 비하여 검사의 신뢰도가 우수하였으므로, 향후 추가적인 연구 결과가 기대된다
간세포암종 감시검사
만성 B형간염은 간세포암종 발생의 주요 위험인자이므로 초기 평가에 간세포암종 동반 여부에 대한 검사가 필요하고, 이미 진단된 만성 B형간염 환자는 간세포암종의 조기 발견을 위하여 간염 치료 여부와 관계없이 간세포암종에 대한 정기적인 감시검사가 필요하다. 표준적인 간세포암종 감시검사 방법은 정기적으로 6개 월마다 혈청 알파태아단백과 초음파검사를 시행하는 것이며, 주된 감시검사의 대상은 만성 B형간염 환자 중 40세 이상이거나, 40세 이하이더라도 간경변증을 동반하는 등 간세포암종 발생의 고위험군에 해당하는 경우이다. 정기적인 감시 검사는 환자의 생존율을 향상시키며 완치 목적의 치료를 받을 가능성을 높게 한다. 간경변증이 심한 경우나 비만이 심한 경우와 같이 초음파로 병변을 관찰하기 어려운 환자는 초음파 대신 전산화단층촬영이나 자기공명영상을 시행할 수 있다.
현재의 항바이러스 치료는 질병의 발생 위험을 낮추거나 질병의 진행을 늦출 수는 있지만 모든 발생 가능한 합병증을 예방할 수는 없으므로 항바이러스 치료 중에도 조기 진단과 완치의 기회를 높이기 위해서 정기적으로 간세포암종에 대한 감시검사를 적극적으로 시행해야 한다.
권 고 사 항
1. 만성 B형간염 환자에서는 다른 바이러스에 의한 중복감염, 음주력, 약물 복용력 및 HBV 감염과 간세포암종의 가족력 등에 중점을 둔 병력 청취와 신체검사가 필요하다. (A1)
2. 만성 B형간염 환자의 평가로 complete blood count (CBC), aspartate aminotransferase/ alanine aminotransferase (AST/ALT), alkaline phosphatase (ALP), gamma glutamyltranspeptidase (GGT), bilirubin, albumin, creatinine, prothrombin time (PT)을 포함한 혈액검사가 필요하다. (A1)
3. 만성 B형간염 환자에서 HBV 증식 표지자로 HBeAg/anti-HBe, 혈청 HBV DNA 정량검사가 필요하다. 혈청 HBV DNA 정량검사로 가장 추천되는 방법은 real-time PCR법이다. (A1)
4. 만성 B형간염 환자에서 A형간염 항체검사(IgG anti-HAV)를 한다. (B1)
5. 만성 B형간염 환자에서 HCV와의 중복감염 유무를 확인하기 위하여 anti-HCV 검사를 한다. (B1)
6. 만성 B형간염 환자에서 HDV, HIV와의 중복감염 유무를 확인하기 위하여 antiHDV, anti-HIV 검사를 시행할 수 있다. (B2)
7. 만성 B형간염 환자에서 간의 염증 괴사 정도 및 섬유화 정도를 알기 위하여 간생검을 시행할 수 있다. (A2)
8. 만성 B형간염 환자에서 간생검이 곤란한 경우 혈청표지자나 탄성도검사와 같은 비침습적인 검사를 통해 섬유화 정도를 평가한다. (B1)
9. 만성 B형간염 환자에서는 간염 치료 여부와 관계없이 간세포암종 동반 여부에 대한 검사를 시행하여야 하며, 감시검사로 6개월마다 정기적으로 복부 초음파검사, 혈청 알파태아단백검사를 시행한다. (A1)
만성 B형간염 환자에서 항바이러스 치료의 궁극적인 목적(goal)은 지속적으로 HBV 증식을 억제하고 염증을 완화시키며 섬유화를 방지하여, 간기능 손상, 간경변증, 혹은 간세포암종의 발생 등을 예방함으로써 간질환에 의한 사망률을 낮추고 생존율을 향상시키는 것이다. 이러한 궁극적인 목적은 HBV를 체내에서 조기에 완전히 퇴치함으로써 얻을 수 있지만 현재까지는 항바이러스 치료에도 불구하고 핵내의 cccDNA는 지속되기 때문에 HBV의 완전 퇴치를 기대하기 어려우므로 바이러스반응을 지속적으로 유지하는 것이 중요하다. 또한, 환자의 생존율을 높이는 것은 장기간의 경과를 통해서만 확인될 수 있으므로 치료 중에 는 이러한 치료 목적을 반영할 수 있는 임상적인 대체지표를 통하여 치료 중단 여부를 고려할 수 있다. 임상에서 치료 목적의 성취 가능성을 반영하는 대체지표로 ALT, HBV DNA, HBeAg, HBsAg 등이 있으며 ALT 정상화, 혈청 HBV DNA의 불검출, HBeAg의 혈청소실 및 전환, HBsAg 혈청소실 및 전환 등을 임상적인 치료 목표(aim, end point)로 이용할 수 있다.
권 고 사 항
1. 만성 B형간염의 궁극적인 치료의 목적은 HBV 증식을 억제하여 염증을 완화시키고 섬유화를 방지하여, 간경변증과 간세포암종 발생을 예방함으로써 간질환에 의한 사망률을 낮추고 생존율을 향상시키는 것이다. (A1)
2. 치료 목적 달성을 위한 임상적인 치료 목표는 ALT 정상화(남성 34 IU/L, 여성 30 IU/L 이하), 혈청 HBV DNA 불검출, HBeAg 혈청소실 및 전환, HBsAg 혈청소실 및 전환이다. 특히 HBsAg 혈청소실 및 전환이 B형간염 치료의 이상적인 목표이다. (A1)
B형간염 바이러스가 활발히 증식하는 경우 간손상이 발생할 수 있으며, 간질환이 진행되고 합병증이 발생할 위험이 증가한다. 현재 B형간염 바이러스의 증식을 효과적으로 억제할 수 있는 약제들이 개발되어 있으며, 항바이러스 치료로 바이러스 증식을 억제하면, 염증이 호전되며, ALT가 정상화되고, 섬유화가 개선되며, 간세포암종의 발생을 줄어들고, 간질환 사망률이 낮아진다. 그러나 현재 사용 가능한 항바이러스 치료제들은 B형간염 바이러스의 증식을 효과적으로 억제할 수 있으나, 근본적으로 제거하는 약제가 아니고, 약제별로 효과, 부작용 등의 차이가 있고, 동일한 약제라도 어떤 임상 상황에서 사용하였느냐에 따라 치료 효과가 달라질 수 있다. 따라서 현재 사용 가능한 항바이러스 치료제들로 항바이러스 치료를 고려할 때에는 개인별로 항바이러스 치료에 따른 이득과 위험을 면밀하게 평가하여 치료 시작 여부를 결정해야 한다.
항바이러스 치료 시작을 결정하는데에는 다양한 요소들이 고려되어야 하는데 크게 1) 간질환의 진행 정도, 2) B형간염 바이러스의 증식 정도, 그리고 3) 간손 상의 동반 여부에 따라 치료 시작 여부가 결정된다(Fig. 2). 간질환의 진행 정도는 만성간염, 대상성 간경변증, 비대상성 간경변증 상태로 크게 분류할 수 있다. B형 간염 바이러스의 증식 정도는 혈청 HBV DNA PCR검사를 통하여 확인할 수 있다. 간손상의 동반 여부 확인에는 혈청 ALT가 주로 활용되며, 간생검을 통해서 염증괴사 동반 여부를 확인할 수 있다.
만성 B형간염, 면역관용기
면역관용기는 HBeAg 양성이고, 혈청 HBV DNA값이 대개 10^7 IU/mL 이상으로 매우 높지만, ALT가 지속적으로 정상 범위 이내를 보이는 특징을 보이며, 간조직 검사에서는 염증이 없거나 매우 경미하고 섬유화도 없는 상태로, 이 시기에는 치료 없이 경과 관찰하여도 양호한 예후를 보인다. 면역관용기인지 확인하기 위해서는 임상 소견뿐 아니라 간생검 결과가 필요하나, 간생검은 침습적 검사로 임상에서 널리 그리고 반복적으로 사용되기 어렵다. 따라서 진료 현장에서는 간생검 결과 없이 임상적 소견들의 조합들, 즉 임상적으로 간경변증이 배제되고, HBeAg 양성, 높은 HBV DNA 농도를 보이나 ALT가 지속적으로 정상인 경우, 면 역관용기로 추정하고 항바이러스 치료 없이 경과 관찰하는 경우가 많다. 최근 간생검 결과 없이 임상 소견들의 조합만으로 면역관용기로 추정하고 경과 관찰하는 경우, 합병증 발생 위험이 높은 사람들이 포함되어, 장기 추적 관찰 시 상당수의 환자들에서 간암 및 간경변증 합병증이 발생한다는 보고들이 있어 주의를 요한다. 임상적 소견의 조합으로 면역관용기로 추정한 환자들, 즉 임상적으로 간 경변증 소견이 없으며 HBeAg 양성이고, 혈청 HBV DNA가 상승되었으나 ALT가 정상 범위 이내로 유지되는 환자들 중 상대적으로 나이가 많은 경우, 남성인 경우, 상대적으로 낮은 혈청 HBV DNA 농도를 보이는 경우, 간섬유화 점수가 높은 경우 및 ALT가 정상 상한치보다 약간 높은 경우 등이 간암 및 간 관련 합병증 발생 위험을 예측하는 인자들로 보고되고 있다.
면역관용기의 경우 나이가 젊은 특징이 있다. 바이러스에 대한 면역반응은 나이가 들면서 시작되어, 고령의 환자에서 면역관용기가 관찰되는 경우는 상대적으로 드물다. 또한 면역관용기 추정되는 환자들 중에서도 상대적으로 나이가 많은 경우에는 간생검 시 진행성 섬유화 또는 염증 괴사가 있을 가능성이 높고, 간암 등 관련 합병증 위험이 증가한다. 따라서 다른 임상 소견들은 모두 면역관용기를 시사한다고 하더라도 나이가 많다면 진정한 면역관용기인지 간생검 등을 통하여 확인해 보는 것을 고려해 볼 수 있겠다. 간생검을 고려해 볼 수 있는 나이의 절대값으 로는 30-40세 이상이 권고되나, 이를 뒷받침할 수 있는 좋은 수준의 근거는 제한적이다. 면역관용기는 바이러스에 대한 면역반응이 거의 없어 매우 활발한 바이러스 증식을 보이는 시기로, 혈청 HBV DNA값이 매우 높은 수치를 보인다. 그러나 HBeAg이 양성이고 ALT가 정상인 경우더라도, 혈청 HBV DNA가 107 IU/mL 이상으로 매우 높은 경우에 비하여 그 미만으로 상대적으로 낮은 혈청 HBV DNA 농도를 보이는 경우 간암 등 관련 합병증 위험이 높다고 보고되고 있다. 혈청 HBV DNA의 상승 정도가 상대적으로 낮은 것은 이미 면역반응이 시작되어 바이러스 증 식이 억제되기 시작하는, 즉 진정한 면역관용기가 아닐 가능성을 시사하는 소견이기 때문이다. 통상 면역관용기는 간세포의 염증 괴사가 거의 없거나 경미한 시기로, 반복된 염증으로 인한 간섬유화 소견이 없는 시기이다. 따라서 혈청 표지자 등을 이용한 비침습 간섬유화 검사들(예: APRI, FIB-4 등) 또는 간섬유화스캔 검사 등에서 나타나는 간섬유화 소견들은, 면역관용기가 아닐 가능성을 시사하는 소견이다. ALT 는 간의 염증 괴사를 반영하는 좋은 지표로, 면역관용기에는 염증 괴사가 거의 없는 시기여서 ALT가 지속적으로 정상 상한치 이내로 유지되는 특징이 있다. 면역관용기 추정 환자 중 ALT 수치가 경미하지만 정상 상한치보다 상승된 경우에는 매우 낮은 ALT 농도를 보이는 경우보다 간생검 시 진행된 섬유화 또는 염증 괴사가 있을 가능성이 높으며, 경과 관찰 시 합병증 발생 위험도 높다. 따라서 ALT가 정상 상 한치의 경계에 있거나 약간 높은 경우는 진정한 면역관용기가 아닐 가능성을 시사하는 소견일 수 있어 주의를 요한다. 그러나 B형간염 환자에서 ALT 상승은 비만 등 다른 원인에 의한 ALT 상승일 수도 있어 해석에 주의를 요하며, ALT 정상 상한치가 얼마인지에 대해서도 논란의 여지가 있다. 최근 한국인 만성 B형간염 환자에서 간 질환 관련 사망률이 증가하기 시작하는 ALT의 기준치는 남성 34 IU/mL, 여성 30 IU/mL로 보고되었다. 따라서 ALT의 정상 상한치가 얼마인지는 논란의 여지가 있으나, 본 가이드라인에서 정상 ALT의 상한치로 남성 34 IU/mL, 여성 30 IU/mL를 사용할 것을 권고한다. 임상 소견의 조합으로 면역관용기로 추정하는 경우에는 위의 언급된 위험인자들이 있다면 간생검을 시행하여 치료 여부를 결정할 수 있다.
면역관용기에 현재 사용 가능한 치료제를 사용한 효과적인 항바이러스 치료는 제한적이다. 면역관용기 환자들에게 경구용 항바이러스제 치료는 바이러스 반응률이 낮았고, HBeAg 혈청전환율도 낮았다. 또한 면역관용기에 치료를 시작한 환자들 중 치료를 중단하고 경과 관찰한 연구에 따르면, 약제를 중단한 환자 모두에서 바이러스가 2,000 IU/mL 이상으로 다시 증가하였으며, 이 중 70%는 ALT의 상승 소견을 보였고, 55%는 항바이러스 치료를 재시작하였다고 보고되었다. 따라서 면역관용기의 경구용 항바이러스 치료는 치료 반응이 낮을 수 있고, 장기간의 투약이 필요할 수 있으며, 약제중단이 어려울 수 있다. 그러나 최근 우리나라에서 면역관용기로 여겨지나 항바이러스 치료를 받은 87명과 항바이러스 치료 없이 경과 관찰한 397명을 비교한 연구에서, 치료하지 않은 397명이 기저 간기능은 더 좋았으나, 항바이러스 치료를 시행한 환자군에서 간암, 간경변증 발생 위험이 낮았다고 보고되었다. 이러한 결과는 임상적으로 면역관용기로 판단되는 환자들 중 일부는 항바이러스 치료를 통하여 간질환 진행을 예방할 수 있음을 시사하며, 적절한 적응증 탐색을 위한 추가 연구들이 필요하다.
권 고 사 항
1. HBeAg 양성이며, 혈청 HBV DNA ≥10^7 IU/mL으로 매우 높고, 지속적으로 정상 ALT를 보이며, 간생검에서 염증 및 섬유화가 없는 면역관용기의 경우 항바이러스제의 치료 대상이 되지 않는다. (B1)
2. HBeAg 양성이며, 지속적으로 정상 ALT를 보이더라도, 연령이 30-40세 이상이거나, 혈청 HBV DNA <10^7 IU/mL이거나, 비침습적 방법에서 임상적으로 유의한 간섬유화를 시사하는 소견이 있거나, ALT가 정상 상한치의 경계에 있는 경우에는 간생검을 시행하여 치료 여부를 결정할 수 있다. (B2)
HBeAg 양성 및 HBeAg 음성 만성 B형간염, 면역활동기
바이러스의 활동적 증식과 더불어 중등도 이상의 염증과 2단계 이상의 유의미한 섬유화를 보이는 만성 B형간염 환자는 면역 활동기로 평가되며 항바이러스 치료의 대상이다. 최근 15개의 무작위 대조군 연구와 44개의 관찰 연구를 분석한 메타분석에서도 면역활동기 환자군에서의 항바이러스 치료는 간경변증의 위험, 비대상성 변화의 위험 그리고 간암의 위험을 낮추는 것으로 나타났다. 따라서 바이러스의 활동적 증식과 더불어 진행된 염증 및 섬유화를 보이는 경우에는 항바이러스 치료를 시작해야 한다. 그러나 항바이러스 치료는 간암의 위험을 완전히 없애지 못하므로 주의를 요한다. 우리나라의 최근 보고에 따르면 만성 B형 간염 환자들에서 항바이러스의 사용은 급격히 증가하였고, 이에 따라 우리나라에서 간관련 사망률은 유의하게 감소하였으나, 간암의 조발생률 및 사망률은 낮아지지 않았다고 보고되었다.
바이러스의 활동적 증식은 PCR 기법을 통한 혈청 HBV DNA를 통하여 확인한다. 혈청 HBV DNA가 검출되면 바이러스는 증식을 하고 있다고 판정할 수 있지만, 검출 한계는 검사법마다 약간의 차이가 있고, 낮은 농도의 HBV DNA (<2,000 IU/mL)가 검출되는 환자들의 상당수는 ALT도 정상이고, 병리조직 소견에서도 염증과 섬유화가 경미하게 나타나며, 치료 없이 장기간 경과 관찰하여도 양호한 예후를 보이는 경우가 있다. 따라서 바이러스가 검출되는 모든 환자를 치료가 필요한 정도의 바이러스의 증식이 있다고 분류하지는 않으며, 다소 임의로 선정된 기준이나, HBeAg 양성의 경우에는 2,000-20,000 IU/mL (10,000-100,000 copies/mL) 이상, HBeAg 음성인 경우에는 2,000 IU/mL (10,000 copies/mL) 이상인 경우를 항바이러스 치료를 고려하는 바이러스 활동적 증식의 있는 경우로 분류하여 활용되고 있다.
간의 염증이 있는지 확인하는 데는 혈청 ALT가 간손상을 반영하는 간편한 지표로 널리 활용되어 왔다. 혈청 ALT는 손쉽고 편리하게, 그리고 반복 확인될 수 있다는 장점이 있다. 정상 ALT를 보이는 경우에는 보통 간생검에서 염증 괴사가 없거나 경한 상태로 추정할 수 있으며, ALT가 증가되면 간의 염증 괴사 작용이 증가되었다고 생각할 수 있다. 그러나 ALT의 증가 정도와 조직학적인 간의 손상 정도는 항상 일치하는 것은 아니며, 체질량지수, 성별 등에 의하여 영향을 받을 수 있고, B형간염이 있는 경우라도 ALT 상승이 반드시 B형간염에 의한 것이 아니라 다른 원인 (음주, 약물, 지방간 등)에 의한 ALT 상승일 수도 있다. 또한 ALT가 정상 이하를 보이는 경우에도 간조직검사에서는 진행된 섬유화나 염증이 확인되는 경우도 있다. 따라서 ALT를 치료 시작의 기준으로 사용하는 데에는 어느 정도의 ALT 상승이 치료가 필요한 ALT 상승으로 볼 것인지 그리고 ALT의 정상 상한치는 얼마로 볼 것인지에 대해서도 고려가 필요하다. ALT가 정상 상한치의 두 배 이상으로 상승된 경우에는 다른 원인에 의한 ALT 상승이 아니라면 B형간염의 항바이러스 치료 시작의 기준점으로 보는데는 이견이 없으며 항바이러스 치료를 시작한다. 다만 ALT가 정상 상한치보다 높지만 두 배 이내의 경미한 상승인 경우에는 이를 치료 시작의 기준점으로 보아야 하는지에 대해서는 이견이 있다. 혈청 ALT가 정상 상한치보다 조금 상승한 경우, 혈청 ALT가 정상 상한치 이내인 사람보다 간경변증 및 간세 포암종 발생 위험이 증가하는 것으로 보고되고 있다. 그런데 ALT의 정상 상한치는 연구마다 매우 다양하게 보고되고 있고, ALT는 인종에 따라서도 정상 상한치의 차이가 있다. 또한 B형간염의 항바이러스 치료 효과를 보여준 여러 임상 연구에서도 다양한 ALT 기준이 치료 시작 기준으로 활용되어, ALT가 정상 상한치의 1-2배인 경우, 이를 항바이러스 치료가 필요한 기준점으로 보고 치료를 시작하는 것이 필요한지를 판단할 수 있는 근거가 부족하다. 이러한 경우에는 우선 혈청 ALT, HBV DNA 등을 집중 모니터링하여 ALT 추이를 확인하고 ALT 상승의 원인을 감별하여, 치료 대상에 해당하는지 또는 경과 관찰 대상에 해당하는지 확인해 볼 수 있다(Fig. 2). 집중 모니터링에도 ALT가 정상 상한치의 1-2배 사이로 지속되는 경우에는 간섬유화 정도를 비침습적으로 확인하거나 간생검을 시행하여 치료 대상에 해당하는지 평가를 고려할 수 있다.
간조직검사는 간의 염증 괴사 정도 및 섬유화 정도를 알 수 있어, 치료의 시작 기준에 합당하는지 모호한 환자들에게 간생검을 통하여 치료 시작을 결정할 수 있는 검사법이다. 간조직검사에서 염증 및 섬유화가 2단계 이상 진행되어 있으면 항바이러스 치료를 시작해야 한다. 다만, 간조직검사는 침습적 검사로 널리 활용되기 어렵다는 한계가 있다. 비침습적 검사로 섬유화를 진단하기 위해 혈청표지자나 간 섬유화스캔 검사 등이 시행될 수 있다. 상기 검사들은 간조직검사보다 정확도는 떨어질 수 있으나 양 극단, 즉 섬유화가 없는 것을 배제하거나 진행성 섬유화가 있는 것을 확인하는 선별검사로는 유용하게 활용될 수 있다. 항바이러스 치료 대상을 결정하는 데에는 전통적으로 HBeAg, HBV DNA 농도, ALT 농도 그리고 치료 결정이 어려운 경우에는 간조직검사가 활용되어 왔다. 최근 비침습적 검사, 특히 간섬유화검사는 많은 연구 결과가 축적되었고, 간섬유화검사 결과를 기반으로 하여 항바이러스 치료 시작이 권고되기도 하였다. 그러나 간섬유화검사를 기반으로 한 항바이러스 치료 시작 기준이 HBV DNA 농도, ALT 농도 등을 이용한 전통적인 방법에 비하여 얼마나 더 유용한지를 판단할 수 있는 연구는 부족하다.
HBeAg 양성이며 HBV DNA가 상승되고, ALT가 상승된 경우에, HBeAg이 자연적으로 혈청전환되는 경우들이 있어, 3-6개월 경과 관찰 후 치료 여부를 고려할 수 있는 것으로 알려져 왔다. 그러나 자연 혈청전환을 기다리면서 경과 관찰하는 경우에는 경과 관찰 중 질환이 진행되어 임상 경과가 악화될 우려가 있다. 90명의 환자들을 전향적으로 등록하여 살펴본 한 국내 보고에 따르면 자연 혈청 전환은 1예(1.1%)에서 확인된 반면, 임상 경과가 악화되어 간부전에 빠져 간이식을 시행해야만 하는 경우가 있었다고 보고하였다. 따라서 HBeAg 자연 혈청전환 가능성을 기다리며 경과를 관찰하는 경우 일부에서 급성 악화가 발생할 위험 이 있어 주의해야 한다. 국내에서 보고된 다른 연구에서는 자연적 혈청전환은 수 직감염이 아니고 HBV DNA 농도가 낮은 경우는 HBeAg 자연 혈청전환을 기대할 수 있다고 보고하였으며, 이러한 소견이 둘 중 하나만 있거나 둘 다 해당이 없는 경우에는 HBeAg 자연 혈청전환 가능성은 높지 않다고 보고하였다.
만성 B형간염 환자들에서 활동성 바이러스 증식이 있으면서 ALT의 정상 상한치 5-10배 이상 상승, 황달, 프로트롬빈 시간 연장 등 심한 간기능이상 및 복수, 간성혼수 등 간부전 증상이 급성으로 동반되어 병원에 내원하는 경우가 있다. 이러한 경우를 B형간염의 급성 악화로 분류하며, 이들 중 복수, 혼수 등 간부전 증상이 동반된 경우는 만성 간질환의 급성 악화에 따른 간부전(acute on chronic liver failure, ACLF)으로 분류하기도 한다. B형간염의 급성 악화는 자연적으로 발생할 수 있으며, 약제를 복용하다가 약제 내성이 발생하거나, 약제를 중단한 경우 그리고 항암 치료 등에 의하여 유발되기도 한다. ACLF가 발생한 환자에서 경구용 항 바이러스 치료는 사망률을 낮춘다. 따라서 황달, 프로트롬빈 시간의 연장, 간성혼수, 복수 등이 동반된 B형간염의 급성 악화 및 ACLF 상태의 환자들은 간부전 및 이로 인한 사망의 위험이 높으므로, 즉각적인 항바이러스 치료가 권고된다. 경구용 항바이러스제 선택 시 엔터카비어를 사용한 경우 라미부딘에 비하여 단기 사망률이 높다는 보고가 있었으나, 메타분석에서는 두 약제에 차이가 없고, 장기 예후는 엔터카비어가 더 좋다고 보고되었다. 한편, MELD 점수가 높거나, 복수가 동반된 경우, 간성혼수가 동반되었거나 진행한 경우에는 경구용 항바이러스제를 투여하더라도 간부전이 진행하여 사망할 위험이 높아지며, 이러한 경우에는 응급 간이식을 고려하고 준비해야 한다. B형간염에 의한 급성 악화 시 스테로이드 또는 혈장 교환이 도움이 된다는 보고가 있지만, 소규모 관찰 연구라는 제한점이 있다. HBeAg 음성 간염의 경우에도 바이러스의 증식은 확인되나(>2,000 IU/mL) ALT 가 정상 또는 경미한 상승을 보이는 환자군이 있다. 상기 환자들 중에도 일부는 경과 관찰 시 비활동성 보유 상태로 이행되는 경우도 있으며, 특히 HBsAg 정량검사에서 HBsAg 농도가 낮고, HBV DNA 농도가 낮은 경우에는 자연적으로 비활동성 보유 상태 이행될 가능성이 있다는 보고가 있다.
HBeAg 음성 환자들의 경우 면역 활동기를 거친 환자들이고, 다양한 정도의 섬유화가 남았을 가능성이 있어, 간섬유화 정도를 면밀히 확인해야 한다. 진행된 간섬유화가 동반된 경우 ALT와 무관하게 바이러스 증식이 있는 환자들에서는 항바이러스 치료가 간질환 합병증 위험을 낮출 수 있다. 따라서 바이러스의 활발한 증식이 관찰되나 ALT가 정상 또는 경미한 상승을 보이는 HBeAg 음성 환자들은 간섬유화 정도에 대하여 면밀한 확인을 통해 추적 관찰할지 치료를 시작할지에 대한 검토가 필요하다.
권 고 사 항
1. 혈청 HBV DNA ≥20,000 IU/mL인 HBeAg 양성 간염 또는 혈청 HBV DNA ≥ 2,000 IU/mL인 HBeAg 음성 간염의 경우, ALT가 정상 상한치의 2배 이상이면 항바이러스 치료를 시작한다. (A1) ALT가 정상 상한치의 1-2배 사이인 경우, 추적 관찰하거나 간생검을 시행하여 중등도 이상의 염증 괴사 혹은 문맥주변부 섬유화 이상의 단계를 보이면 항바이러스 치료를 시작한다. (A1) 간생검이 곤란한 경우 비침습적 방법의 간섬유화 검사로 평가할 수 있다. (B1)
2. 면역활동기의 HBeAg 양성 및 HBeAg 음성의 만성 간염 환자에서 ALT의 정상 상한치 5-10배 이상의 급격한 상승, 황달, PT의 연장, 복수, 간성혼수 등 간부전의 소견을 보이는 급성 악화의 경우 즉각적인 경구용 항바이러스제 치료를 시작한다. (A1)
3. 혈청 HBV DNA ≥2,000 IU/mL인 HBeAg 음성 간염의 경우에는 ALT가 정상 상한치 이내이면, 추적 관찰하거나 염증 및 섬유화 정도를 간생검이나 비침습적 방법으로 확인하여 치료 여부를 결정할 수 있다. (B2)
만성 B형간염, 면역비활동기
면역비활동기는 HBeAg 음성, anti-HBe 양성, 지속적인 정상 ALT 그리고 HBV DNA가 측정치 이하로 미검출되거나, 낮은 농도(<2,000 IU/mL)로 지속되는 시기이다. 진행된 간섬유화의 증거가 없는 면역비활동기의 경우 치료 없이 경과 관찰하여도 좋은 예후를 보인다. 반면 진행된 간섬유화가 동반된 경우에는 낮은 농도의 바이러스 혈중 상태를 보이는 경우에도(<2,000 IU/mL), 간암 등 합병증 발생 위험이 증가되어 있는 것으로 보고되고 있다. 또한 면역비활동기 환자 중 일부는 HBeAg 음성 간염 및 HBeAg 양성 간염으로 재활성화 및 비활성화를 반복할 수 있다. 따라서 면역비활동기 환자들은 간섬유화 정도에 대한 면밀한 평가가 필요하며, 혈청 ALT, HBV DNA 등을 정기적으로 모니터링하여 면역비활동기 상태가 유지되는지 확인해야 한다.
면역비활동기 환자들 중 1-2%/년의 빈도에서 HBsAg 소실기로 이행한다. HBsAg 소실은 B형간염의 기능적 치유로 판단된다. 따라서 면역비활동기 환자에서 치료를 통하여 HBsAg 소실을 추가로 유도할 수 있는지 확인한 연구들이 있다. HBsAg 정량검사 농도가 1,000 IU/mL 미만인 면역비활동기 환자들을 대상으로 한 연구에서, 페그인터페론 또는 페그인터페론과 아데포비어를 투약받은 102명 의 환자들에서는 96주째에 44.7%에서 HBsAg 소실이 관찰된 반면, 치료 없이 경과 관찰한 42명의 환자에서는 96주째에 단지 2.4%에서만 HBsAg 소실이 관찰되어, HBsAg 수치가 낮은 면역비활동기 환자들에서 항바이러스 치료가 긍정적으로 고려될 수 있음을 시사하였다. 그러나 상기 연구는 무작위 대조군 연구가 아니었다는 제한이 있다. HBsAg 정량검사 농도에 무관하게 151명의 면역비활동기 환자를 페그인터페론과 아데포비어, 페그인터페론과 테노포비어 디소프록실 푸마르산(tenofovir disoproxil fumarate, 이하 tenofovir DF 또는 테노포비어 DF)과 그리고 경과 관찰군으로 무작위 배정하여 48주 치료 후 추적 관찰한 무작위 배정 연구에서는 72주째에 HBsAg은 병합 치료군에서 각각 4%에서 소실되었고, 경과 관찰군은 HBsAg소실이 일어나지 않아, 면역비활동기에서의 현재의 항바이러스제를 사용한 치료는 제한적인 결과를 보여주었다. 면역비활동기 환자는 치료 없이 경과 관찰 시에도 간암 등 간질환 합병증 발생 위험은 낮은 환자들로, 이 시기의 환자들에서 HBsAg 소실을 목표로 한 추가적인 항바이러스 치료가 간암 발생 예방 등 항바이러스 치료의 궁국적인 치료 목적 도달에 얼마나 유용한지는 추가 적인 연구가 필요하다.
권 고 사 항
1. 혈청 HBV DNA <2,000 IU/mL이며, ALT가 정상 상한치 이내이고, 진행성 간섬유화의 증거가 없는 면역비활동기는 치료 대상이 되지 않는다. (B1)
대상성 간경변증
간경변증은 간생검에 의한 조직검사로 진단할 수 있다. 실제 임상에서는 간생검 시행이 제한적이므로 CT, 복부 초음파검사, MRI와 같은 영상검사에서 결절성 간 표면, 비장종대, 문맥압 항진을 나타내는 복강내 측부혈관의 존재 등 소견을 보이거나 상부 위장관 내시경검사에서 식도 또는 위 정맥류가 있으면서 간경변증의 임상 소견이 동반될 때는 간경변증을 진단할 수 있다. 영상검사와 더불어 실제 임상에서 흔히 시행되는 혈액검사인 알부민, 빌리루빈, 프로트롬빈 시간과 혈소판치를 종합하여 판단하면 간경변증의 진단에 도움이 될 수 있다.
대상성 간경변증 환자에서 항바이러스 치료는 메타분석을 포함한 여러 연구에서 간질환의 진행과 간세포암종 발생 위험을 낮출 수 있는 것이 확인되었으며, 간생검을 반복한 연구에서는 간섬유화의 개선도 확인되었다. 간경변증이 있는 환자들은 ALT가 높지 않은 경우가 흔하고 정상인 경우가 많으며, ALT가 정상을 유지하는 경우에도 합병증 위험이 높다. 따라서, 활동성 바이러스 증식이 확인되는 환자들의 경우에는 ALT 수치에 무관하게 항바이러스 치료가 권장된다. 간경변증은 간세포암종 발생의 가장 중요한 위험인자이다. 간경변증 환자는 항바이러스 치료로 바이러스 반응이 획득되어도 간암의 위험이 있으므로, 주기적인 간암 감시검사가 필요하다.
활동성 바이러스 증식으로 분류하는 혈청 HBV DNA 기준으로는 만성 간염 환자들과 같이 2,000 IU/mL가 사용되어 왔으나, 최근 유럽 및 미국간학회 가이드 라인에서는 낮은 농도의 혈청 HBV DNA 농도를 보이더라도(<2,000 IU/mL) 혈청 HBV DNA가 검출되는 경우에는 치료를 권고하고 있다. 낮은 혈청 HBV DNA 농도를 보이는 대상성 간경변증 환자들의 임상 경과를 보고한 국내 관찰 연구에서는 관찰 기간 중 33%가 HBV DNA 2,000 IU/mL 이상 상승 소견을 보였 는데, 경과 관찰 중 HBV DNA 농도가 상승한 환자군은 간암의 위험이 높다고 보고하였다. 또한 비록 관찰 기간 내내 낮은 농도의 바이러스가 유지된다고 하더라 도 바이러스가 미검출 상태를 유지한 환자군에 비하여 간암의 위험이 높았으며, 항바이러스제 사용은 간암의 위험과 역의 상관관계를 보인다고 보고하였다. 따라서 낮은 혈청 HBV DNA 농도를 보이는 간경변증 환자에게 항바이러스 치료를 시행하게 되면 HBV DNA의 농도 상승 발생을 예방할 수 있고, 합병증 발생의 위험을 낮출 가능성이 있다. 최근 국내 보고에서도 낮은 혈청 바이러스 농도를 보이 는 간경변증 환자들은 항바이러스 치료를 받은 환자들에 비하여 사망의 위험이 높고, 간 관련 합병증 위험도 높았다고 보고되어, 낮은 혈청 HBV DNA 농도를 보이는 간경변증 환자에게 즉각적인 치료가 더 좋은 전략임을 시사하였다. 다만 아직 낮은 혈청 바이러스 농도를 보이는 간경변증 환자들에서 즉각적인 항바이러 스 치료의 위험-이득을 평가할 수 있는 높은 근거수준의 연구는 없는 실정이다.
권 고 사 항
1. 혈청 HBV DNA ≥2,000 IU/mL인 대상성 간경변증의 경우에는 ALT에 관계없이 항바이러스 치료를 시작한다. (A1)
2. 혈청 HBV DNA <2,000 IU/mL이더라도 혈청 HBV DNA가 검출되는 대상성 간경변증의 경우에는 ALT에 관계없이 항바이러스 치료를 고려한다. (B1)
비대상성 간경변증
간경변증 환자에서 복수, 정맥류 출혈, 간성뇌증, 황달 등 간경변증 합병증이 동반된 경우는 비대상성 간경변증으로 정의한다. 비대상성 간경변증 환자는 합병증에 대한 적절한 대처가 가능한 기관에서 치료받는 것이 좋으며 간이식의 고려 대상이 된다. 비대상성 간경변증 환자들에서 경구 항바이러스제 사용은 간기능을 개선시키고 이식의 필요성을 경감시키며 자연경과를 개선시킨다. 비대상성 간경변증에서 항바이러스제를 투여하더라도 바이러스 반응 획득, 임상적 회복 까지는 시간이 필요하며, 항바이러스제 투여에도 불구하고 심각하게 저하된 간기능이 회복하지 못하는 경우에는 간부전 증상이 진행되는 경우가 있으며, 이러한 경우에는 간이식이 필요하다. 비대상성 간경변증 환자들은 B형간염 바이러스의 재활성화 시에 간부전 위험 또한 매우 높아, 낮은 농도의 혈청 HBV DNA를 보이는 경우에도 즉각적인 항바이러스 치료가 필요하다. 따라서 비대상성 간경변증 환자는 바이러스 증식의 정도에 무관하게 혈청 HBV DNA가 검출되는 경우에는 경구용 항바이러스제의 신속한 투여가 권장된다. 비대상성 간경변증 환자는 적은 용량의 인터페론 알파 사용 시에도 세균 감염 또는 간부전 등 중한 부작용이 나타날 수 있으므로 인터페론 알파 제제의 투여는 금기이다.
권 고 사 항
1. 비대상성 간경변증의 경우 혈청 HBV DNA가 검출되면, ALT와 관계없이 경구용 항바이러스제 치료를 시작하며, 간이식을 고려해야 한다. (A1)
항바이러스 치료 중이 아닌 만성 B형간염 환자는 치료 대상에 해당하는지에 대한 확인이 필요하다. 만성 B형간염의 경우 자연경과의 임상 단계에서 면역활동기는 치료 대상이며, 면역관용기 및 면역비활동기는 경과 관찰 대상이다. 치료 대상에 해당하는 지를 확인하기 위해서는 혈청 HBeAg/anti-HBe, AST/ALT, HBV DNA 농도 등 혈액검사를 시행하여 확인하며, HBsAg 정량검사 및 간조직검사를 통하여 확인할 수 있다. HBsAg 정량검사는 치료 대상이 되는 면역활동기와 경과 관찰 대상이 되는 면역관용기 및 면역비활동기 구분에 도움이 될 수 있다. 대상성 및 비대상성 간경변증의 경우에는 만성 B형간염의 임상 단계와 무관하게 치료가 고려된다. 따라서 간질환 진행 정도에 대해 임상 소견 및 검사실 소견, 영상검사, 비침습적 간섬유화 검사, 간조직검사 등을 시행하여 확인한다.
평가 결과 치료 비대상자로 확인된 경우에는 치료 대상으로 이행하는지 주기적인 모니터링이 필요하다. 주기적인 모니터링에는 ALT 및 HBV DNA, 혈청 HBeAg/anti-HBe 등의 혈액검사가 주로 이용되며, HBsAg 정량검사, 비침습적 간섬유화검사 또는 간조직검사가 부가적으로 활용될 수 있다. 주기적인 모니터링 간격은 일반적으로 ALT 및 HBV DNA를 3-6개월 간격으로 모니터링하며, HBeAg/anti-HBe는 6-12개월 간격으로 모니터링한다. 치료 대상 여부가 불분명한 경우에는 ALT, HBV DNA 등을 1-3개월, HBeAg/ anti-HBe 등을 2-6개월 간격으로 보다 자주 추적 관찰하여, 치료 대상 또는 치료 비대상 여부를 확인해 볼 수 있다. 추적 관찰에도 불구하고 치료 대상 여부가 불분명한 경우에는 비침습적인 방법으로 간섬유화 정도를 평가하거나 간생검을 시행하여 치료 대상에 해당하는지 평가하여 볼 수 있다(Fig. 2).
권 고 사 항
1. 치료 비대상자인 경우에는 치료 대상으로 이행하는지 혈청 ALT, HBV DNA 등을 3-6개 월 간격으로, HBeAg/anti-HBe 등을 6-12개월 간격으로 주기적으로 모니터링 한다. (B1)
2. 치료 대상 여부가 불분명한 경우에는 혈청 ALT, HBV DNA 등을 1-3개월, HBeAg/ anti-HBe 등을 2-6개월 간격으로 주기적으로 추적 관찰하거나, 또는 비침습적 방법으로 간섬유화 정도를 판단하거나 간생검을 시행하여 치료 여부를 결정할 수 있다. (B1)
현재 항바이러스 치료제로 승인된 약제는 페그인터페론과 경구용 항바이러스제들이 있으며, 경구용 항바이러스제들은 내성 발생률에 따라 높은 유전자 장벽을 보이는 약제들과 그렇지 않은 약제들로 구분할 수 있다(Table 4). 항바이러스 치료를 시작할 때에는 페그-인터페론 단독 치료, 경구용 항바이러스제 단독 치료 그리고 인터페론과 경구용 약제들을 병합하는 치료 방법 등이 치료 전략으로 선택될 수 있다. 초치료를 시작할 때 경구용 항바이러스제와 인터페론을 병합하는 방법으로 치료 효과를 극대화하려는 시도들이 있었는데, 이러한 시도들은 경구용 항바이러스제만으로는 충분히 기대하기 어려운 HBsAg 소실 등의 혈 청 반응을 추가로 증가시키려는 시도들이다. 그러나 처음부터 경구용 항바이러스제와 인터페론을 병합하여 사용한 치료의 효과는 단독 치료에 비하여 병합 치료의 추가적인 효과가 뚜렷하지 않았다. 최근 740명의 환자들을 테노포비어DF와 페그인터페론을 48주 치료한 군, 테노포비어DF와 페그인터페론은 16주 치료 후 테노포비어DF를 32주 유지한 군, 테노포비어DF를 120주 유지한 군 그리고 페그인터페론을 48주 유지한 환자들을 비교한 임상 연구에서 테노포비어 DF와 페그인터페론 48주 병합 치료군에서 HBsAg 소실이 9.1% 확인된 반면, 페그인터페론 단독군은 2.8%, 테노포비어DF 단독군은 0%에서 확인되어 테노포비 어DF와 페그인터페론 병합요법이 HBsAg 소실에 더 좋은 방법일 가능성이 시사되었다. 그러나 HBsAg 소실이 페그인터페론에 반응이 좋은 것으로 알려진 유전자형 A형에서 대부분 발생하였고, 우리나라에서 대부분인 유전자형 C형에서는 병합 치료에 따른 HBsAg 추가 소실의 이득이 분명하지 않았다. 따라서 초치료로 경구용 항바이러스제와 인터페론 병합요법보다는 페그인터페론 혹은 경구용 항바이러스제를 사용한 단독 요법이 우선 추천된다.
페그인터페론 치료는 정해진 투약 기간 동안 치료하며, 치료 반응이 유발되면 약제 종료 후에도 치료 반응이 지속될 수 있다는 큰 장점이 있다. 그러나 주사 제로 주 1회 주사에 따른 불편함, 약제와 연관된 여러 가지 부작용 그리고 무엇보다 치료 반응률이 낮다는 단점이 있고, 비대상성 간경변증 등 간기능이 저하된 사람에서는 간부전의 위험으로 인해 사용할 수 없다는 단점이 있다. 대상성 간경변증 환자에서는 간기능 악화와 약물 부작용 등에 주의하며 신중하게 페그인터페론 사용을 고려할 수 있으나, 잘 선택된 환자에게 위험-이득을 면밀히 평가하고 페그인터페론 치료 시작을 결정해야 한다. 페그인터페론 치료의 장점을 극대화하 려면 치료에 대한 반응이 높을 가능성이 있는 환자들을 선별하여 치료하는 것이 필요하다. 국내 18개 기관에서 439명의 페그인터페론을 초치료로 시행받은 환자들을 분석한 결과에서 치료 전 HBV DNA가 낮고, ALT가 높은 경우 그리고 치료 후 12주째에 DNA 감소 정도가 HBeAg 양성 환자에서 치료 전 치료 반응을 예측할 수 있는 인자였고, HBeAg 음성 환자에서는 예측인자가 없었다. 치료가 시작된 경우에는 치료 경과 중 부작용 및 치료 중 바이러스 반응을 확인하여 치료 유지 혹은 조기 중단을 고려할 수 있다.
경구용 항바이러스제는 치료 기간이 정해져 있지 않으며, 장기간 사용이 필요한 경우가 대부분이라는 단점이 있다. 그러나 비대상성 간경변증 환자를 포함하여 거의 모든 B형간염 환자에게 비교적 안전하며 사용 가능하다는 장점이 있다. 경구용 항바이러스제는 내성 발생의 우려가 있으며, 내성이 발생한 경우에는 치료 효과가 떨어지며, 급성 악화 소견을 보이는 등 치료 실패로 연결될 수 있다. 반면 내성 장벽이 높은 약제들을 초치료로 사용한 경우에는 내성의 우려가 거의 없이, 단독 치료만으로도 매우 효과적으로 바이러스 증식을 억제할 수 있다. 따라서 경구용 항바이러스제를 사용하는 경우에는 초치료부터 내성 장벽이 높은 약제를 사용한 단독요법이 추천된다. 경구용 항바이러스제의 초치료 약제 선택에는 약제 별 효능, 부작용 등을 고려하여 결정한다. 경구용 항바이러스제의 효과는 바이러스의 증식을 억제하는 것이며, 약제 종류에 따라 추가적인 장점이 있을지에 대한 계열효과(class effect)는 분명하지 않다. 반면 각 약제는 고유의 부작용이 있다. 따라서 치료 효과가 동일하게 기대되는 경우에는 환자의 동반 질환, 향후 부작용의 위험 등을 평가하여 초치료 약제를 선택할 수 있다(Fig. 4).
권 고 사 항
1. 만성 B형간염 환자의 치료는 내성발현의 유전자 장벽이 높은 경구용 항바이러스제 단독요법 또는 페그인터페론 알파 단독 치료를 권장한다. (A1)
2. 대상성 간경변증 환자의 치료는 내성발현의 유전자 장벽이 높은 경구용 항바이러스제 단독요법을 권장한다. (A1) 페그인터페론 알파 사용은 간기능이 좋은 경우에 간기능 악화와 약물 부작용 등에 주의하며 신중하게 고려할 수 있다. (B2)
3. 비대상성 간경변증 환자의 치료는 내성발현의 유전자 장벽이 높은 경구용 항바이러스제 단독요법을 권장한다. (A1) 페그인터페론 알파 치료는 간부전 위험성 때문에 금기이다. (A1)
2017년 국내에서는 테노포비어 알라페나마이드 푸마르산(tenofovir alafenamide fumarate, 이하 tenofovir AF 또는 테노포비어AF)과 베시포비어 디피복실 말레 산(besifovir dipivoxil maleate, 이하 베시포비어)이 성인에서 만성 B형간염 치료제로 승인됨에 따라 총 8가지의 항바이러스제를 사용할 수 있다(Table 4). 새롭게 승인된 약제 중 테노포비어AF는 기존의 테노포비어DF와 같은 기전을 가진 약제이면서, 혈장에서 안정적인 농도로 유지되고, 간세포 내에서 효과적으로 대사되어 적은 용량으로도 유사한 항바이러스 효과를 보이며, 전신에 노출되는 양이 적어 신장과 뼈에 미치는 영향이 작다. 또한, 베시포비어는 아데포비어, 테노포비 어DF와 유사한 경구용 항바이러스제로서 국내에서 개발되었다. 비록 임상 데이터가 많지는 않지만, 신장과 뼈에 미치는 영향이 적으며 테노포비어DF와 유사한 효과를 보이고 있다. 새롭게 추가된 약제와 기존의 치료제를 정리하여 약물의 특 징에 대해 Table 4에 기술하였다. 또한, 비록 약제 대 약제 치료 효과를 비교한 것 은 아니지만, 개별적 약제의 효과에 대해 Table 5에 기술하였다.
높은 유전자 장벽의 경구용 항바이러스제
엔테카비어, 테노포비어DF, 테노포비어AF, 베시포비어는 HBeAg 양성 및 음성 만성 B형간염 환자의 1차 치료약제로 권고된다. 특히 엔테카비어와 테노포비어 DF는 효과와 장기간의 안전성이 검증되었으나, 테노포비어AF, 베시포비어는 장기간의 데이터가 부족하다. 약제들 각각의 치료 효과 및 약제 내성, 부작용 및 안전성에 대해 기술하였다.
(1) 엔테카비어
엔테카비어(entecavir)는 뉴클레오시드 유사체로서 구체적으로는 cyclopentyl guanosine analogue이다. 생체 내에서 활성화 형태인 entecavir-triphosphate로 빠르게 전환되어 HBV DNA 중합효소의 시동(priming), pregenomic RNA로부터 HBV DNA 음성 가닥으로의 역전사, HBV DNA 양성 가닥 합성의 세 단계에서 HBV 증식을 억제한다.
1) 치료 효과
HBeAg 양성 만성 B형간염: 709명을 대상으로 엔테카비어(0.5 mg/일)와 라미부딘(100 mg/일)을 비교한 3상 임상 연구의 96주 누적 분석 결과에 의하면, 혈청 HBV DNA 불검출률(<300 copies/mL) 80%, ALT 정상화율 87%, HBeAg 혈청 전환 31% 그리고 HBsAg 혈청소실 5%, HBsAg 혈청전환 2%를 보였다. 엔테카비어를 5년간 지속적으로 투약받은 146명의 코호트 분석 결과에 의하면, 5년차에 94%에서 혈청 HBV DNA (<300 copies/mL)가 검출되지 않았으며, 80%에서 ALT가 정상화되었다. 엔테카비어를 7년간 지속적으로 투약받은 222명의 코호트 환자 중 HBeAg 양성인 90명의 환자를 대상으로 분석한 결과 7년째 96.8%에서 혈청 HBV DNA (<20 IU/mL)가 검출되지 않았으며, 96.7%에서 ALT가 정상화되 었다. HBeAg 혈청전환은 82.1%였으며, HBsAg 혈청소실이 2.5%였다. 엔테카비어 3상 임상 연구의 48주 분석 결과, 72%의 환자에서 조직 소견의 호전을 보였으며, 장기간 지속 투여받은 환자 중 약 6년차(중앙값 6년; range, 3-7년)에 간생검 결과를 평가한 57명 중 96%에서 Knodell 염증 괴사 지수가 변화 없거나 2점 이상 감소하였고, 88%의 환자에서 Ishak 섬유증 지수가 1점 이상 개선되었다. 특히, Ishak 섬유증 지수가 4점 이상인 간경변증 환자를 6년 이상 엔테카비어 치료 후 모든 환자에서 Ishak 섬유증 지수가 평균 2.2점 감소하였다.
HBeAg 음성 만성 B형간염: 638명을 대상으로 엔테카비어(0.5 mg/일)와 라미부딘(100 mg/일)을 비교한 3상 임상 연구의 48주 누적 분석 결과에 의하면, 혈청 HBV DNA 불검출률(<300 copies/mL) 90%, ALT 정상화율은 78%를 보였다. 엔테카비어를 7년간 지속적으로 투약받은 132명의 환자를 대상으로 분석한 결과 7년째 모두(100%) 혈청 HBV DNA (<20 IU/mL)가 검출되지 않았으며, ALT가 정상화되었다.
대상성 간경변증: 엔테카비어 3상 임상 연구에 포함된 간경변증 환자 중 엔테카비어 투여군과 라미부딘 투여군 간의 치료 효과를 비교한 48주 연구에 따르면 엔테카비어 투여군의 조직학적 호전이 HBeAg 양성에서는 80%, HBeAg 음성에서는 75%를 보였다. 혈청 HBV DNA 불검출률은 HBeAg 양성에서 91%, HBeAg 음성에서 96%를 보였고, ALT 정상화는 HBeAg 양성에서 63%, HBeAg 음성에서 78%를 보였다.
비대상성 간경변증: 비대상성 간경변증 환자(CTP 점수 ≥7) 191명을 대상으로 엔테카비어(1 mg/일)와 아데포비어(10 mg/일)를 96주간 비교한 3상 임상 연구의 결과에 의하면, 엔테카비어군에서 48주째 혈청 HBV DNA 불검출률(<300 copies/ mL)은 57%, ALT 정상화율은 63%였으며, HBeAg 혈청전환은 6%, HBsAg 소실은 5%를 보였다. 약 2/3의 환자가 CTP 점수가 개선되었으며, MELD 점수가 엔테카비어군에서 2.6점 감소되었다. 간세포암종의 누적발생률은 엔테카비어군 에서 12%, 사망 누적발생률은 23%였다.258 대상성 간경변증 환자(CTP A, 263명)와 비대상성 간경변증 환자(CTP B, 91명; CTP C, 16명)를 대상으로 한 국내 연구에서도 2년간 엔테카비어로 치료하였을 때, 88.3%에서 혈청 HBV DNA (<120 copies/mL)가 검출되지 않았으며, 80.5% 에서 ALT가 정상화되었다. HBeAg 혈청소실은 37.0%였으나, HBsAg 혈청소실은 없었다. 특히, CTP B 이상의 환자에서 혈청 HBV DNA 불검출률이 88.8%였으며, ALT 정상화율이 86.9%였고, HBeAg 소실이 40.7%였다. 또한, 비대상성 간경변증 환자에서 치료 전 CTP B와 CTP C 분포가 각각 85%, 15%였으나 치료 후 CTP A 73.8%, CTP B 23.4%, CTP C 2.8%로 의미 있게 호전되었다.
엔테카비어는 신기능이 정상인 초치료 환자는 1일 0.5 mg을 사용하고 신기능이 저하된 경우는 감량 투여한다(신기능 이상 부분 참고). 엔테카비어는 주로 신장으로 배설되기 때문에, 신기능을 감소시키거나 능동적인 세뇨관 분비에 경쟁적인 약물과의 병용투여는 이들 약물의 혈중농도를 상승시킬 수 있다. 라미부딘, 아데포비어 및 테노포비어DF와 병용 시 유의한 약물 상호작용을 초래하지 않으며, 스타부딘(stavudine), 디다노신(didanosine), 아바카비어(abacavir) 및 지도부딘(zidobudine)과 같은 약제의 HIV 치료 효과에 영향을 주지 않는다.
2) 약제 내성
비록 빈도는 낮으나, 엔테카비어 내성은 먼저 라미부딘 내성에 의한 rtL180M+rtM204V/I 부위에 변이가 일어난 후, 엔테카비어에 대한 rtI169, rtT184, rtS202, rtM250의 추가 변이가 일어나는 2단계의 과정(two-hit mechanism)에 의하여 발생한다. 즉 라미부딘과 엔테카비어 내성 바이러스 변이는 상호 저항성을 가지고 있어서 라미부딘에 효과가 없는 경우, 누적 엔테카비어 내성 바이러스 변이 발생률이 50% 이상이다. 그러나 초치료 환자에서는 엔테카비어 7년 누적 내성발현율이 1.2%로 다른 경구용 항바이러스제와 비교하여 의미 있게 낮은 수준이었다.
3) 부작용 및 안전성
엔테카비어의 우려되는 부작용으로 마우스에 최대 용량의 약 40배 농도로 엔테카비어를 투여하였을 때 폐 선종 및 폐암 발생이 증가하였다. 최근 경구용 항바 이러스제를 사용한 12,522명의 환자를 모집하여 1:1 무작위, 전향적 관찰 연구 를 발표하였다. 분석이 가능하였던 12,378명의 환자 중 엔테카비어를 투여받은 6,216명과 다른 경구용 항바이러스제를 투여받은 6,162명을 10년간 추적 관찰하였다. 엔테카비어군과 다른 항바이러스제군 각각의 사망률은 3.9%, 4.3%, 간세포암 발생률은 4.7%, 5.1%, 다른 종류의 암발생률은 1.8%, 1.5%, 간질환 관련 질병의 진행은 3.2%, 3.3%로 통계적인 차이를 보이지 않았다. 즉, 엔테카비어 복용으로 인한 간세포암종 및 다른 종류의 암 발생률은 증가하지 않아 장기간의 안전성을 확인할 수 있었다.
유산혈증(lactic acidosis)은 뉴클레오시드 유사체를 장기간 사용하였을 때 미 토콘드리아 손상으로 발생한다. Lange 등은 엔테카비어를 투여받은 간경변증 환자 16명 중 5명에서 유산혈증이 발생된 사례를 보고하였는데, 모두가 유산혈증 발생 전 MELD 점수가 22점에서 38점 사이였다. 따라서, 치료 전 간기능이 나쁜 환자에게 엔테카비어를 투약할 때는 유산혈증에 대한 주의가 필요하다.
(2) 테노포비어 디소프록실 푸마르산
테노포비어의 전구약물인 테노포비어DF는 HIV와 HBV 치료제로 승인된 경구용 항바이러스제이다. 테노포비어DF는 세포내 인산화 효소에 의하여 연속적으 로 인산화되어 tenofovir diphosphate로 활성화된 후, HBV 중합효소에 의하여 내인성 뉴클레오티드인 deoxyadenosine 5'-triphosphate (dATP)와 경쟁적으로 복제 중인 신생 HBV DNA로 삽입된다. 내인성 뉴클레오티드 대신 유입된 테노포비어DF는 DNA 염기사슬의 연장에 필수적인 3’-OH기가 없는 뉴클레오티드 유사체이므로 중합합성의 종결을 유도하고 바이러스 복제를 억제한다. 이러한 작용 기전은 또 다른 뉴클레오티드 계열 유사체인 아데포비어와 매우 비슷하지 만, 테노포비어DF의 항바이러스 효능은 아데포비어에 비하여 훨씬 강력하다. 그 이유는 아데포비어의 경우 신독성 발생을 줄이기 위하여 제한된 용량(10 mg)을 사용하는 반면, 테노포비어DF는 상대적으로 고용량인 300 mg로 치료할 수 있는 점과 관련 있다. 또한 테노포비어DF가 아데포비어보다 HBV 중합효소에 대한 결합 친화력(binding affinity)이 높다는 점도 테노포비어DF의 강력한 효능과 관련이 있을 것으로 추정한다.
1) 치료 효과
HBeAg 양성 만성 B형간염: HBeAg 양성 만성 간염 환자를 대상으로 테노포비어DF (176명, 300 mg/일) 48주 치료의 유효성과 안정성을 아데포비어(90명, 100 mg/일)와 비교 평가한 후 테노포비어DF로 모두 교체하여 총 8년 동안 지속한 공개군 연장 연구(open-label extension study)에서 치료-의도 피험자군 분석에 의한 HBV DNA 불검출률은 3년, 5년, 8년째 각각 71%, 65%, 58%였고, 성실-복용 피험자군 분석에 의한 HBV DNA 불검출률은 3년, 5년, 8년째 각각 93%, 97%, 98%였다. 성실-복용 피험자군으로 분석한 ALT 정상화율 은 3년, 5년, 8년째 각각 74%, 73%, 84%였으며, 역시 성실-복용 피험자군으로 분석한 HBeAg의 혈청소실률과 혈청전환율은 3년째 34%와 26%, 5년째 49%와 40%, 8년째 47%와 31%였다. Kaplan-Meier법으로 예측한 HBsAg 혈청소실률과 HBsAg 혈청전환율은 3년째 8%와 6%, 5년째 10%와 8%, 8년째 13%와 10% 로 투약 기간이 늘어날수록 HBsAg의 혈청소실과 혈청전환은 점차 증가하는 경향을 보였다.
통제된 환자를 대상으로 연구하는 임상시험(clinical trials)과 달리 실제 의료 환경에서는 환자의 연령층이 다양하고, 당뇨, 고혈압, 신기능 장애 등 동반질환이 있는 환자가 존재하나 외국의 다기관 코호트 연구와 국내 다기관에서 진행한 실제 의료기관의 코호트 연구에서도 비슷한 성적을 보였다.
HBeAg 음성 만성 B형간염: HBeAg 음성 만성 간염 환자를 대상으로 테노포비어DF (250명) 48주 치료의 유효성과 안정성을 아데포비어(125명)와 비교 평가한 연구에서도 8년 동안 지속한 공개군 연장 연구에서 치료-의도 피험자군 분석에 의한 HBV DNA 불검출률은 3년, 5년, 8년째 각각 87%, 83%, 75%였고, 성실복용 피험자군 분석에 의한 HBV DNA 불검출률은 3년, 5년, 8년째 각각 99%, 99%, 99.6%였으며, ALT 정상화율은 3년, 5년, 8년째 각각 81%, 85%, 88%였다. Kaplan-Meier법으로 예측한 HBsAg 혈청소실과 혈청전환은 3년째 각각 0%로 발생하지 않았고, 5년째에는 1% 미만으로 발생하였고, 8년째에는 각각 1.1%와 0.7%로 발생하여, HBeAg 음성 만성 간염의 경우 테노포비어DF 치료 로 HBsAg의 혈청소실이나 혈청전환은 극히 일부 환자에서만 발생하는 것으로 보고하였다.
대상성 간경변증: 앞서 언급한 공개군 연장 연구에서 치료 5년째 간생검을 실시하여 치료 전 조직학적 소견과 비교 분석을 하였을 때, 348명 중 87% 환자에서 조직학적인 개선(섬유화증의 악화 없이 Knodell 염증 괴사 점수가 2점 이상 감소)이 관찰되었으며, 섬유화 개선(Ishak 섬유증 점수가 1점 이상 감소)은 51%의 환자에서 관찰되었다. 테노포비어DF 치료 전부터 조직학적으로 간경변증(Ishak 섬유증 점수가 5점 또는 6점)이 진단된 환자 96명을 대상으로 하위분석(subgroup analysis)을 하였을 때 Ishak 섬유증 점수가 2점 이상 감소한 경우는 98.9%였으 며, Ishak 3점 이상 감소한 경우는 58%였다. 임상지표를 다변량 분석한 결과 체질량지표(body mass index)가 낮을수록 간경변증이 호전되는 소견을 보였다.
비대상성 간경변증: 비대상성 간경변증 환자(Child-Turcotte-Pugh, CTP)점수 (7점 이상, 12점 이하)를 대상으로 테노포비어DF 유효성과 안전성을 평가한 2상 임상 연구에서 테노포비어DF 단독투여군(45명)의 치료 1년째(48주) 혈청 HBV DNA 불검출률은 70.5%, ALT 정상화율은 57%, HBeAg 혈청전환율은 21.4%였다. CTP 점수가 2점 이상 감소하여 잔여 간기능이 호전된 환자는 25.9%였으며, CTP 점수가 2점 이상 상승하여 간기능이 악화된 환자는 발생하지 않았다. 이렇게 테노포비어DF 단독 치료의 효능과 관련된 지표들은 테노포비어DF 와 엠트리시타빈(emtricitabine) 200 mg 복합제 투여군(45명)이나 엔테카비어 투여군(22명)의 치료 성적과 비교하여 유의한 차이를 보이지 않았다. 약의 안전성과 관련하여 테노포비어DF에 의한 부작용으로 치료를 중단하는 치료 실패율 (tolerability failure)은 6.7%로, 이는 테노포비어DF/엠트리시타빈 복합제 투여 군의 4.4%, 엔테카비어 투여군의 9.1%와 비교하여 유의한 차이를 보이지 않았다. 국내 다기관 연구로 비대상성 간경변증 환자 57명이 포함된 연구에서도, 1년째 의 혈청 HBV DNA 불검출률 70.2%, HBeAg 혈청전환율은 14.2%였으며, CTP 2점 이상 감소한 환자는 49.1%였다. 소규모의 ACLF 환자를 대상으로 진행된 임상 연구에서도 테노포비어DF 치료는 생존율을 뚜렷하게 향상시켰다.
테노포비어DF를 장기간 치료받은 환자의 간세포암종 발생률과 항바이러스 치료를 받지 않는 비치료군의 간세포암종 발생률을 비교하기 위하여 ‘간세포암종 발생 위험 예측모델’인 REACH-B에 대입하여 분석한 결과 테노포비어DF 를 장기적으로 치료받은 환자의 간세포암종 발생률은 비치료군의 간세포암종 예측 발생률과 비교하여 치료 시작 5년 이후부터 간세포암종 발생이 유의하게 줄기 시작하여, 치료 6년째 테노포비어 치료군의 간세포암종의 표준화 발생률 (standardized incidence ratio)은 항바이러스 치료를 받지 않는 환자군에 비하여 50% (95% 신뢰구간 0.294-0.837)가 줄었다.
최근 국민건강보험공단의 보험청구자료를 이용한 대규모 코호트 연구에서 테노포비어DF가 엔테카비어보다 간세포암종의 발생을 39% 감소시키고, 사망률과 이식률을 23% 감소시킨다고 보고하였다. 그러나 이 연구는 두 치료군 간의 차이를 보정하기 위한 여러 통계적 방법을 사용하였음에도 관찰 연구라는 근본적 한계점을 가지고 있으며, 4년이라는 비교적 짧은 기간은 간세포암종 발생을 비교하기에는 약제로 인한 효과를 충분히 반영하기 어려우므로 향후 정확한 비교 검증하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.
만성 B형간염 환자에서 권고되는 테노포비어DF의 치료 용량은 일일 300 mg (구성 성분 중 푸마르산을 제외한 테노포비어DF 디소프록실의 용량을 기준으로 245 mg)이다. 테노포비어DF는 약물 대사 효소인 CYP450과 임상적으로 유효한 상호작용이 없어 약물 간 상호작용의 위험성은 낮으며, 신장으로 대사되는 특성 때문에 신세뇨관으로 배설되는 약물을 같이 사용할 경우 테노포비어DF의 혈 청 농도를 증가시키거나, 또는 다른 약물의 농도를 높일 수 있다. 신기능이 저하된 환자가 테노포비어DF를 복용하는 경우 사구체여과율에 따라 복용 간격을 조절해야 한다(신기능 이상 편 참조).
2) 약제 내성
테노포비어DF를 8년간 공개 투여한 600여 명의 임상시험에서 테노포비어DF의 내성 변이는 발생하지 않았다(0%). 바이러스 돌파현상이 발생하였던 환자의 바이러스 Sequencing (염기순서분석) 검사에서는 polymorphic (다형성) 변이 24.8%, conserved (보존성) 변이 10.3%였으며, conserved site 변이가 축적 된 경우는 없었다. 또한 테노포비어DF는 아데포비어의 내성 변이(rtN236T, rtA181T/V)와 교차 내성을 가지고 있으며, in vitro 약제 감수성 검사에서도 아데포비어의 두 가지 내성 변이를 가진 경우 단독 내성 변이를 가진 경우에 비하여 7-10배 정도 테노포비어DF의 약제 감수성을 저하시키는 것으로 알려져 있 다. 실제 다약제 내성 환자의 테노포비어DF 단독 치료에서도 아데포비어 두 가지 내성 변이를 가진 군에서 바이러스 불검출률이 가장 낮았다. 최근 실제 의료환경에서 바이러스 돌파 현상이 발생하여 내성이 발생한 환자 보고가 있어, 향후 장기간의 연구 결과가 주목된다.
3) 부작용 및 안전성
테노포비어DF의 장기간 투여 시 미토콘드리아 손상, 근위 신세관 손상(proximal renal tubular damage), 골연화증(osteomalacia) 등을 유발할 수 있다. 테노 포비어DF 치료 중 미토콘드리아 손상이 발생하면 젖산혈증, 지방 재분포 증후군, 지방간, 급성 췌장염, 근염, 말초 신경염 등의 임상 증상이 드물게 유발된다. 또 근위 신세관이 손상되면 중탄산염, 요산, 인산염, 칼륨, 아미노산, 포도당 등이 근위 세뇨관을 통하여 과다하게 배설되어 산혈증, 저요산혈증, 저인산혈증, 저칼륨혈증, 신성 당뇨, 아미노산뇨 등이 발생할 수 있으며 이를 Fanconi 증후군이라 한다. 또한 저인산혈증으로 골형성 기질이 감소하게 되면 골통증을 동반한 골연 화증이 매우 드물게 발생할 수 있으며, 골통증은 발생하지는 않더라도 인산뇨증이 지속되면 골감소(osteopenia)나 골다공증(osteoporosis)이 발생할 수 있다. 신기능 저하(혈청 크레아티닌 상승이 0.5 mg/dL 이상, 또는 혈청 인산염이 2 mg/dL 미만으로 감소, 또는 사구체여과율이 50 mL/min 미만인 경우)가 발생한 환자는 3.4%였으며, 이 중 약 절반 정도의 환자는 치료 전 고혈압, 당뇨, 신장질환, 신결석, 60세 이상의 고령 등 고위험군이었다. 골밀도 검사에서 정상에서 골감소로 악화되었거나, 골감소에서 골다공증으로 악화된 환자의 비율은 대략 1-3% 정도였다. 따라서 테노포비어DF의 부작용을 감시하기 위하여 혈청 크레아티닌, 혈청 인산염, 골밀도검사 등을 고려할 수 있다. 비록 부작용 발생 빈도는 적지만 만성 B형간염 치료를 위하여 테노포비어DF 300 mg을 장기간 투여해야 하는 점을 보완하기 위하여 최근 생체이용률(bioavailability)을 높여 상대적으로 적은 용량으로도 간세포에 고농도로 유지할 수 있는 약제인 테노포비어AF가 개발되었다(테노포비어AF 편 참조).
(3) 테노포비어 알라페나마이드 푸마르산
테노포비어AF는 생체에서 이용되는 테노포비어의 전구약제로, 테노포비어DF 와 마찬가지로 뉴클레오티드 유사체로 pregenomic RNA에서 DNA로의 역전사를 억제하는 경구용 항바이러스제이다. 테노포비어AF도 테노포비어DF와 같이 푸마르산이 결합되어 있으나 현재는 테노포비어 알라페나마이드로 통용되고 있으며 전체 용량 28 mg 중 25 mg이 푸마르산을 제외한 테노포비어AF의 용량이다. 테노포비어AF는 테노포비어DF보다 혈장에서 더 안정적으로, 반감기가 길어 간세포까지 활동성대사물이 효과적으로 도달할 수 있어서, 테노포비어DF 1일 300 mg보다 더 적은 용량(25 mg/일)으로도 유사한 항바이러스 효과를 나타내면서 전신 노출을 더 감소시켜, 결과적으로 신장과 골대사에 대한 독성이 감소하였다.
1) 치료 효과
HBeAg 양성 만성 B형간염: HBeAg 양성 만성 간염 환자 873명을 대상으로 테노포비어AF (581명, 25 mg/일)과 테노포비어DF (292명, 300 mg/일)를 2:1로 무작위 배정하여 48주 치료를 연구하였던 3상 임상 연구에서, 혈청 HBV DNA 불검출률(<29 IU/mL, 64% vs. 67%, P=0.25), HBeAg 혈청전환율(10% vs. 8%, P=0.32) 그리고 HBsAg 혈청소실률(1% vs. 0.3%, P=0.52)로 유사한 치료 효과를 보였다. 특히 ALT 정상화율(기준: 69세 이하 남성 ≤43 U/L; 69세 이하 여성 ≤34 U/L; 69세 초과 남성 ≤35 U/L; 69세 초과 여성 ≤32 U/L)은 테노포비어AF군 72%, 테노포비어DF군 67%로 두 군 간에 큰 차이를 보이지 않았으나 (P=0.18), 미국 AASLD 기준(남성 ≤30 U/L, 여성 ≤19 U/L)으로 분석하였을 때에는 테노포비어AF군 45%, 테노포비어DF군 36%로 테노포비어AF군에서 유의하게 더 높은 ALT 정상화율을 보였다(P=0.014). 96주 치료 관찰에서도 테노포비어AF군과 테노포비어DF군에서 각각 혈청 HBV DNA 불검출률(73% vs. 75%, P=0.47), HBeAg 혈청소실률(22% vs. 18%, P=0.20) 그리고 HBsAg 혈청소실률 (1% vs. 1%)로 유사한 결과를 보였다. 특히 96주의 ALT 정상화율은 위의 모든 기준에서 테노포비어AF군이 더 높은 정상화율을 보였다(P<0.05).
HBeAg 음성 만성 B형간염: HBeAg 음성 만성 간염 환자 426명을 대상으로 테노포비어AF (25 mg/일)과 테노포비어DF (300 mg/일)를 2:1로 무작위 배정하여 48주 치료를 연구하였던 3상 임상 연구에서, 혈청 HBV DNA 불검출률(<29 IU/mL, 83% vs. 75%)이었으나, HBsAg 혈청소실은 두 군에서 모두 보이지 않았다. 96주 치료 관찰에서도 테노포비어AF군과 테노포비어DF군에서 각각 혈청 HBV DNA 불검출률(90% vs. 91%, P=0.84)이었으며, HBsAg 혈청소실은 테노포비어AF군에서 한 명 있었다. ALT 정상화율은 모든 기준에서 테노포비어AF군이 더 높았다(P<0.05).
대상성 간경변증: 위에서 언급한 임상 연구에서, HBeAg 양성 만성 B형간염 연구에서는 873명 중 65명(7.4%)이 간경변증 환자였으며, HBeAg 음성 만성 B형 간염 연구에서는 Fibrotest 점수 ≥0.75 기준으로 519명 중 51명(9.8%)의 간경변증 환자가 포함되어 있었으나, 바이러스 효과 분석에서 하위분석을 시행하지는 않았다. 두 연구 모두에서 비대상성 간경변증 환자는 제외하였다.
비대상성 간경변증: 테노포비어AF 치료 관련하여 비대상성 간경변증 환자만을 대상으로 한 연구는 진행 중이며, 아직 보고된 바는 없다. 그러나 테노포비어AF가 테노포비어DF에 비하여 신독성, 골대사 독성을 적게 보이는 점을 고려하였을 때 비대상성 간경변증 환자 중에서도 특히 신기능 저하나 골밀도 저하를 가지고 있는 환자에서 치료의 한 옵션으로 고려해 볼 수 있다. 추후 이에 대한 연구 와 임상자료의 축적이 필요하다.
2) 약제 내성
테노포비어AF는 테노포비어DF나 엔테카비어와 마찬가지로 높은 유전자 장벽 (high genetic barrier)을 가지고 있는 약제로 분류되며 테노포비어DF와 동일한 유전자 장벽을 보일 것으로 기대한다. 변이 바이러스의 출현과 이의 영향에 대해서는 추가적인 연구와 임상자료의 축적이 필요하다.
3) 부작용 및 안전성
테노포비어DF는 2001년부터 HIV 치료제로, 2008년부터 HBV 치료제로 승인된 약제이나 8년까지의 장기 사용을 하면서 특정 환자군에서는 신기능 저하와 골밀도 감소 등을 유발할 수 있음이 보고되고 있다. 이에 테노포비어AF는 1일 25 mg의 용량으로, 테노포비어DF 1일 300 mg 복용 시보다 전신 농도를 90% 이상 낮출 수 있으며, HIV 환자를 대상으로 하였던 테노포비어DF와의 비교 연구에서도 안전성이 개선됨을 보여주었다.
경구용 항바이러스 약제는 장기간 사용해야 하기 때문에 전신질환을 동반한 고령화되고 있는 만성 B형간염 환자에서는 신기능과 골밀도 감소를 고려한 맞춤형 치료가 제시되어야 한다. 이미 만성 신부전이나, 낮은 사구체여과율을 보인 환자, 골감소/골다공증을 보이는 고령 환자에서는 경구용 항바이러스 치료제를 결정할 때 엔테카비어 또는 테노포비어AF가 추천되며, 테노포비어DF의 사용은 신중히 고려해야 한다.
(4) 베시포비어
디피복실 말레산 베시포비어 디피복실 말레산(besifovir dipivoxil maleate, LB80380)은 국내에서 개발된 acyclic nucleotide phosphonate로서 아데포비어, 테노포비어DF와 유사한 경구용 항바이러스제이다. 이 약제는 뉴클레오티드 유사체로 guanosine triphosphate의 핵산유도체인 LB80317의 전구약물이다. 베시포비어는 장에서 흡수되어 장과 간에서 esterase에 의하여 중간 대사물인 LB80331로 탈아세틸화된 후 oxidase (aldehyde oxidase 또는 xanthine oxidase)에 의하여 활성 대사물인 LB80317로 산화된다. 간세포 내에서 diphosphate, triphosphate 형태로 인산화 과정을 거친 후 HBV DNA polymerase와 결합하는 dGTP와 경쟁함으로써 polymerase 작용을 차단하여 바이러스 증식을 억제한다.
1) 치료 효과
HBeAg 양성 만성 간염 환자를 대상으로 베시포비어, 위약 대조군 용량 결정 1/2상 임상 연구에서 29명의 환자가 4주간 베시포비어를 투약하였다. 베시포비어 용량 30 mg, 60 mg, 120 mg, 240 mg에 따라 평균 혈청 HBV DNA 최대 감소치는 각각 3.05, 4.20, 3.67, 3.68 log copies/mL였다. 60 mg 이상의 용량에서 효과적인 바이러스 억제 효과를 보였다.
114명의 환자를 대상으로 베시포비어(90 mg, 또는 150 mg)와 엔테카비어 0.5 mg 치료 효과를 비교한 2b상 다기관 임상 연구에서 48주에 혈청 HBV DNA 불 검출률(<20 IU/mL)은 베시포비어 90 mg과 150 mg에서 각각 63.6%, 62.9%였 고 엔테카비어 0.5 mg은 58.3%로 세 군간의 차이가 없었다(P>0.05). HBeAg 양성 환자에서 평균 혈청 HBV DNA 최대 감소치는 각각 -5.84, -5.91, -6.18 log copies/mL로 차이가 없었다(P>0.05). HBeAg 혈청전환도 각각 11.11%, 15%, 9.52%로 차이가 없었다(P>0.05). HBeAg 음성 환자에서 평균 혈청 HBV DNA 최대 감소치도 각각 -4.65, -4.55, -4.6 log copies/mL로 차이가 없었다 (P>0.05). 혈청 ALT 정상화율도 각각 91.7%, 76.9%, 89.7%로 차이가 없었다 (P>0.05).301 연속된 96주간 추적 관찰한 연구(roll-over study)에서 혈청 HBV DNA 불검출률(<20 IU/mL)은 각각 80.7%, 78.6%, 80.0%였으며(P>0.05), 평균 혈청 HBV DNA 최대 감소치는 각각 -5.29, -5.15, -5.67 log copies/mL였고 (P>0.05), 혈청 ALT 정상화율도 각각 90.3%, 78.6%, 93.3%였다. HBeAg 혈청전 환도 각각 13.3%, 21.4%, 11.1% 및 HBeAg 혈청소실 20%, 21.4%, 22.2%로 통 계적 차이가 없었다(P>0.05). HBsAg의 혈청소실은 관찰되지 않았다.
194명의 환자를 대상으로 베시포비어(98명) 150 mg과 테노포비어DF (96명) 300 mg 치료 효과를 비교한 3상 다기관 임상 연구에서 48주 혈청 HBV DNA 불 검출률(<69 IU/mL, 400 copies/mL)은 베시포비어가 85.3%, 테노포비어DF가 88.8%로 두 군 간의 차이가 없었다(P>0.05). 일부의 환자(29명)에서 치료 전과 치료 48주에 간조직검사가 시행되었다. 베시포비어를 투약한 군에서 섬유증의 악화 없이 Knodell 염증 괴사 점수가 2점 이상 감소한 경우가 77.8%로, 테노포비어DF를 투약한 군의 36.4%에 비하여 통계적으로 의미 있게 높았다(P=0.0482). 이 연구를 연장하여 베시포비어군은 계속 베시포비어(86명)로 치료하고, 테노 포비어DF군은 베시포비어(84명)로 교체하여 총 96주 동안 투여한 공개군 연장 연구(open-label extension study)에서 전체 혈청 HBV DNA 불검출률은 각각 87.2%, 85.7%였다. HBeAg 양성과 음성으로 나누어 보았을 때, HBeAg 양성 환자에서 혈청 HBV DNA 불검출률은 각각 81.1%, 80.9%였고, 혈청 ALT 정상화율은 각각 64.2%, 93.6%였으며, HBeAg 혈청전환은 각각 7.7%, 2.3%였다. HBeAg 음성 환자에서 혈청 HBV DNA 불검출률은 각각 97.0%, 91.9%였고, 혈청 ALT 정상화율은 각각 87.9%, 81.1%였다. HBsAg 혈청소실은 모두 관찰되지 않았다. 상기 연구에서 대상성 간경변증 환자는 일부 포함되어 있었으나 비대상성 간경변증 환자는 포함되어 있지 않으므로 향후 별도의 연구가 필요하다.
2) 약제 내성
베시포비어(90 mg, 또는 150 mg)와 엔테카비어 0.5 mg 치료 효과를 비교한 2b상 다기관 임상 연구에서 베시포비어 90 mg을 투약한 31명의 환자 중 약제 순응도가 떨어진 단 1명에서 16주에 바이러스 돌파현상이 관찰되었다. 그러나 베시포비어의 내성과 관련된 바이러스 변이는 관찰되지 않았다. 베시포비어-베시포비어 치료(86명)와 테노포비어DF-베시포비어(84명) 교체 투 약을 총 96주 동안 지속한 공개군 연장 연구에서 베시포비어-베시포비어군에서는 2명(2.3%), 테노포비어DF-베시포비어군에서는 11명(13.1%)에서 바이러스 돌파 현상이 관찰되었지만, 모든 환자에서 내성 변이는 관찰되지 않았다.
3) 부작용과 안전성
용량 결정 연구(dose-finding study)에서 베시포비어 용량에 따른 의미 있는 임상적 부작용, 혈액검사의 이상 소견이 관찰되지 않았다. 심각한 부작용도 관찰 되지 않았다. 2b상, 3상 다기관 임상 연구에서도 심각한 부작용이 발생하지 않았으며, 약제를 중단한 경우도 없었다. 베시포비어는 그 구조식이 아데포비어, 테노포비어와 유사하여 신장기능 저하와 골밀도 감소의 안전성에 대한 평가가 임상 연구에 포함되어 있다. 이러한 환자군의 임상 결과는 특정 상황에서의 치료편을 참조한다.
2상 임상시험 중 보고된 가장 흔한 부작용은 L-카르니틴의 감소이다. L-카르니 틴은 에너지 생성을 위하여 지방산을 세포질에서 미토콘드리아로 수송할 때 필 요한 아미노산이다. 베시포비어는 pivalic moiety를 포함하고 있어서, pivaloyl moiety가 coenzyme A로부터 carnitine에 전달되어 pivaloyl-carnitine로 치환된 후 소변으로 배출된다. 즉, carnitine이 에너지 생성을 위하여 사용되지 못 하고 베시포비어의 pivalic moiety를 소변으로 배출되는데 사용된다. 일반적으로 정상 혈중 총 L-carnitine의 농도는 37-78 mol/L이며, 자유 L-carnitine의 농도는 25-54 mol/L이다. 그러나 2b상 임상 연구에서 베시포비어를 투약하는 환자 중 94.1%가 혈중 L-carnitine의 농도의 감소를 보였으며, 베시포비어 150 mg을 투약한 군에서 90 mg을 투약한 군보다 의미 있게 L-carnitine 농도의 감소를 보였다. 따라서, 4주 이후 2년 임상시험 종료까지의 기간 동안 L-carnitine 보충제를 하루 660 mg씩 투약하였다. 혈청 L-carnitine의 농도는 정상적으로 유지되었으며, L-carnitine 결핍으로 인한 증상인 저혈당증, 저케톤증, 뇌병증은 관찰되지 않았다.
베시포비어 투약 기간 중 약제 독성은 관찰되지 않았다. 동물실험에서 베시포비어를 kg 당 2,000 mg의 고용량을 투여하였을 때 rat의 체중감소, 무른 변, 설사 외의 심각한 증상은 관찰되지 않았다. 생식독성에 있어서는 동물실험에서 kg 당 200 mg의 용량을 투여하였을 때 수정과 착상 및 배아성장에 영향이 없었다. 단, 유즙에서의 약제농도에 관한 연구는 진행되지 않았다.
낮은 유전자 장벽의 경구용 항바이러스제
라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘, 아데포비어는 HBeAg 양성 및 음성 만성 B형간염 환자의 1차 치료약제로는 권고되지 않지만, 높은 유전자 장벽의 약제가 등장하기 전 임상에서 사용을 시작하여 현재까지 투약하고 있는 예들이 있어 간단히 요약하였다. 약제들 각각의 기전과 치료 효과, 약제 내성, 부작용 및 안전성 등에 대해 기술하였다. 자세한 내용은 2015년 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드 라인 중 치료약제들 편을 참조한다.
(1) 라미부딘
라미부딘(lamivudine)은 뉴클레오시드 유사체(cytidine analogue)로 HBV 증 식을 억제한다.
1) 치료 효과
HBeAg 양성 만성 B형간염: 라미부딘을 1-3년간 투여하였을 때 50% 이상의 환자에서 조직 소견이 호전되었다. 라미부딘을 3-5년간 계속 투여하면 HBeAg 혈청전환이 40-50%에서 일어나지만, 내성발현율도 증가한다. 유전자형 내성이 생기면 시간이 경과할수록 치료로 인한 초기 조직 소견의 호전이 상쇄된다.
HBeAg 음성 만성 B형간염: 라미부딘을 2년 이상 투여하였을 때 혈청 HBV DNA 불검출률이 56-74%, ALT 정상화율이 66-74%였으나, 라미부딘을 4년간 투여하였을 때 혈청 HBV DNA 불검출률이 34%, ALT 정상화율이 36%로 감소하였다. 이는 라미부딘 내성의 증가로 인하여 효과가 감소하였다.
대상성 간경변증: 간경변증 환자를 대상으로 32개월(중앙값) 동안 시행한 무작위 대조군 연구에서 라미부딘 치료는 위약에 비하여 간경변증의 진행 및 합병증 의 발생률(7.8% vs. 17.7%)과 간세포암종의 발생률을 유의하게 낮추었으나(3.9% vs. 7.4%), 라미부딘 내성이 발생하면, 치료 효과를 경감시켰다.
비대상성 간경변증: 비대상성 간경변증 환자를 대상으로 엔테카비어 또는 라미부딘을 투여하였을 때 치료 효과를 분석한 13개의 무작위, 대조군 연구를 종합한 메타분석에서 두 군 모두 간기능을 의미 있게 호전시켰으며, 사망률을 각각 6.37%, 7.89% 낮추었다. 그러나 내성률의 빈도가 라미부딘군에서 높아서 장기간의 치료가 예상될 경우에는 라미부딘 치료가 권고되지 않는다. 비대상성 간경 변증 환자에게 라미부딘 내성이 생기면 간부전으로 진행될 위험이 높으므로 주의 깊게 관찰해야 하며 간이식에 대한 준비가 필요하다.
2) 약제 내성
라미부딘으로 5년간 치료할 때 60-70% 이상이다. 가장 흔한 변이는 rtM204V/I 단독 혹은 rtM204V/I 변이가 rtL180M 변이와 같이 나타나는 경우이다. 치료 기간이 길수록, 치료 전 혈청 HBV DNA가 높을수록 내성발현율이 높다.
3) 부작용 및 안전성
라미부딘은 매우 안전한 약제이나, 아주 드물게 급성 췌장염이 발생한 사례가 비대상성 간경변증 환자에서 보고된 바 있으며, 유산 혈증은 HIV 감염이 동반된 만성 B형간염 환자에서 보고된 바 있다. 약제 자체의 부작용보다는 약제 투여 중단 후 나타나는 재발에 의한 간염의 악화와 투여 중 발생하는 약제 내성에 의한 간염의 악화에 대한 대비가 중요하다.
(2) 텔비부딘
텔비부딘(telbivudine, L-dT)은 뉴클레오시드 유사체(thymidine analogue)로 라미부딘과는 달리 첫 번째 가닥(first strand)뿐만 아니라 두 번째 가닥(second strand)의 HBV DNA 합성을 선택적으로 억제한다.
1) 치료 효과
HBeAg 양성 만성 B형간염: 293명이 총 4년간 텔비부딘을 투여받았다. 혈청 HBV DNA의 불검출률이 4년째 76.2%, ALT 정상화율이 86%였다. 주목할 만한 것은 HBeAg 혈청전환율이 53.2%로 높았다. HBeAg 혈청전환으로 텔비부딘 투약을 중단하고 평균 111주 추적 관찰하였을 때 82%의 환자가 HBeAg 혈청전환이 유지되었다. 장기간의 항바이러스 치료 시 HBeAg 혈청전환에 대한 메타분 석에서, 치료 5년 후 HBeAg 혈청전환 비율이 텔비부딘(53.2%) 치료 시 라미부딘 (50%), 아데포비어(48%), 엔테카비어(44%), 테노포비어DF(40%) 치료에 비하여 높았다.
HBeAg 음성 만성 B형간염: 총 4년간 209명의 환자를 대상으로 텔비부딘을 투약한 임상 연구에서, 4년째 혈청 HBV DNA의 불검출률이 86.4%, ALT 정상화율이 89.6%였다.
대상성 간경변증: 65명을 대상으로 96주간 텔비부딘을 투약한 연구에서, HBV DNA 불검출률(HBV DNA <500 copies/mL)이 89.2%, ALT 정상화율은 89.2% 였다. 28명(43.1%)의 환자에서 CTP 점수의 호전이 관찰되었다. 특히, 이 연구에서는 62명의 비대상성 간경변증 환자와 치료 효과를 비교하였는데, HBV DNA 불검출률(HBV DNA <500 copies/mL)이 83.4%, ALT 정상화율 85.5%였다. 25명 (40.3%)에서 CTP 점수의 호전이 관찰되었으나 대상성 간경변증보다는 치료 효과가 약간 낮았다.
비대상성 간경변증: 228명을 대상으로 텔비부딘 또는 라미부딘을 104주간 투여한 연구에서 텔비부딘이 라미부딘에 비하여 바이러스 반응률(<300 copies/mL)을 동반한 ALT 정상화율이 높았으며(45.6 vs. 32.9%), 바이러스 돌파도 적었다(27 vs. 36%). 또한 104주 치료 동안 생존율도 텔비부딘에서 높았다(87 vs. 79%).
2) 약제 내성
텔비부딘과 라미부딘 비교 3상 임상 연구(GLOBE/015)에 참여한 847명의 환자 중 2년간 내성 발현이 없었던 502명이 2년 추가 연장 치료에 동의하였다(연장 연구 2303). 총 4년간 텔비부딘을 투여받은 502명 중 내성 발현율은 HBeAg 양성 환자(298명)에서 18.8%였고, HBeAg 음성 환자에서 15.9%였다.
3) 부작용 및 안전성
텔비부딘 투여 후 부작용으로 크레아틴 키나이제(CK) 상승이 2-13%에서 관찰되었고 대부분의 CK 상승은 임상적으로 비특이적이고 의미가 없었으나, 4년간 텔비부딘을 투여받은 502명의 환자 중 6.1%에서 근육과 연관된 증상을 호소하였고, 2명(0.3%)에서 근육병증이 발생하였다. 따라서, 텔비부딘 사용 시 CK에 대한 모니터링이 권장된다. 특별한 원인(심한 운동 등) 없이 CK 상승이 지속되면 근질환에 대한 검사가 필요하다.
(3) 클레부딘
클레부딘(clevudine, L-FMAU)은 국내에서 개발된 뉴클레오시드 계열의 약제로 HBV 증식을 억제한다.
1) 치료 효과
HBeAg 양성 만성 B형간염: 46명의 초치료 환자를 대상으로 클레부딘 30 mg/일을 1년간 투여한 전향적, 무작위 대조군 연구 결과에서 치료 1년째 혈청 HBV DNA 불검출률(<300 copies/mL)이 73%를 보였고, ALT의 정상화가 78%, HBeAg 혈청전환이 18%에서 관찰되었으며 내성은 관찰되지 않았다. 90명을 대상으로 클레부딘 30 mg/일을 3년간 투여한 후 관찰한 후향 연구 결과에서 혈청 HBV DNA 불검출률(<12 IU/mL 이하)이 59.7%를 보였고, ALT의 정상화(<40 IU/L)가 87.1%, HBeAg 혈청소실이 23.5%에서 관찰되었다. 내성발현율은 35.9%로 높았다.
HBeAg 음성 만성 B형간염: 62명을 대상으로 클레부딘 30 mg/일을 3년간 투여한 후 관찰한 후향 연구 결과에서 혈청 HBV DNA 불검출률(<12 IU/mL 이하) 이 95.3%를 보였고, ALT의 정상화(<40 IU/L)가 85.8%에서 관찰되었으며 내성 발현율은 6.3%를 보였다.
대상성 간경변증: 21명의 만성 B형간염 환자와 31명의 간경변증 환자에서 클레부딘의 48주 치료 성적을 비교한 연구 결과에 의하면 HBV DNA <1,000 copies/mL 이하의 바이러스 반응(87.1% vs. 71.4%) 및 생화학적 반응(83.9% vs. 80.9%)에는 두 질환 간에 차이가 없었다. 48주 치료 기간 동안 부작용의 빈도에도 차이가 없었다.
2) 약제 내성
클레부딘은 라미부딘과 같은 계열의 항바이러스제로서 약제 내성도 라미부딘 내성과 같이 rtM204I 변이에 의해서 주로 이루어지고 rtL229V 변이가 보상 변이로 발생한다.
3) 부작용 및 안전성
클레부딘 복용 후 근병증이 발생한 36명의 임상적 특징을 보면 대부분 계단을 올라가는데 어려움을 호소하거나 걸음걸이에 지장을 호소하는 근위부 하지 근력 저하가 특징적으로, 모든 환자에서 CK, LDH 등 근육 손상 시 상승하는 효소가 정상치의 2배 이상 상승하였다. 약제 중단으로 증상이 호전되었으며 발생 기전은 약제에 의한 근육내 마이토콘드리아 DNA 손상으로 알려져 있다.
(4) 아데포비어 디피복실
아데포비어 디피복실(adefovir dipivoxil, 이하 아데포비어)은 뉴클레오티드 유사체로 아데포비어의 전구약물이다. 주로 간세포 내에서 diphosphate 형태로 HBV DNA polymerase와 결합하는 dATP와 경쟁함으로써 polymerase 작용을 차단하여 바이러스 증식을 억제한다.
1) 치료 효과
HBeAg 양성 만성 B형간염: 390명을 대상으로 5년간 진행된 연구 결과에서 아데포비어 10 mg을 투여받은 환자에서 혈청 HBV DNA 불검출률(<300 copies/mL)은 58%, ALT 정상화율은 77%, HBeAg 혈청소실률 및 전환율은 각각 50%와 29%였다.
HBeAg 음성 만성 B형간염: 125명을 대상으로 4-5년간 아데포비어를 투약하 였을 때, 67%에서 혈청 HBV DNA가 1,000 copies/mL 미만으로 감소하였고, 69%에서 ALT가 정상화되었으며, 71%에서 간섬유화가 호전되었다. 그러나 29% 에서 내성이 발생하였다.
2) 약제 내성
N236T 및 A181T/V 변이가 아데포비어 내성과 관련이 있는 것으로 알려져 있으며, 아데포비어 내성 바이러스는 아데포비어에 대한 감수성을 3-15배 정도로 저하시킨다. 특히, 아데포비어에 대한 내성 발현은 바이러스 돌파와 이로 인한 간염의 악화를 유발할 수 있으며, 심지어는 비대상성 간부전으로 진행할 수 있다.
특히, 실험실 연구에서 N236T와 A181T/V 변이를 동시에 가지고 있는 경우 테노포비어DF 반응이 A181T/V 변이 단독보다 7-10배 감소한다. 최근 국내 다약제 내성을 동반한 192명을 대상으로 테노포비어DF 단독 치료(95명)와 엔테카비어 병합 치료(97명)를 분석하였다. 바이러스 반응률(HBV DNA <15 IU/mL)은 각각 76.8%, 72.2%로 차이가 없었으나, 소그룹 분석에서 N236T와 A181T/V 변이를 동시에 가지고 있는 경우가 단독 변이를 가지고 있는 경우, 변이가 없는 경우보다 바이러스 반응률이 의미 있게 낮았다(58.8% vs. 72.1% vs. 82.2%, P=0.02).
3) 부작용 및 안전성
비대상성 간경변증 환자에서 아데포비어는 투약 48주 후 24%에서 신독성이 발생하여 엔테카비어 치료 시의 17%에 비하여 신기능 저하가 자주 발생하였다. 아데포비어 사용 후 발생한 Fanconi 증후군이 보고되었다. 28명의 환자를 분석 한 연구에 따르면, 남자(27예)에서 호발하였으며 평균 나이는 45.5세였다. 주증상은 근력 저하와 골통증이었는데 증상이 나타나기까지 아데포비어 투여 기간 중 간값은 54.8개월(16-100개월)이었다. 따라서 아데포비어를 장기간 사용하는 경우 위에서 언급한 신기능 외에도 혈청 인(phosphate)을 주기적으로 검사하고 환자에게 근력 저하, 골통증 등의 증상을 물어보는 것이 필요하다.
주사용 항바이러스제
(1) 페그인터페론 알파
인터페론은 바이러스 감염 시 면역세포에서 생산되어 분비되는 싸이토카인으로 항바이러스 효과와 면역조절 능력을 가지고 있다. 비록 정확한 기전은 명확히 밝혀져 있지 않지만, cccDNA와 바이러스 mRNA의 파괴, 바이러스 DNA 복제를 억제하는 역할과 바이러스에 감염된 간세포에 대한 면역반응을 효과적으로 조절하는 역할을 가지고 있다. 1970년대 최초로 주사제로 개발된 인터페론 알파 (interferon α)에 뒤를 이어 polyethylene glycol (PEG) 분자가 결합된 페그인 터페론 알파(pegylated interferon α)가 개발되었다. 이 약제는 반감기가 길어서 투여 횟수가 주 1회로 줄어 사용이 수월하며, 치료 효과는 기존의 인터페론 알 파에 비하여 높아졌다. 현재 만성 B형간염의 치료제로 두 종류의 페그인터 페론 알파가 사용되고 있는데, 40 kDa의 PEG가 결합된 것이 페그인터페론 알파 2a이며, 12 kDa의 PEG가 결합된 것이 페그인터페론 알파 2b이다.
페그인터페론의 가장 큰 장점은 치료 기간이 1년으로 정해져 있으며, 치료 종료 후 1년째 HBsAg 소실률이 2-7%이며, 5년째 12%까지 증가한다. 최근 경구용 항바이러스제의 강력한 효과로 인하여 페그인터페론 단독 치료에 대한 보고가 감소하였으나, 경구용 항바이러스제의 경우 장기간의 투약이 필요하다는 단점과 HBsAg 소실의 빈도가 낮은 단점을 극복하기 위하여 페그인터페론으로 교체하거나, 추가 치료 시 HBeAg 혈청전환과 HBsAg 소실을 기대하는 연구가 보고되고 있다.
1) 치료 효과
HBeAg 양성 만성 B형간염: 814명을 대상으로 48주간 페그인터페론 알파 2a 180 μg 단독투여군, 페그인터페론 알파 2a와 라미부딘 100 mg의 병합투여군 그리고 라미부딘 단독투여군을 비교 평가한 3상 연구에서 이 연구의 일차 유효성 평가변수인 치료 종료 후 6개월 시점의 HBeAg 혈청전환율은 각각 32%, 27%, 19%였으며, 바이러스 반응률(HBV DNA <100,000 copies/mL)은 각각 32%, 34%, 22%였다. 이차 유효성 평가 변수인 지속적인 바이러스 불검출률(HBV DNA <400 copies/mL)은 각각 14%, 14%, 5%로 페그인터페론 알파 2a 단독 또는 라미부딘 병합투여군이 라미부딘 단독투여군에 비하여 유의하게 우수한 성적 을 보였다. HBsAg 혈청전환율은 각각 3.0%, 3.0%, 0%였다.
HBeAg 음성 만성 B형간염: 537명을 대상으로 48주간 페그인터페론 알파 2a 180 μg 단독투여군, 페그인터페론 알파 2a와 라미부딘 100 mg의 병합투여군 그리고 라미부딘 단독투여군을 비교 평가한 연구에서 이 연구의 일차 유효성 평가변수인 치료 종료 후 6개월 시점의 ALT 정상화율은 각각 59%, 60%, 44%였으며, 바이러스 반응률(HBV DNA <20,000 copies/mL)은 각각 43%, 44%, 29%였다. 이차 유효성 평가변수인 지속적인 바이러스 불검출률(HBV DNA <400 copies/mL)은 각각 19%, 20%, 7%로 페그인터페론 알파 2a 단독 또는 라미부딘 병합투여군이 라미부딘 단독투여군에 비하여 유의하게 우수한 성적을 보였다. HBsAg 혈청소실률 은 4.0%, 2.8%, 0%였고, 혈청전환율은 각각 2.8%, 1.7%, 0%였다.
대상성 간경변증: HBeAg 양성 환자에서 52주간의 페그인터페론 알파 2b 단독 또는 라미부딘 병합 치료를 한 70명의 대상성 간경변증(Ishak 섬유화 점수 4-6 점) 환자를 간경변증이 없는 169명의 만성 간염 환자와 비교하였을 때 이 연구의 평가지표인 혼합 반응률(HBeAg 혈청전환과 HBV DNA의 10,000 copies/mL 미만)은 간경변증 환자에서 유의하게 좋은 치료 성적을 나타냈다(25% vs. 12%, P=0.02).347 Ishak 섬유화 점수가 1점 이상 호전된 환자도 간경변증 환자가 간경변증이 없는 만성 간염 환자에 비하여 통계적으로 유의하게 많았다(66% vs. 26%, P<0.001). 혈소판 감소증, 피로감 등의 발생 빈도는 간경변증 환자에서 유의하게 높았지만, 약물 용량 조절이나 치료 중단의 발생 빈도는 대상성 간경변증군과 단순 만성간염군 간에 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다.
비대상성 간경변증: 비대상성 간경변증 환자에서 페그인터페론 알파 치료는 감염 및 간기능 상실로 인한 사망이 초래될 수 있어 금기이다.
2) 부작용 및 안전성
인터페론 및 페그인터페론 알파 치료의 부작용은 비슷하며 초기 부작용으로 발열, 오한, 전신무력감, 식욕부진, 오심 및 근육통, 탈모 등이 있다. 이러한 증상은 거의 모든 환자에서 투여 용량에 비례하여 나타나는데 치료 초기에 가장 심하며 일반적으로 치료를 중단하면 사라진다. 장기 투여로 인한 부작용으로는 우울, 불 안, 골수기능 감소 및 자가면역질환의 발생 등이 있다. 약 3-10%에서는 간염의 급격한 악화, 급성 세균감염, 심한 우울이나 불안, 정신이상 등의 심한 부작용으로 치료를 중단하는 경우도 있다.
권 고 사 항
1. 경구용 항바이러스제 중 내성발현에 대해 유전자 장벽이 높은 약제로 엔테카비어, 테노포비어DF, 테노포비어AF, 베시포비어가 있다. (A1)
치료 반응의 정의
(1) 경구용 항바이러스제
바이러스 반응(virologic response)은 혈청 HBV DNA가 real-time PCR 검사법으로 검출이 되지 않는 경우를 말한다(Table 6). 지속 바이러스 반응 (maintained virologic response)은 추적 관찰 기간 중 바이러스 반응이 도달한 이후 혈청 HBV DNA 미검출 상태가 지속되는 경우를 뜻한다. 부분 바이러스 반응(partial virologic response)은 혈중 HBV DNA가 감소하였으나, realtime PCR 검사법으로 바이러스가 검출되는 경우를 말한다. 약제에 순응도가 높은 환자에서 낮은 유전자 장벽을 가지고 있는 라미부딘, 텔비부딘과 같은 약제의 경우에는 치료 시작 후 24주째에, 엔터카비어, 테노포비와 같이 높은 유전자 장벽을 가지고 있는 약제의 경우 48주에 바이러스가 검출되는지에 따라 평가할 수 있다. 혈청 반응(serologic response)은 HBeAg 양성 만성 간염에서 HBeAg 혈청소실 또는 전환이 일어났을 경우를 HBeAg 혈청 반응으로 말하며, HBsAg이 혈청소실 또는 전환이 일어났을 경우에는 HBsAg 혈청 반응으로 말한다. 바이러스 돌파(virologic breakthrough)는 항바이러스 치료 중 가장 낮게 측정된 혈청 HBV DNA보다 1 log10 IU/mL(10 copies/mL) 이상 증가하였을 경우이거나 미검출 상태에서 다시 HBV DNA가 혈청에서 검출되는 것으로 정의되며 보통 생화학 돌파(biochemical breakthrough)에 선행한다. 생화학 반응(biochemical response)은 ALT가 정상 상한치 이내로 정상화되는 것이며, 생화학 돌파는 항바이러스 치료 중 정상화되었던 ALT가 다시 정상 상한치 이상으로 상승하는 것이다. 유전자형 내성(genotypic resistance)은 항바이러스제에 대한 내성을 보이는 돌연변이 바이러스가 환자의 혈청에서 발견되는 것이고, 표현형 내성(phenotypic resistance)은 발견된 돌연변이 바이러스의 약제에 대한 감수성 저하를 in vitro 검사에서 확인하는 것이다. 교차 내성(cross resistance)은 한 가지 약제에 의해 유발된 내성 변이가 노출된 적이 없는 다른 약제에도 감수성 저하를 보이는 경우이다. 경구용 항바이러스제 내성은 HBV의 아미노산 서열의 치환이 일어나 해당 약제에 대한 감수성이 떨어지는 것이다.
(2) 페그인터페론 알파
일차 무반응(primary non-response)은 페그인터페론 알파를 3개월 투여한 후에도 혈청 HBV DNA가 1 log10 IU/mL 이상 감소하지 않는 경우이다. 바이러스 반응(virologic response)은 페그인터페론 알파 투여 후 6개월 이후 또는 치료 종료시에 혈청 HBV DNA가 2,000 IU/mL 이하로 감소된 경우이며, 치료 종료 6개월 이후에도 HBV DNA가 2,000 IU/mL 이하로 유지되는 경우에는 지속 바이러스 반응(sustained off-therapy virologic response)으로 정의한다. 혈청 반응은 HBeAg 양성 만성 간염에서 HBeAg 혈청소실 또는 전환이 일어났을 경우를 HBeAg 혈청 반응으로 말하며, HBsAg이 혈청소실 또는 전환이 일어났을 경우에는 HBsAg 혈청 반응으로 말한다.
치료 반응 예측인자
(1) 경구용 항바이러스제
치료 전 ALT 농도, HBV DNA 농도, HBeAg 여부 그리고 HBsAg 농도 등이 치료 반응 예측인자이다. HBeAg 양성 간염에서 HBeAg 혈청전환을 예측하는 인자로는 HBV DNA 농도, ALT, 간생검에서의 심한 염증 소견, 지속 바이러스 반응 등이 있다. 라미부딘,아데포비어,텔비부딘 등 낮은 유전자장벽의 약제를 사용하는 경우에는치료시작 후 6-12개월째의 바이러스 반응도 향후 치료 반응을 예측할 수 있는 인자였다. 엔테카비어 치료 중에는 유전자형 A형 혹은 D형, 남자, 백인, 치료 종료 후 24주째 바이 러스 반응(<300 copies/mL)이 지속적으로 유지되는 경우가 HBsAg 혈청소실률이 높았다. 테노포비어DF 치료 중에는 HBeAg 양성 환자에서 백인, 감염 기간이 4년 이하인 경우, 유전자형이 A형 또는 D형인 경우 HBsAg 소실률이 높았으며, 치료 중 예측인자로 는 24주 치료 기간에 HBsAg 정량치가 1 log10 IU/mL 이상 감소하는 경우였다. 아시아인의 경우 치료 전 바이러스량이 높은 경우(HBV DNA ≥9 log10 copies/mL), 바이러스 반응까지 도달하는 시간이 오래 걸리는 경향이 있었다. HBV 유전자형은 경구용 항바이러스제에대한치료 반응에영향을끼치지않는다.
(2) 페그인터페론 알파
페그인터페론 알파의 치료 효과는 HBV 유전자형에 따라 차이가 나며, 유전자형 A형, B형에서 C형, D형보다 HBeAg 혈청전환 및 HBsAg 혈청소실 등 치료 반응이 더 양호하다. 우리나라는 거의 모든 HBV가 유전자형 C형으로, 페그인터페론 알파의 치료를 고려할 때는 이러한 점이 고려되어야 한다. HBeAg 양성 만성 간염에서 HBeAg 혈청전환을 예측하는 치료 전 예측인자로는 높은 ALT, 낮은 혈중 HBV DNA, 간생검에서 간실질의 심한 염증 소견, HBV 유전자형이다. HBeAg 음성 환자에서는 치료 전 높은 ALT, 낮은 혈청 HBV DNA, 젊은 연령, 여자에서 좋은 치료 반응을 기대할 수 있다고 보고되었다. 페그인터페론 치료를 시작한 경우에는 치료 12-24주의 HBV DNA 농도, HBeAg 역가, HBsAg 농도 등을 통해 치료 반응을 예측할 수 있다.
경구용 항바이러스
항바이러스 치료 중 지속적인 바이러스 증식은 간염의 진행과 약제 내성 돌연 변이 발생의 위험인자이다. 치료 중 HBV DNA의 모니터링을 통하여 바이러스 반응을 확인하고 이를 통하여 치료 전략을 수정할 수 있으므로 치료 중 혈청 HBV DNA는 1-6개월마다 측정해야 한다. 치료 중 HBV DNA가 2,000 IU/mL 이하라 하더라도 지속적으로 또는 간헐적으로 검출되는 환자는 지속적으로 불검출되는 환자에 비하여 간세포암종의 발생률이 높으므로 주의 깊은 경과 관찰이 필요하다. 따라서 바이러스 반응이 나타난 이후에도 계속 3-6개월마다 HBV DNA를 측정한다. 혈청 HBV DNA는 real-time PCR법으로 검출되지 않는 범위(10-15 IU/mL 이하)까지 감소시키는 것을 권장한다.
HBsAg 정량치는 페그인터페론 알파로 치료하는 경우보다 경구용 항바이러스제로 치료할 경우 감소 정도가 낮지만 치료 중 HBV DNA 감소 정도는 HBsAg 감소 정도에 비례한다. 치료 시작 시점에서 HBsAg 정량치가 낮았거나, 24주 치료 후 HBsAg 정량치가 빨리 감소하는 것은 바이러스 반응의 좋은 예측인자로 보고되었고, 치료 시작 시점에서 HBsAg <1,000 IU/mL인 경우와 HBsAg 정량치의 감소가 연간 >0.166 log10 IU/mL인 경우가 각각 HBsAg 혈청 전환과 관련 있다. 또한, 치료 종료 시점에 10-200 IU/mL 정도의 낮은 HBsAg 수치를 보이는 경우 약제 종료 후 지속적인 바이러스 반응과 HBsAg 소실과 연관된다고 알려져 있어 경구용 항바이러스제 치료 중 모니터링에 있어서도 HBsAg 정량검사는 도움이 된다.
경구용 항바이러스제를 사용하고 있는 동안 바이러스 돌파(virologic breakthrough)가 나타나면 환자의 약물에 대한 순응도 확인 및 약물에 대한 내성검사를 시행하고 그에 따른 구제요법 등이 고려되어야 한다(Fig. 3). 경구용 항바이러스제는 대부분 신장으로 배설된다. 따라서 신장기능이 감소되어 있는 환자에서는 용량 조절이 필요하다(신기능 이상편 참고). 특히 아데포비 어 또는 테노포비어DF를 투여 시 신기능 장애와 골밀도 감소를 야기하고 드물지만 Fanconi 증후군이 보고되어, 이들 치료를 받는 경우에는 정기적인 신장기능의 평가와 골밀도 검사가 필요하다. 엔테카비어는 암 발생에 미치는 영향을 알아보고자 시행된 대규모 장기 임상에서 암 발생과의 연관성은 발견되지 않았다. 텔비부딘에서 CK 상승이 관찰될 수 있으므로 CK 모니터링이 권장되 고, 클레부딘을 투여받는 환자에서는 CK 상승과 근병증 발생이 보고되므로, 관련 증상 확인과 CK 모니터링이 필요하다(Fig. 3).
페그인터페론 알파(pegylated interferon alpha)
페그인터페론 알파로 치료하는 경우 부작용 추적을 위하여 CBC 및 ALT를 매월 측정하는 것이 권장된다. 항바이러스 치료 중 HBV DNA의 모니터링을 통하여 바이러스 반응을 확인하고 이를 통하여 치료 전략을 수정할 수 있으므로 혈청 HBV DNA는 치료 시작 후 1-3개월 간격으로 검사한다. 치료 경과 중에 real-time PCR 검사법으로 혈청 HBV DNA가 불검출되는 경우는 HBsAg 소실까지 이르게 될 가능성이 높다. HBeAg 양성 환자에서는 HBeAg 소실/전환을 확인하기 위하 여 HBeAg과 anti-HBe는 치료 시작 후 6개월, 1년 그리고 치료 종료 6개월 후에 측정한다.
페그인터페론 알파 치료 중 HBsAg 정량치는 HBV DNA 결과와 함께 치료 반응을 예측하는 주요한 인자이다. 따라서, 치료 반응 예측을 위하여 페그인터페론 알파 치료 시작 전과 시작 후 12주 및 24주의 HBsAg 정량검사를 시행한다. 페그인터페론 알파 치료 기간 동안 동반될 수 있는 합병증은 방문 시 매번 모니터링한다.
권 고 사 항
1. 경구용 항바이러스제 치료 중에는 간기능검사 및 혈청 HBV DNA를 1-6개월 간격으로 검사하고 HBeAg/anti-HBe는 3-6개월 간격으로 검사할 수 있다. (B1) 또한, 치료 중에 반응 예측과 종료 시점 결정에 도움을 줄 수 있는 HBsAg 정량검사를 고려할 수 있다. (B2)
2. 페그인터페론 알파 치료 중에는 CBC 및 간기능검사를 매월, 혈청 HBV DNA를 1-3개월 간격으로, HBeAg/anti-HBe는 치료 시작 후 6개월, 1년 그리고 치료 종료 6개월 후에 검사할 수 있다. (B1) 치료 전, 치료 12주, 24주 그리고 치료 종료시 HBsAg 정량검사를 할 수 있다. (B1)
3. 바이러스 반응(virologic response)이 확인된 후에도 혈청 HBV DNA를 3-6개월 간격으로 지속적으로 측정할 수 있다. (B1)
4. 항바이러스 치료 시 각각의 약물 부작용에 대한 모니터링이 필요하다. (A1)
치료 종료의 임상적 지표
만성 B형간염 환자에서 간질환에 의한 사망률을 낮추고 생존율을 향상시키는 궁극적인 치료 목적에 도달하였음을 확인한 후 치료 종료를 결정한다는 것은 현실적으로 어렵다. 따라서 만성 B형간염 환자에서 치료의 종료를 고려하고자 한다면 치료 목적을 잘 반영할 수 있으면서 치료 중 측정이 용이한 대체지표의 변화를 치료 목표로 삼아 종료 시점을 선택하는 것이 대안이 될 수 있다. 임상에서는 ALT 정상화, 혈청 HBV DNA의 불검출, HBeAg의 혈청소실 및 전환, HBsAg 혈 청소실 및 전환 등을 치료 목표로 이용하고 있다. 다만, 간경변증 환자에서는 치료 종료 후 재발 시 이로 인하여 심각한 간부전의 위험 부담이 있어 약제의 종료는 권고하지 않는다. 페그인터페론은 48주간 투여하는 것이 표준 치료 기간이다. 다만, HBeAg 음성 만성 B형 간염에서 연장 투여가 좀 더 효과적이라는 보고도 있다.
(1) ALT 정상화
만성 B형간염 치료에서 ALT의 정상화는 간내 염증 반응의 감소를 반영하는데 대부분 HBV DNA 불검출에 수반되어 나타나며, 임상적인 악화를 감소시킨다. 또한 치료 중 ALT의 정상화는 간경변증의 호전을 반영하기도 하므로 치료 목적을 반영할 수 있는 지표의 하나로 고려할 수 있다. 하지만, 정상 ALT를 지속적으로 보이는 환자의 14-40%에서 F2 이상의 섬유화를 가지고, 비알콜성 또는 알코올성 지방간 등 ALT에 영향을 미치는 다양한 인자들이 있어, ALT 정상화만을 치료 종료의 목표로 삼는 데는 제약이 따른다.
(2) HBV DNA 불검출
만성 B형간염의 자연 경과에서 질병 진행과 장기 경과를 반영하는 가장 강력한 지표는 HBV DNA 수치이다. HBV DNA 수치는 일반적으로 만성 B형간염 환자에서 조직학적 활성도를 반영하며, HBV DNA가 낮은 환자에서 비대상 악화가 적고 생존율은 높다. 항바이러스 치료는 HBV DNA를 감소시키고 이에 비례하여 조직학적 개선을 이룰 수 있으며, 이를 통하여 간질환의 진행과 악화를 줄이고 간세포암을 예방하므로, HBV DNA는 치료 목적을 반영하는 유용한 대체지표이다. HBeAg 음성 만성 B형간염 환자에서 장기간의 HBV DNA 불검출이 유지되는 경우 종료하더라도 바이러스 반응이 유지되고 HBsAg 소실도 높게 나타나므로, 장기간의 HBV DNA 불검출을 목표로 종료가 가능하다는 견해도 있다. HBV DNA 수치는 낮을수록 좋다고 알려져 있으나, HBV DNA 수치가 60-2,000 IU/mL인 경우 HBV DNA가 불검출되는 환자와 유사한 간경변증, 간세포암의 발생을 보여 대체지표로서 HBV DNA 수치 기준에 대한 증거가 부족하다. 또한 치료를 종료하였을 때 대부분의 환자에서 HBV DNA가 다시 검출되는 양상을 보이므로 HBV DNA 불검출만을 치료 종료의 목표로 삼는데는 어려움이 있다.
(3) HBeAg의 혈청소실 혹은 혈청전환
HBeAg 양성 환자에서 HBeAg 혈청전환은 ALT의 정상화와 조직 소견의 호전을 반영하며 항바이러스 치료에 의한 HBV DNA 감소 정도와 비례하여 나타나고 HBeAg 혈청전환이 일어난 후에는 HBsAg 혈청소실도 연간 1.15%로 증가 한다. 또한 HBeAg 혈청소실/전환을 보인 환자는 HBeAg이 지속되는 환자에 비하여 간경변증, 간세포암종의 발생률 및 생존율의 호전을 보이고 인터페론 치료 후 혈청소실/전환을 얻은 환자는 간경변증 및 간세포암종 등의 합병증 발생이 감소되고 생존율이 증가되므로 HBeAg 양성 환자에서 HBeAg 혈청소실/ 전환은 치료 목적을 반영할 수 있는 대체지표의 하나로 고려할 수 있다. 하지만 HBeAg 혈청전환을 보인 후에도 24%에서 HBeAg 음성 간염이 일어나고 항바이러스 치료로 HBeAg 혈청소실/전환이 일어난 후 치료를 종료해도 재발률은 높아 HBeAg 재출현 또는 HBV DNA의 증가가 상당수에서 나타나므로 HBeAg 혈청소실/전환만을 치료 종료의 목표로 삼는 데는 한계가 있다. 다만, HBeAg 혈청소실/전환이 일어난 후 충분한 기간 동안 치료를 유지한 후에 치료를 종료하는 경우에는 재발의 위험을 줄일 수 있다고 알려져 있다.
(4) HBsAg의 혈청소실
HBsAg 수치는 만성 B형간염 환자의 자연 경과를 잘 반영하고 간내의 cccDNA의 수치와도 비례한다. HBsAg 수치는 항바이러스 치료로 감소하며 HBeAg 소실을 반영한다. 간경변증 발생 전에 HBsAg 자연 소실이 일어나는 환자에서는 간경변증, 간세포암종이 발생하지 않았다는 보고가 있고 HBsAg 소실이 50세 이전에 일어나면 간세포암종의 발생이 감소된다고 알려져 있다. 항바이러스 치료를 통하여 HBsAg 소실 혹은 전환이 일어나는 환자에서 일부가 일시적인 HBsAg 재출현이나 HBV DNA의 검출이 있으나 대부분의 환자는 HBsAg 소실과 HBV DNA 불검출을 유지한다고 보고되었고 간세포암종의 발생도 HBsAg 소실을 보이지 않은 환자에 비하여 낮으므로 HBsAg 소실 혹은 전환은 치료 목적을 잘 반영하는 가장 좋은 임상적인 치료 목표라 할 수 있다. 따라서, HBsAg 소실 혹은 혈청전환 후 항바이러스 치료를 종료할 수 있다. 최근 HBsAg 소실 후 6-12개월 이상 치료를 유지한 후 항바이러스 치료를 종료하면 HBsAg의 재양전을 피할 수 있다고 보고되었다. 하지만 HBsAg 소실은 매우 드물어서 경구용 항바이러스제에서 HBsAg 수치의 감소 양상으로 추산할 때 50년 이상 장기간의 치료가 필요하다고 보고된 바 있고 HBsAg 소실 후에도 간세포암종의 발생 위험은 상존하여 감시검사가 필요하며 HBsAg 소실이 HBV DNA 불 검출에서 기대되는 장기적인 임상 경과의 예후를 더 향상시키는지는 불분명하다는 한계는 있다.
항바이러스 치료 종료 후 모니터링
항바이러스 치료 후 치료 반응이 지속되기도 하지만 일부에서는 재발하는 경우가 있다. 따라서 치료 반응 지속 및 재발 여부, 간기능 상태 등을 알아보기 위하여 정기적인 간기능검사, HBeAg, anti-HBe, HBV DNA 등에 대한 추적검사 및 경과 관찰이 필요하다. HBsAg 소실이 일어나지 않은 환자에서는 HBsAg 정량적 검사를 통하여 HBsAg의 감소와 소실 여부를 추적하는 것이 필요하다. HBsAg의 소실이 있다 하더라도 드물게 재양전의 가능성이 있으며 간세포암종의 발생이 가능하므로 HBsAg과 anti-HBs 검사를 추적하고 지속적인 간암 감시검사를 시행하는 것이 필요하다.
권 고 사 항
1. 만성 B형간염 환자에서 HBsAg 소실이 이루어진 후 경구용 항바이러스제 치료 종료를 권장한다. (A1)
2. HBeAg 양성 만성 B형간염 환자에서는 HBV DNA 불검출 및 HBeAg 소실 또는 혈청 전환이 이루어진 후 12개월 이상 경구용 항바이러스제를 투여한 후 종료를 고려할 수 있다. (B2)
3. 간경변증 환자에서는 장기간의 치료를 고려하고 비대상성 간경변증 환자에서는 경구용 항바이러스제 치료를 중단하지 않는다. (B1)
4. 페그인터페론 알파는 48주 투여한다. (A1)
5. 항바이러스 치료 종료 후 1년간은 간기능검사, 혈청 HBV DNA 측정을 1-6개월 간격으로 하고 HBeAg/anti-HBe는 3-6개월 간격으로 검사할 수 있다. 1년이 경과한 후에 반응이 유지되는 경우 간기능검사, 혈청 HBV DNA 측정을 3-6개월, HBeAg/ anti-HBe는 6-12개월 간격으로 할 수 있다. (B1)
6. 항바이러스 치료 종료 후 바이러스 반응이 유지되는 경우 HBsAg/anti-HBs를 추적하여 HBsAg 소실, 유지, 재양전 여부를 확인할 수 있다. (B1)
항바이러스 내성 발생은 초치료 약제로서 엔테카비어와 테노포비어(테노포비어 DF 및 테노포비어AF 모두 포함) 등 유전자 장벽이 높은 약제를 사용한 이후에는, 과거에 비하여 그 위험성이 많이 감소하였지만 여전히 치료의 성패를 좌우하는 중요한 요소이다. 항바이러스제 내성이 발생할 경우 억제되던 HBV 증식이 다시 활발해지고 이에 따라 호전을 보이던 혈청 간효소 수치가 증가하며 간질환이 다시 진행하게 되므로 이를 조기에 발견하여 적절하게 대처하는 것이 매우 중요하다.
항바이러스 내성의 발생 기전 및 정의
인체 내에서의 HBV는 하루에도 10^11 virion 이상이 새로 만들어지며 자연 상태에서도 바이러스 증식 도중에 수많은 돌연변이가 발생하게 된다. HBV의 돌연 변이는 preS/S, polymerase, precore/core, X 등 4개의 해독틀(open reading frame, ORF) 모두에서 발생할 수 있다. 이 중, 여러 항바이러스제의 타겟이 되 는 polymerase ORF에 생긴 돌연변이 가운데 항바이러스제 영향 아래에서도 증식능이 있는 것들은 선택되어서 그 비율이 증가하여 우종이 된다. 최초 발생하는 내성 변이는 증식능이 저하되어 있기는 하지만 시간이 지남에 따라 보상 변이 (compensatory mutation)가 추가로 발생하면서 증식능이 야생종(wild-type) 수준으로 회복하게 된다. 특정 변이종 선택에는 증식능뿐만 아니라 투여되고 있는 약제에 대한 저항성도 큰 영향을 미치는데 저항성이 강할 경우 해당 약제가 변이종 바이러스의 증식을 억제하지 못한다. 항바이러스제의 유전자 장벽은 해당 약제에 대한 내성을 나타내기 위하여 필요한 바이러스 유전자 변이의 개수로서 유전자 장벽이 높을수록 내성 발생 가능성이 적어진다. 또한 약제의 바이러스 증식 억제능(antiviral potency)도 항바이러스 내성 발생에 크게 영향을 미친다. 따라서 바이러스 증식 억제능이 높고 유전자 장벽이 높은 경구용 항바이러스제(엔테카비어, 테노포비어)나 페그인터페론 알파를 첫 치료 약제로 사용하는 것이 중요하며 그렇지 않은 다른 약제를 사용한 적이 있거나 사용하고 있는 경우에는 내성 발생에 대한 면밀한 관찰이 필요하다.
약제별 내성 변이
HBV의 경구용 항바이러스제로 사용되는 핵산유사체는 뉴클레오시드 유사체로 크게 L-뉴클레오시드 유사체 계열(라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘)과 cyclopentane 계열(엔테카비어) 그리고 뉴클레오티드 유사체인 acyclic phosphonate 계열(아데포비어, 테노포비어, 베시포비어)로 분류할 수 있다. 이들 약제들은 각각 특징적인 내성 돌연변이들이 하나의 약제에 대한 내성이 또 다른 약제에 대한 내성(교차 내성)을 보일 수 있다. 뉴클레오시드와 뉴클레오티드 유사체 사이에서는 교차 내성이 확인된 경우는 드물다. 현재까지 알려져 있는 약제 별 내성 돌연변이의 종류와 빈도 아래 Table 7 및 Table 8과 같이 정리할 수 있다.
(1) 뉴클레오시드 유사체
1) L-뉴클레오시드 유사체 (라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘)
라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘은 모두 L-뉴클레오시드 계통의 약제로 역전사 효소(reverse transcriptase, RT) 204번 코돈에 생기는 rtM204V/I 변이가 일차 내성 변이이다. rtM204V/I 변이는 야생종에서 rt204번 코돈의 methionine (M)이 valine (V) 또는 isoleucine (I) 등으로 치환된 것으로 과거에는 YMDD 변이로 불리기도 하였다. 라미부딘 투여 시에는 rtM204I와 rtM204V 변이가 모두 발생하지만 텔비부딘이나 클레부딘 투여 중 발생하는 주변이는 rtM204I이다. rtM204V 변이는 대개 rtL180M 변이를 동반 하지만 rtM204I 변이는 대개 단독으로 발생한다. rtM204I/V 변이 모두 뉴클레오시드 유사체에 감수성이 있으나 엔테카비어에는 감수성이 8배 감소한다. rtA181T 변이는 라미부딘 내성 환자의 5% 정도에서 발견되고 텔비부딘과 클레부딘에도 감수성 저하가 확인되었다. 이 변이는 아데포비어에 대하여 교차 내성을 보이나 엔테카비어에는 감수성이 유지된다.
2) Cyclopentene (엔테카비어)
엔테카비어 내성 발생은 두 단계의 과정을 거친다. 즉, 라미부딘 내성 변이인 rtL180M+rtM204V에 뒤따라 엔테카비어에 대한 일차 내성 변이인 rtT184L/F/ A/M/S/I/C/G, rtS202G/I/C, rtM250V/I/L 등 추가적인 변이가 더해지면 엔테카비어에 대한 감수성이 현저히 감소한다. rtI169T는 보상성 변이로서 rtT184, rtS202, rtM250 변이의 엔테카비어에 대한 저항성을 크게 증가시킨다. 엔테카비어에 대한 내성이 발현하기 위해서는 여러 개의 RT 유전자 염기서열의 변화를 필요로 하므로 유전자 장벽이 높아 초치료 환자에서는 드물게 관찰되지만 기존에 라미부딘에 대한 내성이 발생한 환자에서 엔테카비어의 유전자형 내성은 5년에 51%로 비교적 빈번한 편이다. 아울러 과거 내성이 생기지 않았더라도 라미부딘에 노출된 것만으로도 엔테카비어 내성 발생의 위험성은 증가되어 첫 치료 시점부터 유전자 장벽이 높은 약제를 사용하는 것이 중요하다.
(2) 뉴클레오티드 유사체
1) 아데포비어
아데포비어는 rtN236T와 rtA181V/T가 일차 내성 변이이다. 아데포비어 내성 변이 중 rtN236T 변이의 아데포비어에 대한 저항성은 야생종의 7-10배 수준이며 rtA181V/T는 이보다 낮은 2.5-5배의 저항성을 보인다. rtA181T의 경우 라미부딘 치료 시에도 관찰될 수 있으며 라미부딘과 아데포비어로 병합 치료를 받는 환자에서도 종종 발견된다.
2) 테노포비어
과거 rtA194T가 rtL180M+rtM204V와 같이 발생할 경우 6.9-10배 이상 테노포비어에 대한 감수성 감소가 있는 것으로 보고되었다. rtS78T/sC69*가 테노포비어 감수성을 1.6배 저해하는 것이 보고되었으나, 임상적인 의미는 확인이 필요하다. 최근 국내에서 테노포비어DF 치료 중 바이러스 돌파현상이 나타난 환자들의 혈청에서 검출된 HBV에서 공통적으로 새로운 돌연변이가 발견되었고, 실험실적인 표현형 내성 연구에서 이들 새로운 돌연변이 중 세 가지 (rtS106C+rtH126Y+rtD134E)와 기존에 보상 변이로 알려져 있던 rtL269I가 더 해질 경우 테노포비어에 대한 저항성을 15.3배 증가시킴이 확인되었다.
3) 베시포비어
현재 국내외에서 진행되었던 다기관 임상 연구에서 약제 순응도가 떨어진 환자에서 바이러스 돌파 현상이 관찰되었지만, 베시포비어의 내성과 관련된 바이러스 변이는 관찰되지 않았다.
한번 아미노산 변이가 생긴 바이러스의 염기서열은 추가적인 변이 발생이용이 해지며 교차 내성을 유발하므로 이어서 사용하게 되는 항바이러스제의 선택 범위 및 치료 결과를 크게 제한하게 된다. 또한, 교차 내성이 없는 약제로 교체한다고 해도 후속 약제의 내성 발생률은 초치료의 경우보다 대개 높은 수준으로 증가한다. 따라서 최초 항바이러스 치료 시 내성 발생 가능성이 적은 약제를 선택하는 것이 내성 돌연변이 발생을 예방하는 데 있어 가장 중요한 출발점이 된다.
규칙적인 약제 복용에도 불구하고 바이러스 돌파가 발생할 경우에는 항바이러스 내성검사를 실시하여야 하며 유전자형 내성이 확인될 경우 추가적인 임상적 악화가 발생하기 전에 조기에 구제 치료를 하는 것이 필요하다. 각각의 경우에 있어서 추천되는 약제는 Table 9와 같이 정리할 수 있다.
뉴클레오시드 내성의 치료
라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘, 엔테카비어 등 뉴클레오시드 계열의 약제의 내성에서는 테노포비어 단독 치료로 변경하는 것이 가능하다. 라미부딘 내성이 있는 환자군에서 테노포비어DF 단독 치료의 경우 96주째 혈청 HBV DNA 불검 출률(<69 IU/mL)이 85.8%로 테노포비어DF/엠트리시타빈 병합 치료의 83.5% 와 유의한 차이가 없었다. 텔비부딘과 클레부딘은 내성 치료에 관한 자료가 부족하지만 내성 돌연변이가 매우 유사하여 라미부딘 내성에 준하여 치료하는 것이 추천된다. 엔테카비어 내성 환자에 대한 국내 연구에서는 테노포비어DF 단독요법이 48주째 혈청 HBV DNA 불검출률(<15 IU/mL)이 71%로 테노포비어DF/엔테카비어 병합요법의 73%에 비하여 유의한 차이가 없었으며, 다른 연구에서도 24개월째 혈청 HBV DNA 불검출률(<20 IU/mL) 85.4% vs. 89.2%로 차이가 없었다. 하지만, 내성 치료 전 고바이러스혈증(HBV DNA >4 log)에서는 테노포비어DF/엔테카비어 병합요법이 테노포비어DF 단독요법에 비하여 바이러스 반 응이 더 우월하였다.
뉴클레오티드 내성의 치료
뉴클레오티드 계열인 아데포비어 내성 만성 B형간염에 대해서 테노포비어 단독 치료로 전환하거나 테노포비어/엔테카비어 병합 치료로 전환을 추천한다. 아데포비어 내성 돌연변이 가운데 rtN236T는 테노포비어에 대한 감수성이 실험실적으로는 저하되는 것으로 보고되었으나 임상적으로는 감수성이 있는 것으로 평가 된다. 아데포비어에 내성을 가지거나 효과가 없는 환자에서 테노포비어DF 단독과 테노포비어DF/엠트리시타빈 병합 치료의 전향적 무작위 연구를 살펴보면 투약 168주째 혈청 HBV DNA 불검출률(<69 IU/mL)이 각각 82%, 84%로 양 군의 차이가 없다고 보고하였다. 하지만 위의 연구에서 아데포비어 내성 돌연변이가 확인된 경우는 27.6%에 불과하였다는 점에서 해석에 주의를 요한다. 최근, 아데포비어 내성이 확인된 환자에서 이루어진 국내의 전향적 무작위 연구에서 48주후 혈청 HBV DNA 불검출률(<15 IU/mL)은 테노포비어DF 단독에서 62.0%, 테노포비어DF/엔테카비어 병합에서 63.5%로 테노포비어DF 단독 치료와 테노포비어DF/엔테카비어 병합 치료와 유사한 효과를 보였다. 이들 환자를 3년간 추적 관찰하였을 때 약제 조합 간에는 혈청 HBV DNA 불검출률에서는 차이가 없었다. 하지만, 소그룹 분석에서 rtN236T와 rtA181T/V 변이를 동시에 가지고 있는 경우가 단독 변이를 가지고 있는 경우보다 바이러스 반응이 의미 있게 낮아 추후 보다 장기간의 추적이 필요하다. 국내의 후향 연구 결과에서도 아데포비어 노출력이 테노포비어DF에 의한 바이러스 반응을 저해하는 것으로 보고되어, 아데포비어 노출력이 있거나 내성이 발생한 환자에서 테노포비어 단독 치료를 할 경우 면밀한 모니터링이 필요하겠다.
테노포비어 내성은 엔테카비어를 추가하는 것이 추천되지만, 엔테카비어 내성까지 동반한 경우는 현재로서는 뉴클레오티드/뉴클레오시드 항바이러스제로는 치료가 어려워서 향후 새로운 계열의 치료제가 필요하다.
다약제 내성(뉴클레오시드/뉴클레오티드 동시 내성)의 치료
다다약제 내성은 국제적으로 정의가 명확히 내려져 있지 않지만, 일반적으로 다른 계열의 두 가지 이상의 약제에 대한 내성변이를 경험한 경우를 말한다. 이는 과거 L-뉴글레오시드 유사체 내성에 대한 구조요법으로 사용한 아데포비어, 엔테카비어의 낮은 효과 그리고 순차적 단독 구조요법에 기인한 측면이 있다. 다약제 내성 치료에 대한 연구들은 대부분 대상 환자 수가 적고 내성 돌연변이가 균일하지 않으며 치료 약제들의 조합도 다양하여 아직까지 정립된 치료는 없으나 테노포비어 단독요법, 테노포비어/엔테카비어 병합요법, 혹은 아데포비어/엔테카비어 병합요법 등의 경구용 항바이러스제를 투약하는 것이 가장 많이 선택되는 방법이다. 과거 뉴클레오시드와 뉴클레오티드에 대한 내성을 모두 경험한 다약제 내성 환자 93명을 대상으로 한 국내 후향 연구에서 테노포비어DF/엔테카비어 병합 치료를 하여 6개월 후 혈청 HBV DNA 불검출률(<20 IU/mL) 63.6%를 보고하였 다. 또한, 다약제 내성 환자 64명을 대상으로 시행한 전향적 다기관 연구에서는 테노포비어DF/엔테카비어 병합 치료를 하여 48주 후 혈청 HBV DNA 불검출 률(<12 IU/mL) 62.5%로 보고하였다. 다약제 내성 환자를 대상으로 한 국내 후향적 다기관 연구에서는 테노포비어DF 단독 치료와 테노포비어DF/뉴클레오시드 유사체 병합 치료와 비교하였을 때 1년째 바이러스 반응률에는 차이가 없었다. 아울러 엔테카비어 또는 아데포비어에 내성을 보이는 환자에서 테노포비어DF 단독 치료와 테노포비어DF/엔테카비어 병합 치료를 비교한 48주 바이러스 반응률은 66.3% vs. 68.0%로 유의한 차이가 없었다. 이러한 점에서는 다약 제 내성 환자에서도 구제요법으로 테노포비어 단독 치료를 적용해볼 수 있겠다. 국내 후향 연구에서는 다약제 내성 환자에서 테노포비어DF 단독 치료에 대한 치료 반응 예측인자로 치료 전 혈청 HBV DNA가 높은 것을 제시하였다.
하지만 다약제 내성 환자에서 테노포비어 단독 치료에 대해서 최근 국내에서 테노포비어 내성 환자가 보고된 점과 위의 연구에서도 약 1/4의 환자에서는 치료 3년째까지 바이러스 반응에 도달하지 못하였던 점, 특히나 아데포비어 내성 환자에서는 그 효과가 감소하는 점 등에서 치료 반응에 대한 예측인자 규명 및 장기간 치료 효과에 대한 검증이 필요하겠다.
권 고 사 항
1. 경구용 항바이러스 치료 중에 바이러스 돌파가 발생하면 환자의 약물 순응도 확인 및 약제 내성검사를 시행해야 한다. (A1) 2. 내성 치료는 바이러스 돌파가 관찰되고 유전자형 내성이 확인되면 가급적 빨리 시작한다. (A1)
3. 라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘 등 뉴클레오시드 유사체 내성 만성 B형간염에 대해서 테노포비어 단독 치료로 전환한다. (A1)
4. 엔테카비어 내성 만성 B형간염에 대해서 테노포비어 단독 치료로 전환하거나, 테노포비어를 추가한다. (A1)
5. 아데포비어 내성 만성 B형간염에 대해서 테노포비어 단독 치료로 전환하거나 테노포비어/엔테카비어 병합 치료로 전환한다. (A1)
6. 테노포비어 내성 만성 B형간염에 대해서 엔테카비어를 추가한다. (B1)
7. 다약제 내성 만성 B형간염에 대해서 테노포비어/엔테카비어 병합 치료 또는 테노포비어 단독 치료로 전환한다. (A1)
B형간염 바이러스의 경구용 항바이러스제에 대한 내성 돌연변이는 일단 발생하면 치료가 어렵고 해당 약제를 중단하더라도 환자의 체내에서 사라지지 않고 남기 때문에 발생하기 전에 예방하는 것이 가장 중요하다. B형간염에 대한 항바이러스 치료 중 지속적인 바이러스 증식은 간염의 진행과 약제 내성 돌연변이 발생의 위험인자이다. 따라서, 치료 중 3-6개월 간격으로 민감한 real-time PCR 방법을 이용하여 혈청 HBV DNA를 측정하여 치료 반응을 평가하는 것이 필요하며, 바이러스 반응을 이룬 환자에서도 치료의 목표가 달성되어 약제를 중단할 수 있을 때 까지 3-6개월 간격으로 반응을 모니터링하면서 치료를 지속한다. 페그인터페론 치료 중 불충분한 반응을 보이는 경우는 조기에 약제 중단을 고려할 수 있다.
경구용 항바이러스제 치료 중 부분 반응에 대한 대처
부분 바이러스 반응의 대처에 대한 연구는 많지 않지만, 약제에 대한 부분 반응 여부 및 순응도를 평가하여 내성 장벽이 낮은 약제를 사용하고 있는 경우에는 교차 내성이 없고 내성 장벽이 높은 약제로 교체할 것을 권고한다(Fig. 3). 라미부딘 부분 반응 환자에서 엔테카비어 1 mg으로 교체 투여하는 전향적 무작위 연구에서 교체 96주에 혈청 HBV DNA 불검출률(<60 IU/mL)이 67.6%였다는 보고가 있으나, 라미부딘에 노출된 환자에서 엔테카비어는 내성 발생의 위험도가 높으므로 엔테카비어로의 교체 투여는 주의를 요한다. 테노포비어는 라미부딘 사용 경험이나 내성에 관계없이 우수한 항바이러스 반응을 보이는 것으로 보고되었다. 내성 장벽이 높은 약제인 엔테카비어 혹은 테노포비어에서는 부분 바이러스 반응이 있더라도 장기간 사용시에도 약제 내성 발생이 드물고 추가적인 바이러스반응을 보이는 경우가 있어 지속적으로 HBVDNA가 감소하는 경향을 보이고 있다면 약제 투약을 지속하며 추적 관찰할 수도 있다. 하지만, 투약 12개월 이후에도 HBV DNA 감소가 미미한 경우에는 약제를 교체 투여하거나, 특히 진행성 간질환 환자에서는 테노포비어/엔테카비어 병합 치료도 고려해 볼 수 있다(Fig. 3). 최근, 12개월 이상의 엔테카비어 치료에 부분 바이러스 반응을 보인 환자에서 테노포비어DF로 교체한 국내 전향적 무작위 연구에서 12개월 후 55%에서 혈청 HBV DNA 불검출률(<20 IU/mL)을 보고하였고(엔테카비어 유지군 20%), 한 메타분석에서도 테노포비어DF로 전환이 효과적이라는 보고가 있다. 테노포비어의 부분 반응 환자에 대한 적절한 치료 전략과 관련한 연구는 매우 제한적이다. 국내 연구에서 12개월 이상의 테노포비어DF 치료에 부분 바이러스 반응을 보인 환자를 3년까지 추적 관찰 하였을 때 90.2%에서 바이러스 반응을 보였다.
경구용 항바이러스제 치료 중 바이러스 반응에 도달한 이후의 고려 사항
엔테카비어 또는 아데포비어에 내성을 보이는 환자군에서 테노포비어DF 단독 치료와 테노포비어DF/엔테카비어 병합 치료를 비교한 전향적 무작위 배정 연구에서 테노포비어DF 단독 치료는 테노포비어DF/엔테카비어 병합 치료와 유사한 효과를 보였다. 이와 같은 연구를 근거로 내성 변이 바이러스에 대한 구제요법으로 테노포비어/엔테카비어 병합 치료 후 바이러스 반응을 보이는 환자에서 테노포비어 단독 치료 전환을 고려해 볼 수 있다. 만성 B형간염 치료가 현재로서는 장기간의 투약이 불가피하므로 병용투여에 대한 이득과 잠재적인 부작용 위험 및 비용 등을 균형있게 평가하여야 한다. 국내 후향 연구에서 내성에 대한 구제요법으로 테노포비어DF/엔테카비어 병합 치료를 시행한 76명의 환자를 테노포비어DF 단독 치료 전환하고 중앙값 2년간 추적 관찰하였을 때 모두 바이러스 반응을 유지한다고 보고하였다.
만성 B형간염 항바이러스 치료의 최종적인 목표는 HBsAg의 소실을 포함한 기능적 완치(functional cure)이다. HBsAg은 경구용 항바이러스제 치료만으로도 소실되는 경우가 있으나 연간 0.8% 정도로 매우 드물고, 대부분의 환자에서 항바이러스제 HBsAg 소실되려면 약 52.2년이 소요되는 것으로 추정되고 있다. 이에 경구용 항바이러스제와 인터페론 또는 백신 등을 병합 또는 순차적으로 사용하는 방법으로 치료 효과를 극대화하려는 다양한 시도들이 있다.
여러 무작위 대조군 연구에서 경구용 항바이러스제에 페그인터페론을 추가하거나 페그인터페론으로 변경하여 48주를 치료하였을 때 4-9.8%의 HBsAg 혈청 소실률을 보였고 이를 96주까지 연장하면 15.3%까지 혈청소실률이 증가하였다. 하지만, 다른 연구에서는 경구용 항바이러스제로 HBV DNA 불검출인 HBeAg 음성인 185명의 환자를 대상으로 페그인터페론 추가군 92명과 경구용 항바이러스제 유지군 93명에서 HBsAg 소실률이 7.8% vs. 3.2%로 통계적 차이를 보이지 않았다(P=0.15). 최근 국내에서 진행된 무작위 배정 대조군 연구에서 엔테카비어로 바이러스 반응을 보이고 HBsAg 정량치가 3,000 IU/mL 이하인 환자를 대상으로 48주의 페그인테페론 알파-2a 180 g/주 및 HBV 백신을 추가하였을 때 HBsAg 소실률 16.2%를 보고하기도 하였다. 하지만, 이러한 인테페론 및 백신을 이용한 추가적 치료가 HBsAg의 소실 가능성을 높여 줄 수 있는 수단이 될 수 있겠지만, 우리나라와 같이 유전자형 C형인 경우에는 경구용 항바이러스제와 인터페론 병합 또는 순차 치료가 단독 치료에 비하여 치료 이득이 분명 하지 않고 비용 및 부작용 발생 등을 고려하여 이러한 치료 전략을 적용하기 위해서는 향후 추가적인 연구가 필요하다.
페그인터페론 치료 중 불충분한 반응에 대한 대처
페그인터페론 치료 중 HBsAg 정량 검사 결과는 향후 치료 반응을 비교적 잘 예측하는 인자로, 중단 규칙(stopping rule)으로도 활용되고 있다. HBeAg 양성 환자의 경우 치료 12주째 HBsAg 정량검사에서 1,500 IU/mL로 감소하는 경우에는 치료 반응을 기대해 볼 수 있으며, 치료 시작 후 12주째 및 24주째까지도 20,000 IU/mL 이하로 감소하지 않는 경우 치료 반응이 거의 없어, 치료 중단이 고려된다. HBeAg 음성 만성 간염 환자에서는 치료 시작 후 12주째 HBV DNA가 2 log10 IU/L 이상 감소하는 경우, 치료 12주째 HBsAg 정량치가 10% 이상 감소하는 경우에는 치료 반응을 기대해 볼 수 있으며, 반면 HBsAg 정량치의 감소가 없으면서 HBV DNA 감소가 2 log10 미만인 경우 치료 반응이 없을 것으 로 예상할 수 있어 치료 중단이 고려된다.
권 고 사 항
1. 경구용 항바이러스제 치료 중 부분 바이러스 반응 환자는 약제 순응도를 면밀히 확인하여야 한다. (A1)
2. 부분 바이러스 반응 환자에서 내성 장벽이 낮은 약제를 사용 중인 경우에는 교차 내성이 없고 내성 장벽이 높은 약제로 전환한다. (A1)
3. 부분 바이러스 반응 환자에서 내성 장벽이 높은 약제를 사용하는 경우 3-6개월 간격으로 바이러스 반응을 모니터링하면서 치료를 지속할 수 있다. (B1) 단, 엔테카비어를 사용하고 있는 경우에는 테노포비어로 전환을 고려할 수 있다. (A2)
4. 페그인터페론 치료 시, HBeAg 양성 환자의 경우 24주째 HBsAg 정량치가 20,000 IU/mL 이하로 감소하지 않을 때, HBeAg 음성 환자에서는 치료 시작 12주째 HBsAg 정량치의 감소가 없으면서 HBV DNA의 감소가 2 log10 미만인 경우 치료 반응이 없을 것으로 예상하여 치료 중단을 고려한다. (B2)
간세포암종 환자
HBV 양성 간세포암종 환자에서 항바이러스 치료의 목표는, i) 우선적으로 HBV 증식을 억제하여 간질환의 진행을 억제함으로써 간세포암종에 대한 적극적인 치료를 가능하게 하는 것이며, ii) 또한 근치적 치료를 받은 환자에서 간암의 재발 위험을 줄이는 것으로 정리할 수 있다.
(1) 근치적 치료 후 항바이러스 치료
만성 B형간염 환자에서 발생한 간세포암종에 대하여 수술, 고주파 열치료(RFA), 경피적 에탄올 주입술 등 근치적 치료를 한 경우 경구용 항바이러스제를 사용하는 것이 간세포암종의 재발 위험도를 낮출 수 있다는 보고들이 있다. 대만에서 이뤄진 대규모의 후향 연구에서, 수술적 절제 후 엔테카비어, 라미부딘, 텔비부딘 등 경구용 항바이러스제 치료를 한 경우가 기저 간병변증의 빈도가 더 높았음에도 불구하고 간세포암종의 재발 위험성이나 총사망률이 유의하게 낮았다. 무작위 배정 연구에서도 수술적 절제 후 항바이러스제를 사용한 경우가 간암의 재발 위험성을 줄이고(hazard ratio [HR], 0.48; 95% 신뢰구간, 0.32-0.70) 간암 관련 사망의 위험성도 줄였다(HR, 0.26; 95% 신뢰구간, 0.14-0.50).463 혈청 HBV DNA가 2,000 IU/mL 이하로 상대적으로 낮은 환자들을 대상으로 한 무작위 배정 연구에서도, 항바이러스 치료가 근치적 수술 후 무재발 생존 기간(P=0.016) 과 총 생존 기간(P=0.004)을 유의하게 증가시키는 것으로 보고되었다. 항바이러스 치료군과 비치료군 간의 간세포암종 재발을 메타분석한 연구에서도 간세포암종의 재발(odds ratio [OR] 0.59, 95% 신뢰구간, 0.35-0.97; P=0.04), 간관련 사망(OR 0.13; 95% 신뢰구간, 0.02-0.69, P=0.02) 및 전체 사망률(OR 0.27; 95% 신뢰구간, 0.14-0.50; P<0.001) 등이 항바이러스 치료군에서 유의하게 낮았다. 국내에서 진행된 후향 연구에서는, 수술적 절제나 고주파 치료 후 엔테카비어, 테노포비어 등보다 바이러스 억제능이 높은 항바이러스제를 사용하는 것이 라미부딘, 클레부딘, 텔비부딘 등 억제능이 낮은 항바이러스제를 사용한 경우 (adjusted HR [aHR],411 0.47; 95% 신뢰구간, 0.34-0.65; P<0.001)나 항바이러스제를 사용하지 않은 경우(aHR, 0.39; 95% 신뢰구간, 0.30-0.51; P<0.001)보다 무재발 생존 기간이 유의하게 긴 것으로 나타났다. 다만, 인터페론을 이용한 무작위 대조군 연구에서는 인터페론 알파-2b 보조 치료가 대조군에 비해서 수술 후 간암의 재발을 줄이지 못하는 것으로 보고되었다(P=0.828).
(2) 간세포암종 치료 시의 항바이러스 치료
간세포암종의 수술적 절제술 후 HBV 보유자에서의 혈청 HBV DNA 증가 혹은 생화학적 간기능검사의 이상을 동반하는 HBV 재활성화는 14-32%에서 관찰된다. 전향적 연구에서 수술적 절제술을 받은 환자에서 HBV의 재활성화율은 각각 예방적 텔비부딘을 사용한 군에서 2.5%, 대조군에서 31.8%였다.
고주파열치료술 후 HBV 재활성화는 5.6-9.1%에서 발생하였고, 에탄올주입술 후 재활성화는 없었다. 경동맥화학색전술(TACE)을 받는 HBV 양성 간세포암종 환자의 약 4-40%에서 HBV 재활성화가 관찰된다. TACE 후 라미부딘 선제요법군과 대조군을 비교한 연구에서 HBV의 재활성화율은 각각 2.8%, 40.5%였으며, HBV 재활성화로 인한 간염은 각각 2.8%, 29.7%, HBV 간염으로 인한 간부전은 각각 0%, 8.1%로 유의한 차이를 보였다.
간동맥주입 화학요법(HAIC) 치료 후 HBV 재활성화는 24-67%에서 나타나 TACE보다 상대적으로 높게 보고되었는데, 이는 HAIC의 치료 간격이 짧아 투여되는 세포독성 항암제 총량이 많아서일 가능성이 있다. 간세포암종의 체외 방사선 치료 후 HBV의 재활성화는 라미부딘 예방적 투약군 과 대조군에서 각각 0%와 21.8%였고, 이로 인한 ALT 상승률은 2.3%와 12.5%로
대조군에서 의미 있게 높았다. 또한 TACE와 체외 방사선 치료를 병행할 경우 단독 TACE 치료에 비해 HBV 재활성화 위험이 2배 이상 증가함이 보고되었다.
세포독성 화학요법 후 HBV 재활성화율은 30-60%로 다양하며, 이들 중 약 30%가 사망에 이르는 것으로 보고되었다. 만성 B형간염 환자에 있어서 예방적 경구용 항바이러스제는 세포독성 화학요법 종료 후 최소 6개월 이상 투약하여야 하며 일생 동안 지속적으로 투약하는 것이 추천된다. 인터페론은 골수억제 부작용 및 일시적 간염 악화에 대한 위험으로 예방적 치료제로서 사용하지 않는다. 간세포암종 치료에 대한 표적치료제 소라페닙에 대한 국내 후향 연구에서 HBV 재활성화는 없었으나 일부 연구에서는 상당한 재활성화를 보고하여 향후 충분한 관찰과 연구가 필요하다. 한편 니볼루맙, 펨브롤리주맙 등 면역관문억제제 (immune checkpoint inhibitor)는 그 자체가 체내 면역력을 증가시키는 역할을 하므로 HBV 재활성화를 시킬 위험성은 낮지만, 역으로 HBV에 대한 면역 반응을 증가시켜 심한 급성 악화를 보일 수 있으므로 면역관문억제제를 사용하기 전에 항바이러스제를 사용하여 HBV의 증식을 억제해 놓을 필요가 있다.
위와 같이, 만성 B형간염 간세포암종 환자에서는 각종 치료 후 HBV 재활성화가 흔하고 예방적 항바이러스 치료가 이러한 위험성을 낮출 수 있으므로, 혈청 HBV DNA의 검출 여부와 상관 없이 수술적 치료, 국소-영역 치료, 방사선 치료, 전신적 치료 시에는 경구용 항바이러스제를 이용한 예방적 항바이러스제 예방 치료를 추천한다.
권 고 사 항
1. B형간염 관련 간세포암종 환자에서 혈청 HBV DNA가 검출될 경우 항바이러스제를 투여한다. (A1)
2. B형간염 관련 간세포암종 환자에서 혈청 HBV DNA 불검출이더라도 간세포암종 치료 시 경구용 항바이러스제를 이용한 예방적 항바이러스 치료를 고려한다. (B1)
신기능 이상 또는 골대사
초치료 혹은 약제 내성 만성 B형간염 치료에 흔히 사용되는 아데포비어나 테노포비어DF 장기간 투여 시 신기능 저하 및 골밀도 감소가 유발될 수 있으며, 급만성 신부전, 저인산혈증, Fanconi 증후군 발생 등의 부작용이 보고되어, 기저에 신기능 이상 또는 골대사 질환의 위험인자가 있는 경우 또는 치료 중 악화를 보이는 경우 이를 고려한 치료 방침의 변화가 필요하다.
(1) 치료 전 신기능 이상 또는 골대사 질환 및 위험요인이 있는 환자
만성 신장질환 환자는 HBV 감염에 노출되는 빈도가 상대적으로 높은 것으로 알려져 있다. 최근 혈액제제에 대한 철저한 검사와 전반적인 감염 관리 수준의 향상으로 유병률은 전반적으로 감소하는 추세이나 우리나라는 약 4.7% 안팎의 HBsAg 양성률이 보고 되고 있다. 만성 신장질환 환자에서는 경구용 항바이러스제 치료시 신기능에 따라 용량을 조절해야 하며(Table 8), 테노포비어AF와 테노포비어DF는 각각 크레아티닌 청소율 15 mL/min, 10 mL/min 미만이면서 신대체요법을 시행하지 않는 경우, 베시포비어는 크레아티닌 청소율 15 mL/min 미만인 경우 추전되지 않는다.
B형간염 치료약제 자체가 신기능이나 골밀도에 영향을 미칠 수 있으므로 위험성이 있는 경우 이를 고려한 적절한 약제 선택이 필요하다. 테노포비어AF와 테노 포비어DF의 대규모 3상 임상 비교 연구에서, 96주 치료 기간 동안 신기능 이상 또는 골밀도 저하, 노령, 당뇨나 혈압 동반 질환이 있는 환자에서 테노포비어DF 치료군이 테노포비어AF 치료군보다 신기능과 골밀도가 더 악화되었다(기저치 대 비 사구체여과율 중앙값 변화, 각각 -5.0 mL/min과 -0.3 mL/min; 기저 골밀도와의 변화%, 각각 -3.290%와 1.233% [g/cm2 ]). 따라서 신기능 저하에 대한 위험인자인 기저 사구체여과율 <60 mL/min, 단백뇨, 알부민뇨(소변 알 부민: 크레아티닌 >30 mg/g), 저인산혈증(<2.5 mg/dL), 조절되지 않는 당뇨나 고혈압이 있는 경우는 테노포비어DF의 사용을 피하는 것이 바람직하다. 또한 골감소증이나 골다공증이 있는 경우, 장기적으로 스테로이드 약제를 사용해야 하는 경우, 그 외 골밀도를 감소시킬 만한 약제를 사용하는 경우에도 이를 고려하여 테 노포비어DF 보다는 골대사에 영향이 적은 항바이러스 약제를 선택하는 것이 적절하다(Fig. 4).
신기능 및 골대사에 영향이 적은 약제로 테노포비어AF 외에 엔테카비어와 베시포비어가 있다. 엔테카비어의 경우 테노포비어DF보다 신기능에 미치는 영향이 적은 것으로 알려져 있으며, 최근 사용 가능하게 된 베시포비어도 임상 연구에서 신장기능 저하와 골밀도 감소의 안전성에 대한 평가가 시행되었다. 2b상 임상 연구는 엔테카비어와 비교한 연구로 48주 기간 중 혈청 크레아티닌이 0.5 mg/dL 이상 증가하거나 사구체여과율의 의미 있는 감소가 관찰되지 않았다. 단지, 2명의 환자에서 2단계의 저인산혈증이 관찰되었으나 증상은 동반되지 않았다(1.5- 1.9 mg/dL, 정상 >2 mg/dL). 2년 연장투여 시 1단계의 크레아티닌 상승(>0.3 mg/dL 이상 상승 또는 기저수치의 1.5-2.0배 이상 상승)이 베시포비어 90 mg, 150 mg, 엔테카비어 0.5 mg 투약군에서 각각 35.5%, 17.9%, 53.3%에서, 저인산혈증은 각각 12.9%, 10.7%, 10.0%에서 관찰되었으나 통계적 차이가 없었으며, 치료가 중단되거나 증상이 발생된 환자는 없었다. 따라서 베시포비어는 신기능이나 혈중 인산치에 미치는 영향이 엔테카비어와 유사한 정도로 적은 것으로 판단된다. 단, 베시포비어는 크레아티닌 청소율 50 mL/min 이하인 경우의 임상 자료는 부족하여 이러한 환자에서는 사용되지 않는다.
(2) 경구용 항바이러스제 치료 중 신기능 또는 골밀도 저하 환자
경구용 항바이러스제 치료 중 신기능 저하나 골밀도 저하가 발생하면 유발인자를 찾아 교정해 주고 이에 따른 항바이러스제 용량 조절을 하거나(Table 10), 약제 변경 필요성 여부에 대한 검토가 필요하다(Fig. 4).
테노포비어AF와 테노포비어DF의 3상 임상 비교 연구에서, 두 약제를 각각 96주 치료한 이후 모두 테노포비어AF로 전환하여 144주까지 비교하였다. 96주까지 치료했을 때 위험요인 유무와 상관없이 테노포비어DF 치료군에서 더 악화되었던 신기능과 골밀도가 144주까지 테노포비어AF로 전환 치료하였을 때 모두 호전되었다. 즉 테노포비어DF 치료군에서 기저 사구체여과율과 비교하여 96주 -4.6 mL/min까지 감소하였던 것이 테노포비어AF 전환 치료 후 144주 -0.6 mL/min만큼의 감소까지 회복되어 두 군간에 유의한 차이를 보이지 않게 되었다. 척추와 엉덩이뼈 골밀도 검사도 마찬가지로 96주 치료 동안 테노포비어DF 군에서 테노포비어AF군에 비하여 더 많이 감소하였지만, 테노포비어 AF로 전환 치료하였을 때 144주 시점에서는 96주의 측정값과 비교하여 유의하게 호전되었다. 따라서 테노포비어DF 치료 중 발생한 신기능 저하 및 골밀도 감소는 테노포비어AF 전환으로 호전될 수 있을 것으로 판단된다.
베시포비어와 테노포비어DF를 비교 연구한 3상 연구에서는 48주 치료 후 베시포비어 150 mg 투약군에서 사구체여과율이 테노포비어 DF 투약군에 비해 작게 감소되었으며(각각 -1.7 mL/min과 -7.8 mL/min), 이후 테노포비어DF군에서 베시포비어로 교체 후 96주에 재평가하였을 때 사구체여과율이 기저치 수준으로 회복되었다. 따라서 테노포비어DF 사용 중 발생한 신기능 저하는 베시포비어 교체시 개선될 수 있는 것으로 판단된다. 또한 골밀도 변화에 있어서도 베시포비어 150 mg 투약군은 48주에 골밀도를 반영하는 T-score 변화가 -0.02±0.44로 감 소가 미미하였지만, 테노포비어DF 투약군은 -0.09±0.87로 좀 더 감소하여, 베 시포비어가 골밀도에 미치는 영향이 의미 있게 작았다. 특히, 테노포비어DF에서 베시포비어로 교체 후 T-score의 감소가 -0.09±0.87에서 -0.02±0.59로 줄어 들어 골밀도의 호전을 보였다.
따라서 만성 B형간염 치료 중 약제와 관련하여 신기능 저하 및 골대사질환이 발 생하거나 위험성이 있는 경우 적절한 약제의 변경은 약제의 부작용을 극복할 수 있는 방안이 될 수 있다(Fig. 4).
권 고 사 항
1. 신기능 감소나 골대사질환이 있거나 질환의 위험이 있는 경우 초치료 경구용 항바이러스제를 결정할 때 테노포비어DF 보다는 엔테카비어, 테노포비어AF, 베시포비어가 우선 추천된다. (B1)
2. 테노포비어DF를 복용하고 있는 환자에서 신기능 감소나 골밀도의 감소를 보이거나 위험성이 있는 경우 치료 기왕력에 따라 테노포비어AF, 베시포비어 또는 엔테카비어로 전환할 수 있다. (B1)
3. 모든 약제는 크레아티닌 청소율에 따른 적절한 용량 조절을 해야 하며, 테노포비어AF는 크레아티닌 청소율 15 mL/min 미만인 경우, 베시포비어는 크레아티닌 청소율 50 mL/min 미만인 경우, 테노포비어DF는 크레아티닌 청소율 10 mL/min 미만이면서 신대체요법을 시행하지 않는 경우 추천되지 않는다. (B1)
급성 B형간염 환자
성인에서 B형간염은 95% 이상에서 급성 감염 후 항바이러스제 투여 없이도 자연적으로 회복되어 만성적으로 진행하지 않는 것으로 잘 알려져 있으나, 일부 급성 B형간염 환자에서는 장기적으로 심각한 간염을 유발하기도 한다. 심각한 급성 B형간염은 혈액응고장애(international normalized ratio [INR] >1.5), 심한 황달 혹은 간부전으로의 진행 소견이 있는 경우로 정의될 수 있다.
급성 B형간염에서 항바이러스 치료가 필요한지에 대하여 과거에는 오히려 발병 초기에 인위적인 항바이러스제 치료가 인체의 면역반응을 방해하여 바이러스에 특이적인 중화항체 생성을 저해하여 만성화의 위험도를 증가시킬 수 있다는 연구 결과도 있었다. 최근 급성 B형간염에서 항바이러스 치료를 시행한 7개의 연구의 597명을 대상으로 시행한 메타분석에서 라미부딘 투약한 경우 위약군에 만성 B형간염으로 진행 위험도가 높은 것으로 분석되기도 하였다(OR 1.99, 95% 신뢰 구간 1.05-3.77). 71명의 심각한 급성 B형간염 환자를 대상으로 한 무작위 대 조군 연구에 따르면 라미부딘 투약군(n=31)은 위약군(n=40)에 비하여 4주 후 혈청 HBV DNA가 각각 3.7 log10 copies/mL와 4.2 log10 copies/mL로 라미부딘 투약군에서 혈청 HBV DNA가 유의하게 많이 감소하였으나, 12개월 후 HBsAg 음성률은 각각 93.5%와 96.7%로 두 군간의 차이가 없었고, 1년 후 anti-HBs 생 성률이 라미부딘 투약군에서 67.7%로, 위약군에서의 85%보다 낮았지만 통계적으로 유의한 차이는 없었다.502 그러나 다른 무작위 대조군 연구에서는 80명의 환자 를 대상으로 라미부딘 투약군(n=40)과 위약군(n=40)을 비교하였는데 anti-HBs 생성률이 라미부딘 투약군에서 62.5%로, 위약군에서의 85%보다 통계적으로 유의하게 낮았지만, 혈액응고장애나 황달 등의 혈액수치 개선이 라미부딘 투약군에서 유의하게 좋았고 사망률이 라미부딘 투약군에서 7.5%, 위약군에서 25%에 비해 유의하게 낮았다. 한편 Tillmann 등은 과거 대조군(historical control)과 비교한 소규모 환자군 연구(case series)에서 라미부딘 투여는 심각한 급성 B형 간염 환자에서 유의하게 간이식률을 낮추고 생존율을 향상시킬 수 있다고 보고한 바 있다.
항바이러스 치료를 초기에 시행해야 하는지에 대해서는 무작위 대조군 연구의 증거는 부족하다. 그러나 한 코호트 연구에서는 강력한 항바이러스제를 초기에 시작하는 것이 급성 간부전을 예방하고 궁극적으로 간이식률을 낮추고 생존율을 향상시킬 수 있다고 하였고, 다른 전향적 다기관 코호트 연구에서도 급성 B형간염 발병 8주 이내 항바이러스제를 시작한 경우 만성으로의 진행이 적은 것으로 나타났다.
급성 B형간염의 치료제로서는 잘 고안된 대조군 연구로 라미부딘을 사용하여 치료한 연구 결과들을 바탕으로 라미부딘이 보편적으로 사용되어 왔다. 엔테카비어 연구로는 심각한 급성 B형간염 환자들 대상으로 라미부딘 투약군 (n=69)과 엔테카비어 투약군(n=21)을 비교한 연구에서 치료 24주째 HBsAg 음전율이 라미부딘 투약군에서 23.18%, 엔테카비어 투약군에서는 52.38%로 보고 되었다. 급성 B형간염의 치료제로 테노포비어DF를 투약한 증례보고가 있다.
권 고 사 항
1. 급성 B형간염 환자 중에 심각한 간염(혈액응고장애, 심한 황달, 간부전)의 경과를 보이는 경우 경구용 항바이러스제 치료를 할 수 있다. (B1)
면역 억제제 또는 항암화학요법 치료 환자
만성 B형간염의 경과는 바이러스와 숙주 면역능 사이의 상호작용에 의하여 결정되므로 면역억제 치료 혹은 항암화학요법 등에 의하여 면역능이 저해될 경우 재활성화(reactivation)의 위험이 증가한다.
(1) 만성 B형간염의 재활성화
B형간염의 재활성화는 일반적으로 만성 B형간염 비활동기 혹은 과거 감염 후 회복된 상태의 환자에서 활동성의 괴사염증성 질환이 다시 나타나는 것을 의미하 고, HBsAg 양성인 경우의 만성 B형간염의 악화(exacerbation of chronic HBV infection)와 HBsAg 음성이면서 anti-HBc 양성인 경우인 과거 B형간염의 재발 (relapse of past HBV infection) 두 가지 상황으로 나눌 수 있다. 후자의 경우 ‘잠복감염(occult HBV infection)’의 상태로 있다가 면역억제에 의하여 바이러스 증식이 재개되면서 HBsAg이 다시 검출되는 재양전(reverse seroconversion 또는 seroreversion)’이 초래될 수 있다. 만성 B형간염의 악화는 HBsAg 양성이면서 혈청 HBV DNA가 기저치에 비하여 100배 이상 증가하는 경우로 정의하고, 과거 B형간염의 재발은 HBsAg 음성에서 양성으로 나타나거나 혈청 HBV DNA가 불검출에서 검출로 나타나는 경우로 정의하였다. 혈청 ALT 수치는 기저 수치에 3배 이상 혹은 100 IU/L 이상으로 증가하는 경우 활동성 간염으로 정의한다.
재활성화의 빈도는 다양하게 보고되었으나, 대체로 20-50% 정도로 알려져 있고 진단을 위해 항암화학요법과 관련한 간손상, 종양의 간전이, 다른 바이러스에 의한 간염 등을 배제해야 한다. 많은 경우 무증상이지만 간혹 황달을 동반하거나, 비대상성 간질환 혹은 사망 등 다양한 경과를 취한다. 전형적인 재활성화는 면역억제 치료나 항암화학요법 중 혈청 HBV DNA 검출에 이어 면역억제 중단 후 혈청 ALT 상승이 나타난다. 특히 항암화학요법 중 재활성화가 발생할 경우 항암제 감량이나 중단을 초래할 수 있어 항암 치료 성패에 악영향을 끼칠 수 있다. B형간염의 재활성화를 예측할 수 있는 임상적 인자로는 바이러스인자로서 치료 전 혈청 HBV DNA, HBeAg 양성, 간세포내 cccDNA, PC/BCP 변이 등이 있으며, 숙주인자로서 악성 종양의 종류, 남성, 젊은 연령, 높은 수치의 혈청 ALT 등이 있고, 치료적 인자로서 면역억제제 혹은 항암화학요법제의 종류 및 강도, 조혈모세포 이식 및 장기 이식 등이 있다. B형간염 재활성의 위험도와 관련 하여 항암화학요법제의 종류 및 강도는 다음의 표에서와 같이 고위험군(재활성화 위험도 10% 이상), 중간위험군(재활성화 위험도 1-10%) 혹은 저위험군(재활성화 위험도 1% 미만)으로 분류될 수 있다(Table 11).
1) 림프종 항암 치료 시 B형간염의 재활성화
림프종 항암 치료 시 B형간염 재활성화가 24-67%까지 흔히 발생하는 것으로 보고되고 있는데, 이는 림프종에서 사용되는 항암요법제가 골수 억제 작용을 일으킬 만큼 강력할 뿐 아니라 림프종 환자들이 정상인에 비하여 HBsAg 보유율이 더 높다는 점과 관련이 있을 것으로 보인다. 림프종의 치료에서 스테로이드제제와 함께 흔히 병용 투여되는 rituximab은 재활성화의 위험을 한층 높이는 것으로 알려지고 있다. Rituximab 치료는 HBsAg 양성이거나 HBsAg 음성/anti-HBc 양성인 비호지킨스 림프종 환자에서 B형간염의 재활성화의 위험성을 높이며(relative risk [RR], 2.14; 95% 신뢰구간, 1.42-3.22; P=0.0003) 특히, HBsAg 음성/anti-HBc 양성 환자에서도 rituximab을 사용하는 경우 사용하지 않는 경우에 비하여 재활성화의 상대적 위험도가 높았다(RR, 5.52).532 Rituximab 치료를 받은 림프종 환자들에 대한 후향 관찰 연구에서 B형간염 재활성화는 HBsAg 양성 환자에서 27.8%였으며 예방적 항바이러스 치료를 받은 군에서 더 낮았으나(22.9% [32/140] vs. 59.1% [13/22]; P<0.001), 예방적 항바이러스 치료에도 불구하고 20% 이상 재활성화가 되었다. HBsAg 음성/anti-HBc 양성인 환자에서는 B형간염 재활성화는 한 후향 연구에서는 2.4%로 낮았지만, 최근 메타분석에 따르면 전향 연구에서는 17%로, 후향 연구에서는 7%로 나타났다. 또한 HBsAg 음성/anti-HBc 양성이면서 rituximab-CHOP (R-CHOP) 항암 치료를 받은 림프종 환자들에 대한 전향적 관찰 연구에서 B형간염 재활 성화뿐만 아니라 그에 따른 간염악화가 흔히 발생하였다(10.4 및 6.4 per 100 person-year). 이 연구에서 HBsAg 및 혈청 HBV DNA의 모니터링과 B형간염 재활성화 시 즉각적인 항바이러스 치료로 대개 대처 가능하였으나, 간염이 악화된 경우가 있으며, 특히 HBsAg이 재출현하는 경우가 B형간염 관련 간손상의 가장 중요한 지표였다(100% vs. 28%). Rituximab 치료 시에 예방적 항바이러스 치료를 하였던 군과 하지 않았던 군에서 B형간염의 재활성화는 의미 있는 차이가 있었다(13.3% vs. 60%). 또한, 항암 치료(R-CHOP)를 받기 전에 B형간염에 대한 선별 검사를 고위험군에 국한하지 않고 전체적으로 시행하는 것이 B형간 염의 재활성화를 10배까지 줄이며 경제적 및 생존율 이득이 있었다. 항바이러스제는 라미부딘이 가장 많이 사용되었고, 엔테카비어 사용군에서 라미부딘 사용군보다 의미 있게 B형간염 재활성화율이 낮았다(6.3% vs. 39.3%; P<0.05). 최근에 시행된 무작위 전향적 대조군 연구에서 rituximab 치료 시 예방적 테노포비어 DF를 투여한 군에서는 B형간염 재활성화가 0%였으나 예방적 치료를 하지 않았던 군에서는 10.7% (P=0.091)로 보고하였다.
그 외 혈액암 등에서 조혈모세포 이식 전 고강도의 항암 치료를 받는 경우에도 재활성화의 위험이 높다. 특히 조혈모세포 이식 전 고강도의 항암 치료를 앞두고 있는 환자는 HBsAg 양성인 경우나 HBsAg 음성/anti-HBc 양성인 경우 모두 내성 장벽이 높은 항바리어스제 치료를 시행하는 것이 권고된다. 혈액질환에서 면역억제 치료나 항암 치료 시에 B형간염의 증거가 있는 환자에서 라미부딘과 엔테카비어로 예방적 치료를 하였을 때 B형간염의 재활성화를 유의하게 낮출 수 있다.
2) 고형암 항암치료 시 B형간염의 재활성화
고형암에서의 재활성화는 14-21% 정도로 알려져 있지만, 유방암에서는 41- 70%의 높은 빈도를 보이는데, 이는 유방암 치료 약제들이 고용량으로 사용되며, anthracycline계열 항암제와 스테로이드의 사용과 관련이 있을 것으로 생각된다. 스테로이드제제는 면역 억제뿐 아니라 직접적으로 HBV의 증식을 촉진하여 재활성화 위험을 높이는 것으로 알려져 있다. 유방암, 폐암 등 대부분의 고형암에서 예방적 바이러스제를 사용하면 항암 치료 중 B형간염 재활성화와 항암 치료 중단율을 유의하게 낮추는 것으로 보고하였다.
3) 염증성 장질환이나 류마티스질환 치료 시 B형간염의 재활성화
염증성 장질환이나 류마티스질환에서 사용되는 항 TNFα 항체(infliximab, etanercept, adalimumab 등) 약제의 사용 시에도 B형간염 재활성화의 가능성이 보고된다. 류마티스질환의 치료에 사용되는 항 TNFα 항체 및 diseasemodifying antirheumatic drug의 경우 B형간염의 재활성화는 HBsAg 양성 환자에서 12.3% 발생하였다고 보고하였다. 다른 연구에서는 HBsAg 양성 환자에서는 39%, anti-HBc만 양성인 경우는 5%에서 발생하였으며, 예방적 항바이러스 치료를 한 경우 유의하게 재활성화율이 낮았음을 보고한 바 있다(23% vs. 62%, P=0.003).
4) 면역관문억제제 치료 시 B형간염의 급성 악화
최근 anti-PD-1 (nivolumab)이나 anti-CTLA4 (ipilimumab)와 같은 면역관문억제제(immune check point inhibitor)가 간암을 포함한 여러 암종에서 사용되고 있다. 이러한 치료제와 관련하여 B형간염 급성 악화의 가능성에 대한 우려가 있으나 아직은 증거 자료가 충분하지 않은 상태로 향후 예방적 항바이러스 치료 고려에 대한 논의가 필요하다.
(2) 예방적 항바이러스 치료의 시작 및 종료 시점
일단 B형간염 재활성화가 발생할 경우 간부전 및 사망의 위험까지도 있으므로 예방이 무엇보다 중요하고, 이를 위하여 면역 억제 혹은 항암화학요법 전 HBsAg 및 anti-HBc의 선별조사가 필요하다. 과거 HBV 감염의 증거가 없는 경우(HBsAg 음성, anti-HBc 음성)는 HBV 예방접종을 고려할 수 있다. HBsAg 양성인 경우, 혈청 HBV DNA에 관계없이 예방적 항바이러스제를 투여하는 것을 권장되며, 혈청 HBV DNA가 상승하기를 기다려 투여하는 것이 아니라 면역 억제 혹은 항암 치료의 시작과 함께 또는 항암 치료 시작 7일 전 투여를 시작하는 것이 더 효과적임이 보고되었다. 예방적 항바이러스 치료의 종료 시점은 이론적으로는 면역체계가 충분히 회복될 시점까지 투여를 지속하는 것이 바람직하 겠으나, 현재까지 종료 시점을 명확히 제시할 근거는 불충분하다. 항암 치료 종료 후 약 3개월 뒤 예방적 라미부딘 투여를 중단한 경우 바이러스 재증식의 위험이 높고 특히, 치료 전 혈청 HBV DNA가 높은 경우(≥2,000 IU/mL) 그 위험이 증대됨이 보고된 바 있었다. 그러므로 바이러스 상태가 활동성일 때는 예방적 항 바이러스제 투여 기간을 만성 B형간염의 치료 종료 지침에 따르는 것이 약제 중단 이후 바이러스 재증식을 막는 방법일 수 있다. 그러나 치료 전 혈청 HBV DNA 와 무관하게 항암 치료 종료 후 6개월 이상 경과한 후에도 재활성화가 보고되고 있어 주의를 요한다. 따라서 예방적 항바이러스 치료 종료 시점은 최소 항암 치료 후 6개월은 유지해야 하며 항암화학요법의 위험도에 따라 연장을 고려해야 한다. 특히 rituximab을 포함한 항암 치료의 경우 예방적 항바이러스 치료 종료는 항암 치료 종료 후 최소 12개월로 더 연장하여 사용할 것을 권고하고 있다. 예방적 항바이러스 치료를 종료한 후에도 최소 12개월 재발 여부에 대하여 면밀히 관 찰할 필요가 있다.
한편, B형간염의 재활성화는 앞서 기술한 바와 같이 HBsAg이 양성인 경우뿐 아니라 HBsAg 음성이면서 anti-HBc가 양성일 때에도 발생할 수 있어 주의를 요한다. 특히, 면역 억제 조건하에서는 anti-HBc만 양성인 환자들이 anti-HBc와 anti-HBs 모두 양성인 환자들보다 B형간염 재활성화 위험도가 높았다. 따라서 HBsAg 음성이면서 anti-HBc가 양성인 환자가 rituxiimab을 포함한 치료를 하거나 백혈병에서 조혈모세포이식 등 고위험군에 해당될 경우에는 HBV DNA 검출 여부나 HBsAg 혈청전환 여부에 상관없이 예방적 항바이러스 치료를 고려하는 것이 필요하다. 항암화학요법의 중간위험군이나 저위험군의 경우에는 HBsAg과 HBV DNA를 항암 치료 중 혹은 치료 종료 후 주기적(1-3개월 간격)으로 모니터하여 재활성화 시 치료를 시작한다.
(3) 치료 약제
예방적 항바이러스 치료제로는 라미부딘이 가장 널리 연구된 약제로서 홍콩과 대만 등지에서 림프종 환자를 대상으로 시행된 무작위 대조 연구에서 재활성화, 간부전, 사망 등을 유의하게 줄일 수 있음이 잘 알려져 있다. 그러나 라미부딘은 예방적 치료 시에도 내성이 보고되고 있어 투여 기간이 길 것으로 예상되는 경우 내성률을 감안하여 내성 장벽이 높은 치료 약제를 선택할 필요가 있다. 림프종 환자를 대상으로 한 후향 연구에서 엔테카비어 투약군이 라미부딘 투약군에 비하여 HBV 재활성화로 인한 간염과 항암 치료 중단(chemotherapy disruption) 등의 빈도가 유의하게 낮았음을 보고한 바 있었다. 림프종으 로 R-CHOP 항암 치료를 시행한 121명의 환자를 대상으로 엔테카비어 투약군 (n=61)과 라미부딘 투약군(n=60)으로 나누어 비교한 무작위 대조 연구에서 B형간염의 재활성화(4% vs. 18%, P=0.001)뿐만 아니라 B형간염 악화로 인한 항암 치료 중단율(1% vs. 11%, P=0.002) 면에서 엔테카비어 투약군의 성적이 좋았다. 메타분석에서도 엔테카비어 치료군이 라미부딘 치료군에 비하여 B형간 염 재활성화를 효과적으로 예방하는 것으로 확인되었다. 국내에서 고형암과 림프종 등으로 항암 치료를 받은 만성 B형간염 환자 419명을 후향적으로 비교 분석한 연구에서는 B형간염 재활성화와 관련된 위험인자로써 HBeAg 양성, 혈청 HBV DNA, 암의 종류 등을 확인하여 이를 바탕으로 위험도를 미리 평가하는 척도를 개발하기도 하였는데 이 연구에서도 고위험군에서 엔테카비어가 라미부딘이나 텔비부딘에 비하여 예방 효과가 좋음을 확인하였다. 그러나 대부분의 예방적 치료에 관한 연구는 림프종 환자를 대상으로 시행되었으므로 여러 고형암을 포함하여 암종별, 항암 치료 약제별로 적절한 항바이러스제 및 치료 기간 등에 관한 전향 연구가 필요하며, 비용적 문제를 배제하면 효능(potency), 일차 치료 실 패율, 내성률 등을 감안할 때 엔테카비어나 테노포비어 등이 상대적으로 안전한 선택일 것으로 예측된다.
권 고 사 항
1. HBV 감염 여부가 확인되지 않은 경우 면역 억제/항암화학요법 시작 전 HBsAg 및 anti-HBc를 검사하고, 둘 중 하나 이상 양성인 경우 혈청 HBV DNA를 검사한다. (A1)
2. HBsAg 양성이거나 HBV DNA가 검출되는 경우 면역 억제/항암화학요법 시행과 함께 혹은 시행 전에 예방적 항바이러스 치료를 시작한다. (A1) 항바이러스제는 혈청 HBV DNA, 면역 억제/항암화학요법의 강도 및 기간, 경제적 측면 등을 종합적으로 고려하여 선택하되, 초기 혈청 HBV DNA가 높거나 장기간의 치료가 예상될 경우 테 노포비어 또는 엔테카비어를 우선적으로 사용한다. (B1)
3. HBsAg 음성 및 HBV DNA 불검출이고 anti-HBc가 양성인 경우 고위험군에서는 면역 억제/항암화학요법 치료 중에 혈청 HBsAg과 HBV DNA를 모니터링하며, HBV 재활성화가 발생할 경우 항바이러스 치료를 시행한다. (A1) 특히, rituximab을 사용하 는 경우에는 약제 투여와 동시에 항바이러스 치료를 시작할 수 있다. (B1)
4. 예방적 항바이러스제 종료는 면역 억제/항암화학요법 종료 후 최소 6개월간 지속하고 rituximab을 사용하는 경우 치료 종료 후 최소 12개월간 사용한다. (B1)
5. 예방적 항바이러스 치료 중 및 치료 후 혈청 HBV DNA를 정기적으로 모니터링한다. (A1)
간이식 환자
과거 B형간염과 연관된 간질환 환자 대부분에서 간이식 후 B형간염의 재발로 인하여 심각한 간손상이 유발되고 환자의 생존율도 낮았으나 372명의 HBsAg 양성인 환자들을 대상으로 한 대규모 코호트 연구에서 이식 후 6개월 이상 hepatitis B immune globulin (HBIG) 치료를 시행한 군은 6개월 미만의 치료군 또는 예방 치료를 시행받지 않은 군에 비하여 유의하게 B형간염의 재발률이 낮았으며 장기 생존율 또한 높게 나타났다. 라미부딘과 HBIG 병합요법은 B형 간염의 1-2년 재발률을 10% 미만으로 줄일 수 있게 되었으며, 비용-효과적인 측면에서도 고용량 HBIG 단독요법(10,000 IU)에 비하여 우수하였다. 메타분석에서 라미부딘과 HBIG 병합요법은 HBIG 단독요법에 비하여 B형간염의 재발률 및 이와 연관된 사망률을 각각 12배 낮추는 것으로 확인되었다.
(1) 수혜자가 HBsAg 양성인 경우
HBIG 없는 라미부딘 단독요법은 간이식 후 4년에 약 40% 정도의 B형간염의 재발률을 보였다. 아데포비어와 라미부딘을 병합투여한 경우는 22개월 추적 기간에 재발이 없었다는 보고가 있으며 엔테카비어를 사용한 연구에서는 26-53개월 추적 기간 중 HBsAg 음전율이 88-91%였으며 98% 이상에서 HBV DNA는 불검출이 유지되었으며 라미부딘보다 재발률이 의미 있게 낮았다. 간이식 당시 HBV DNA가 검출되지 않는 환자들에 대해서 HBIG 사용 없이 항바이러스제 단독요법을 시도한 연구에서는 362명의 환자들을 8년 추적한 결과 HBsAg 음전율을 88%였으며 B형간염 재발률은 2%였다. 같은 연구자 그룹에서 엔테카비어 단독요법만 시행한 265명의 환자들을 59개월 관찰한 결과에서도 역시 B형간염 재발이 없었다. 하지만 17개의 연구 519명을 통한 메타분석에서 라미부딘과 HBIG를 병합하는 것(6.1%)은 엔테카비어나 테노포비어DF를 단독으로 사용하는 경우(3.9%)와 재발 억제 효과는 유사하였으며(P=0.52) 엔테카비어나 테노포비어DF를 HBIG와 병용하는 것(1%)에 비해서는 재발이 많았다 (P<0.001).587 따라서, 이식 후 재발을 예방하기 위해서는 강력한 항바이러스제와 HBIG의 병합요법이 권고된다.
한편, 고가인 HBIG의 사용을 줄이기 위하여, 소량의 HBIG를 사용하거나 짧은 기간 항바이러스제와 병합하고 이후 항바이러스제 단독 치료로 전환하는 연구가 있었다. Gane 등이 147명의 간이식 환자들을 대상으로 한 연구에서 라미부딘과 저용량 HBIG (400-800 IU)의 병합요법을 사용하였을 때 B형간염의 5년 재발률이 4%라고 보고하였다. 전향적 무작위 연구에서 간이식 전 HBV DNA가 2.5 pg/mL 미만인 환자에서 이식 후 라미부딘과 저용량 HBIG (2,000 IU) 병합요법을 1개월간 시행한 후 지속적인 병합요법군과 라미부딘 단독군으로 무작위 배정 한 결과 평균 83개월 관찰 기간 중에 두 군 간에 B형간염 재발률이나 생존율에 유의한 차이가 없었다. 라미부딘과 저용량 HBIG (800 IU)의 병합요법을 유지하다가 HBIG와 라미부딘 병합을 유지한 군과 아데포비어와 라미부딘만을 사용한 군을 비교한 전향적 무작위 연구에서도 두 군간에 B형간염의 재발률이 차이가 없었다. 라미부딘과 아데포비어를 병합하여 이식 후 초기에만 저용량 HBIG (400-800 IU)와 함께 사용한 경우에도 라미부딘과 아데포비어만으로 전환하여 57개월의 관찰 기간 동안 재발이 없었다는 보고도 있다. HBIG를 병용하다가 엔테카비어 단독 또는, 테노포비어DF 단독으로 전환한 경우에도 재발은 없었다는 보고가 있다. 테노포비어DF와 엠트리시타빈 복합제인 트루바다를 단독으로 전환한 연구들에서는 4.8-5.9%에서 B형간염이 재발하였으나 HBIG을 사용하지 않음으로써 경제적인 효과가 크다고 보고하였다. 간이식 당시 HBV DNA가 검출되지 않았으며 이식 후 5일 단기간으로만 HBIG와 항바이러스제를 병합하고 이후 항바이러스제만 3년 이상 유지한 42명을 환자들을 조사한 한 후향 연구에서는 단 1명의 환자만 이식 후 16개월째 HBV DNA가 검출됨을 보고하였다.
이러한 연구 결과들을 바탕으로 최근에는 환자별로 이식 당시 B형간염 재발 위험도를 평가하여 HBIG 사용 기간을 조절하는 것이 권유되기도 하는데 이식 당시 HBV DNA가 음성인 환자들은 단기간 HBIG 사용도 고려해 볼 수 있다. 그러나 반대로 B형간염의 재발 위험도가 높은 환자들(예를 들면, 이식 당시 HBV DNA가 양성, HBeAg 양성, 간암 환자, HDV나 HIV 동시감염, 항바이러스제 복용 순응도가 좋지 않을 것으로 예상되는 환자)의 경우는 평생 HBIG와 항바이러스제 사용이 필요할 수 있다.
(2) 공여자가 HBsAg 음성/anti-HBc 양성인 경우
HBsAg 음성인 환자가 HBsAg 음성/anti-HBc 양성인 공여자로부터 간이식을 받는 경우 수혜자의 약 75%에서 B형간염이 새로이 발생하는 것으로 알려져 있으며, 이는 수혜자의 B형간염 바이러스 면역상태에 따라 다를 수 있다고 알려져 있다. 특히, 수혜자가 HBsAb가 음성인 경우 B형간염이 새롭게 발생할 위험은 높아진다. HBsAg 음성/anti-HBc 양성인 공여자로부터 간이식을 받은 HBsAg 음성인 환자에서 간이식 후 HBIG 단독요법을 사용한 경우 20% 이상에서 B형간염이 발생한 반면, 라미부딘 단독요법의 경우 약 2-3%에서만 B형간염이 발생하였다. 하지만 라미부딘과 HBIG 병합요법은 라미부딘 단독요법과 비교해서 추가 적인 예방 효과를 보이지는 않았다. 따라서 HBsAg 음성인 환자가 HBsAg 음성/anti-HBc 양성인 공여자로부터 간이식을 받는 경우 수혜자에게 이식 후 새롭게 B형간염이 발생하는 것을 예방하기 위해서는 항바이러스제 단독 사용을 고려할 수 있다. 그러나 국내에서 14명의 HBsAg 음성/anti-HBcAb 양성인 공여자에서 간이식을 받는 수혜자를 대상으로 후향적으로 조사한 연구에서는 HBIG 단독요법을 시행한 11명의 환자에서 B형간염 발생률이 0%로 보고되었으며 일본에서 시행한 소규모 후향 연구에서도 HBIG 단독요법으로 B형간염의 재발률을 0%로 보고하여 실제 임상에서는 HBIG 단독요법이 고려되기도 한다.
(3) 치료약제
항바이러스제 선택에 있어서는 Markov 모델을 통한 비용 효과분석에서 라미부딘이 비용 효과적이었고, 엔테카비어와 테노포비어DF를 포함한 항바이러스제를 단독 치료한 연구에서는 재발 예방 효과가 라미부딘과 유사하였다. 그러나 간이식 후 라미부딘을 장기간 사용하였을 때 3년에 50% 이상의 라미부딘 내성률을 보고하였으며, 이러한 라미부딘 내성은 이식간의 염증성 변화 및 간섬유화를 유발하거나, 심한 경우 간부적으로 인한 사망 등의 나쁜 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 따라서 장기간의 항바이러스제 사용이 필요한 만큼 낮은 내성률을 보이는 엔테카비어와 테노포비어를 포함한 항바이러제의 사용이 권고 된다.
권 고 사 항
1. B형간염 관련 간이식자에서는 간이식 후 B형간염의 재발 방지를 위하여 평생 경구용 항바이러스제와 B형간염 면역글로불린 병합요법을 권장한다. (B1) 단, 이식 전 혈청 HBV DNA 불검출인 경우에는 위험도를 평가하여 B형간염 면역글로불린의 사용 용 량과 기간 조절을 고려할 수 있다. (B2)
2. 간이식 후 항바이러스 치료는 바이러스 억제력이 강력하고 약제 내성이 적은 엔테카비어, 테노포비어DF를 선택하며, (B1) 약제 내성이 있는 경우 본 가이드라인의 약제 내성 가이드라인을 따른다. (B1)
3. 간이식 수혜자가 HBsAg 음성이더라도 공여자가 anti-HBc 양성인 경우, 수혜자는 간이식 후 경구용 항바이러스제 치료를 시행한다. (B1) 단, 경구용 항바이러스제 처방이 어려운 경우 B형간염 면역글로불린 치료를 고려할 수 있다. (B2)
기타 장기 이식 환자
(1) 고형 장기 이식
HBsAg 양성 신이식 수혜자는 지속적인 바이러스 활성이나 재활성화의 위험이 크고 간경변증 및 간세포암종과 같은 간 연관 합병증으로 인한 사망률이 유의하게 높다. 최근 우리나라에서 시행된 코호트 연구 결과도 HBsAg 양성 신이식 수 혜자들은 간 연관 합병증 발생으로 인하여 HBsAg 음성 수혜자들에 비하여 생존율이 불량함을 보고하였다. 그러나 항바이러스 치료가 HBsAg 양성 신이식 수혜자의 생존을 증가시킨다는 보고들이 있다. 라미부딘 투여로 신이식 수혜자들의 생존이 개선된다는 보고가 있으나 장기간 투여 시 약제 내성 발생률이 4년에 62%로 적절한 구조요법의 필요성이 증가하는 단점이 있다. 최근 엔테카비어를 투여받은 경우에는 바이러스 반응 달성, 이식편 생존, 및 전체 생존율이 향상되었다고 보고하였으며 상술한 우리나라 코호트 연구에서도 라미부딘 혹은 라미부딘과 아데포비어 병합 치료 환자군에 비하여 엔테카비어 치료군이 더 우수 한 전체 생존율을 보여 주었다. 효과적인 항바이러스 치료의 도입으로 인하여 비대상성 간경변증의 증거가 없는 B형간염 바이러스 연관 간경변증이 동반된 수 혜자에서의 신이식도 비교적 안전한 것으로 알려졌는데 12명의 B형간염 바이러스 연관 간경변증 신이식 수혜자와 91명의 만성 B형간염 수혜자를 후향적으로 비교 분석한 결과 이식편 생존율 및 전체 생존율에 차이가 없었음을 보고하였다. HBsAg 양성 심장이식 수혜자를 대상으로 한 소규모 연구들에서도 항바이러스 치료의 안전성과 효과가 입증되었으며 약제 내성 발생 시 간부전으로 인한 사망 사례가 있어 엔테카비어 혹은 테노포비어DF의 사용이 권장된다.
HBsAg 음성이며 anti-HBc 양성인 과거 B형간염 장기이식 수혜자의 경우 HBsAg 재양전의 위험은 낮다. 우리나라 과거 B형간염 신이식 수혜자 951명을 대상으로 한 코호트 연구에서 HBsAg 재양전율은 anti-HBs가 음성인 경우 5.6% 로 보고되었으나 anti-HBs 양성인 경우 1.2%로 anti-HBc 음성인 수혜자들과 차이가 없었다. 그러나 이 연구에서 과거 B형간염 신이식 수혜자에서 HBsAg 재양전과 이로 인한 간부전 사례를 보고하였기에 주기적인 검사로 과거 B형간염의 재발을 감시해야 한다. 과거 B형간염 수혜자 중 ABO 혈액형 부적합 및 고도 감작이 있는 경우 신이식 전 rituximab 투여가 보편화되었으며 HBsAg 재양전 혹은 HBV DNA 검출과 관련된 간부전 발생이 보고되었으나 저용량(rituximab 200 mg) 투여 시에는 그 위험이 매우 낮은 것으로 알려졌다.
최근 공여자 확대를 위하여 과거 B형간염 공여자의 장기를 정상인에게 이식 후 HBV 감염 여부에 대한 연구들이 활발히 진행되었다. 한 연구에서 과거 B형간염 공여자로부터 이식편을 받은 수혜자들에서 HBsAg 양성률 및 anti-HBc 검출률은 각각 0.3%, 3.2%로 알려졌으나 다른 연구들에서는 신장, 심장, 및 폐이식에서 과거 B형간염 공여자의 장기를 이식받은 경우 HBsAg 양성률은 anti-HBc 음성 공여자로부터 장기를 이식받은 수혜자에서의 HBsAg 양성률과 차이가 없었다. 예방적 항바이러스 치료 혹은 B형간염 면역글로불린 사용이 과거 B형간염 공여자의 장기를 이식받은 수혜자에서 HBV 감염 혹은 과거 B형간염의 재발을 감소시키는 지에 대해서는 아직 연구가 필요하다
(2) 조혈모세포 이식
혈액암으로 조혈모세포이식이 필요한 만성 B형간염 환자들은 동반된 혈액질환과 더불어 고용량의 화학요법으로 인하여 장기간 면역 억제 상태에 놓이게 되며 이는 B형간염 재활성화의 위험을 높이며 불량한 예후를 초래한다. 동종 및 자가조혈모세포이식을 받은 HBsAg 양성 수혜자에 대한 소규모 후향 연구들에서 6-12개월간 예방적 라미부딘 치료는 B형간염 재활성화 빈도를 유의하게 감소시켰다(5-10% vs. 45-50%). 예방적 엔테카비어 치료에 대한 연구들이 보고되었는데 HBsAg 양성 동종 조혈모세포이식술 수혜자에서 면역 억제 치료 종결 후 6개월까지 예방적 항바이러스 치료를 시행받은 환자들을 이식 후 24개월간 관 찰한 후향 연구에서 B형간염 누적 재활성화율은 라미부딘을 투여받은 환자에서 24%, 엔테카비어를 투여받은 환자에서는 2%로 보고하였으며, 최근 메타분석에 서도 B형간염 재활성화 억제에서 엔테카비어의 효용성이 입증되었다. 과거 B형간염 조혈모세포이식 수혜자에서도 B형간염 재활성화가 빈번한데 62명의 HBsAg 음성, anti-HBc 양성의 동종 조혈모세포이식술을 받은 수혜자를 48주간 추적한 전향 코호트 연구에서 2년 누적 재활성화율은 40.8%로 보고하였다. 우리나라 과거 B형간염 환자들 중 조혈모세포이식술 수혜자를 중앙값 78개월간 추적한 후향 연구에서는 B형간염 재활성화율을 2.6% (3/114)로 보고하였으며, 중앙값 21개월간 추적한 또 다른 후향 연구에서는 이식 후 7개월간 예방적 항바이러스 치료를 받은 96명의 환자 중 4명에서, 항바이러스제를 투약받지 않은 219명의 환자 중 8명에서 B형간염 재활성화가 발생하였다.
권 고 사 항
1. HBsAg 양성인 모든 고형장기 이식 및 조혈모세포이식 수혜자들은 이식과 함께 예방 적 항바이러스 치료를 시행하며, (A1) 장기간의 치료가 필요하므로 엔테카비어 혹은 테노포비어DF를 우선적으로 선택한다. (B1)
2. HBsAg 음성 및 HBV DNA 불검출이고 anti-HBc가 양성인 고형장기 이식 수혜자는 B형간염의 재발을 감시하기 위하여 정기적인 추적이 필요하다. (B1)
3. HBsAg 음성 및 HBV DNA 불검출이고 anti-HBc가 양성인 조혈모세포이식 수혜자는 이식과 함께 예방적 항바이러스 치료를 시작한다. (B1)
중복 감염 환자군
(1) HCV 중복 감염
우리나라 HCV 중복감염은 약 1.5-2.37%로 추산된다. HCV 중복감염이 있는 경우 간의 염증 괴사 및 섬유화가 더 심하고 간경변증, 비대상성 간경변증 및 간세포암종의 발생 위험이 크다. HCV 중복감염 환자에서는 치료 전 각각의 바이러스 정량검사를 통해 HCV RNA가 양성이라면 HCV 단독감염의 경우와 동일하게 치료를 권하며 동시에 혈청 HBV DNA와 ALT 수준을 고려하여 HBV 단독감염과 동일하게 치료를 시작한다.
HCV 중복감염 환자에서 HCV에 대한 항바이러스 치료는 HBV DNA 상승을 초래할 수 있다. 메타분석 결과 경구 투여 약제인 direct acting antivirals (DAA)의 경우 치료 시작 후 4-12주에 14.1%의 환자에서 HBV DNA가 검출되거나 그 수준이 증가하였으며 이와 동반된 ALT 상승, 즉 활동성 간염도 약 12.2%로 보고하였다. 최근 ombitasvir-paritaprevir-ritonavir와 dasabuvir 병합요법으로 치료받은 루마니아 중복감염 환자 코호트 연구에서 대상자의 33%에서 HBV DNA가 100배 이상 상승하였으며, ledipasvir/sofosbuvir 치료를 받은 대만의 중복감염 환자를 대상으로 한 전향 연구에서 HBV DNA 검출률 83%, HBV DNA 10배 이상 상승률 53%, 활동성 간염은 6.3%로 보고하였다. 미국 식품의약청 의약품부작용보고시스템을 분석한 보고에 따르면 DAA 치료를 받은 HCV 중복감염 환자에서 HBV 증식과 관련된 간부전으로 인한 사망 혹은 간이식 예가 있기 때문에 HCV 항바이러스 치료 시 HBV DNA를 주의 깊게 모니터링하며 HBV DNA의 의미 있는 증가 시 HBV 항바이러스 치료를 고려한다. HBsAg 음성이며 anti-HBc 양성인 만성 C형간염 환자에서 DAA 치료 중 과거 B형간염의 재발이나 HBV DNA 검출률은 0-0.1%로 보고되었다. HCV 중복감염 환자에서 HBV와 HCV 동시 항바이러스 치료 고려 시 엔테카비어, 테노포비어DF가 추천되나 HCV와 HIV 중복감염 환자 대상의 연구에서 테노포비어DF의 경우 레디파스비어와 병행 투여 시 테노포비어DF의 혈중 농도가 상승한다는 보고가 있기 때문에 신독성에 주의해야 한다. HBV와 HCV 항바이러스 약제 간 약물 상호작용은 대한간학회 C형간염 진료가이드라인을 참조한다.
권 고 사 항
1. HCV 중복 감염이 있는 만성 B형간염 환자에서는 각각의 바이러스 치료 전략에 따라 단독 혹은 동시 치료를 할 수 있다. (B1) 2. 만성 C형간염의 치료 중 혹은 치료 이후 HBV DNA 상승이 가능하기 때문에 주의 깊은 모니터링이 필요하다. (B1)
(2) HIV 중복감염
HBV 중복감염이 있는 HIV 감염 환자들은 간경변증 및 간세포암종 발생률이 높으며 CD4+ T세포수가 낮을수록 사망률이 높다. 우리나라 HIV 감염 환자 중 HBV 중복감염 환자의 비율은 약 5%로 알려져 있다. HIV 감염에 대한 치료 전략의 변화에 따라 최근 CD4+ T세포수에 관계 없이 고강도 항레트로바이러스 요법의 시작이 권유되고 있어 HIV와 HBV 중복감염에서는 각 바이러스에 대한 동시 치료가 추천된다. 치료 약제로는 테노포비어 근간의 항레트로바이러스요법을 선택하여야 하며 두 바이러스의 증식을 함께 억제할 수 있는 엠트리시타빈과의 복합제 혹은 라미부딘과 병용요법이 권장된다. 동시 치료 중 고강도 항레트로바이러스요법의 약제 변경이 필요할 경우 만성 B형간염 약제 중단 기준에 해당되는 환자가 아니라면 HBV의 재활성화를 예방하기 위하여 HBV에 효과가 있는 약제를 반드시 포함하도록 한다. HIV 중복감염의 치료에서 테노포비어 근간의 항바이러스 치료가 도입되 었음에도 불구하고 약 10%에서 HBV DNA가 지속적으로 검출되며 각 바이러스 단독감염 환자에 비하여 전체 사망률, 간 관련 합병증 사망률, 간세포암종 발생률이 상대적으로 높다고 알려져 있어 치료 중 각별한 관심이 필요하다.
권 고 사 항
1. HIV 중복감염 환자에서 고강도 항레트로바이러스요법 선택 시 테노포비어를 포함한 약제를 투여한다. (A1)
(3) HDV 중복감염
전 세계적으로 HDV 감염자는 2천만명 가량으로 추산되며 지중해 연안국, 중동, 중앙 아프리카와 남미에 집중되어 있는 것으로 알려져 있다. 우리나라의 경우 75명의 간세포암종 환자를 포함한 940명의 만성 B형간염 환자에서 HDV 중복 감염률은 0.3%, 64명의 만성 B형간염 환자와 130명의 간세포암종 환자 194명을 대상으로 한 연구에서는 3.6%로 보고되고 있다. HDV 중복감염 환자의 경우 HBV 단독감염에 비하여 간경변증 및 간세포암종의 발생률이 높아진다고 알려져 있다. HDV 감염은 환자의 혈청 내에서 anti-HDV 항체, 혹은 HDV RNA를 검출하거나 간조직에서 면역조직화학 염색으로 HDV 항원을 감지함으로써 진단이 가능하다.
치료의 목표는 HDV 복제의 억제와 이에 따르는 ALT 정상화, 조직 호전이다. HDV 중복감염 환자에서 만성 B형간염의 치료 대상이 되거나 진행된 섬유화 혹은 간경변증이 동반되었을 경우에는 간질환의 진행을 막기 위하여 경구용 만성 B형간염 치료 약제의 투여가 필요하다. 경구용 만성 B형간염 치료 약제는 HDV 증식을 억제할 수 없기 때문에 HDV 중복감염에서 만성 B형간염의 치료 대상이 되지 않는 경우에는 이의 투여를 권장하지 않는다. 각 치료 약제들의 HDV 치료 반응을 비교한 연구 결과 페그인터페론 알파요법이 고용량 인터페론 알파요법에 비하여 우월하며 경구용 항바이러스제와 페그인터페론 알파 병합요법은 페그인터페론 알파 단독요법과 비교하여 바이러스 반응을 개선시키지 못하였다. 페그인터페론 알파 48주 요법 후 24주째 지속 바이러스반응은 23-28%로 보고되었으며 치료 시작 후 24주째 혈청 HDV RNA를 측정함으로써 지속 바이러스 반응 달성을 예측할 수 있다. 그러나 장기간 추적 시 재발이 빈번하며 평균 4.3년을 추적한 결과 12%에서만 지속 바이러스 반응이 유지되었다. 페그인터페론 알파 치료 기간을 24개월로 연장한 소규모 연구에서 치료 후 평균 19.5개월 추적 결과 47%의 환자에서 지속 바이러스 반응 달성을 보고하였으나 추가 연구가 필요하다.
권 고 사 항
1. HDV 중복감염이 있는 만성 B형간염 환자에서는 페그인터페론 알파를 최소 1년 이상 투여한다. (A1)
2. HDV 중복감염 환자에서 만성 B형간염의 치료 대상이 되거나 간경변증이 동반되었을 경우에는 간질환의 진행을 막기 위하여 B형간염에 대한 경구용 항바아러스제를 투여한다. (B1)
임산부 또는 임신을 준비 중인 환자
(1) 임산부 또는 임신을 준비 중인 환자에서 치료
1) 임신 관련한 면역학적 변화
일반적으로 임신 기간 중에는 만성 B형간염은 호르몬 변화에 의하거나 질병 경과 중의 초기에 해당하게 되어 면역관용기에 해당하는 경우가 많으며, Th1-Th2 균형이 Th2 반응 쪽으로 편향되는 모체 면역 체계의 변동으로 인해 혈청 HBV DNA 상승과 ALT 감소가 일어난다. 그러나 임신 후반기와 출산 후에는 이러한 면역 반응이 원상 복귀되면서 혈청 HBV DNA 감소와 ALT 상승으로 이어질 수 있어 이 기간 중 주의 깊은 관찰이 필요하다.
2) 항바이러스제의 선택
임신을 준비 중인 환자 또는 임산부에서 항바이러스 치료를 시작할 경우 약제 선택에 있어서는 일반적인 치료 원칙에 기반을 두되 실제 투약 여부와 투약 시기 및 기간에 대해서는 임산부의 간질환 진행 정도와 항바이러스 치료가 태아 및 임산부에게 미칠 수 있는 영향을 고려하여 매우 신중하게 결정한다. 아울러 HBV를 보유하고 있는 임산부에서 간질환 악화가 보이는 경우 이것이 HBV에 의한 것인지 혹은 임신성 지방간과 같은 임신과 연관된 다른 간질환에 의한 것인지 감별이 어려운 경우를 종종 경험하게 된다. 따라서 이때에는 황달, 혈액응고장애 등이 동반되는 등 간질환의 정도가 심하고 혈청 HBV DNA가 일반적인 치료 시작 기준 이상인 경우 항바이러스제 투약을 고려하도록 한다.
페그인터페론 알파 제제는 단기간 치료라는 장점으로 인해 다른 환자군보다 향후 임신을 준비 중인 여성에서 더 선호된다. 그러나 페그인터페론 알파 제제는 태아 기형을 일으킬 수 있으므로 사용 기간과 사용 후 6개월까지 임신은 금기이며 임산부에게도 사용하지 않아야 한다. 경구용 항바이러스제들은 미토콘드리아 DNA 복제를 억제하여 미토콘드리아 독성을 일으킬 수 있기 때문에 특히 발생 단계에 있는 태아에 미치는 영향은 예측하기 어렵다.
경구용 항바이러스제의 안전성에 대한 자료는 Antiretroviral Pregnancy Registry (APR; http://www.apregistry.com)에서 찾아 볼 수 있다. 이에 따르면, 라미부딘과 테노포비어DF의 경우 임신 1기에 투약된 경우에도 선천성 결손의 비율이 일반 여성에서 태어난 신생아들의 선천성 결손 비율과 차이가 없었고, 엔테카비어와 텔비부딘 등 그 외의 약제들은 등록 사례가 적으나, 선천성 결손을 더 일으킨다는 증거는 없다. 하지만 APR은 출생 당시 확인이 가능한 선천성 결손만을 등록하도록 되어 있어 성장기에 확인이 가능한 심장 혹은 신경학적 결손은 간과되었을 가능성이 있다. 각 약제의 의약품 사용설명서에 따르면 테노포비어DF, 텔비부딘, 엔테카비어의 경우 임산부와 태아의 위험과 이익을 평가하여 사용할 수 있다고 되어 있으나 다수의 임상 연구 결과를 바탕으로 임신을 준비 중이거나 임산부에서의 치료로는 테노포비어DF가 선호된다. 테노포비어AF는 아직 연구 결과가 더 필요하다. 최근 임산부와 영유아들을 대상으로 경구용 항바이러스제의 효과와 안전성에 대한 연구들이 시행되었는데, 임신 중 텔비 부딘을 투여받은 중국인 임산부의 영아들을 대상으로 시행된 소규모 전향 연구에서 생후 12-24개월에 평가한 베일리 영유아 발달검사의 정신운동척도 발달 지수가 대조군에 비하여 의미 있게 감소하였음을 보고하였다. 수직감염을 막기 위 하여 HBV 감염 임산부에게 테노포비어DF를 투여한 연구들에서는 조산, 태아 기형, 출생 시 발달 저하, 출생 후 6-12개월까지 성장발달은 테노포비어DF를 투여 받지 않은 임산부의 영유아와 차이가 없었다. 그러나 상대적으로 적은 대상자, 출산 후 최장 추적 기간이 12개월임을 감안할 때 향후 임신 중 테노포비어DF에 노출된 영유아들에 대한 장기간의 안전성 연구가 필요하다. 최근 동남아프리카와 미국에서 HIV 수직감염을 막기 위하여 테노포비어DF 근간의 항레트로바이러요법을 시행한 대규모 코호트 연구에서 항레트로바이러스요법 노출 기간, 모유 수유 기간에 관계없이 출생 후 12-24개월까지 영유아의 월령 대비 키 성장은 표준 성장 곡선과 차이가 없었다.
3) 항바이러스제의 유지 및 변경
임신 전 이미 경구용 항바이러스제를 투약 중인 여성이 임신을 하게 되었을 때 약제 복용을 중단할 것인지는 임산부 개개인의 상태에 따라 개별화되어야 한다. 미국에서 시행된 후향 연구에 따르면 임산부의 간질환이 심한 경우, 14% 정도에서 간부전 발생으로 임산부나 태아의 사망과 연관될 수 있으며, 또 다른 후향 연구에서도 임신 전 항바이러스제를 중단한 경우 임신 중 16%, 임신 1기에 항바이러스제를 중단한 경우에 임신 중 및 출산 후 29-31%에서 중등도 ALT 상승을 보고하였기에 간부전 발생 시 임산부 및 태아에게 위험 가능성이 높은 경우에는 항바이러스제 투여 유지를 적극적으로 고려한다. 더불어 임신 1기에 임신 사실을 알게 된 경우 간질환의 정도가 경하고 바이러스반응이 잘 유지되고 있는 임산부의 경우 신중하게 한시적으로 약제 중단을 고려할 수 있을 것으로 여겨지나 이 경우 재발의 감지를 위해 잦은 추적 검사가 필수적이다. 상기 연구 결과들을 종합하여 테노포비어DF 이외의 약제를 투약해 오던 중 임신을 준비하거나 임신 사실을 알게 되었을 때 환자의 상태가 경구용 항바이러스 치료를 지속해야 할 경 우에는 테노포비어DF로 변경하여 지속 투여하며 테노포비어DF를 투여해 오던 경우에는 이를 유지한다
(2) 모유 수유 시 치료와 수직감염 예방을 위한 항바이러스제 투여
1) 모유 수유가 영유아에 미치는 영향
항바이러스 치료를 받지 않는 HBsAg 양성 임산부의 모유 수유가 수직감염에 미치는 영향에 대한 연구들이 있는데 중국인 HBsAg 양성 임산부가 출산한 546명의 영유아를 대상으로 시행된 후향 코호트 연구에서 모유 수유와 분유 수유 영유아 사이에 출산 후 평균 4.7년째 HBsAg 양성률은 통계적인 차이가 없음을 보고하였다. 435명의 HBeAg 양성 임산부를 대상으로 한 전향 코호트 연구에서도 8-12개월 연령 영유아의 HBsAg 양성률은 모유수유군에서 8.3%, 분유 수유군에 서 9.2%로 통계학적인 차이는 없었다. 항바이러스제 복용 중 모유 수유의 안전성에 대한 연구는 매우 제한적이나 최근 테노포비어DF를 복용하는 HIV 감염 임산부를 대상으로 한 연구들에서 모유에서 발견되는 약의 농도가 매우 낮으며, 약제가 영유아의 장을 통하여 흡수되지 않는다는 보고가 있어 임산부의 간질환 정도와 영유아의 위험을 고려하여 약제 복용을 신중하게 결정할 수 있다 HIV 유병률이 높은 지역에서 임산부를 대상으로 임산부 감염 및 수직감염을 막기 위한 HIV 바이러스 노출 전 예방요법 연구들에서 테노포비어DF와 같은 경구 항레트로바이러스제를 통한 수직감염의 예방 효과와 안전성을 검증하였고 이를 바탕으로 세계보건기구에서는 임신 및 수유 중 테노포비어DF 사용을 권고하였다.
2) 수직감염 예방을 위한 항바이러스 치료
혈청 HBV DNA가 높은(≥200,000 IU/mL) 임산부의 경우 수직감염 예방을 위한 출생 후 신생아 면역글로불린 주사와 순차적인 예방접종의 실패율이 높음이 알려지면서 임신 중 항바이러스제 투약을 통하여 수직감염률을 낮출 수 있는가에 대한 관심이 높아졌다.
라미부딘 또는 텔비부딘: 라미부딘 대상의 전향 연구에서 HBeAg 양성 및 혈청 HBV DNA >10^7 copies/mL인 임산부를 대상으로 치료군은 임신 24주부터 32주 까지 라미부딘을 투여하였을 때 대조군에 비하여 출생 1년째 영유아의 HBsAg 양성률이 각각 0% (0/94)와 7.7% (7/91)로 유의한 차이를 보였다. 텔비부딘 대상의 전향적 대조군 연구에서 혈청 HBV DNA >10^6 copies/mL 임산부에게 임 신 12주 내지 30주부터 출산 때까지 텔비부딘을 투여하고 출산 이후 신생아에게 면역글로불린과 예방접종을 시행한 군이 텔비부딘 투여 없이 면역글로불린과 예방접종만을 시행한 군보다 출생 6개월째 영유아의 HBsAg 양성률이 의미 있게 낮았다(0% [0/54] vs. 8.6% [3/35]). 또, 다른 텔비부딘 대상의 전향적 대조군 연구에서는 혈청 HBV DNA가 높은(>10^6 copies/mL) 임산부에게 임신 20-32주 부터 텔비부딘을 투여하고 출산 이후 신생아에게 면역글로불린과 예방접종을 시행한 군이 텔비부딘 투여 없이 면역글로불린과 예방접종만을 시행한 군보다 출생 7개월째 영유아의 HBsAg 양성률이 의미 있게 낮았다(0% [0/358] vs 9.3% [8/86]).
테노포비어DF: 테노포비어DF 및 라미부딘을 통한 전향적 대조군 연구는 혈청 HBV DNA >10^7 copies/mL 임산부에게 임신 32주부터 출산 후 4주 내지 12주 까지 테노포비어DF나 라미부딘을 투여하고 출산 이후 신생아에게 면역글로불린과 예방접종을 시행한 군이 테노포비어DF나 라미부딘 투여 없이 면역글로불린과 예방접종만을 시행한 군보다 출생 9개월째 영유아의 HBsAg 양성률이 의미 있게 낮았다(1% [1/87] vs. 20% [2/10]). 최근 임신 중반기 이후 테노포비어DF를 투여한 전향 연구들의 결과가 보고되었는데, 임신 30-32주부터 출산 후 1개월 간 테노포비어DF를 투여한 비무작위 전향 연구에서 출생 6개월째 영유아의 HBsAg 양성률은 실험군에서 의미 있게 낮았으며(1.5% vs. 10.7%), 동일한 기간 동안 테노포비어DF를 투여한 또다른 비맹검 무작위 전향 연구에서도 계획서 순응군 분석 결과 출생 24주째 영유아의 HBsAg 양성률은 실험군에서 의미 있게 낮았다 (0% vs. 7%). 이들 연구를 포함하여 테노포비어DF를 사용한 10개의 연구를 대상으로 한 메타분석에서 테노포비어DF는 수직감염을 77% 줄일 수 있는 것으로 보고되었다. 하지만 최근 이중 맹검 무작위 전향 연구에서는 임신 28주부터 출산 후 2개월간 테노포비어DF를 투여한 결과 출생 6개월째 영유아의 HBsAg 양성률의 차이(0% vs. 2%)는 미미함을 보고하여 테노포비어DF 수직 감염 예방 효과에 의문을 제기하였다. 그러나 이 연구에서는 생후 B형간염 예방접종이 표준 치료보다 많은 5회 이루어졌으며, 대조군에서 수직감염률이 다른 연구에 비하여 상대적으로 낮다는 한계를 가진다. 상기 전향 연구 모두에서 부작용 발생은 임산부 와 영유아 모두에서 통계적인 차이는 없었다. 최근 상기 두 개의 무작위 전향 연구에 대한 메타분석에서 배정된 대로 분석 결과에서는 유의성이 없었으나 계획서 순응군 분석 결과에서는 테노포비어DF가 수직감염을 98% 감소시킴을 보고하였다. 따라서 혈청 HBV DNA가 200,000 IU/mL 이상인 임산부에서는 임신 24-32주부터 출산 후 2-12주까지의 항바이러스제 투약은 수직감염률을 최소화 할 수 있다. 하지만 만성 B형간염의 일반적인 치료 대상에 해당되지 않는 임산부에서 수직감염 예방을 목적으로 항바이러스제를 투약할지 여부는 약제 투약 시점과 중단 시점, 임산부의 선호도 등을 고려하여 개별화되어야 할 것이다.
권 고 사 항
1. 임산부 또는 임신을 준비 중인 환자에서 경구용 항바이러스제의 투약은 일반적인 치료 원칙에 기반하되 임산부와 태아에게 미칠 수 있는 장단기적 영향을 고려하여 신중하게 결정해야 하며 약제 중 테노포비어DF를 권장한다. (B1)
2. 페그인터페론 알파는 치료 기간 중 임신은 금기이며 임산부에서도 사용하지 않아야 한다. (A1)
3. 테노포비어DF 이외의 경구용 항바이러스제 복용 중 임신 사실을 알게 되었을 경우에는 임산부와 태아에 비교적 안전한 테노포비어DF로 변경을 권장하며, 출산 후 모유 수유시에도 사용을 제한하지 않는다. (B1)
4. 항바이러스 치료를 받지 않는 만성 B형간염 임산부에서 출산 후 모유 수유는 제한하지 않는다. (B1)
5. 혈청 HBV DNA가 200,000 IU/mL 이상인 임산부의 경우 수직감염 예방을 위해 테노포비어DF 투여가 권장된다. (A2) 시기는 임신 24-32주에 시작하여 출산 이후 2-12주까지 투여가 권장된다. (B1)
소아 청소년 환자
HBsAg 양성 임산부에서 태어난 신생아에게 생후 12시간 이내에 B형간염 면역글로불린주사와 예방 접종을 하면 90-95%에서 주산기 감염을 예방할 수 있다. 예방조치에도 불구하고 주산기 감염이 된 영아는 90%가 만성 감염으로 이행하는데 소아 후반기나 청소년기까지 면역관용기에 머무르기도 하고, 일부는 만성 B형간염 면역활동기로 들어간다. 우리나라 소아청소년을 대상으로 한 연구에서 면역관용기에서 면역활동기로의 이행률이 6세 미만에서는 4.6%, 6-12세 사이에 7.1%, 12-18세 사이에 28%로 추정되었다. 대만의 연구 결과에 의하면 주산기에 감염된 소아 중에서 3세 이전에 매년 2%, 3세 이후에 매년 4-5%가 자연적으로 HBeAg 혈청전환이 일어난다. 만성 B형간염 면역활동기에 ALT가 증가하고 간조직에 염증과 섬유화가 나타나지만 대개 증상이 없다. 만성 B형간염 면역활동기의 소아에서 ALT가 지속적으로 증가하면 혈청 HBV DNA를 검사하여 바이러스의 증식을 확인해야 한다. 대만의 소아청소년 104명을 중앙값 23.7년간 추적한 연구에서 ALT 60 IU/L 이상인 경우 자연적 HBeAg 혈청전환을 예측할 수 있다고 보고하였다.
소아청소년 만성 B형간염 환자의 항바이러스 치료는 장기적인 치료 기간이 예상되므로 약제의 부작용, 약제의 내성 발현이 향후 치료에 미칠 영향 등을 고려하여 신중하게 결정해야 하나, 일부에서는 20대에 이미 간경변증이 발생하고 이후 간세포암종이 발생할 수 있으므로, 치료 시기를 놓치지 않도록 주의해야 한다. 만성 B형간염의 치료 목적은 바이러스 증식을 억제하고 간의 염증을 감소시키고 간섬유화를 호전시켜 궁극적으로 간경변증과 간세포암종을 예방하는 것이다. 면역관용기 소아에서 항바이러스 치료의 효과는 제한적인 것으로 알려졌으나 최근 소규모 무작위 전향 연구에서 72주의 인터페론 단독 혹은 순차적인 라미부딘 투 여로 치료 종료 24주 후 32.6%에서 HBeAg 혈청전환 및 21.7%에서 HBsAg 소실을 보고하였으며 향후 추가 연구가 필요하다. HBeAg 양성인 소아에서 6개월 이상 ALT가 정상 상한치의 2배 이상이고, 혈청 HBV DNA가 20,000 IU/mL 이상이면 치료를 고려할 수 있으며, HBeAg 음성인 소아에서는 6개월 이상 ALT 가 정상 상한치의 2배 이상이고, 혈청 HBV DNA가 2,000 IU/mL 이상이면 치료를 고려할 수 있다. 치료 전 비알코올 지방간염과 같이 ALT 상승을 일으킬 수 있는 다른 원인을 배제해야 하며 간경변증이나 간세포암종의 가족력을 고려하며 필요 시 간생검을 시행하여 중등도 이상의 염증 괴사 혹은 문맥주변부 섬유화 이상의 단계가 관찰되면 치료를 권장한다.
(1) 인터페론
소아청소년 만성 B형간염 환자의 치료로 인터페론 알파가 널리 사용되어 왔으며 장점은 치료 기간이 정해져 있고, 약제 내성이 발생하지 않는 것이다. 1-17세 소 아청소년을 대상으로 한 인터페론 알파 무작위 대조군 연구에서 ALT가 정상 상 한치의 2배 이상인 HBeAg 양성 만성 B형간염 소아의 35%에서 치료 종료 시 HBeAg 혈청소실이 관찰되고, 10%에서 HBsAg 혈청전환이 관찰되었다. 인터 페론 알파 치료 후 5년간 추적 관찰한 연구에서 인터페론 알파 투여군과 대조군에서 HBeAg 혈청소실률에 차이가 없었으며, 치료 도중 반응이 있던 소아의 25% (대조군, 비반응군은 0%)에서 HBsAg이 소실되었다. 치료 반응 예측인자로는 어린 연령(5세 미만), 낮은 혈청 HBV DNA 수준, 높은 ALT 수준이었다. 인터페론 알파는 6 MU/m2를 24주간 일주일에 3회 피하 주사하고 1세 이상에서 투여 가능하다. 부작용은 발열, 독감 증상, 골수억제, 우울증, 일시적 성장 억제 등이다. 치료의 금기는 비대상성 간경변증, 자가면역질환 등이다. 최근 3세에서 16 세 사이의 소아청소년 환자를 대상으로 페그인터페론 알파 2a를 48주 투여한 한 3상 연구가 보고되었으며 치료 종결 후 24주 째 HBeAg 혈청전환이 시험군에서 25.7%로 유의하게 높았으며(대조군 6%), HBsAg 소실률, 바이러스 반응률, ALT 정상화 분율 모두 유의하게 높았다.
(2) 엔테카비어
엔테카비어와 테노포비어DF는 바이러스 억제 효과가 강력하고 내성이 적게 발생하는데 엔테카비어는 2세 이상, 테노포비어DF는 12세 이상의 소아청소년의 초치료 약제로 우선 고려한다. 2-17세의 HBeAg 양성 만성 B형간염 환자 180명을 대상으로 한 48주간의 엔테카비어 무작위 대조군 연구에 따르면 혈청 HBV DNA가 50 IU/mL 미만이면서 HBeAg 혈청전환이 이루어진 경우가 엔테카비어 투여군에서 24.2%로 위약군의 3.3%에 비하여 유의하게 높았다. 약제 내성도 1년에 0.6%, 2년에 2.6%였고, 안전성에도 위약군과 유의한 차이가 없었다. 엔테카비어를 투여받은 우리나라 소아청소년을 대상으로 한 소규모 후향 연구에서 2년째 바이러스 반응(혈청 HBV DNA 20 IU/mL 미만)과 HBeAg 혈청전환율을 78.6%와 35.7로 보고하였다. 엔테카비어는 하루 0.015 mg/kg (최대 0.5 mg)을 투여한다.
(3) 테노포비어DF
12세에서 18세의 만성 B형간염 환자를 대상으로 한 72주간의 테노포비어DF 무작위 대조군 연구에 따르면 혈청 HBV DNA가 400 copies/mL 미만으로 감소하는 바이러스반응을 보이는 경우가 테노포비어DF 투약군(n=52)에서 89%로 위약군(n=54)의 0%에 비하여 유의하게 높은 것이 확인되었다. 또한 72주간의 치료 기간 후에도 약제 내성은 발견되지 않았으며, 3/4 등급 이상의 부작용의 발생 빈도도 테노포비어DF 투약군(10%)이 위약군(24%)에 비하여 유의하게 낮았다. 우리나라 소아청소년을 대상으로 테노포비어DF를 투약한 소규모 연구에서도 바이러스 반응(혈청 HBV DNA 357 IU/mL 미만)이 48주에 93.8%, 96주에 100% 로 보고하였으며 HBV DNA 불검출과 동반된 HBeAg 소실률은 96주에 41.7% (5/12)로 보고하였다. 테노포비어DF는 하루 8 mg/kg (최대 300 mg)을 투여한다.
(4) 라미부딘
라미부딘은 2세 이상의 소아에서 투여할 수 있으며 2-17세 소아청소년을 대상으로 한 라미부딘 무작위 대조군 연구에서 ALT가 정상 상한치의 2배 이상인 HBeAg 양성 만성 B형간염 소아의 34%에서 1년 치료 후 HBeAg 혈청소실이 관찰되었고, 18%에서 약제 내성이 발견되었다. 2년 치료 후 약제 내성이 발생하지 않은 환자의 54%에서 HBeAg 혈청소실이 관찰되었고, 3년 후 64%에서 약제 내성이 발견되었고, 3년 이상의 치료는 혈청전환을 증가시키지 못하고 내성 발현을 증가시켰다. 한편, 우리나라 소아 대상 연구에서 치료 2년, 3년 후 HBeAg 혈청전 환율은 각각 65%, 70%였고, HBsAg 소실도 2년 후 20%에서 관찰되었으며, 1년, 2년 치료 후 약제 내성 발생은 각각 10%, 23%에서 관찰되었다. 라미부딘을 2년 이상 투여하여 HBeAg 혈청전환된 소아의 90% 이상이 약제 중단 3년 후까지 재발이 없었다. 치료 반응 예측인자로는 치료 전 ALT와 조직활성도가 높을수록, 7세 미만에서 치료 반응이 좋았다. 라미부딘에 내성이 발생하면 성인 내성치료 가이드라인에 따라 치료한다. 우리나라 라미부딘 내성 소아 환자를 대상으로 한 소규모 연구에서 24주째 바이러스 반응률은 아데포비어 단독 치료에 비하여 라미부딘과 아데포비어 병합 치료 및 엔테카비어 단독 치료에서 의미 있게 (P=0.029) 높았다. 라미부딘은 하루 3 mg/kg (최대 100 mg)을 경구 투여한다.
(5) 아데포비어
아데포비어는 12세 이상의 소아청소년에서 투여할 수 있으며, 2-17세의 HBeAg 양성 만성 B형간염 환자 173명을 대상으로 한 48주간의 아데포비어 무작위 대조군 연구에서는 연령별로 효과의 차이를 보였는데, 12-17세 청소년에서 HBV DNA의 불검출과 ALT 정상화가 아데포비어 투약군에서 23%로 위약군의 0%에 비하여 유의하게 높았지만, 2-12세의 소아에서는 위약군과 차이를 보이지 않았다. 전체 소아청소 년의 HBeAg 혈청전환율은 아데포비어군에서 16%, 위약군에서 5% (P=0.051)였고 약제 내성은 발생하지 않았다. 이후 후속 연구에서 4년 이상 관찰 결과 아데포비어 지속 사용은 안전하였으며, 약제 내성은 1건에서만 발생하였다.
소아청소년에서의 경구용 항바이러스제 투여 기간은 HBeAg 양성 환아에서는 최소한 1년 이상 투여하고 HBeAg 혈청전환 후 1년 이상 투여하는 것이 바람직하며, HBeAg 음성에서는 그 기간이 명확하지 않으나 성인 기준을 따를 수 있다.
권 고 사 항
1. HBeAg 양성인 경우 혈청 HBV DNA ≥20,000 IU/mL, HBeAg 음성인 경우 HBV DNA ≥2,000 IU/mL이며, 6개월 이상 ALT가 정상 상한치의 2배 이상이거나 간생검에서 중등도 이상의 염증 괴사 소견 혹은 문맥주변부 섬유화 이상의 단계를 보이면 항바이러스 치료를 권장한다. (A1)
2. 소아 청소년 만성 B형간염 환자는 엔테카비어, 테노포비어DF 또는 페그인터페론 알파 2a로 치료한다. (A1)
3. 항바이러스 치료 중 내성이 발생하면 성인 약제 내성 치료 가이드라인에 따라 치료할 수 있다. (B1)