Re: 파킨슨 병 치료에 도움이 되는 nutraceauticals

[문형철]

Brain Behav Immun Health. 2020 Feb; 2: 100037.

Published online 2020 Jan 16. doi: 10.1016/j.bbih.2020.100037

PMCID: PMC8474522

PMID: 34589828

Nutraceuticals: An integrative approach to starve Parkinson’s disease

Adriano Lama,a,b Claudio Pirozzi,a Carmen Avagliano,a Chiara Annunziata,a Maria Pina Mollica,b,c Antonio Calignano,a,b Rosaria Meli,a and Giuseppina Mattace Rasoa,b,∗

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Abstract

The therapeutic approach of multifactorial complex diseases is always a challenge; Parkinson’s disease (PD) is a heterogeneous neurodegenerative disorder triggered by genetic and environmental factors, contributing to its etiology. Indeed, several pathogenic mechanisms lead to selective dopaminergic neuronal injury, including oxidative stress, mitochondrial dysfunction, alteration of endoplasmic reticulum-to-Golgi protein trafficking, excitotoxicity, and neuroinflammation. Current treatment approaches include mainly dopamine replacement therapy or optimizing dopaminergic transmission; however, these strategies that do not counteract the pathogenic mechanisms underlying PD symptoms and often are less effective over time.

Recently, there has been growing interest in the therapeutic use of nutraceuticals, that could represent an integrative approach to the pharmacological standard therapy and specifically affect one or more pathogenic pathways. The intake of nutraceuticals or nutritional modifications are generally safe and can be combined with current common drug therapy in most cases to improve the patient’s quality of life and/or mitigate PD symptoms. The current review focuses on several key nutritional compounds and dietary modifications that are effective on several pathogenic pathways involved in PD onset and progression, and further highlights the rationale behind their potential use for the prevention and treatment of PD.

Abstract
다인성 복합 질환의 치료적 접근은 항상 어려운 과제입니다. 파킨슨병(PD)은 유전적 및 환경적 요인에 의해 유발되는 이질적인 신경 퇴행성 질환으로, 그 원인에 기여하는 여러 가지 병인이 있습니다. 

실제로 

산화 스트레스, 

미토콘드리아 기능 장애, 

소포체-골지 단백질 이동의 변화, 

흥분성 독성, 

신경 염증 등 

여러 가지 병원성 메커니즘이 

선택적 도파민성 신경세포 손상을 유발하는 것으로 알려져 있습니다. 

oxidative stress,

mitochondrial dysfunction,

alteration of endoplasmic reticulum-to-Golgi protein trafficking,

excitotoxicity, and

neuroinflammation

현재의 치료 접근법에는 주로 도파민 대체 요법이나 도파민 전달 최적화가 포함되지만, 이러한 전략은 PD 증상의 기저에 있는 병원성 메커니즘에 대응하지 못하고 시간이 지남에 따라 효과가 떨어지는 경우가 많습니다.

최근에는 약리학적인 표준 요법에 대한 통합적 접근법을 대표하고 하나 이상의 병원성 경로에 구체적으로 영향을 줄 수 있는 건강기능식품의 치료적 사용에 대한 관심이 높아지고 있습니다. 

건강기능식품의 섭취 또는 식단 조절은 

일반적으로 안전하며 

대부분의 경우 현재의 일반적인 약물 요법과 병행하여 

환자의 삶의 질을 개선하거나 PD 증상을 완화할 수 있습니다. 

본 리뷰에서는 파킨슨병 발병 및 진행에 관여하는 여러 병원성 경로에 효과적인 몇 가지 주요 영양 성분과 식단 수정에 초점을 맞추고, 파킨슨병 예방 및 치료에 이러한 영양 성분을 사용할 수 있는 근거를 강조합니다.

Keywords: Parkinson’s disease, Nutraceuticals, Mitochondrial dysfunction, Protein misfolding, Neuroinflammation, Gut-brain axis

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Graphical abstract

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1. Introduction

The preval‎ence of Parkinson’s disease (PD) affects approximately 1–2% of the population, representing the second most recurring neurodegenerative disorder worldwide (Kalia and Lang, 2015). It is characterized by two main detrimental processes: a progressive reduction of dopaminergic neurons in the substantia nigra (SN) pars compacta (SNpc), and an intraneuronal accumulation of Lewy bodies, containing misfolded α-synuclein (α-Syn). Indeed, the marked decrease of dopamine (DA) metabolism (synthesis of striatal DA and its transporter) results in bradykinesia, rigidity, and resting tremor. A correlation between the progressive accumulation of α-Syn aggregates and PD onset was also shown and many symptoms of PD have been associated with the α-Syn-containing inclusions, Lewy bodies, within brain circuits (Braak and Del Tredici, 2008).

More recently, the potential role of the microbiome-gut-brain axis in the pathogenesis and severity of PD has been identified: disturbed gut microbiota could lead to gut barrier integrity disruption, local and systemic inflammation, impacting on blood-brain barrier (BBB) and causing neurodegeneration. Consistently, prodromal symptoms of altered gut function are often observed many years before motor ones.

파킨슨병(PD)의 유병률은 인구의 약 1-2%에 영향을 미치며, 전 세계적으로 두 번째로 많이 재발하는 신경 퇴행성 질환입니다(Kalia and Lang, 2015). 이 질환은 흑질(SN)의 도파민 신경세포가 점진적으로 감소하고, 잘못 접힌 α-시누클레인(α-Syn)이 포함된 루이체가 신경세포 내에 축적되는 두 가지 주요 해로운 과정이 특징입니다. 

실제로 

도파민(DA) 대사(선조체 DA와 그 수송체의 합성)가 현저하게 감소하면 

서동증, 경직, 안정 시 떨림이 발생합니다. 

α-Syn 응집체의 점진적인 축적과 PD 발병 사이의 상관관계도 밝혀졌으며, 

PD의 많은 증상이 뇌 회로 내의 α-Syn 함유 내포물인 루이체와 연관되어 있습니다

(Braak and Del Tredici, 2008).

최근에는 

장내 미생물의 교란이 

장 장벽의 완전성 파괴, 

국소 및 전신 염증, 

혈액-뇌 장벽(BBB)에 영향을 미치고 

신경 퇴행을 유발할 수 있다는 

장내 미생물-장-뇌 축의 잠재적 역할이 PD의 발병과 중증도에 미치는 영향이 밝혀졌습니다. 

일관되게, 

장 기능 변화의 전구 증상은 

운동성 증상이 나타나기 수년 전에 관찰되는 경우가 많습니다.

Although many animal models of PD are currently available (Table 1), the preclinical research of new therapeutics is still a challenge. The lack of full translatability of experimental findings in PD patients has highlighted key drawbacks in recapitulating in animals the human pathology, due to disease complexity and degenerative nature. Even though the development of animal models has led to achieving new insight into the pathogenic mechanisms underlying PD, no significant progress has been obtained in drug discovery. Moreover, the profound neurodegeneration accompanying PD patients often requires symptomatic rather than curative therapy (Elkouzi et al., 2019). To date, the current gold-standard therapy remains the combination of levodopa and carbidopa. Otherwise, DA agonists, monoamine oxidase B inhibitors or anticholinergic drugs can be administered to manage motor dysfunction. However, this therapy aimed at replacing and/or balancing neurotransmitter homeostasis, does not target the underlying mechanisms of progressive PD-induced neurodegeneration and does not address non-dopaminergic functions or limit PD progression. Therefore, these treatments often become less effective over time and are not devoid of side effects. Notably, beyond cardinal motor symptoms, PD is also characterized by non-motor comorbidities, including mood and cognitive disorders, sleep disturbance, gastrointestinal ailments and hypertension (Chaudhuri and Schapira, 2009), that need to be counteracted as well to improve the patient’s quality of life. In this context, beside conventional therapy, many PD patients tend to use integrative support to control and/or limit the pathology and associated symptoms. Many natural products have been used based on “traditional” medicine to obtain beneficial effects in several neurodegenerative disorders, including PD, and only more recently, studies on the identification of the active principles and their mechanism of action have possibly led to therapeutic application based on sound scientific evidence.

현재 많은 PD 동물 모델이 존재하지만(표 1),

새로운 치료제의 전임상 연구는

여전히 어려운 과제입니다.

PD 환자에서 실험 결과를 완전히 해석할 수 없기 때문에 질병의 복잡성과 퇴행성 특성으로 인해 인간 병리를 동물에서 재현하는 데 있어 주요 단점이 부각되었습니다. 동물 모델의 개발로 파킨슨병의 근본적인 발병 메커니즘에 대한 새로운 통찰력을 얻게 되었음에도 불구하고 신약 개발에는 큰 진전이 없었습니다. 또한, 파킨슨병 환자에게 수반되는 심각한 신경 퇴행은 종종 치료보다는 증상 완화 치료가 필요합니다(Elkouzi 외., 2019). 

현재까지는 레보도파와 카르비도파의 병용 요법이 표준 치료법으로 사용되고 있습니다. 그렇지 않으면 DA 작용제, 모노 아민 산화 효소 B 억제제 또는 항콜린성 약물을 투여하여 운동 기능 장애를 관리 할 수 있습니다. 그러나 신경전달물질 항상성을 대체 및/또는 균형을 맞추기 위한 이 치료법은 진행성 PD 유발 신경 퇴화의 근본적인 메커니즘을 표적으로 삼지 않으며 비도파민성 기능을 해결하거나 PD 진행을 제한하지 않습니다. 따라서 이러한 치료법은 시간이 지남에 따라 효과가 감소하는 경우가 많으며 부작용이 없는 것은 아닙니다. 

아질렉트.. MAO 억제제...

특히, 

파킨슨병은 주요 운동 증상 외에도 

기분 및 인지 장애, 수면 장애, 위장 질환, 고혈압 등 비운동성 동반 질환이 특징이며, 

환자의 삶의 질을 개선하기 위해서는 

이에 대한 대응도 필요합니다(Chaudhuri and Schapira, 2009). 

이러한 맥락에서 많은 PD 환자는

기존 치료법 외에도 및 관련 증상을 조절 및/또는 제한하기 위해

통합적인 지원을 사용하는 경향이 있습니다. 

파킨슨병을 포함한 여러 신경 퇴행성 질환에 

유익한 효과를 얻기 위해 

'전통적' 의학을 기반으로 많은 천연물이 사용되어 왔으며, 

최근에는 그 활성 원리와 작용 메커니즘을 규명하는 연구가 진행되면서 

과학적 근거에 기반한 치료적 적용이 가능해졌습니다.

Table 1

The main animal models of Parkinson’s Disease (PD). The lack of full translatability renders preclinical research of PD still a challenge. To date, animal models are divided into three main groups: pharmacological, environmental and genetic. Although each model partially resembles PD features, the development of new experimental models would greatly contribute to our understanding in pathogenic mechanisms of PD.

파킨슨병(PD)의 주요 동물 모델. 완전한 번역성이 부족하기 때문에 PD의 전임상 연구는 여전히 어려운 과제입니다. 현재까지 동물 모델은 약리학적, 환경적, 유전적 세 가지 주요 그룹으로 나뉩니다. 각 모델은 부분적으로 PD의 특징과 유사하지만, 새로운 실험 모델의 개발은 PD의 병인 기전에 대한 이해에 크게 기여할 수 있습니다.

PD modelsTypeNotes

Pharmacological	Reserpine	Induces transient parkinsonian symptoms without nigral dopaminergic neurodegeneration
	Haloperidol	Blocks striatal dopaminergic transmission
Environmental	1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)	Widespread animal models. Rapid neurodegeneration does not mirror the chronic and progressive evolution of PD
	6-hydroxydopamine (6-OHDA)
	Rotenone	Less frequently used models. Induce dopaminergic neuron loss and Lewy bodies. The main limitations are peripheral toxicity and extent inflammation
	Paraquat
	Isoquinolines
	Methamphetamine
	Proteasome inhibitor I (PSI)	Induce nigrostriatal neuron loss and Lewy bodies with progressive motor disability. High variability and low reproducibility.
	Epoximicin
	Lipopolysaccharide	Induce inflammation and related nigrostriatal neuronal loss. Does not replicate PD features.
Genetic	Parkin	Knock-out mice for these genes show motor dysfunction, but no neurodegeneration
	PTEN-induced kinase 1 (PINK1)
	Protein deglycase (DJ-1)
	Leucine-rich repeat kinase (LRRK) 2	Knock-in mice show alteration of dopaminergic transmission, without clear behavioral deficits
	Vacuolar protein sorting-associated protein (VPS) 35	Knock-out mice show a reduction in striatal dopamine level, accompanied by α-Synuclein accumulation and motor deficits
	Mitopark	The specific loss of the gene coding for mitochondrial transcription factor A in dopaminergic neurons leads to a progressive decline of neuronal function and slow development of PD-related behavior
	α-Synuclein models	• Thy-α-Syn; • A53T α-Syn overexpression‎; • Aggregates of α-Syn pre-formed fibrils (PFF) Useful for the study of pathogenic mechanisms rather than for drug development.

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As verbatim reported by Andrew and Izzo (2017), “the term ‘nutraceutical’, a hybrid term introduced in 1989 to designate the link between ‘nutrition’ and ‘pharmaceutical agents’, has no universally accepted definition”. Generally, nutraceuticals comprise all naturally occurring products, including food or fortified or functional food, and food components or nutrients. To simplify the use of the “nutraceutical” term, herbal drug (as part of plants) or extract can be interchanged.

Andrew와 Izzo(2017)의 보고에 따르면, "'영양'과 '약제' 사이의 연관성을 나타내기 위해 1989년에 도입된 혼성 용어인 '기능식품'이라는 용어는 보편적으로 받아들여지는 정의가 없다"고 합니다. 일반적으로 건강기능식품은 식품 또는 강화 또는 기능성 식품, 식품 성분 또는 영양소를 포함하여 자연적으로 발생하는 모든 제품으로 구성됩니다. "건강기능식품"이라는 용어의 사용을 단순화하기 위해 허브(식물의 일부) 또는 추출물을 대체할 수 있습니다.

The unconventional approach based on nutraceuticals and/or supplements has becoming more and more frequent. Many nutraceuticals from natural sources have been substantiated to provide neuroprotection in experimental models through a specific mechanism of action or acting through multiple mechanistic pathways. Therefore, due to the multifactorial pathogenic nature underpinning PD symptoms, biological events that can be targeted by these therapeutic supplements are multiple, i.e. mitochondrial dysfunction, neuroinflammation, oxidative stress, endoplasmic reticulum (ER) stress, α-Syn aggregation and protein misfolding, and modulation of the gut-brain axis.

건강기능식품 및/또는 보충제를 기반으로 하는

색다른 접근 방식이 점점 더 빈번해지고 있습니다.

천연 원료에서 추출한 많은 기능 식품은

특정 작용 메커니즘을 통해 또는 여러 기계적 경로를 통해 작용하여

실험 모델에서 신경 보호를 제공하는 것으로 입증되었습니다.

따라서

PD 증상을 뒷받침하는 다인성 병원성 특성으로 인해

이러한 치료 보조제가 표적으로 삼을 수 있는 생물학적 사건은

미토콘드리아 기능 장애,

신경 염증,

산화 스트레스,

소포체(ER) 스트레스,

α-Syn 응집 및 단백질 오접합,

장-뇌 축의 조절 등 여러 가지가 있습니다.

dysbiosis 

--> mitochondria dysfunction

--> ROS 

--> neuroinflammaton

--> ER stress

--> α-Syn 응집 및 단백질 오접합

Although clinical support of nutraceutical potential in PD is often marginal or debatable, we summarize here the nutraceuticals showing an impact on essential molecular mechanisms involved in PD, that can be considered as part of adjunctive treatment to first-line therapy. (see Table 2, Table 3, Table 4)

PD에 대한 건강기능식품의 잠재력에 대한 임상적 근거는 미미하거나 논쟁의 여지가 있지만, 여기에서는 pd에 관여하는 필수 분자 메커니즘에 영향을 미치는 건강기능식품을 요약하여 1차 치료의 보조 치료의 일부로 고려할 수 있는 건강기능식품을 소개합니다. (표 2, 표 3, 표 4 참조).

Table 2

Types of the nutraceuticals targeting oxidative and mitochondrial damage in PD. Food components and nutraceuticals limit PD progression by improving mitochondrial function and dynamics. Nutraceuticals acting on PD-related oxidative and mitochondrial stress are mainly divided into three types: nutrients, herbals and phytochemicals, and synthetic derivatives.

Type

Nutraceutical

Notes

Nutrients	Coenzyme Q10	Counteracts MPTP-induced neurotoxicity, blocking the electron transfer between complex 1 and other complexes
	Resveratrol	Limits mitochondrial dysfunction and apoptosis in nigrostriatal cells, acting via protein kinase B (AKT)/glycogen synthase kinase-3β pathway
	Lycopene	Reduces oxidative stress, increasing NADH dehydrogenase and superoxide dismutase activity in the striatum, GSH, and reduces malondialdehyde levels
	Fish oil	Enriched in ω-3 fatty acids, such as eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids, that confer neuroprotective effects via multiple mechanisms
Herbals and phytochemicals	Epigallocatechin-3-gallate (EGCG)	Protects by toxic dopamine metabolites through its properties of radical scavenger and chelator of iron ions
	Ginsenosides	Block dopaminergic neuronal death, reducing glutamate-induced excitotoxicity and promoting synaptic transmission in the nigrostriatal nucleus
	Vincamine	Own multiple mechanisms of action, including vasodilating effect, antioxidant and chelating activity
	Vinpocetine
Synthetic derivatives	MitoQ	Overcomes CoQ10’s restrictions, such as limited distribution to mitochondria linked to its hydrophobicity
	Mito-apocynin	Limits not only the oxidative damage but also glial-mediated inflammation

Table 3

Classes of the nutraceuticals targeting ER stress in PD. 

Abnormal misfolded proteins are responsible for ER stress and the formation of aggregates. Many nutraceuticals carry out their beneficial effects on PD pattern through the anti-fibrillogenic activity or the enhancement of α-Syn disaggregation.

PD의 ER 스트레스를 표적으로 하는 건강기능식품의 종류. 

비정상적으로 잘못 접힌 단백질은 ER 스트레스와 응집체 형성의 원인이 됩니다. 

많은 건강기능식품은 

항섬유소원성 활성 또는

 α-Syn 해체의 강화를 통해

 PD 패턴에 유익한 효과를 발휘합니다.

TypeNutraceuticalNotes

Nutrients	Palmitoylethanolamide	Inhibits BiP expression‎ and the activation of PERK-eIF2α pathway
	Vitamin A	Own anti-fibrillogenic effects
	β-Carotene
	Coenzyme Q10
Herbals and phytochemicals	Crocin	Decreases CHOP and BiP/Grp78 expressions, and inhibits the activation of pro-apoptotic factor caspase-12
	Epigallocatechin-3-gallate (EGCG)	Owns anti-fibrillogenic effects
	Baicalein	Prevents α-Syn fibrillation, induces autophagy, inhibits apoptosis, and reduces inflammation
	Rosmarinic acid	Owns anti-fibrillogenic effects
	Resveratrol	Enhances α-Syn autophagic degradation
	Gallic acid	Termed also as disaggregases, inhibit the aggregation of α-Syn fibrils
	Ginsenosides
	Salidroside	Reduces α-Syn aggregation, enhancing the dephosphorylation of Ser129

Table 4

Classification of the nutraceuticals targeting neuroinflammation in PD. Neuroinflammation represents a crucial event for PD progression, demonstrated by high levels of pro-inflammatory mediators and damaging molecules in the striatum of PD patients. Since the well-known anti-inflammatory properties, nutraceuticals may be useful in limiting inflammation-driven neurotoxicity.

파킨슨병의 신경염증을 표적으로 하는 건강기능식품의 분류. 

신경염증은 

파킨슨병 진행에 중요한 사건으로, 

PD 환자의 선조체에서 높은 수준의 

전 염증 매개체와 손상 분자가 발견되는 것으로 입증되었습니다. 

잘 알려진 항염증 특성 때문에 

건강기능식품은 염증으로 인한 

신경 독성을 제한하는 데 유용할 수 있습니다.

TypeNutraceuticalNotes

Nutrients	ω-3 polyunsaturated fatty acids	Limit neuroinflammation without impacting neuronal apoptosis
Herbals and phytochemicals	Curcumin	Limits inflammation (NF-κB) and immune system activation (IFN regulatory factor 3, myeloid differentiation primary response 88, TLR4)
	Ginsenosides	Limit astrogliosis and microgliosis and reduce the production of pro-inflammatory cytokines in SNpc
	Silymarin	Reduces apoptosis, through inhibition of TLR4 expression‎
	Asiatic acid	Reduces inflammatory cytokines, TLR2, TLR4, and NF-κB expression‎
	Glaucocalyxin B	Inhibits TLR/NF-κB activation and activated nuclear factor erythroid 2-related factor 2/heme oxygenase-1 pathway
	Extracts of Mucuna pruriens	Lessen neurotoxicity through the inhibition of NF-κB and pAkt pathway. Increase glial fibrillary acidic protein, iNOS, intercellular adhesion molecule, and TNF-α
	Quercetin

2. Nutraceutical impact on PD pathogenic mechanisms

Since neurodegeneration in PD is the result of the combination of many processes occurring inside and/or outside the cells, its etiopathogenesis is not yet completely understood. While the mechanisms underlying neurotoxicity have been deeply analyzed, the factors driving or triggering these pathogenetic pathways and their interactions need to be addressed. Therefore, the understanding of basal ganglia physiopathology, the relevance of each pathological feature and their interplay would help in addressing the primary targets, and their pharmacological control. PD therapy firstly focused on the preservation of motor function and after on the control of non-motor symptoms. This approach contributed to improve PD symptoms but did not achieve the primary goal of blocking pathogenic mechanisms and preventing the progression of disease. Here, we examine the potential role of nutraceuticals targeting the underlying neurodegenerative processes of PD as adjunctive therapy to the first-line approach to delay the progression and reduce the burden of this disease. The natural compounds may exert their beneficial effects in PD, blunting different pathogenic events, such as neuroinflammation, oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and apoptosis.

파킨슨병의 신경 퇴행은

 세포 내부 및/또는 외부에서 일어나는 여러 과정의 조합의 결과이므로, 

그 병인은 아직 완전히 이해되지 않았습니다. 

신경 독성의 근본적인 메커니즘은 

심층적으로 분석되었지만, 

이러한 병인 경로를 주도하거나 유발하는 요인과 그 상호 작용을 해결해야 합니다. 

따라서 

기저핵의 생리 병리, 

각 병리학적 특징의 관련성 및 상호 작용에 대한 이해는 

주요 표적을 다루고 약리학적으로 제어하는 데 도움이 될 것입니다. 

PD 치료는 

처음에는 운동 기능의 보존에 중점을 두었고, 

그 후에는 비운동 증상을 조절하는 데 중점을 두었습니다. 

이러한 접근법은 

파킨슨병 증상을 개선하는 데는 기여했지만 

병원성 메커니즘을 차단하고 질병의 진행을 막는다는 주요 목표를 달성하지는 못했습니다. 

여기에서는 파킨슨병의 진행을 지연시키고 질병의 부담을 줄이기 위한 1차 치료의 보조 요법으로서 파킨슨병의 근본적인 신경 퇴행 과정을 표적으로 하는 건강기능식품의 잠재적 역할을 살펴봅니다. 

천연 화합물은 

신경 염증, 

산화 스트레스, 

미토콘드리아 기능 장애 및 세포 사멸과 같은 

다양한 병원성 사건을 둔화시켜 

파킨슨병에 유익한 효과를 발휘할 수 있습니다.

2.1. Targeting oxidative stress and mitochondrial dysfunction

Mitochondrial dysfunction and uncontrolled oxidative stress compromise cellular energy metabolism impacting brain functions in neurodegenerative disorders, including PD. However, whether mitochondrial dysfunction is a cause, or a consequence of neurodegeneration is still an open question. Although the exact mechanism causing mitochondrial dysfunction is disregarded, defective respiratory chain and mutation of mitochondrial DNA (mtDNA) in the dopaminergic neurons of PD patients have been hypothesized (Bose and Beal, 2016).

미토콘드리아 기능 장애와 

통제되지 않는 산화 스트레스는 

세포 에너지 대사를 손상시켜 

파킨슨병을 비롯한 신경 퇴행성 질환의 뇌 기능에 영향을 미칩니다. 

그러나 

미토콘드리아 기능 장애가 신경 퇴행의 원인인지, 

아니면 결과인지는 아직 밝혀지지 않은 문제입니다. 

미토콘드리아 기능 장애를 일으키는 정확한 메커니즘은 밝혀지지 않았지만, 

PD 환자의 도파민 신경세포에서 

호흡 사슬의 결함과 미토콘드리아 DNA(mtDNA)의 돌연변이가 

가설로 제기되고 있습니다(Bose and Beal, 2016).

In neurons, mitochondria not only regulate ATP supply but also Ca2+ storage for neurotransmitter release and neuronal depolarization, protecting cells via fusion and fission. It was demonstrated a role of α-Syn not only in maintaining mitochondrial morphology but also in enhancing ATP synthase efficiency (Ludtmann et al., 2016); conversely, α-Syn aggregates could compromise mitochondrial bioenergetic function and increase reactive oxygen species (ROS) production, leading to an unbalanced oxidative status and neuronal death in rat primary neurons (Ludtmann et al., 2018).

신경세포에서 미토콘드리아는 

ATP 공급뿐만 아니라 

신경전달물질 방출과 신경세포 탈분극을 위한 Ca2+ 저장도 조절하여 

융합과 분열을 통해 세포를 보호합니다. 

α-Syn은 

미토콘드리아 형태 유지뿐만 아니라 

ATP 합성효소 효율을 향상시키는 역할도 하는 것으로 밝혀졌으며(Ludtmann et al., 2016), 

반대로 

α-Syn 응집체는 

미토콘드리아의 생체 에너지 기능을 손상시키고 

활성 산소 종(ROS) 생성을 증가시켜 

쥐 원시 뉴런에서 불균형한 산화 상태와 신경 사멸을 유발할 수 있음이 입증되었습니다(Ludtmann et al., 2018).

In dopaminergic neurons, neuromelanin (NM) is a crucial pigment in protecting neurons against oxidative stress. Indeed, NM chelates several ions, including zinc and iron, maintaining the redox balance (Knorle, 2018). It is well known that excessive iron content represents a pathogenetic feature of PD (Mochizuki and Yasuda, 2012): when iron levels overcome the capability of NM binding, iron could aggravate neurotoxic events, triggering autoxidation of DA and causing neuroinflammation (Knorle, 2018). Consistently, several data showed a particular vulnerability of dopaminergic neurons containing NM to death or neurodegeneration in PD patients (Zucca et al., 2017).

도파민성 뉴런에서 

뉴로멜라닌(NM)은 

산화 스트레스로부터 뉴런을 보호하는 데 중요한 색소입니다. 

실제로 

NM은 아연과 철을 포함한 

여러 이온을 킬레이트화하여 산화 환원 균형을 유지합니다(Knorle, 2018). 

과도한 철분 함량은 

PD의 병인학적 특징을 나타내는 것으로 잘 알려져 있습니다(Mochizuki and Yasuda, 2012): 

철분 수치가 NM 결합 능력을 초과하면 

철분이 신경 독성 사건을 악화시켜 

DA의 자가 산화를 촉발하고 

신경 염증을 일으킬 수 있습니다(Knorle, 2018). 

일관되게, 

여러 데이터에 따르면 NM을 함유한 도파민성 뉴런이 

PD 환자의 사망 또는 신경 퇴행에 특히 취약한 것으로 나타났습니다(Zucca et al., 2017).

Mitophagy machinery provides mitochondria turnover managing mitochondrial homeostasis and cell survival. Indeed, deletion or point mutation of genes encoding for PTEN induced kinase (PINK)1 and Parkin (PRKN) are common in familiar PD patients (Hamacher-Brady and Brady, 2016). A recent study confirmed the protective role of Parkin in a model of mtDNA mutation-induced mitochondrial dysfunction (Pickrell et al., 2015).

Several studies have shown that food components and nutraceuticals can prevent or delay PD progression by preserving mitochondrial function, further supporting the role of mitochondrial impairment as a major pathological mechanism of PD (Fato et al., 2008) (Fig. 1).

미토파지 기계는

미토콘드리아 항상성과 세포 생존을 관리하는

미토콘드리아 턴오버를 제공합니다.

실제로

PTEN 유도 키나아제(PINK)1 및 파킨(PRKN)을 코딩하는 유전자의 결실 또는 점 돌연변이는

익숙한 PD 환자에서 흔합니다(Hamacher-Brady와 Brady, 2016).

최근 연구에서는

mtDNA 돌연변이로 인한 미토콘드리아 기능 장애 모델에서

파킨의 보호 역할을 확인했습니다(Pickrell et al., 2015).

여러 연구에 따르면

식품 성분과 건강기능식품이 미토콘드리아 기능을 보존함으로써

PD 진행을 예방하거나 지연시킬 수 있으며,

이는 PD의 주요 병리학적 메커니즘으로서

미토콘드리아 손상의 역할을 더욱 뒷받침합니다(Fato et al., 2008)(그림 1).

Fig. 1

Nutraceuticals limit oxidative stress and impact on mitochondrial function and dynamics. Mitochondrial dysfunction characterizing PD pathogenesis can cause cellular energy dysmetabolism with several mechanisms impacting on brain functions. Nutraceuticals can re-establish mitochondrial homeostasis acting on oxidative stress (A), defective electron transport chain (B), and altered mitochondrial dynamics (C). The unbalanced oxidative status in PD depends on several mechanisms, including the formation of α-Syn aggregates (Ludtmann et al., 2018) and the reduction of neuromelanin levels (Knorle, 2018). Various nutraceutical compounds counteract mitochondrial dysfunction as one of the major pathological mechanism of PD, reducing oxidative stress and improving mitochondrial function and efficiency.

Considering preclinical evidence, targeting mitochondria has been identified as a promising therapeutic strategy (Thomas and Beal, 2010), even if to date no therapy is available as neuroprotective treatment (Athauda and Foltynie, 2015).

건강기능식품은

산화 스트레스와 미토콘드리아 기능 및 역학에 미치는 영향을 제한합니다.

PD 발병의 특징인 미토콘드리아 기능 장애는

뇌 기능에 영향을 미치는 여러 메커니즘을 통해

세포 에너지 대사 이상을 일으킬 수 있습니다.

건강기능식품은

산화 스트레스(A),

전자 수송 사슬 결함(B),

미토콘드리아 역학 변화(C)에 작용하는

미토콘드리아 항상성을 회복할 수 있습니다.

PD의 불균형한 산화 상태는

α-Syn 응집체 형성(Ludtmann et al., 2018) 및 뉴로멜라닌 수치 감소(Knorle, 2018) 등

여러 메커니즘에 따라 달라집니다.

다양한 기능식품 화합물은

PD의 주요 병리학적 메커니즘 중 하나인 미토콘드리아 기능 장애에 대응하여

산화 스트레스를 줄이고

미토콘드리아 기능과 효율성을 개선합니다.

전임상 증거를 고려할 때,

미토콘드리아를 표적으로 하는 것은

현재까지 신경 보호 치료제로 사용할 수 있는 치료법이 없더라도

유망한 치료 전략으로 확인되었습니다(Thomas and Beal, 2010)(Athauda and Foltynie, 2015).

2.1.1. Nutrients 

Among nutritional supplements, coenzyme Q10 (CoQ10) and fish oil, have been proposed as integrative strategies able to reduce PD progression (Shults, 2005). CoQ10, as a key component of the mitochondrial electron transport chain, actively involved in ATP production, counteracting 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-induced neurotoxicity, and blocking the electron transfer between complex 1 as well as other complexes (Cleren et al., 2008).

Polyphenols have demonstrated to counteract the multi-dimensional features of PD. These compounds, crossing the BBB, exert multiple favorable effects on PD pattern, including the improvement of motor and cognitive function, the protection of dopaminergic neurons, and the limitation of oxidative stress (Kujawska and Jodynis-Liebert, 2018).

Resveratrol showed antioxidant effects (Saiko et al., 2008). This nutraceutical induced an improvement in motor impairment in MPTP-treated mice (Guo et al., 2016). At a mechanistic level, an in vitro study showed resveratrol capability in limiting mitochondrial dysfunction and apoptosis in nigrostriatal cells, acting via protein kinase B (AKT)/glycogen synthase kinase-3β pathway (Zeng et al., 2017).

Lycopene, an acyclic lipid-soluble carotenoid occurring in red vegetables and fruits, mainly in tomatoes, exerted an antioxidant effect. Its neuroprotective effect was shown in MPTP-insulted mice fed with an enriched tomato powder diet, where the decrease of DA level in the striatum was prevented (Suganuma et al., 2002). Similar data were obtained by di Matteo et al. (2009) in 6-OHDA-challenged rats where a diet enriched in tomatoes preserved striatal dopaminergic neurons; as demonstrated in other models, the protective effect of lycopene was associated to a reduction of oxidative stress, accompanied by an improvement of neurobehavioral deficits and an increase in NADH dehydrogenase and superoxide dismutase activity at the striatal level, along with glutathione (GSH) level and a reduction in malondialdehyde levels (Prema et al., 2015).

As mentioned above, fish oil has demonstrated to limit the progression of PD. Because of richness in ω-3 fatty acids, such as eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids, fish oil showed neuroprotective effects via multiple mechanisms. In MPTP-challenged mice, docosahexaenoic acid administration improved motor activity, reducing apoptosis of dopaminergic neurons and enhancing antioxidant defense (Parlak et al., 2018). The beneficial effects of ω-3 were confirmed in a double-blind randomizedclinical trial: 12-week supplementation with ω-3 and vitamin E in PD patients reduced inflammatory and oxidative biomarkers and limited metabolic impairment associated with PD (Taghizadeh et al., 2017). In another animal model of PD induced by chronic administration of rotenone, it has been shown that the combination of fish oil and quercetin increased the activity of antioxidant enzymes and GSH levels, also counteracting mitochondrial dysfunction and oxidative damage related to PD (Denny Joseph and Muralidhara, 2015).

2.1.1. 영양소

영양 보충제 중

코엔자임 Q10(CoQ10)과

피쉬 오일은

PD 진행을 줄일 수 있는 통합적인 전략으로 제안되었습니다(Shults, 2005).

코큐텐은

미토콘드리아 전자 수송 사슬의 핵심 구성 요소로서

ATP 생성에 적극적으로 관여하여

1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP)에 의한 신경 독성에 대응하고

복합체 1과 다른 복합체 사이의 전자 전달을 차단합니다(Cleren et al., 2008).

폴리페놀은

PD의 다차원적 특징에 대응하는 것으로 입증되었습니다.

이러한 화합물은

BBB를 통과하여

운동 및 인지 기능 개선,

도파민성 뉴런 보호,

산화 스트레스 제한 등 PD 패턴에 여러 가지 유리한 효과를 발휘합니다(Kujawska and Jodynis-Liebert, 2018).

신경 퇴행성 질환과 같은 노화와 관련된 합병증은 증가하고 있지만 아직 치료법이 없습니다. 식단을 통해 이러한 다인성 질환의 진행 또는 발병을 변화시킬 수 있는 가능성은 실험적 지원이 증가하면서 새롭게 떠오르고 있는 매력적인 접근법입니다. 우리는 베리류의 대장 대사에서 발생하는 알려진 생체 이용 가능한 페놀 황산염이 신경 퇴행성 과정의 특징에 영향을 미칠 수 있는 가능성을 조사했습니다. 순환 농도에서 혈액뇌장벽(BBB) 내피 세포를 통한 인실리코 예측 및 시험관 내 수송 연구는 화학 구조와 관련이 있을 수 있는 차등 수송에 대한 증거를 제공했습니다. 또한 이러한 페놀 황산염의 내피 세포 대사는 추가적인 잠재적 생체 활성을 가진 수많은 새로운 화학 물질을 생성했습니다. 페놀 황산염으로 사전 조절하면 산화, 흥분 독성 및 염증성 손상에 대한 세포 반응이 개선되었으며 이러한 신경염증 완화는 NF-κB 경로의 조절을 통해 이루어졌습니다. 연구 결과는 식이 (폴리)페놀에서 추출한 이러한 저분자가 BBB를 통과하여 뇌세포에 도달하여 미세아교세포 매개 염증을 조절하고 신경 보호 효과를 발휘하여 신경 퇴행성 질환을 완화할 수 있다는 가설을 뒷받침합니다.

레스베라트롤은

항산화 효과를 보였습니다(사이코 외, 2008).

이 건강기능식품은

MPTP로 치료한 쥐의 운동 장애를

개선했습니다(Guo et al., 2016).

시험관 내 연구에서

레스베라트롤은

단백질 키나아제 B(AKT)/글리코겐 합성 효소 키나아제-3β 경로를 통해 작용하여

흑질 세포에서 미토콘드리아 기능 장애와

세포 사멸을 제한하는 것으로 나타났습니다(Zeng et al., 2017).

리코펜은

주로 토마토 등 붉은 채소와 과일에 함유된

비환식 지용성 카로티노이드로 항산화 효과를 발휘합니다.

그 신경 보호 효과는

농축 토마토 분말 식이를 먹인 MPTP 주입 마우스에서

선조체의 DA 수준 감소가 예방되는 것으로 나타났습니다 (Suganuma et al., 2002).

비슷한 데이터가 디 마테오 외. (2009)에 의해 얻어졌다 . (2009) 6-OHDA에 걸린 쥐에서 토마토가 풍부한 식단이 선조체 도파민 뉴런을 보존 한 경우; 다른 모델에서 입증 된 바와 같이, 리코펜의 보호 효과는 산화 스트레스의 감소와 관련이 있으며, 신경 행동 결함의 개선과 함께 선조체 수준에서 NADH 탈수소 효소 및 슈퍼 옥사이드 디스 뮤 타제 활성의 증가와 함께 글루타티온 (GSH) 수준 및 말론 디 알데히드 수준의 감소 (Prema et al, 2015).

위에서 언급했듯이

피쉬 오일은

파킨슨병의 진행을 제한하는 것으로 입증되었습니다.

에이코사펜타엔산과 도코사헥사엔산과 같은 ω-3 지방산이 풍부하게 함유된 피쉬 오일은

다양한 메커니즘을 통해 신경 보호 효과를 나타냅니다.

도코사헥사엔산을 투여하면

운동 활동이 개선되고

도파민 신경세포의 세포 사멸이 감소하며

항산화 방어력이 강화되는 것으로 나타났습니다(Parlak et al., 2018).

ω-3의 유익한 효과는

이중 맹검 무작위 임상 시험에서 확인되었습니다:

PD 환자에게 12주 동안

ω-3와 비타민 E를 보충하면

염증 및 산화성 바이오마커가 감소하고

PD와 관련된 대사 장애가 제한되었습니다(Taghizadeh et al., 2017).

로테논의 만성 투여로 유도된 또 다른 PD 동물 모델에서는

피쉬 오일과 케르세틴의 조합이

항산화 효소의 활성과 GSH 수치를 증가시켜

PD와 관련된 미토콘드리아 기능 장애 및 산화 손상에 대응하는 것으로 나타났습니다(Denny Joseph and Muralidhara, 2015).

2.1.2. Herbals and phytochemicals 

Epigallocatechin-3-gallate (EGCG), the most preval‎ent polyphenol constituent of Camellia sinensis, has been shown neuroprotective activities in PD, since its capability in crossing the BBB. The protective effect of EGCG is due to its catechol-like structure, known to be a potent radical scavenger and chelator of iron ions (Gassen and Youdim, 1997), protecting by toxic DA metabolites. Moreover, EGCG improved motor coordination and limited neurotoxicity, increasing striatal DA amount in MPTP-insulted mice (Xu et al., 2017). The antioxidant and metal-chelating properties were also recognized in other polyphenolic compounds, such as quercetin, theanine (the amino acid analogs), and theaflavin, the catechin derivative able to protect from neuronal damage synergizing with anti-parkinsonian drugs (Dutta and Mohanakumar, 2015).

The Ginseng-derived ginsenosides have demonstrated a specific neuroprotective activity in several studies on PD. In MPTP-insulted mice, ginsenoside Rb1 exerted its neuroprotective and motor activity, blunting dopaminergic neuronal death, reducing excitotoxicity induced by glutamate, and promoting synaptic transmission in the nigrostriatal nucleus (Zhang et al., 2018). The anti-oxidative effect of ginsenoside seems to be related to its ability to manage glutathione levels and ROS-NF-kB pathway and to regulate the expression‎ of iron transport proteins. This latter mechanism was shown to reduce the nigral iron content (Wang et al., 2009).

Vincamine, an alkaloid of Vinca minor, has been shown to improve PD through differentmechanisms of action. In particular, it has a vasodilating effect due to its capability to relax smooth muscle cells of the neuronal capillary (King, 1987). This event leads to an increase in nutrient flow and delivery to the brain: the increased free glucose is paralleled to an increase in ATP production via the Krebs cycle. Moreover, vincamine also reduces oxidative stress, being able to reduce Fe3+ brain concentration (Fayed, 2010). Its chelating activity of iron ions improves DA production and reduces neuronal damage. Therefore, vincamine as well as its semi-synthetic derivative vinpocetine, can be beneficial in the treatment of PD by increasing nutrient disposal, limiting ROS production, and chelating iron ions. Vinpocetine showed neuroprotective effects in a rotenone-induced PD model in rats by increasing DA levels and reducing oxidative stress (Zaitone et al., 2012).

2.1.2. 허브 및 파이토케미컬

차나무의 가장 흔한 폴리페놀 성분인

에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG)는

BBB를 통과하는 능력으로 인해

PD에서 신경 보호 작용을 하는 것으로 나타났습니다.

EGCG의 보호 효과는 강력한 라디칼 제거제이자

철 이온 킬레이터로 알려진 카테콜 유사 구조로 인해

독성 DA 대사 산물에 의해 보호되는 것으로 알려져 있습니다(Gassen and Youdim, 1997).

 The protective effect of EGCG is due to its catechol-like structure, known to be a potent radical scavenger and chelator of iron ions (Gassen and Youdim, 1997), protecting by toxic DA metabolites

또한

EGCG는

운동 협응력을 개선하고 신경 독성을 제한하여

MPTP를 주입한 마우스에서 선조체 DA 양을 증가시켰습니다(Xu et al., 2017).

항산화 및 금속 킬레이트화 특성은

케르세틴, 테아닌(아미노산 유사체),

카테킨 유도체인 테아플라빈과 같은

다른 폴리페놀 화합물에서도

항파킨슨 약물과 시너지 효과를 내는

신경세포 손상으로부터 보호할 수 있는 것으로 확인되었습니다(Dutta and Mohanakumar, 2015).

인삼 유래 진세노사이드는

파킨슨병에 대한 여러 연구에서

특정 신경 보호 활성을 입증했습니다.

MPTP를 주입한 마우스에서 진세노사이드 Rb1은

신경 보호 및 운동 활성을 발휘하여

도파민성 신경세포 사멸을 둔화시키고

글루타메이트에 의해 유도된 흥분 독성을 감소시키며

흑질핵에서 시냅스 전달을 촉진했습니다(Zhang et al., 2018).

진세노사이드의 항산화 효과는

글루타치온 수준과 ROS-NF-kB 경로를 관리하고

철 수송 단백질의 발현을 조절하는 능력과 관련이 있는 것으로 보입니다.

이 후자의 메커니즘은 니그랄 철 함량을 감소시키는 것으로 나타났습니다(Wang et al., 2009).

빈카 마이너의 알칼로이드인

빈카민은

다양한 작용 메커니즘을 통해 PD를 개선하는 것으로 나타났습니다.

특히

신경 모세 혈관의 평활근 세포를 이완시키는 능력으로 인해

혈관 확장 효과가 있습니다 (King, 1987).

이러한 작용은

영양분의 흐름과 뇌로의 전달을 증가시킵니다.

증가된 유리 포도당은 크렙스 주기를 통한 ATP 생산의 증가와 평행을 이룹니다.

또한

빈카민은

산화 스트레스를 감소시켜

Fe3+ 뇌 농도를 감소시킬 수 있습니다(Fayed, 2010).

철 이온의 킬레이트 활성은

DA 생성을 개선하고

신경 손상을 줄입니다.

따라서 빈카민과

그 반합성 유도체인 빈포세틴은

영양소 처리를 증가시키고

ROS 생성을 제한하며 철 이온을 킬레이트화하여

PD 치료에 도움이 될 수 있습니다.

빈포세틴은 쥐의 로테논 유도 PD 모델에서 DA 수치를 증가시키고 산화 스트레스를 감소시켜 신경 보호 효과를 보였습니다(Zaitone et al., 2012).

2.1.3. Synthetic nutraceutical derivatives 

Because of the hydrophobicity and limited distribution to mitochondria of CoQ10 (Kezic et al., 2016), MitoQ, a mitochondria-targeted antioxidant, can overcome CoQ10’s limitations. Indeed, the molecular structure of MitoQ contains a lipophilic triphenylphosphonium cation linked to the antioxidant CoQ10, which contributes to the maintenance of respiratory chain function (Orsucci et al., 2011). MitoQ effect on mitochondrial dynamics was shown in preclinical models of neurodegenerative diseases, including PD (Jin et al., 2014; Solesio et al., 2013). Nowadays, MitoQ is widely considered more effective than other untargeted antioxidants in terms of preventing mitochondrial oxidative damage (Feniouk and Skulachev, 2017). Recently, Xi et al. (2018) evidenced the protective effect of MitoQ on mitochondrial dysfunction in 6-hydroxydopamine (6-OHDA)-induced PD using in vitro and in vivo models. In particular, the Authors proposed a potential transcription mechanism underpinning MitoQ effect, i.e. increasing mitofusin 2 expression‎ strictly via peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator (PGC)-1α.

The effect of a newly synthesized derivative of apocynin, a natural antioxidant compound, named Mito-apocynin was also investigated. Targeting mitochondria, Mito-apocynin limits not only the oxidative damage but also glial-mediated inflammation and nigrostriatal neurodegeneration in MPTP-insulted mice (Langley et al., 2017).

2.1.3. 합성 건강기능식품 유도체

코큐텐의 소수성과 미토콘드리아로의 제한된 분포로 인해(Kezic 등, 2016),

미토콘드리아 표적 항산화제인 미토큐는

코큐텐의 한계를 극복할 수 있습니다.

실제로

MitoQ의 분자 구조에는

항산화제 CoQ10과 연결된 친유성 트리페닐포스포늄 양이온이 포함되어 있어

호흡기 사슬 기능 유지에 기여합니다(Orsucci et al., 2011).

미토콘드리아 역학에 대한 미토큐 효과는

파킨슨병을 포함한 신경 퇴행성 질환의 전임상 모델에서 나타났습니다(Jin et al., 2014; Solesio et al., 2013).

현재

미토큐는

미토콘드리아의 산화적 손상을 예방하는 측면에서

다른 비표적 항산화제보다 더 효과적인 것으로 널리 알려져 있습니다(Feniouk and Skulachev, 2017).

최근 Xi 등(2018)은 시험관 및 생체 내 모델을 사용하여 6-하이드록시도파민(6-OHDA)으로 유도된 PD에서 미토콘드리아 기능 장애에 대한 MitoQ의 보호 효과를 입증했습니다.

특히 저자들은 미토큐 효과를 뒷받침하는 잠재적 전사 메커니즘,

즉 과산화수소 증식인자 활성화 수용체 감마 활성제(PGC)-1α를 통해

미토푸신 2 발현을 엄격하게 증가시키는 메커니즘을 제안했습니다.

천연 항산화 화합물인

아포시닌의 새로운 합성 유도체인

미토-아포시닌의 효과도 조사했습니다.

미토콘드리아를 표적으로 하는

미토-아포시닌은 산화적 손상뿐만 아니라

MPTP를 주입한 생쥐의 신경교세포 매개 염증과 흑질 신경 퇴화도 제한합니다(Langley et al., 2017).

2.2. Targeting endoplasmic reticulum (ER) stress pathway, protein misfolding and aggregation

Abnormal misfolded proteins lead to ER stress, evoking the unfolded protein response (UPR), the ER-associated degradation of aggregated proteins, and autophagy. The main goal of therapies targeting ER stress, aims at prevent aggregation and/or clear from misfolded proteins. The loss of neuronal capability in clearing aggregated proteins or damaged organelles leads to cell death and apoptosis, making neurons highly predisposed to neurodegeneration (Green and Levine, 2014).

In the central nervous system (CNS), UPR activation occurs through three ER stress pathways:

1) inositol-requiring protein- (IRE)1α,

2) activating transcription factor (ATF) 6 and

3) protein kinase RNA-like ER kinase (PERK) (Kaufman, 2002).

Although UPR can induce positive effects, its over-activation triggers pro-apoptotic events managed by the anti-apoptotic factor B cell lymphoma (BCL)-2 family (Kim et al., 2008). Nigral dopaminergic neurons of PD patients have been found positive for ER stress markers and α-Syn accumulation, suggesting a positive correlation between ER stress and misfolded α-Syn (Hoozemans et al., 2007).

An in vitro study has underlined that α-Syn activates ATF6 pathway directly through protein-protein interaction (α-Syn-ATF6), and indirectly through ATF6 incorporation in vesicles, diminishing its transport from ER to Golgi (Credle et al., 2015). ATF6 is the neuroprotective branch of the UPR, so its reduction probably activates the pro-apoptotic IRE1α and PERK branches of the UPR, thus triggering apoptosis. ATF6 reduction is correlated to increased ER-associated degradation genes, responsible for consequent apoptosis and an impaired UPR signaling (Credle et al., 2015).

Interestingly, the treatment with two flavones found in fruits and vegetables, such as apigenin and luteolin, induces an up-regulation of ATF6 expression‎ and improves locomotor and muscular activities in MPTP-insulted mice (Patil et al., 2014).

Regarding PERK pathway, high and prolonged phosphorylation of eukaryotic initiation factor (eIF)2α provokes long-lasting inhibition of protein synthesis, depleting essential short-lived proteins in ER (Harding et al., 1999). Moreover, it leads to the specific translation of ATF4, which upregulates genes involved in redox control, protein folding and apoptosis, such as the C/EBP-homologous protein (CHOP) and components of BCL-2 family (Tabas and Ron, 2011). Indeed, CHOP protects dopaminergic neurons against the 6-OHDA and MPTP in different experimental settings (Silva et al., 2005). On the other hand, low levels of phospho-eIF2α limit the temporary arrest in protein synthesis, leading to continuous protein storage that does not lessen ER stress. Exposure to 6-OHDA induces increased levels of phospho-eIF2α in neurons; moreover, sympathetic neurons from eIF2α null mice exhibit extended sensitivity to this neurotoxin (Ryu et al., 2002). In particular, 6-OHDA significantly increased ER stress response also by increasing in BiP expression‎ and PERK-eIF2α pathway modulation at the striatal level. All followed-mentioned nutraceuticals with the aim at reducing ER stress and protein misfolding are shown in Fig. 2.

2.2. 소포체(ER) 스트레스 경로, 단백질 오폴딩 및 응집을 표적으로 삼기

비정상적으로 잘못 접힌 단백질은

ER 스트레스를 유발하여

응집된 단백질의 ER 관련 분해 및 자가포식인 UPR(언폴딩 단백질 반응)을

유발합니다.

ER 스트레스를 표적으로 하는 치료의 주요 목표는

응집을 방지하거나 잘못 접힌 단백질을 제거하는 것입니다.

응집된 단백질이나 손상된 소기관을 제거하는 신경세포의 능력이 상실되면

세포 사멸과 세포 자멸로 이어져

신경세포는 신경 퇴행에 취약해집니다(Green and Levine, 2014).

중추신경계(CNS)에서 UPR 활성화는

세 가지 ER 스트레스 경로를 통해 발생합니다:

1) 이노시톨 요구 단백질-(IRE)1α,

2) 전사인자(ATF) 6 활성화,

3) 단백질 키나아제 RNA 유사 ER 키나아제(PERK)(Kaufman, 2002).

1) inositol-requiring protein- (IRE)1α,

2) activating transcription factor (ATF) 6 and

3) protein kinase RNA-like ER kinase (PERK)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7914947/

The structure of the Unfolded Protein Response (UPR)-dependent signaling branches and the crosstalk between them. Upon ER stress, the activating transcription factor 6 (ATF6) undergoes proteolytic cleavage in the Golgi apparatus, wherein its transcriptionally active form (ATF6n) is produced. The inositol-requiring enzyme type 1α (IRE1α) possesses several activities: It induces the regulated IRE1-Dependent Decay (RIDD) of specific mRNAs, the unconventional splicing of  x-box binding protein 1  ( XBP1)  mRNA, as well as it interacts with the TNF Receptor Associated Factor 2 (TRAF2) to initiate the c-Jun N-terminal kinase (JNK) signaling cascade. Activated protein kinase R (PKR)-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) phosphorylates the eukaryotic initiation factor 2α (eIF2α), which blocks general translation initiation and selectively induces translation of particular mRNAs at the same time, including activating transcription factor 4 (ATF4). The downstream targets of all UPR branches, namely ATF6n, ATF4, and the spliced form of XBP1 (XBP1s), translocate to the nucleus to regulate the transcription of UPR target genes. Additionally, both ATF6n and ATF4 upregulate IRE1α activity, via induction of  XBP1  mRNA and increase in IRE1α expression‎, respectively. 접힌 단백질 반응(UPR)에 의존하는 신호 분기의 구조와 이들 사이의 누화. ER 스트레스를 받으면 활성화 전사인자 6(ATF6)이 골지 장치에서 단백질 분해 분해를 거쳐 전사 활성 형태(ATF6n)가 생성됩니다. 이노시톨을 필요로 하는 효소 1α형(IRE1α)은 여러 가지 활성을 가지고 있습니다: 특정 mRNA의 조절된 IRE1 의존성 붕괴(RIDD), x-box 결합 단백질 1 ( XBP1 ) mRNA의 비전형적 스플라이싱을 유도할 뿐만 아니라 TNF 수용체 관련 인자 2(TRAF2)와 상호작용하여 c-Jun N-말단 키나제(JNK) 신호 계통을 개시하는 역할을 합니다. 활성화된 단백질 키나아제 R(PKR)-유사 소포체 키나아제(PERK)는 전사인자 2α(eIF2α)를 인산화하여 일반적인 번역 시작을 차단하고 동시에 전사인자 4(ATF4)를 활성화하는 등 특정 mRNA의 번역을 선택적으로 유도하는 역할을 합니다. 모든 UPR 분기의 하류 표적, 즉 ATF6n, ATF4 및 접합된 형태의 XBP1(XBP1s)은 핵으로 이동하여 UPR 표적 유전자의 전사를 조절합니다. 또한 ATF6n과 ATF4는 각각 XBP1 mRNA를 유도하고 IRE1α 발현을 증가시킴으로써 IRE1α 활성을 상향 조절합니다.

지난 수십 년 동안 세포의 운명을 결정하는 소포체(ER) 스트레스의 역할에 대한 이해와 증거는 지속적으로 증가해 왔습니다. 일반적으로 ER 스트레스를 받는 동안 신호 전달은 주로 단백질 키나아제 R 유사 소포체 키나아제(PERK), 이노시톨 요구 키나아제 1(IRE1), 활성화 전사인자 6(ATF6) 등 3가지 ER 스트레스 전달 인자에 의해 수행됩니다. 결과적으로 ER 스트레스 변환기의 유해한 자극은 세포 사멸과 자가포식을 유도하며, 이 두 가지가 서로 영향을 주고받으며 결국 세포의 운명을 결정합니다. ER 스트레스에 의해 유도되는 세포 사멸 또는 자가 포식의 우세는 자극의 유형과 정도에 따라 달라집니다. ER 스트레스가 너무 심하고 오래 지속되면 세포 사멸이 유도되어 손상된 세포를 제거하지만, 자극이 경미하면 자가포식을 유도하여 세포 생존을 촉진하여 정상적인 생리적 기능을 유지합니다. 세 가지 경로가 모두 ER 스트레스에 의한 세포사멸과 자가포식에 관여하지만, PERK는 특정 하류 인자와 상호 작용하여 몇 가지 독특한 특징을 보입니다. 특히, 자가포식과 세포사멸을 전환하는 PERK 의존적 메커니즘에 대한 몇 가지 예비 연구 결과가 있습니다. 이 리뷰에서는 특히 ER 스트레스에 의해 결정되는 세포의 운명에서 PERK의 새롭고 흥미롭고 복잡한 역할에 초점을 맞추었으며, 세포 항상성 회복에 대한 PERK의 더 많은 역할에 대해서도 논의했습니다. 그러나 앞으로 PERK에 대한 더 심층적인 지식이 쌓이면 많은 인간 질병에 대한 이해를 돕고 새로운 분자 치료 표적을 찾는 데 도움이 될 것입니다.

Schematic diagram of signal-transduction network during ER stress-induced cell apoptosis. Apoptotic signals are transduced through ATF6-, IRE1- and PERK-governed signaling pathways in ER stress-induced apoptosis. This diagram mainly showed PERK-associated pathways, whereas ATF6- and IRE1-regulated pathways are briefly demonstrated. According to previous studies, in ER stress-induced apoptosis, PERK/eIF2 α /ATF4, PERK/CaN, PERK/eIF2 α /TDAG51, PERK/eIF2 α /IAP2 and PERK/NRF2 pathways are considered PERK-associated ER 스트레스에 의한 세포 사멸 시 신호 전달 네트워크의 모식도. 세포 사멸 신호는 ER 스트레스에 의한 세포 사멸에서 ATF6, IRE1 및 PERK가 조절하는 신호 전달 경로를 통해 전달됩니다. 이 다이어그램은 주로 PERK 관련 경로를 보여주며, ATF6 및 IRE1 조절 경로는 간략하게 설명합니다. 이전 연구에 따르면 ER 스트레스에 의한 세포 사멸에서 PERK/eIF2α/ATF4, PERK/CaN, PERK/eIF2α/TDAG51, PERK/eIF2α/IAP2 및 PERK/NRF2 경로는 PERK와 관련된 것으로 간주됩니다.

UPR은 긍정적인 효과를 유도할 수 있지만,

과도하게 활성화되면 항세포사멸 인자 B세포 림프종(BCL)-2 계열에 의해 관리되는

친세포사멸 사건을 촉발합니다(Kim et al., 2008).

PD 환자의 흑질 도파민성 뉴런은

ER 스트레스 마커와 α-Syn 축적에 양성인 것으로 밝혀져

ER 스트레스와 잘못 접힌 α-Syn 사이에 양의 상관관계가 있음을 시사합니다(Hoozemans et al., 2007).

시험관 내 연구에 따르면

α-Syn은

단백질-단백질 상호작용(α-Syn-ATF6)을 통해 직접적으로 ATF6 경로를 활성화하고,

소포 내 ATF6 통합을 통해 간접적으로

ER에서 골지로의 수송을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다(Credle et al., 2015).

ATF6는

UPR의 신경 보호 가지이므로,

그 감소는 아마도 UPR의 세포 사멸 촉진 IRE1α 및 PERK 가지를 활성화하여

세포 사멸을 촉발할 것입니다.

ATF6의 감소는

ER 관련 분해 유전자의 증가와 관련이 있으며,

이는 결과적으로 세포 사멸 및 UPR 신호 전달 장애를 유발합니다(Credle et al., 2015).

흥미롭게도 과일과 채소에서 발견되는 두 가지 플라본,

즉 아피제닌과 루테올린으로 치료하면

ATF6 발현의 상향 조절이 유도되고

MPTP를 주입한 마우스에서 운동 및 근육 활동이 개선됩니다(Patil et al., 2014).

여러 식물 생리 활성 화합물은 다양한 만성 질환을 예방하는 데 놀라운 역할을 할 수 있음을 시사하는 기능적 활성을 보여주었습니다. 자연적으로 발생하는 폴리페놀 중 가장 큰 그룹은 아피제닌을 포함한 플라보노이드입니다. 본 연구는 아피제닌의 건강 증진 효과/치료 기능, 특히 생체 내 연구 결과에 초점을 맞춘 아피제닌에 대한 최신 개요입니다. 아피제닌의 화학적 특성에 대한 소개와 더불어 건강기능식품으로서의 기능도 설명되어 있습니다. 동물 모델과 인체 연구를 포함한 생체 내 연구의 주요 핵심 결과가 요약되어 있습니다. 당뇨병, 기억상실증 및 알츠하이머병, 우울증 및 불면증, 암 등에 대한 효과를 포함하여 유익한 적응증에 대해 자세히 보고하고 논의합니다. 마지막으로, 주요 공개 데이터베이스의 플라보노이드 데이터를 수집하여 식이 평가와 공식화된 식단 평가에서 아피제닌의 주요 역할을 강조하고 노출량을 결정하며 생체 내 건강 효과를 조사합니다.

PERK 경로와 관련하여,

진핵 생물 개시 인자 (eIF)2α의 높고 장기간의 인산화는

단백질 합성의 장기적인 억제를 유발하여

ER에서 필수적인 단수명 단백질을 고갈시킵니다 (Harding et al., 1999).

또한,

ATF4의 특정 번역을 유도하여

산화 환원 조절, 단백질 폴딩 및 세포 사멸에 관여하는 유전자,

예를 들어 C/EBP 상동 단백질(CHOP) 및 BCL-2 계열의 성분을 상향 조절합니다(Tabas and Ron, 2011).

실제로 CHOP는

다양한 실험 환경에서

6-OHDA 및 MPTP로부터 도파민성 뉴런을 보호합니다(Silva et al., 2005).

반면, 낮은 수준의 포스포-eIF2α는 단백질 합성의 일시적 중단을 제한하여 ER 스트레스를 줄이지 않는 지속적인 단백질 저장으로 이어집니다. 6-OHDA에 노출되면 뉴런에서 포스포-eIF2α의 수준이 증가하며, 또한 eIF2α 결손 마우스의 교감 신경세포는 이 신경독소에 대한 민감도가 확장됩니다(Ryu et al., 2002). 특히 6-OHDA는 선조체 수준에서 BiP 발현과 PERK-eIF2α 경로 조절을 증가시켜 ER 스트레스 반응도 유의하게 증가시켰습니다.

ER 스트레스와 단백질 오폴딩을 감소시키는 것을 목표로 하는

모든 건강기능식품은 그림 2에 나와 있습니다.

Fig. 2

Nutraceuticals as therapeutics for PD, able to limit ER stress and protein misfolding and aggregation. The formation of misfolded proteins triggers the onset of ER stress, whose progression leads to the aggregation of proteins and eventually autophagy (Green and Levine, 2014). The main target of nutraceuticals as pharmacological treatment aims at clear misfolded proteins and reduce neurodegeneration.

알츠하이머병(AD)은 기억력과 인지 기능의 점진적인 상실을 특징으로 하는 치명적인 신경 퇴행성 질환으로, 전 세계적으로 의료 시스템에 큰 부담을 주고 있습니다. 알츠하이머병의 근본적인 질병 과정을 방해하는 현재 치료법은 아직 개발 중입니다. 알츠하이머를 효과적으로 치료하기 위해 독성 형태의 Aβ에 많은 노력을 기울이고 있지만, 지금까지의 만족스럽지 못한 결과를 고려할 때 다른 표적과 치료 접근법도 검토하는 것이 중요합니다. 소포체(ER) 스트레스는 ER 내에서 펼쳐지거나 잘못 접힌 단백질이 축적되어 ER과 세포 항상성을 교란하는 것을 말합니다. 새로운 증거에 따르면 ER 스트레스가 알츠하이머병의 발병과 진행에 기여하는 것으로 나타났습니다. 알츠하이머병에서 ER 스트레스 메커니즘을 철저히 규명하면 이 치명적인 질환을 관리하고 인지 치매 증상을 완화하는 새로운 치료법을 개발하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이 글에서는 알츠하이머병 발병에서 ER 스트레스의 독특한 역할을 해독하고, 주요 연구 결과와 기존의 논란을 검토하여 알츠하이머병 생리학을 관리하기 위한 그럴듯한 치료적 개입을 요약하는 것을 목표로 합니다.

2.2.1. Nutrients 

Palmitoylethanolamide is an endogenous fatty acid ethanolamide, isolated from egg yolk as well as peanut oil and soybean lecithin, with the capability of modulating peripheral and central pathologic processes (Annunziata et al., 2020; Cristiano et al., 2018; Mattace Raso, Russo, Calignano and Meli, 2014; Russo et al., 2018). The treatment with palmitoylethanolamide, a PPAR-α ligand, reduces ER stress inhibiting BiP expression‎ and the activation of PERK-eIF2α pathway in the striatum of 6-OHDA-challenged mice (Avagliano et al., 2016).

Moreover, it is well known that vitamins have been used in PD patients with some efficacy for their scavenger activity. However, hydrophobic antioxidants, such as vitamin A, β-carotene and CoQ10 may also have anti-fibrillogenic effects. In particular, vitamin A blocks intracellular α-Syn deposition in vivo (Ono and Yamada, 2007).

2.2.1. 영양소
팔미토일 에탄올아미드는 달걀 노른자와 땅콩 오일 및 대두 레시틴에서 분리된 내인성 지방산 에탄올아미드로 말초 및 중추 병리 과정을 조절하는 기능이 있습니다(Annunziata 등, 2020; Cristiano 등, 2018; Mattace Raso, Russo, Calignano 및 Meli, 2014; Russo 등, 2018). PPAR-α 리간드인 팔미토일 에탄올아마이드로 처리하면 6-OHDA에 걸린 생쥐의 선조체에서 BiP 발현과 PERK-eIF2α 경로의 활성화를 억제하는 ER 스트레스가 감소합니다(Avagliano et al., 2016).

또한, 비타민이 파킨슨병 환자에서 어느 정도 효과가 있다는 것은 잘 알려져 있습니다.

그러나

비타민 A,

β-카로틴,

코큐텐과 같은 소수성 항산화제 역시

항섬유소 생성 효과가 있을 수 있습니다.

특히

비타민 A는

생체 내에서 α-Syn의 세포 내 침착을 차단합니다(Ono와 Yamada, 2007).

2.2.2. Herbals and phytochemicals 

Crocin is a carotenoid compound responsible for the red color of the dried stigma of saffron (Crocus sativus L.) (Schmidt et al., 2007). Crocin exerts neuroprotective effects in several CNS disorders determined by many in vitro and in vivo studies; in particular, this carotenoid compound is able to decrease CHOP and binding-immunoglobulin protein (BiP)/Grp78 expressions and to inhibit the activation of pro-apoptotic factor caspase-12 in PC12 ​cells after MPP+ exposure (Zhang et al., 2015).

Beyond the beneficial effects on oxidative stress, EGCG also promotes the correct folding of α-Syn monomers into stable oligomers in a concentration-dependent manner (Sneideris et al., 2015). Moreover, it can remodel mature α-Syn fibrils and convert them into smaller, non-toxic ones, inducing a conformational change without disassembling α-Syn fibrils (Bieschke et al., 2010). More recently, it has been developed a combination of EGCG with specific α-Syn proteolytic peptide sequences for preventing α-Syn fibrillation and protecting dopaminergic neurons (Yoshida et al., 2013).

Baicalein is a flavone isolated from the roots of Scutellaria baicalensis Georgi (“Huang Qin” in Chinese), and from Scutellaria pinnatifida that grows in Iran. Baicalein prevents α-Syn fibrillation and protects SH-SY5Y and HeLa cells from neurotoxicity by preventing α-Syn oligomer formation (Lu et al., 2011). Furthermore, this flavone induces autophagy, inhibits apoptosis, reduces inflammation and restores DA in MPP+-induced PD model in mice (Hung et al., 2016).

The phenolic compound rosmarinic acid owns an activity on α-Syn oligomerization in mouse hippocampal slices in electrophysiological assays for long-term potentiation (Takahashi et al., 2015).

Resveratrol, a natural phytoestrogen, enhances α-Syn autophagic degradation in PC12 ​cells expressing α-Syn by induction of AMP-activated protein kinase mammalian silent information regulator 1 signaling mechanism (Wu et al., 2011). The induction of autophagy and apoptotic pathways represents an important approach in the therapeutic targeting of α-Syn, so resveratrol can represent a potential compound for a pharmaceutical approach, even if several factors, such as its stability and solubility at gastric pH, gut microflora, increased metabolic turnover, and a low permeability through the BBB, can compromise optimal bioavailability of polyphenol compounds in the brain (Scholz and Williamson, 2007).

Several chaperones called “disaggregases” play a crucial role in preserving the physiological status. Gallic acid, a type of phenolic acid chemically known as 3,4,5-trihydroxybenzoic acid, is found as a free form or as a part of the hydrolyzable tannins in sumac, witch hazel, tea leaves, and oak bark. In addition to inhibit aggregation, gallic acid disaggregates the preformed α-Syn fibrils in vitro (Ardah et al., 2014). A similar activity was shown by ginsenosides, named Rg1, Rg3, and Rb1, that represent the active constituents of ginseng (Panax ginseng, Araliaceae). In particular, Rb1 is a strong inhibitor of α-Syn fibrillation, disaggregating preformed fibrils and blocking the polymerization of α-Syn in vitro (Ardah et al., 2015).

Finally, salidroside, a glucoside present in Rhodiola rosea, was able to reduce α-Syn aggregation, enhancing the dephosphorylation at position Ser129, an enzymatic process strictly linked to Lewy bodies formation (Li et al., 2018).

2.2.2. 허브 및 파이토케미컬

크로신은

카로티노이드 화합물로 사프란(Crocus sativus L.)의

말린 오명의 붉은 색을 담당합니다(Schmidt et al., 2007).

크로신은

여러 시험관 및 생체 내 연구에서 확인된 여러 CNS 질환에서 신경 보호 효과를 발휘하며,

특히 이 카로티노이드 화합물은

CHOP 및 결합 면역 글로불린 단백질(BiP)/Grp78 발현을 감소시키고

MPP+ 노출 후 PC12 세포에서

프로 아포토시스 인자 카스파제-12의 활성화를 억제할 수 있습니다(Zhang et al., 2015).

산화 스트레스에 대한 유익한 효과 외에도

EGCG는

α-Syn 단량체가 농도 의존적인 방식으로

안정한 올리고머로 올바르게 접히는 것을 촉진합니다(Sneideris et al., 2015).

또한 성숙한 α-Syn 원섬유를 리모델링하여 더 작고 독성이 없는 원섬유로 전환하여 α-Syn 원섬유를 분해하지 않고도 형태 변화를 유도할 수 있습니다(Bieschke et al., 2010). 최근에는 α-Syn 세동을 예방하고 도파민 신경세포를 보호하기 위해 EGCG와 특정 α-Syn 단백질 분해 펩타이드 서열의 조합이 개발되었습니다(Yoshida et al., 2013).

바이칼레인은

스쿠텔라리아 바이칼렌시스 게오르기(중국어로 '황친')의 뿌리와

이란에서 자라는 스쿠텔라리아 피나티피다에서 분리한 플라본입니다.

바이칼레인은

α-Syn 세동을 예방하고

α-Syn 올리고머 형성을 방지하여

신경 독성으로부터 SH-SY5Y 및 HeLa 세포를 보호합니다(Lu et al., 2011).

또한,

이 플라본은 생쥐의 MPP+ 유도 PD 모델에서

자가포식을 유도하고 세포사멸을 억제하며

염증을 감소시키고

DA를 회복시킵니다(Hung et al., 2016).

허혈은 허혈성 뇌졸중, 망막혈관폐쇄, 당뇨병성 망막증, 녹내장 등 여러 신경 퇴행성 질환에서 나타나는 흔한 병리적 상태로 전 세계 수백만 명의 시력과 생명을 위협하고 있습니다. 허혈은 과도한 산화 스트레스, 염증, 혈관 기능 장애를 유발하여 조직 항상성을 파괴하고 궁극적으로 세포 사멸로 이어질 수 있습니다. 현재의 치료법은 매우 제한적이며 효과적인 치료를 위한 시간적 여유가 좁습니다. 따라서 허혈로 인한 신경 손상에 대한 보다 효과적인 치료 옵션을 개발하는 것이 시급합니다. 천연 플라보노이드의 약리학적 특성에 대한 새로운 보고에 따르면, 이 화합물은 허혈성 손상 치료를 위한 강력한 항산화, 항염증 및 항세포 사멸 작용을 하는 것으로 나타났습니다. 세 가지 주요 활성 플라보노이드인 바이칼레인, 바이칼린, 와고닌은 스쿠텔라리아 바이칼렌시스 조지(S. 바이칼렌시스)에서 추출되었으며, 모두 세포 독성이 낮은 것으로 보고되었습니다. 이들은 세포 및 조직 손상을 예방하는 데 유망한 약리학적 능력을 발휘하는 것으로 입증되었습니다. 이 리뷰에서는 허혈로 인한 뇌와 망막의 신경 독성 및 손상에 대한 플라보노이드의 치료 잠재력에 초점을 맞춥니다. 바이칼레인, 바이칼린, 와고닌의 생리 활성과 생체 이용률에 대해서도 논의합니다. 이러한 플라보노이드의 치료 잠재력이 허혈로 인한 중추신경계(CNS) 손상에 대한 천연 치료제로 활용 및 개발될 수 있기를 기대합니다.

페놀 화합물인 로즈마린산은

장기 강화에 대한 전기생리학적 분석에서 마우스 해마 절편에서

α-Syn 올리고머화에 대한 활성을 가지고 있습니다(Takahashi et al., 2015).

천연 식물성 에스트로겐인

레스베라트롤은

AMP 활성화 단백질 키나아제 포유류 침묵 정보 조절자 1 신호 전달 메커니즘을 유도하여

α-Syn을 발현하는 PC12 세포에서

α-Syn 자가포식 분해를 향상시킵니다(Wu et al., 2011).

자가포식 및 세포사멸 경로의 유도는

α-Syn의 치료적 표적화에 있어 중요한 접근 방식이므로

레스베라트롤은 위 pH에서의 안정성 및 용해도,

장내 미생물,

대사 회전율 증가,

BBB를 통한 낮은 투과성 등

여러 요인으로 인해 뇌에서 폴리페놀 화합물의 최적 생체 이용률이 저하될 수 있지만

약학적 접근에 잠재적인 화합물이 될 수 있습니다(Scholz and Williamson, 2007).

“분해 효소"라고 불리는

여러 가지 샤프론은

생리적 상태를 유지하는 데 중요한 역할을 합니다.

화학적으로 3,4,5-트리하이드록시벤조산으로 알려진 페놀산의 일종인

갈산은

옻나무, 위치하젤, 찻잎, 참나무 껍질에서

유리 형태 또는 가수분해 가능한

탄닌의 일부로 발견됩니다.

갈산은

응집을 억제하는 것 외에도 시험관 내에서 미리 형성된 α-Syn 피브릴을 분해합니다(Ardah et al., 2014).

인삼(인삼과, 천남성과)의 활성 성분을 나타내는

진세노사이드(Rg1, Rg3, Rb1)도 유사한 활성을 보였습니다.

특히 Rb1은 α-Syn 피브릴의 강력한 억제제로,

이미 형성된 피브릴을 분해하고

시험관 내에서 α-Syn의 중합을 차단합니다(Ardah et al., 2015).

마지막으로

홍경천에 존재하는

글루코사이드인 살리드로사이드는

α-Syn 응집을 감소시켜

루이체 형성과 밀접하게 관련된 효소 과정인 Ser129 위치에서의

탈인산화를 향상시킬 수 있었습니다(Li et al., 2018).

2.3. Targeting neuroinflammation

The presence of high levels of proinflammatory cytokines, such as TNF-α, IL-1β, IL-6, and other damaging molecules was shown in the striatum of PD patients, and related to progressive degeneration of dopaminergic neurons and the consequent worsening of PD (Kaur et al., 2017). Banati et al. (1998) had already shown that post-mortem brains from PD patients examined revealed the activation of microglia, a crucial event of neuroinflammation. It has been reported that in Thy1-α-Syn mice overexpressing human α-synuclein, a strong activation of microglia in striatum (in 1-month old mice) and SN (later, at 5–6 months of age) was accompanied by high level of pro-inflammatory cytokines and toll-like receptor (TLR) expression‎ (Watson et al., 2012), supporting the idea that neuroinflammation precedes the impairment of motor coordination.

During the neurodegenerative process of PD, the expression‎ of TLRs stimulated by the presence of pathogen-associated molecular patterns or danger-associated molecular patterns, is induced. Among TLRs, TLR2 and TLR4 were found in high amount in post-mortem brains of PD patients (Drouin-Ouellet et al., 2014), precisely localized in Lewy bodies. In particular, TLR2 is responsible for the activation of microglia and the production of neurotoxic factors (Sanchez-Guajardo et al., 2015). Moreover, a high level of TLR4 in PD brain was associated with the production of pro-inflammatory factors (NF-κB, cyclooxygenase-2, iNOS) and cytokines (Trotta et al., 2014).

Several in vitro and in vivo studies have demonstrated the pivotal and detrimental role of inflammation in neurodegeneration, since non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), such as aspirin, counteracted dopaminergic neuronal loss, and improved PD symptoms (Esposito et al., 2007). However, precise doses and regimens have still to be determined. Consistently, the regular administration of NSAIDs was shown to reduce the risk of developing PD, while ibuprofen was shown to exert neuroprotective effects (Chen et al., 2003). Observational studies brought to the conclusion that NSAIDs or aspirin did not affect the risk of developing PD, while non-aspirin NSAIDs, particularly ibuprofen, reduced the risk of developing PD, although not significantly (Rees et al., 2011).

The nutraceuticals, as well as NSAIDs, are multi-target compounds with anti-inflammatory features useful for the treatment of neurodegenerative disorders (Fig. 3). Among natural products, resveratrol is characterized by an anti-inflammatory activity (Saiko et al., 2008), and several lines of evidence indicate its potential in neurodegenerative diseases; in particular, by limiting immune cell activation, reducing pro-inflammatory protein transcription (Das and Das, 2007), and exerting neuroprotective effect in dopaminergic neurons exposed to LPS (Zhang et al., 2010). Moreover, it also showed a protective effect by reducing microglia activation and the synthesis of pro-inflammatory mediators.

2.3. 신경 염증 표적화

PD 환자의 선조체에서

TNF-α, IL-1β, IL-6 및 기타 손상 분자와 같은

높은 수준의 염증성 사이토카인이 존재하며

도파민 신경세포의 진행성 퇴행 및 그에 따른

PD의 악화와 관련이 있는 것으로 나타났습니다(Kaur et al., 2017).

Banati 등(1998)은

이미 PD 환자의 사후 뇌를 검사한 결과

신경 염증의 중요한 사건인 미세아교세포의 활성화가 발견되었음을 밝힌바 있습니다.

인간 α-시누클레인을 과발현하는 Thy1-α-Syn 마우스에서 선조체(생후 1개월 생쥐)와 SN(이후 5~6개월 생쥐)의 미세아교세포가 강하게 활성화되고 높은 수준의 전 염증성 사이토카인과 톨유사 수용체(TLR) 발현이 동반되는 것으로 보고되어 신경염증이 운동 조정 장애에 선행한다는 생각을 뒷받침합니다(Watson et al., 2012).

파킨슨병의 신경 퇴행성 과정에서

병원체 관련 분자 패턴 또는

위험 관련 분자 패턴의 존재에 의해 자극된 TLR의 발현이 유도됩니다.

TLR 중 TLR2와 TLR4는 PD 환자의 사후 뇌에서 다량으로 발견되었으며(Drouin-Ouellet et al., 2014), 정확히 루이체에서 국한되어 있습니다. 특히 TLR2는 미세아교세포의 활성화와 신경독성 인자의 생성을 담당합니다(산체스-과하르도 외., 2015). 또한, PD 뇌에서 높은 수준의 TLR4는 전 염증 인자(NF-κB, 사이클로옥시게나제-2, iNOS) 및 사이토카인의 생산과 관련이 있었습니다(Trotta et al., 2014).

아스피린과 같은 비스테로이드성 항염증제(NSAID)가

도파민성 신경세포 손실에 대응하고

PD 증상을 개선한 이후 여러 시험관 및 생체 내 연구에서

신경 퇴행에서 염증의 중추적이고 해로운 역할이 입증되었습니다(Esposito et al., 2007).

그러나 정확한 용량과 요법은 아직 결정되지 않았습니다.

일관되게

NSAID를 정기적으로 투여하면

PD 발병 위험이 감소하는 것으로 나타났으며,

이부프로펜은 신경 보호 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다(Chen et al., 2003).

관찰 연구에 따르면

NSAID 또는 아스피린은 PD 발병 위험에 영향을 미치지 않는 반면,

비아스피린 NSAID, 특히 이부프로펜은 비록 크지는 않지만

PD 발병 위험을 감소시킨다는 결론에 도달했습니다(Rees et al., 2011).

건강기능식품과 NSAID는

신경 퇴행성 질환 치료에 유용한 항염증 기능을 가진

다중 표적 화합물입니다(그림 3).

천연물 중 레스베라트롤은

항염증 작용이 특징이며(Saiko et al., 2008),

특히 면역세포 활성화 제한,

전 염증성 단백질 전사 감소(Das and Das, 2007),

LPS에 노출된 도파민성 뉴런에서 신경 보호 효과를 발휘하는 등

신경 퇴행성 질환에 대한 잠재력을 나타내는 여러 증거들이 있습니다(Zhang et al., 2010).

또한 미세아교세포 활성화와

전 염증 매개체의 합성을 감소시켜 보호 효과를 나타냈습니다.

Fig. 3

Nutraceuticals hold neuroprotective effects by reducing neuroinflammation. During the neurodegenerative process of PD, PAMPs and DAMPs induce the expression‎ of TLRs, including TLR2 and TLR4. The activation of these immune mediators leads to the release of pro-inflammatory cytokines, responsible for the trigger of neuroinflammation (Kaur et al., 2017). The above-illustrated nutraceuticals limit the detrimental effects of inflammatory mediators, blunting the dopaminergic neuron loss.

건강기능식품은 신경 염증을 감소시켜 신경 보호 효과를 나타냅니다.

파킨슨병의 신경 퇴행성 과정에서

PAMP와 DAMP는

TLR2와 TLR4를 포함한 TLR의 발현을 유도합니다.

이러한 면역 매개체의 활성화는 전 염증성 사이토카인의 방출로 이어져 신경 염증을 유발합니다(Kaur et al., 2017). 위에 설명한 건강기능식품은 염증 매개체의 해로운 영향을 제한하여 도파민성 뉴런 손실을 둔화시킵니다.

2.3.1. Nutrients 

ω-3 polyunsaturated fatty acids represent a potential approach for PD traits, because of their capability in limiting neuroinflammation and the loss of dopaminergic neurons. Indeed, 6-OHDA-animals fed with a diet supplemented with fish oil for 50 days or treated intragastrically with docosahexaenoic acid showed a reduced microgliosis and astrocytosis in SNpc (Hernando et al., 2019). Furthermore, the maternal supplement of ω-3 polyunsaturated fatty acids improved behavioral deficit in LPS-induced PD animals, limiting neuroinflammation without impacting on neuronal apoptosis (Delattre et al., 2017).

2.3.1. 영양소

ω-3 고도 불포화 지방산은

신경 염증과 도파민 신경세포의 손실을 제한하는 능력으로 인해

PD 특성에 대한 잠재적인 접근 방식을 나타냅니다.

실제로 50일 동안 피시 오일이 보충된 식단을 먹이거나 도코사헥사엔산을 위내 투여한 6-OHDA-동물은 SNpc에서 미세아교세포증과 성상세포증이 감소한 것으로 나타났습니다(Hernando et al., 2019). 또한, ω-3 고도불포화지방산의 모체 보충제는 LPS로 유도된 PD 동물의 행동 결함을 개선하여 신경 세포 사멸에 영향을 주지 않고 신경 염증을 제한했습니다(Delattre et al., 2017).

2.3.2. Herbals and phytochemicals 

Curcumin is another phenolic compound, extracted from Curcuma longa roots, with excellent pharmacokinetic and activity for the treatment of neurodegenerative disorders. Firstly, Tegenge et colleagues (2014) demonstrated curcumin capability in protecting axons from neurodegeneration induced by nitric oxide. From this finding, other Authors investigated the potential role of curcumin in limiting neuroinflammatory features in PD models. In MPP+-stimulated astrocytes, curcumin limited inflammation (NF-κB) and immune system activation (IFN regulatory factor 3, myeloid differentiation primary response 88, TLR4) (Yu et al., 2016). The anti-inflammatory activity of curcumin was also confirmed in LPS-induced PD animals, where the polyphenol reduced levels of glial fibrillary acidic protein, NF-κB, iNOS, and pro-inflammatory cytokines (Sharma and Nehru, 2018). In 6-OHDA-treated animals, curcumin combined with the alkaloid piperine improved neurobehavioral features and reduced pro-inflammatory cytokine production (Singh and Kumar, 2017).

Beyond other above-mentioned mechanisms of action, ginsenosides, particularly Rb1, counteract PD features by limiting neuroinflammation. Indeed, Rb1 improved motor coordination altered by MPTP administration, limiting astrogliosis and microgliosis and reducing the production of pro-inflammatory cytokines in SNpc (TNF-α, IL-1β) (Heng et al., 2016). The beneficial effects of Rb1 in reducing neuroinflammation were also confirmed in LPS-induced PD animal model, reducing Iba-1 levels, the main factor of microgliosis, and the release of pro-inflammatory cytokines (Li et al., 2019). Sun et al. (2016) further elucidated the possible mechanism of action of Rb1. In particular, these Authors demonstrated that the antagonist of the glucocorticoid receptor RU486, partially limited the capability of Rb1 in inhibiting NF-κB pathway in SN.

Recently, Haddadi et al. (2018) have investigated the effect of a pre-treatment with silymarin, extracted from Sylibum marianum, on several pathogenic features in SNpc of 6-OHDA-insulted rats, showing a reduction in apoptosis, through inhibition of TLR4 expression‎.

It has been demonstrated that asiatic acid, a pentacyclic triterpene naturally occurring in medicinal plants, including Centella asiatica, was able to reduce striatal inflammation in MPTP-challenged mice, reducing inflammatory cytokines, TLR2, TLR4, and NF-κB expression‎ (Chao et al., 2016). The Authors speculated that the reduction of α-Syn engagement by TLRs reduced NF-κB activation and thus inflammation. Moreover, they demonstrated an increase in neurotrophic factors, whose reduction sustained nigral dopaminergic neuron degeneration. Quite recently, a beneficial effect on LPS-induced PD symptoms has been demonstrated after glaucocalyxin B injection in rats. This entkaurane diterpenoid isolated from Rabdosia japonica inhibited TLR/NF-κB activation and activated nuclear factor erythroid 2-related factor 2/heme oxygenase-1 pathway in both in vivo and in vitro (Xu et al., 2017).

The seed extract of Mucuna pruriens owns anti-parkinsonian activity through the limitation of PD-induced neuroinflammation. Indeed, in MPTP mice model, the oral administration of an aqueous extract of Mucuna pruriens lessened neurotoxicity through the inhibition of NF-κB and pAkt pathway. Moreover, the MPTP-induced increase of other inflammatory parameters, including glial fibrillary acidic protein, iNOS, intercellular adhesion molecule, and TNF-α in mouse brains were significantly blunted by this natural product (Rai et al., 2017).

Among different phytochemicals, the compound with excellent anti-neuroinflammatory effects included in the seeds of Mucuna pruriens is quercetin. Bournival and colleagues (2012) were the first to identify the beneficial effects of quercetin in PD, limiting neuroinflammation. Later, other Authors demonstrated the capability of quercetin, also via new formulations such as nanocrystals, in limiting neuroinflammatory events triggered by PD progression (Ghaffari et al., 2018).

2.3.2. 허브 및 파이토케미컬

커큐민은

커큐마 롱가 뿌리에서 추출한 또 다른 페놀 화합물로,

신경 퇴행성 질환 치료에 탁월한 약동학 및 활성을 가지고 있습니다.

첫째, 테겐지 등(2014)은 커큐민이 산화질소에 의해 유도되는 신경 퇴행으로부터 축삭을 보호하는 기능을 입증했습니다. 이 발견을 바탕으로 다른 저자들은 PD 모델에서 신경염증 특징을 제한하는 커큐민의 잠재적 역할을 조사했습니다. MPP+ 자극 성상교세포에서 커큐민은 염증(NF-κB)과 면역계 활성화(IFN 조절 인자 3, 골수 분화 일차 반응 88, TLR4)를 제한했습니다(Yu et al., 2016). 커큐민의 항염증 활성은 LPS로 유도된 PD 동물에서도 확인되었는데, 폴리페놀은 아교 섬유소 산성 단백질, NF-κB, iNOS 및 전 염증성 사이토카인의 수치를 감소시켰습니다(Sharma and Nehru, 2018). 6-OHDA로 처리한 동물에서 커큐민과 알칼로이드 피페린을 함께 투여한 결과 신경 행동 특성이 개선되고 전 염증성 사이토카인 생성이 감소했습니다(Singh and Kumar, 2017).

위에서 언급한 다른 작용 기전 외에도

진세노사이드,

특히 Rb1은 신경 염증을 제한하여 PD의 특징에 대응합니다.

실제로 Rb1은 MPTP 투여로 변화된 운동 협응을 개선하여 성상교세포증과 미세교세포증을 제한하고 SNpc에서 염증성 사이토카인(TNF-α, IL-1β)의 생성을 감소시켰습니다(Heng et al., 2016). 신경염증을 감소시키는 Rb1의 유익한 효과는 LPS 유도 PD 동물 모델에서도 확인되었으며, 미세아교증의 주요 요인 인 Iba-1 수준과 전 염증성 사이토 카인의 방출을 감소 시켰습니다 (Li et al., 2019). Sun 등(2016)은 Rb1의 가능한 작용 메커니즘을 추가로 규명했습니다. 특히, 이들은 글루코코르티코이드 수용체 RU486의 길항제가 SN에서 NF-κB 경로를 억제하는 Rb1의 능력을 부분적으로 제한한다는 사실을 입증했습니다.
최근 하다디 등(2018) 은 실리범 마리아눔에서 추출한 실리마린 전처리가 6-OHDA를 주입한 쥐의 SNpc에서 여러 병원성 특징에 미치는 영향을 조사하여 TLR4 발현 억제를 통해 세포 사멸이 감소하는 것을 보여주었습니다.

병풀을 포함한 약용 식물에서

자연적으로 발생하는 5환 삼환인 아시아틱산은

염증성 사이토카인, TLR2, TLR4 및 NF-κB 발현을 감소시켜

MPTP에 걸린 쥐의 선조체 염증을 줄일 수 있음이 입증되었습니다(Chao et al., 2016).

저자들은 TLR에 의한 α-Syn의 결합이 감소하면 NF-κB 활성화가 감소하여 염증이 감소한다고 추측했습니다. 또한, 그들은 신경 영양 인자의 증가를 입증했으며, 그 감소는 흑색 도파민 신경세포의 퇴행을 지속시켰습니다. 최근에는 쥐에게 글라우코칼릭신 B를 주사한 후 LPS로 인한 PD 증상에 대한 유익한 효과가 입증되었습니다. 랍도시아 자포니카에서 분리한 이 엔카우란 디테르페노이드는 생체 내 및 시험관 내에서 TLR/NF-κB 활성화를 억제하고 핵인자 적혈구 2 관련 인자 2/헴 옥시게나제-1 경로를 활성화했습니다(Xu et al., 2017).

무쿠나 푸리엔스의 종자 추출물은

PD에 의한 신경염증을 제한함으로써

항파킨슨 활성을 가지고 있습니다.

실제로 MPTP 생쥐 모델에서 무쿠나 프루리엔스 수성 추출물을 경구 투여하면 NF-κB 및 pAkt 경로 억제를 통해 신경 독성이 감소했습니다. 또한, 마우스 뇌에서 MPTP에 의한 아교 섬유소 산성 단백질, iNOS, 세포 간 접착 분자 및 TNF-α를 포함한 다른 염증 매개 변수의 증가는이 천연 제품에 의해 현저하게 둔화되었습니다 (Rai et al., 2017).

다양한 파이토케미컬 중에서

무쿠나 프루리엔스의 씨앗에 포함된 항신경염증 효과가 뛰어난 화합물은

케르세틴입니다.

Bournival과 동료들(2012)은

PD에서

케르세틴이 신경 염증을 제한하는 유익한 효과를 최초로 확인했습니다.

이후 다른 저자들은 나노 결정과 같은 새로운 제형을 통해 퀘르세틴이 PD 진행에 의해 유발되는 신경 염증 반응을 제한하는 능력을 입증했습니다(Ghaffari 외., 2018).

3. The role of gut-brain axis in PD: the gut-derived metabolites

Beyond the typical neurodegeneration, PD is also characterized by the impairment of gut homeostasis. In the last years, experimental data and clinical observations support the hypothesis that microbiota-gut-brain axis may play a role in the onset and progression of PD. Many central components assemble a complex network with the intestinal microbiota, where signals from the brain can influence the activity of the gut and vice versa (Grenham et al., 2011). Microbial-derived compounds impact CNS homeostasis, influencing neurogenesis and neuron survival (Ogbonnaya et al., 2015).

3. 파킨슨병에서 장-뇌 축의 역할: 장에서 유래한 대사물질

전형적인 신경 퇴행 외에도

파킨슨병은

장 항상성 손상을 특징으로 합니다.

지난 몇 년 동안 실험 데이터와 임상 관찰은 미생물-장-뇌 축이 PD의 발병과 진행에 중요한 역할을 할 수 있다는 가설을 뒷받침합니다. 많은 중심 구성 요소가 장내 미생물과 복잡한 네트워크를 형성하여 뇌의 신호가 장의 활동에 영향을 미칠 수 있고 그 반대의 경우도 마찬가지입니다(Grenham et al., 2011). 미생물 유래 화합물은 신경 발생과 뉴런 생존에 영향을 미치는 CNS 항상성에 영향을 미칩니다(Ogbonnaya et al., 2015).

3.1. Microbial derivatives

Over the years, the description of gut microbiota composition in PD patients has become clearer. It is very complicated to associate each pathological feature (severity of disease, other disorders, ethnicity, dietary habits) to microbiota signature in PD and healthy humans, however, several studies underlying numerous differences in gut microbiota composition in PD have started to emerge (Keshavarzian et al., 2015; Unger et al., 2016). A very recent clinical study has analyzed the gut microbiota composition of 80 PD patients and 72 healthy individuals, demonstrating the deep diversity between the two groups (Pietrucci et al., 2019). Indeed, PD patients showed a gut microbiota characterized by overgrowth of Gram-negative bacteria, in particular Enterobacteriaceae, involved in the production of LPS. This endotoxin triggers the release of pro-inflammatory cytokines that reach the brain through the bloodstream and induce neuroinflammation, a starting step for the development of α-Syn-driven disease (Caputi and Giron, 2018).

The gut microbiota can also directly influence the production of α-Syn itself. Indeed, an in vivo study Chen et al. (2016) demonstrated that the exposure of bacterial amyloid protein curli induced an increased production of α-Syn in both periphery and CNS, subsequently enhancing both astrogliosis and microgliosis. Moreover, germ-free mice overexpressing α-Syn (GF Thy1-α-Syn mice) did not show typical features of PD, including α-synucleinopathy, impaired movement and microgliosis. Notably, their recolonization by fecal transplant of PD patients revealed a higher score in PD patterns (Sampson et al., 2016).

Further clinical trials are currently investigating additional links in the gut-brain axis in PD features (trial numbers: NCT03710668 and NCT03129451).

3.1. 미생물 유도체
수년에 걸쳐, PD 환자의 장내 미생물 구성에 대한 설명은 더욱 명확해졌습니다. 각 병리학적인 특징(질병의 중증도, 다른 장애, 인종, 식습관)을 PD와 건강한 사람의 미생물총 특징과 연관시키는 것은 매우 복잡하지만, PD에서 장내 미생물총 구성의 수많은 차이에 대한 여러 연구가 나오기 시작했습니다(Keshavarzian 외, 2015; Unger 외, 2016). 최

근의 한 임상 연구에서는 80명의 PD 환자와 72명의 건강한 사람의 장내 미생물 구성을 분석하여 두 그룹 간의 깊은 다양성을 보여주었습니다(Pietrucci et al., 2019).

실제로

PD 환자의 장내 미생물은 그람음성 박테리아,

특히 LPS 생성에 관여하는 장내 박테리아 과잉 증식을 특징으로 하는

장내 미생물총을 보였습니다.

이 내독소는

혈류를 통해 뇌에 도달하여 신경 염증을 유발하는 전 염증성 사이토카인의 방출을 유발하여

α-Syn 주도 질환 발병의 시작 단계가 됩니다(Caputi and Giron, 2018).

장내 미생물은

α-Syn 자체의 생성에도 직접적인 영향을 미칠 수 있습니다.

실제로 Chen 등(2016)의 생체 내 연구에 따르면 박테리아 아밀로이드 단백질 컬리에 노출되면 말초와 CNS 모두에서 α-Syn의 생산이 증가하여 성상교세포증과 미세교세포증이 모두 강화되는 것으로 나타났습니다. 또한 α-Syn을 과발현하는 무균 마우스(GF Thy1-α-Syn 마우스)는 α-시누클레인 병증, 운동 장애, 미세아교증 등 전형적인 루게릭병의 특징을 보이지 않았습니다. 특히, PD 환자의 분변 이식을 통한 재식민화에서는 PD 패턴에서 더 높은 점수가 나타났습니다(샘슨 외, 2016).

현재 추가 임상시험에서 PD 특징에서 장-뇌 축의 추가적인 연관성을 조사하고 있습니다(시험 번호: NCT03710668 및 NCT03129451).

3.2. Short-chain fatty acids (SCFAs)

The PD-induced modifications not only influence gut microbiota composition, but also the production of microbial metabolites, such as SCFAs (Pietrucci et al., 2019; Unger et al., 2016). Several microbial genera are involved in the production of three main and neuroactive SCFAs, acetate, propionate, and butyrate through specific enzymatic pathways (Koh et al., 2016). Beyond the function of maintaining host homeostasis, SCFAs influence CNS function, acting as signaling molecules for the colonic biosynthesis of neuroactive compounds, including 5-hydroxytryptamine (Reigstad et al., 2015). Interestingly, microbial genera whose amount resulted modified in PD patients were directly involved in the metabolism of SCFAs. In the last years, many studies focused on the effects of SCFAs in PD mouse models. These gut-derived metabolites showed the capability to limit pathological features of PD, and, among all SCFAs, butyrate and its derivatives seem to own more interesting effects. In the rotenone-induced PD model, butyrate improved motor deficit by restoring DA levels in the brain, indicating the inhibition of histone deacetylase as an underlying mechanism (St Laurent, O’Brien and Ahmad, 2013). This finding was recently confirmed by Paiva et al. (2017), which demonstrated that the accumulation of α-Syn in dopaminergic neurons led to the reduction of acetylated histone 3 levels and that butyrate exerted its activity as histone deacetylase inhibitor, limiting DNA damage. In MPTP-treated mice, 3-week treatment with butyrate blunted dopaminergic degeneration, reduced BBB permeability and apoptosis markers (Liu et al., 2017). The beneficial effects of a butyrate derivative, β-hydroxybutyric acid, were also linked to its capability in reducing neuroinflammation through GPR109A (Fu et al., 2015). Although these findings would confirm‎ the beneficial impact of SCFAs in PD, Sampson et al. (2016) have identified SCFAs as possible key drivers of microglial activation, triggering the impairment of motor coordination in mice. However, an ongoing clinical study (trial number: NCT03705520) aims at determining the amount of SCFAs in serum and stool samples of PD patients and healthy controls to clarify the role of these bacteria-derived metabolites in disease.

3.2. 단쇄 지방산(SCFA)

PD에 의한 변형은 장내 미생물 구성뿐만 아니라 SCFA와 같은 미생물 대사산물의 생산에도 영향을 미칩니다(Pietrucci et al., 2019; Unger et al., 2016).

몇몇 미생물 속은 특정 효소 경로를 통해

아세테이트, 프로피온산, 부티레이트의

세 가지 주요 및 신경 활성 SCFA 생산에 관여합니다(Koh et al., 2016).

숙주 항상성 유지 기능 외에도 SCFA는

5-하이드록시트립타민을 비롯한 신경 활성 화합물의 대장 생합성을 위한 신호 분자로 작용하여

CNS 기능에 영향을 미칩니다(Reigstad et al., 2015).

흥미롭게도, PD 환자에서 그 양이 변형된 미생물 속은 SCFA의 대사에 직접적으로 관여했습니다. 지난 몇 년 동안 많은 연구가 PD 마우스 모델에서 SCFA의 효과에 초점을 맞추었습니다. 이러한 장 유래 대사 산물은 PD의 병리학적 특징을 제한하는 능력을 보였으며, 모든 SCFA 중에서 부티레이트와 그 유도체가 더 흥미로운 효과를 가진 것으로 보입니다. 로테논으로 유도된 PD 모델에서 부티레이트는 뇌의 DA 수준을 회복시켜 운동 결손을 개선했으며, 이는 히스톤 탈아세틸화 효소의 억제가 근본적인 메커니즘임을 나타냅니다(St Laurent, O'Brien 및 Ahmad, 2013). 이 발견은 최근 도파민성 뉴런에 α-Syn이 축적되면 아세틸화된 히스톤 3 수준이 감소하고 부티레이트가 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제로서 활성을 발휘하여 DNA 손상을 제한한다는 것을 입증한 Paiva 등(2017)에 의해 확인되었습니다. MPTP를 처리한 마우스에서 부티레이트로 3주간 치료한 결과 도파민성 퇴화가 둔화되고 BBB 투과성과 세포 사멸 마커가 감소했습니다(Liu et al., 2017). 부티레이트 유도체인 β-하이드록시부티르산의 유익한 효과는 GPR109A를 통해 신경 염증을 감소시키는 능력과도 관련이 있습니다(Fu et al., 2015). 이러한 연구 결과는 파킨슨병에서 SCFA의 유익한 영향을 확인시켜 주지만, 샘슨 등(2016)은 쥐의 운동 조정 장애를 유발하는 미세아교세포 활성화의 주요 동인으로 SCFA를 확인했습니다. 그러나 현재 진행 중인 임상 연구(시험 번호: NCT03705520)는 PD 환자와 건강한 대조군의 혈청 및 대변 샘플에서 SCFA의 양을 측정하여 질병에서 이러한 박테리아 유래 대사 산물의 역할을 규명하는 것을 목표로 하고 있습니다.

4. Conclusions

Despite the profound efforts in understanding PD pathological features and complexity, challenges to develop novel treatments to prevent dopaminergic loss and mitigate PD progression have to be still overcome due to several limits: the inability of animal models in recapitulating the pathological features of PD, the lack of reliable biomarkers to eval‎uate the efficacy of tested drugs, the inability in separating disease-modifying effects from long-lasting symptomatic relief in PD patients, or the selection of too advanced PD patients unresponsive to therapies. Among symptomatic drugs, apart levodopa, DA agonists are used as well. Nevertheless, DA reconstitution or DA agonist administration does not cure the disease and has no efficacy in limiting the progression of PD. Therefore, novel approaches have been identified trying to counteract the altered pathogenic pathways underlying PD onset and development, also in the view of the contribution of many interconnected events all converging in PD pathology. Notably, substantial evidence supports the potential of many nutraceuticals as adjunctive therapy for the prevention and treatment of PD, since acting on specific or more pathogenic mechanisms, nutraceuticals may sustain standard therapy contributing to neuroprotective effects.

The novel emerging therapeutic and integrative approach with nutraceuticals has opened a new scenario to deal with this multifactorial and complex disease. Indeed, it is becoming clear that multi-target, rather than single-drug approach must be considered, depending on disease etiology and progression.

4. 결론
PD의 병리학적 특징과 복잡성을 이해하기 위한 많은 노력에도 불구하고, 

도파민 손실을 예방하고 

PD 진행을 완화하는 새로운 치료법을 개발하는 데는 

여전히 여러 가지 한계가 있습니다: 

동물 모델이 PD의 병리학적 특징을 요약할 수 없음, 시험 약물의 효능을 평가하는 신뢰할 수 있는 바이오마커의 부족, 질병 수정 효과와 PD 환자의 장기적인 증상 완화를 분리하지 못함, 치료에 반응하지 않는 너무 진행된 PD 환자의 선택 등 여러 가지 문제를 극복해야 하는 과제들이 있습니다. 

증상 완화 약물 중에서는 레보도파 외에도 DA 작용제가 사용됩니다. 그러나 DA 재구성 또는 DA 작용제 투여는 질병을 완치하지 못하며 PD의 진행을 제한하는 데 효과가 없습니다. 

따라서 PD 발병 및 발달의 기저에 있는 변화된 병원성 경로에 대응하기 위한 새로운 접근법이 확인되었으며, PD 병리에서 상호 연결된 많은 사건의 기여도가 모두 수렴한다는 관점에서도 새로운 접근법이 확인되었습니다. 특히, 특정 또는 그 이상의 병원성 메커니즘에 작용하여 신경 보호 효과에 기여하는 표준 요법을 지속시킬 수 있는 건강기능식품이 PD의 예방 및 치료를 위한 보조 요법으로서 많은 건강기능식품의 잠재력을 뒷받침하는 상당한 증거가 있습니다.

Author contributions

AL, CP, CAv, CAn and GMR wrote the paper. MPM, AC, RM supervised the review editing. GMR decided the overall structure of the review, coordinating the working group.

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Declaration of competing interest

The authors declare that the research was conducted in the absence of any commercial or financial relationships that could be construed as a potential conflict of interest.

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References

• Andrew R., Izzo A.A. Principles of pharmacological research of nutraceuticals. Br. J. Pharmacol. 2017;174:1177–1194. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Annunziata C., Lama A., Pirozzi C., Cavaliere G., Trinchese G., Di Guida F., Nitrato Izzo A., Cimmino F., Paciello O., De Biase D., Murru E., Banni S., Calignano A., Mollica M.P., Mattace Raso G., Meli R. Palmitoylethanolamide Counteracts Hepatic Metabolic Inflexibility Modulating Mitochondrial Function and Efficiency in Diet-Induced Obese Mice. The FASEB Journal. 2020;34:350–364. [PubMed] [Google Scholar]
• Ardah M.T., Paleologou K.E., Lv G., Abul Khair S.B., Kazim A.S., Minhas S.T., Al-Tel T.H., Al-Hayani A.A., Haque M.E., Eliezer D., El-Agnaf O.M. Structure activity relationship of phenolic acid inhibitors of alpha-synuclein fibril formation and toxicity. Front. Aging Neurosci. 2014;6:197. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Ardah M.T., Paleologou K.E., Lv G., Menon S.A., Abul Khair S.B., Lu J.H., Safieh-Garabedian B., Al-Hayani A.A., Eliezer D., Li M., El-Agnaf O.M. Ginsenoside Rb1 inhibits fibrillation and toxicity of alpha-synuclein and disaggregates preformed fibrils. Neurobiol. Dis. 2015;74:89–101. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Athauda D., Foltynie T. The ongoing pursuit of neuroprotective therapies in Parkinson disease. Nat. Rev. Neurol. 2015;11:25–40. [PubMed] [Google Scholar]
• Avagliano C., Russo R., De Caro C., Cristiano C., La Rana G., Piegari G., Paciello O., Citraro R., Russo E., De Sarro G., Meli R., Mattace Raso G., Calignano A. Palmitoylethanolamide protects mice against 6-OHDA-induced neurotoxicity and endoplasmic reticulum stress: in vivo and in vitro evidence. Pharmacol. Res. 2016;113:276–289. [PubMed] [Google Scholar]
• Banati R.B., Daniel S.E., Blunt S.B. Glial pathology but absence of apoptotic nigral neurons in long-standing Parkinson’s disease. Mov. Disord. 1998;13:221–227. [PubMed] [Google Scholar]
• Bieschke J., Russ J., Friedrich R.P., Ehrnhoefer D.E., Wobst H., Neugebauer K., Wanker E.E. EGCG remodels mature alpha-synuclein and amyloid-beta fibrils and reduces cellular toxicity. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2010;107:7710–7715. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Bose A., Beal M.F. Mitochondrial dysfunction in Parkinson’s disease. J. Neurochem. 2016;139(Suppl 1):216–231. [PubMed] [Google Scholar]
• Bournival J., Plouffe M., Renaud J., Provencher C., Martinoli M.G. Quercetin and sesamin protect dopaminergic cells from MPP+-induced neuroinflammation in a microglial (N9)-neuronal (PC12) coculture system. Oxid. Med. Cell Longev. 2012;2012:921941. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Braak H., Del Tredici K. Invited Article: nervous system pathology in sporadic Parkinson disease. Neurology. 2008;70:1916–1925. [PubMed] [Google Scholar]
• Caputi V., Giron M.C. Microbiome-gut-brain Axis and toll-like receptors in Parkinson’s disease. Int. J. Mol. Sci. 2018;19 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Chao P.C., Lee H.L., Yin M.C. Asiatic acid attenuated apoptotic and inflammatory stress in the striatum of MPTP-treated mice. Food Funct. 2016;7:1999–2005. [PubMed] [Google Scholar]
• Chaudhuri K.R., Schapira A.H. Non-motor symptoms of Parkinson’s disease: dopaminergic pathophysiology and treatment. Lancet Neurol. 2009;8:464–474. [PubMed] [Google Scholar]
• Chen H., Zhang S.M., Hernan M.A., Schwarzschild M.A., Willett W.C., Colditz G.A., Speizer F.E., Ascherio A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of Parkinson disease. Arch. Neurol. 2003;60:1059–1064. [PubMed] [Google Scholar]
• Chen S.G., Stribinskis V., Rane M.J., Demuth D.R., Gozal E., Roberts A.M., Jagadapillai R., Liu R., Choe K., Shivakumar B., Son F., Jin S., Kerber R., Adame A., Masliah E., Friedland R.P. Exposure to the functional bacterial amyloid protein curli enhances alpha-synuclein aggregation in aged Fischer 344 rats and Caenorhabditis elegans. Sci. Rep. 2016;6:34477. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Cleren C., Yang L., Lorenzo B., Calingasan N.Y., Schomer A., Sireci A., Wille E.J., Beal M.F. Therapeutic effects of coenzyme Q10 (CoQ10) and reduced CoQ10 in the MPTP model of Parkinsonism. J. Neurochem. 2008;104:1613–1621. [PubMed] [Google Scholar]
• Credle J.J., Forcelli P.A., Delannoy M., Oaks A.W., Permaul E., Berry D.L., Duka V., Wills J., Sidhu A. alpha-Synuclein-mediated inhibition of ATF6 processing into COPII vesicles disrupts UPR signaling in Parkinson’s disease. Neurobiol. Dis. 2015;76:112–125. [PubMed] [Google Scholar]
• Cristiano C., Pirozzi C., Coretti L., Cavaliere G., Lama A., Russo R., Lembo F., Mollica M.P., Meli R., Calignano A., Mattace Raso G. Palmitoylethanolamide counteracts autistic-like behaviours in BTBR T+tf/J mice: contribution of central and peripheral mechanisms. Brain Behav. Immun. 2018;74:166–175. [PubMed] [Google Scholar]
• Das S., Das D.K. Anti-inflammatory responses of resveratrol. Inflamm. Allergy - Drug Targets. 2007;6:168–173. [PubMed] [Google Scholar]
• Delattre A.M., Carabelli B., Mori M.A., Kempe P.G., Rizzo de Souza L.E., Zanata S.M., Machado R.B., Suchecki D., Andrade da Costa B.L.S., Lima M.M.S., Ferraz A.C. Maternal omega-3 supplement improves dopaminergic system in pre- and postnatal inflammation-induced neurotoxicity in Parkinson’s disease model. Mol. Neurobiol. 2017;54:2090–2106. [PubMed] [Google Scholar]
• Denny Joseph K.M., Muralidhara Combined oral supplementation of fish oil and quercetin enhances neuroprotection in a chronic rotenone rat model: relevance to Parkinson’s disease. Neurochem. Res. 2015;40:894–905. [PubMed] [Google Scholar]
• di Matteo V., Pierucci M., Di Giovanni G., Dragani L.K., Murzilli S., Poggi A., Esposito E. Intake of tomato-enriched diet protects from 6-hydroxydopamine-induced degeneration of rat nigral dopaminergic neurons. J. Neural Transm. 2009;Suppl:333–341. [PubMed] [Google Scholar]
• Drouin-Ouellet J., St-Amour I., Saint-Pierre M., Lamontagne-Proulx J., Kriz J., Barker R.A., Cicchetti F. Toll-like receptor expression‎ in the blood and brain of patients and a mouse model of Parkinson’s disease. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2014;18 [Google Scholar]
• Dutta D., Mohanakumar K.P. Tea and Parkinson’s disease: constituents of tea synergize with antiparkinsonian drugs to provide better therapeutic benefits. Neurochem. Int. 2015;89:181–190. [PubMed] [Google Scholar]
• Elkouzi A., Vedam-Mai V., Eisinger R.S., Okun M.S. Emerging therapies in Parkinson disease - repurposed drugs and new approaches. Nat. Rev. Neurol. 2019;15:204–223. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Esposito E., Di Matteo V., Benigno A., Pierucci M., Crescimanno G., Di Giovanni G. Non-steroidal anti-inflammatory drugs in Parkinson’s disease. Exp. Neurol. 2007;205:295–312. [PubMed] [Google Scholar]
• Fato R., Bergamini C., Leoni S., Strocchi P., Lenaz G. Generation of reactive oxygen species by mitochondrial complex I: implications in neurodegeneration. Neurochem. Res. 2008;33:2487–2501. [PubMed] [Google Scholar]
• Fayed A.H. Brain trace element concentration of rats treated with the plant alkaloid, vincamine. Biol. Trace Elem. Res. 2010;136:314–319. [PubMed] [Google Scholar]
• Feniouk B.A., Skulachev V.P. Cellular and molecular mechanisms of action of mitochondria-targeted antioxidants. Curr. Aging Sci. 2017;10:41–48. [PubMed] [Google Scholar]
• Fu S.P., Wang J.F., Xue W.J., Liu H.M., Liu B.R., Zeng Y.L., Li S.N., Huang B.X., Lv Q.K., Wang W., Liu J.X. Anti-inflammatory effects of BHBA in both in vivo and in vitro Parkinson’s disease models are mediated by GPR109A-dependent mechanisms. J. Neuroinflammation. 2015;12:9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Gassen M., Youdim M.B. The potential role of iron chelators in the treatment of Parkinson’s disease and related neurological disorders. Pharmacol. Toxicol. 1997;80:159–166. [PubMed] [Google Scholar]
• Ghaffari F., Hajizadeh Moghaddam A., Zare M. Neuroprotective effect of quercetin nanocrystal in a 6-hydroxydopamine model of Parkinson disease: biochemical and behavioral evidence. Basic Clin. Neurosci. 2018;9:317–324. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Green D.R., Levine B. To be or not to be? How selective autophagy and cell death govern cell fate. Cell. 2014;157:65–75. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Grenham S., Clarke G., Cryan J.F., Dinan T.G. Brain-gut-microbe communication in health and disease. Front. Physiol. 2011;2:94. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Guo Y.J., Dong S.Y., Cui X.X., Feng Y., Liu T., Yin M., Kuo S.H., Tan E.K., Zhao W.J., Wu Y.C. Resveratrol alleviates MPTP-induced motor impairments and pathological changes by autophagic degradation of alpha-synuclein via SIRT1-deacetylated LC3. Mol. Nutr. Food Res. 2016;60:2161–2175. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Haddadi R., Nayebi A.M., Eyvari Brooshghalan S. Silymarin prevents apoptosis through inhibiting the Bax/caspase-3 expression‎ and suppresses toll like receptor-4 pathway in the SNc of 6-OHDA intoxicated rats. Biomed. Pharmacother. 2018;104:127–136. [PubMed] [Google Scholar]
• Hamacher-Brady A., Brady N.R. Mitophagy programs: mechanisms and physiological implications of mitochondrial targeting by autophagy. Cell. Mol. Life Sci. 2016;73:775–795. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Harding H.P., Zhang Y., Ron D. Protein translation and folding are coupled by an endoplasmic-reticulum-resident kinase. Nature. 1999;397:271–274. [PubMed] [Google Scholar]
• Heng Y., Zhang Q.S., Mu Z., Hu J.F., Yuan Y.H., Chen N.H. Ginsenoside Rg1 attenuates motor impairment and neuroinflammation in the MPTP-probenecid-induced parkinsonism mouse model by targeting alpha-synuclein abnormalities in the substantia nigra. Toxicol. Lett. 2016;243:7–21. [PubMed] [Google Scholar]
• Hernando S., Requejo C., Herran E., Ruiz-Ortega J.A., Morera-Herreras T., Lafuente J.V., Ugedo L., Gainza E., Pedraz J.L., Igartua M., Hernandez R.M. Beneficial effects of n-3 polyunsaturated fatty acids administration in a partial lesion model of Parkinson’s disease: the role of glia and NRf2 regulation. Neurobiol. Dis. 2019;121:252–262. [PubMed] [Google Scholar]
• Hoozemans J.J., van Haastert E.S., Eikelenboom P., de Vos R.A., Rozemuller J.M., Scheper W. Activation of the unfolded protein response in Parkinson’s disease. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007;354:707–711. [PubMed] [Google Scholar]
• Hung K.C., Huang H.J., Wang Y.T., Lin A.M. Baicalein attenuates alpha-synuclein aggregation, inflammasome activation and autophagy in the MPP(+)-treated nigrostriatal dopaminergic system in vivo. J. Ethnopharmacol. 2016;194:522–529. [PubMed] [Google Scholar]
• Jin H., Kanthasamy A., Ghosh A., Anantharam V., Kalyanaraman B., Kanthasamy A.G. Mitochondria-targeted antioxidants for treatment of Parkinson’s disease: preclinical and clinical outcomes. Biochim. Biophys. Acta. 2014;1842:1282–1294. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Kalia L.V., Lang A.E. Parkinson’s disease. Lancet. 2015;386:896–912. [PubMed] [Google Scholar]
• Kaufman R.J. Orchestrating the unfolded protein response in health and disease. J. Clin. Investig. 2002;110:1389–1398. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Kaur K., Gill J.S., Bansal P.K., Deshmukh R. Neuroinflammation - a major cause for striatal dopaminergic degeneration in Parkinson’s disease. J. Neurol. Sci. 2017;381:308–314. [PubMed] [Google Scholar]
• Keshavarzian A., Green S.J., Engen P.A., Voigt R.M., Naqib A., Forsyth C.B., Mutlu E., Shannon K.M. Colonic bacterial composition in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2015;30:1351–1360. [PubMed] [Google Scholar]
• Kezic A., Spasojevic I., Lezaic V., Bajcetic M. Mitochondria-targeted antioxidants: future perspectives in kidney ischemia reperfusion injury. Oxid. Med. Cell Longev. 2016;2016:2950503. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Kim I., Xu W., Reed J.C. Cell death and endoplasmic reticulum stress: disease relevance and therapeutic opportunities. Nat. Rev. Drug Discov. 2008;7:1013–1030. [PubMed] [Google Scholar]
• King G.A. Protective effects of vinpocetine and structurally related drugs on the lethal consequences of hypoxia in mice. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1987;286:299–307. [PubMed] [Google Scholar]
• Knorle R. Neuromelanin in Parkinson’s disease: from Fenton reaction to calcium signaling. Neurotox. Res. 2018;33:515–522. [PubMed] [Google Scholar]
• Koh A., De Vadder F., Kovatcheva-Datchary P., Backhed F. From dietary fiber to host physiology: short-chain fatty acids as key bacterial metabolites. Cell. 2016;165:1332–1345. [PubMed] [Google Scholar]
• Kujawska M., Jodynis-Liebert J. Polyphenols in Parkinson’s disease: a systematic review of in vivo studies. Nutrients. 2018;10 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Langley M., Ghosh A., Charli A., Sarkar S., Ay M., Luo J., Zielonka J., Brenza T., Bennett B., Jin H., Ghaisas S., Schlichtmann B., Kim D., Anantharam V., Kanthasamy A., Narasimhan B., Kalyanaraman B., Kanthasamy A.G. Mito-apocynin prevents mitochondrial dysfunction, microglial activation, oxidative damage, and progressive neurodegeneration in MitoPark transgenic mice. Antioxidants Redox Signal. 2017;27:1048–1066. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Li D.W., Zhou F.Z., Sun X.C., Li S.C., Yang J.B., Sun H.H., Wang A.H. Ginsenoside Rb1 protects dopaminergic neurons from inflammatory injury induced by intranigral lipopolysaccharide injection. Neural Regen. Res. 2019;14:1814–1822. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Li T., Feng Y., Yang R., Wu L., Li R., Huang L., Yang Q., Chen J. Salidroside promotes the pathological alpha-synuclein clearance through ubiquitin-proteasome system in SH-SY5Y cells. Front. Pharmacol. 2018;9:377. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Liu J., Wang F., Liu S., Du J., Hu X., Xiong J., Fang R., Chen W., Sun J. Sodium butyrate exerts protective effect against Parkinson’s disease in mice via stimulation of glucagon like peptide-1. J. Neurol. Sci. 2017;381:176–181. [PubMed] [Google Scholar]
• Lu J.H., Ardah M.T., Durairajan S.S., Liu L.F., Xie L.X., Fong W.F., Hasan M.Y., Huang J.D., El-Agnaf O.M., Li M. Baicalein inhibits formation of alpha-synuclein oligomers within living cells and prevents Abeta peptide fibrillation and oligomerisation. Chembiochem. 2011;12:615–624. [PubMed] [Google Scholar]
• Ludtmann M.H., Angelova P.R., Ninkina N.N., Gandhi S., Buchman V.L., Abramov A.Y. Monomeric alpha-synuclein exerts a physiological role on brain ATP synthase. J. Neurosci. 2016;36:10510–10521. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Ludtmann M.H.R., Angelova P.R., Horrocks M.H., Choi M.L., Rodrigues M., Baev A.Y., Berezhnov A.V., Yao Z., Little D., Banushi B., Al-Menhali A.S., Ranasinghe R.T., Whiten D.R., Yapom R., Dolt K.S., Devine M.J., Gissen P., Kunath T., Jaganjac M., Pavlov E.V., Klenerman D., Abramov A.Y., Gandhi S. alpha-synuclein oligomers interact with ATP synthase and open the permeability transition pore in Parkinson’s disease. Nat. Commun. 2018;9:2293. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Mattace Raso G., Russo R., Calignano A., Meli R. Palmitoylethanolamide in CNS health and disease. Pharmacol. Res. 2014;86:32–41. [PubMed] [Google Scholar]
• Mochizuki H., Yasuda T. Iron accumulation in Parkinson’s disease. J Neural Transm (Vienna) 2012;119:1511–1514. [PubMed] [Google Scholar]
• Ogbonnaya E.S., Clarke G., Shanahan F., Dinan T.G., Cryan J.F., O’Leary O.F. Adult hippocampal neurogenesis is regulated by the microbiome. Biol. Psychiatry. 2015;78:e7–9. [PubMed] [Google Scholar]
• Ono K., Yamada M. Vitamin A potently destabilizes preformed alpha-synuclein fibrils in vitro: implications for Lewy body diseases. Neurobiol. Dis. 2007;25:446–454. [PubMed] [Google Scholar]
• Orsucci D., Mancuso M., Ienco E.C., LoGerfo A., Siciliano G. Targeting mitochondrial dysfunction and neurodegeneration by means of coenzyme Q10 and its analogues. Curr. Med. Chem. 2011;18:4053–4064. [PubMed] [Google Scholar]
• Paiva I., Pinho R., Pavlou M.A., Hennion M., Wales P., Schutz A.L., Rajput A., Szego E.M., Kerimoglu C., Gerhardt E., Rego A.C., Fischer A., Bonn S., Outeiro T.F. Sodium butyrate rescues dopaminergic cells from alpha-synuclein-induced transcriptional deregulation and DNA damage. Hum. Mol. Genet. 2017;26:2231–2246. [PubMed] [Google Scholar]
• Parlak H., Ozkan A., Dilmac S., Tanriover G., Ozsoy O., Agar A. Neuronal nitric oxide synthase phosphorylation induced by docosahexaenoic acid protects dopaminergic neurons in an experimental model of Parkinson’s disease. Folia Histochem. Cytobiol. 2018;56:27–37. [PubMed] [Google Scholar]
• Patil S.P., Jain P.D., Sancheti J.S., Ghumatkar P.J., Tambe R., Sathaye S. Neuroprotective and neurotrophic effects of Apigenin and Luteolin in MPTP induced parkinsonism in mice. Neuropharmacology. 2014;86:192–202. [PubMed] [Google Scholar]
• Pickrell A.M., Huang C.H., Kennedy S.R., Ordureau A., Sideris D.P., Hoekstra J.G., Harper J.W., Youle R.J. Endogenous Parkin preserves dopaminergic substantia nigral neurons following mitochondrial DNA mutagenic stress. Neuron. 2015;87:371–381. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Pietrucci D., Cerroni R., Unida V., Farcomeni A., Pierantozzi M., Mercuri N.B., Biocca S., Stefani A., Desideri A. Dysbiosis of gut microbiota in a selected population of Parkinson’s patients. Park. Relat. Disord. 2019;65:124–130. [PubMed] [Google Scholar]
• Prema A., Janakiraman U., Manivasagam T., Thenmozhi A.J. Neuroprotective effect of lycopene against MPTP induced experimental Parkinson’s disease in mice. Neurosci. Lett. 2015;599:12–19. [PubMed] [Google Scholar]
• Rai S.N., Birla H., Singh S.S., Zahra W., Patil R.R., Jadhav J.P., Gedda M.R., Singh S.P. Mucuna pruriens protects against MPTP intoxicated neuroinflammation in Parkinson’s disease through NF-kappaB/pAKT signaling pathways. Front. Aging Neurosci. 2017;9:421. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Rees K., Stowe R., Patel S., Ives N., Breen K., Clarke C.E., Ben-Shlomo Y. Non-steroidal anti-inflammatory drugs as disease-modifying agents for Parkinson’s disease: evidence from observational studies. Cochrane Database Syst. Rev. 2011 [PubMed] [Google Scholar]
• Reigstad C.S., Salmonson C.E., Rainey J.F., 3rd, Szurszewski J.H., Linden D.R., Sonnenburg J.L., Farrugia G., Kashyap P.C. Gut microbes promote colonic serotonin production through an effect of short-chain fatty acids on enterochromaffin cells. FASEB J. 2015;29:1395–1403. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Russo R., Cristiano C., Avagliano C., De Caro C., La Rana G., Raso G.M., Canani R.B., Meli R., Calignano A. Gut-brain Axis: role of lipids in the regulation of inflammation, pain and CNS diseases. Curr. Med. Chem. 2018;25:3930–3952. [PubMed] [Google Scholar]
• Ryu E.J., Harding H.P., Angelastro J.M., Vitolo O.V., Ron D., Greene L.A. Endoplasmic reticulum stress and the unfolded protein response in cellular models of Parkinson’s disease. J. Neurosci. 2002;22:10690–10698. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Saiko P., Szakmary A., Jaeger W., Szekeres T. Resveratrol and its analogs: defense against cancer, coronary disease and neurodegenerative maladies or just a fad? Mutat. Res. 2008;658:68–94. [PubMed] [Google Scholar]
• Sampson T.R., Debelius J.W., Thron T., Janssen S., Shastri G.G., Ilhan Z.E., Challis C., Schretter C.E., Rocha S., Gradinaru V., Chesselet M.F., Keshavarzian A., Shannon K.M., Krajmalnik-Brown R., Wittung-Stafshede P., Knight R., Mazmanian S.K. Gut microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson’s disease. Cell. 2016;167:1469–1480. e1412. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Sanchez-Guajardo V., Tentillier N., Romero-Ramos M. The relation between alpha-synuclein and microglia in Parkinson’s disease: recent developments. Neuroscience. 2015;302:47–58. [PubMed] [Google Scholar]
• Schmidt M., Betti G., Hensel A. Saffron in phytotherapy: pharmacology and clinical uses. Wien. Med. Wochenschr. 2007;157:315–319. [PubMed] [Google Scholar]
• Scholz S., Williamson G. Interactions affecting the bioavailability of dietary polyphenols in vivo. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 2007;77:224–235. [PubMed] [Google Scholar]
• Sharma N., Nehru B. Curcumin affords neuroprotection and inhibits alpha-synuclein aggregation in lipopolysaccharide-induced Parkinson’s disease model. Inflammopharmacology. 2018;26:349–360. [PubMed] [Google Scholar]
• Shults C.W. Therapeutic role of coenzyme Q(10) in Parkinson’s disease. Pharmacol. Ther. 2005;107:120–130. [PubMed] [Google Scholar]
• Silva R.M., Ries V., Oo T.F., Yarygina O., Jackson-Lewis V., Ryu E.J., Lu P.D., Marciniak S.J., Ron D., Przedborski S., Kholodilov N., Greene L.A., Burke R.E. CHOP/GADD153 is a mediator of apoptotic death in substantia nigra dopamine neurons in an in vivo neurotoxin model of parkinsonism. J. Neurochem. 2005;95:974–986. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Singh S., Kumar P. Neuroprotective potential of curcumin in combination with piperine against 6-hydroxy dopamine induced motor deficit and neurochemical alterations in rats. Inflammopharmacology. 2017;25:69–79. [PubMed] [Google Scholar]
• Sneideris T., Baranauskiene L., Cannon J.G., Rutkiene R., Meskys R., Smirnovas V. Looking for a generic inhibitor of amyloid-like fibril formation among flavone derivatives. PeerJ. 2015;3 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Solesio M.E., Prime T.A., Logan A., Murphy M.P., Del Mar Arroyo-Jimenez M., Jordan J., Galindo M.F. The mitochondria-targeted anti-oxidant MitoQ reduces aspects of mitochondrial fission in the 6-OHDA cell model of Parkinson’s disease. Biochim. Biophys. Acta. 2013;1832:174–182. [PubMed] [Google Scholar]
• St Laurent R., O’Brien L.M., Ahmad S.T. Sodium butyrate improves locomotor impairment and early mortality in a rotenone-induced Drosophila model of Parkinson’s disease. Neuroscience. 2013;246:382–390. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Suganuma H., Hirano T., Arimoto Y., Inakuma T. Effect of tomato intake on striatal monoamine level in a mouse model of experimental Parkinson’s disease. J. Nutr. Sci. Vitaminol. 2002;48:251–254. [PubMed] [Google Scholar]
• Sun X.C., Ren X.F., Chen L., Gao X.Q., Xie J.X., Chen W.F. Glucocorticoid receptor is involved in the neuroprotective effect of ginsenoside Rg1 against inflammation-induced dopaminergic neuronal degeneration in substantia nigra. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2016;155:94–103. [PubMed] [Google Scholar]
• Tabas I., Ron D. Integrating the mechanisms of apoptosis induced by endoplasmic reticulum stress. Nat. Cell Biol. 2011;13:184–190. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Taghizadeh M., Tamtaji O.R., Dadgostar E., Daneshvar Kakhaki R., Bahmani F., Abolhassani J., Aarabi M.H., Kouchaki E., Memarzadeh M.R., Asemi Z. The effects of omega-3 fatty acids and vitamin E co-supplementation on clinical and metabolic status in patients with Parkinson’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurochem. Int. 2017;108:183–189. [PubMed] [Google Scholar]
• Takahashi R., Ono K., Takamura Y., Mizuguchi M., Ikeda T., Nishijo H., Yamada M. Phenolic compounds prevent the oligomerization of alpha-synuclein and reduce synaptic toxicity. J. Neurochem. 2015;134:943–955. [PubMed] [Google Scholar]
• Tegenge M.A., Rajbhandari L., Shrestha S., Mithal A., Hosmane S., Venkatesan A. Curcumin protects axons from degeneration in the setting of local neuroinflammation. Exp. Neurol. 2014;253:102–110. [PubMed] [Google Scholar]
• Thomas B., Beal M.F. Mitochondrial therapies for Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2010;25(Suppl 1):S155–S160. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Trotta T., Porro C., Calvello R., Panaro M.A. Biological role of Toll-like receptor-4 in the brain. J. Neuroimmunol. 2014;268:1–12. [PubMed] [Google Scholar]
• Unger M.M., Spiegel J., Dillmann K.U., Grundmann D., Philippeit H., Burmann J., Fassbender K., Schwiertz A., Schafer K.H. Short chain fatty acids and gut microbiota differ between patients with Parkinson’s disease and age-matched controls. Park. Relat. Disord. 2016;32:66–72. [PubMed] [Google Scholar]
• Wang J., Xu H.M., Yang H.D., Du X.X., Jiang H., Xie J.X. Rg1 reduces nigral iron levels of MPTP-treated C57BL6 mice by regulating certain iron transport proteins. Neurochem. Int. 2009;54:43–48. [PubMed] [Google Scholar]
• Watson M.B., Richter F., Lee S.K., Gabby L., Wu J., Masliah E., Effros R.B., Chesselet M.F. Regionally-specific microglial activation in young mice over-expressing human wildtype alpha-synuclein. Exp. Neurol. 2012;237:318–334. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Wu Y., Li X., Zhu J.X., Xie W., Le W., Fan Z., Jankovic J., Pan T. Resveratrol-activated AMPK/SIRT1/autophagy in cellular models of Parkinson’s disease. Neurosignals. 2011;19:163–174. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Xi Y., Feng D., Tao K., Wang R., Shi Y., Qin H., Murphy M.P., Yang Q., Zhao G. MitoQ protects dopaminergic neurons in a 6-OHDA induced PD model by enhancing Mfn2-dependent mitochondrial fusion via activation of PGC-1alpha. Biochim. Biophys. Acta (BBA) - Mol. Basis Dis. 2018;1864:2859–2870. [PubMed] [Google Scholar]
• Xu Q., Langley M., Kanthasamy A.G., Reddy M.B. Epigallocatechin gallate has a neurorescue effect in a mouse model of Parkinson disease. J. Nutr. 2017;147:1926–1931. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Xu W., Zheng D., Liu Y., Li J., Yang L., Shang X. Glaucocalyxin B alleviates lipopolysaccharide-induced Parkinson’s disease by inhibiting TLR/NF-kappaB and activating Nrf2/HO-1 pathway. Cell. Physiol. Biochem. 2017;44:2091–2104. [PubMed] [Google Scholar]
• Yoshida W., Kobayashi N., Sasaki Y., Ikebukuro K., Sode K. Partial peptide of alpha-synuclein modified with small-molecule inhibitors specifically inhibits amyloid fibrillation of alpha-synuclein. Int. J. Mol. Sci. 2013;14:2590–2600. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Yu S., Wang X., He X., Wang Y., Gao S., Ren L., Shi Y. Curcumin exerts anti-inflammatory and antioxidative properties in 1-methyl-4-phenylpyridinium ion (MPP(+))-stimulated mesencephalic astrocytes by interference with TLR4 and downstream signaling pathway. Cell Stress Chaperones. 2016;21:697–705. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Zaitone S.A., Abo-Elmatty D.M., Elshazly S.M. Piracetam and vinpocetine ameliorate rotenone-induced Parkinsonism in rats. Indian J. Pharmacol. 2012;44:774–779. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Zeng W., Zhang W., Lu F., Gao L., Gao G. Resveratrol attenuates MPP(+)-induced mitochondrial dysfunction and cell apoptosis via AKT/GSK-3beta pathway in SN4741 cells. Neurosci. Lett. 2017;637:50–56. [PubMed] [Google Scholar]
• Zhang F., Shi J.S., Zhou H., Wilson B., Hong J.S., Gao H.M. Resveratrol protects dopamine neurons against lipopolysaccharide-induced neurotoxicity through its anti-inflammatory actions. Mol. Pharmacol. 2010;78:466–477. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Zhang G.F., Zhang Y., Zhao G. Crocin protects PC12 cells against MPP(+)-induced injury through inhibition of mitochondrial dysfunction and ER stress. Neurochem. Int. 2015;89:101–110. [PubMed] [Google Scholar]
• Zhang Y.L., Liu Y., Kang X.P., Dou C.Y., Zhuo R.G., Huang S.Q., Peng L., Wen L. Ginsenoside Rb1 confers neuroprotection via promotion of glutamate transporters in a mouse model of Parkinson’s disease. Neuropharmacology. 2018;131:223–237. [PubMed] [Google Scholar]
• Zucca F.A., Segura-Aguilar J., Ferrari E., Munoz P., Paris I., Sulzer D., Sarna T., Casella L., Zecca L. Interactions of iron, dopamine and neuromelanin pathways in brain aging and Parkinson’s disease. Prog. Neurobiol. 2017;155:96–119. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]