Re: 단쇄지방산(아세트산, 뷰티르산, 프로피온산) 자가면역 염증 치료 2023 nature

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Complex regulatory effects of gut microbial short-chain fatty acids on immune tolerance and autoimmunity

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• Published: 01 March 2023

Complex regulatory effects of gut microbial short-chain fatty acids on immune tolerance and autoimmunity

• Chang H. Kim 

Cellular & Molecular Immunology volume 20, pages341–350 (2023)Cite this article

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Abstract

Immune tolerance deletes or suppresses autoreactive lymphocytes and is established at multiple levels during the development, activation and effector phases of T and B cells. These mechanisms are cell-intrinsically programmed and critical in preventing autoimmune diseases. We have witnessed the existence of another type of immune tolerance mechanism that is shaped by lifestyle choices, such as diet, microbiome and microbial metabolites. Short-chain fatty acids (SCFAs) are the most abundant microbial metabolites in the colonic lumen and are mainly produced by the microbial fermentation of prebiotics, such as dietary fiber. This review focuses on the preventive and immunomodulatory effects of SCFAs on autoimmunity. The tissue- and disease-specific effects of dietary fiber, SCFAs and SCFA-producing microbes on major types of autoimmune diseases, including type I diabetes, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis and lupus, are discussed. Additionally, their key regulatory mechanisms for lymphocyte development, tissue barrier function, host metabolism, immunity, autoantibody production, and inflammatory effector and regulatory lymphocytes are discussed. The shared and differential effects of SCFAs on different types and stages of autoimmune diseases are discussed.

초록

면역 관용은 

자가반응성 림프구를 제거하거나 억제하며, 

T 세포와 B 세포의 발달, 활성화 및 효과기 단계에서 다중 수준에서 형성됩니다. 

Immune tolerance deletes or suppresses autoreactive lymphocytes and

is established at multiple levels during the development, activation and effector phases of T and B cells.

이러한 메커니즘은 

세포 내적으로 프로그래밍되어 있으며 

자가면역 질환을 예방하는 데 필수적입니다. 

우리는 

식습관 선택(예: 식이, 미생물군집, 미생물 대사산물)에 의해 형성되는 

또 다른 유형의 면역 관용 메커니즘의 존재를 관찰했습니다. 

단쇄 지방산(SCFAs)은 

대장 내강에서 가장 풍부한 미생물 대사산물로, 

식이 섬유와 같은 전구체 미생물의 발효를 통해 주로 생성됩니다. 

이 리뷰는 

SCFAs가 자가면역에 미치는 예방 및 면역 조절 효과를 중점적으로 다룹니다. 

식이 섬유, SCFAs 및 SCFA 생성 미생물이 

제1형 당뇨병, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 루푸스 등 

주요 자가면역 질환에 미치는 조직 및 질환 특이적 효과에 대해 논의됩니다. 

또한, 

림프구 발달, 조직 장벽 기능, 호스트 대사, 면역, 자가항체 생성, 염증 효과 및 조절 림프구에 대한 

그들의 핵심 조절 메커니즘이 논의됩니다. 

SCFAs가 

다양한 유형과 단계의 자가면역 질환에 미치는 

공통적 및 차등적 효과도 논의됩니다.

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Introduction

Autoimmune diseases include more than one hundred different chronic and often life-threatening illnesses and affect 3–7% of human populations in developed countries [1]. Autoimmune diseases target cells expressing specific antigens, and the most preval‎ent diseases include type 1 diabetes mellitus (T1DM), rheumatoid arthritis (RA), multiple sclerosis (MS), lupus, myasthenia gravis, and celiac disease [2]. Autoimmune diseases are caused, in part, by the loss of immune tolerance, which leads to the deletion of autoreactive T and B cells. The selective deletion of developing lymphocytes expressing autoreactive antigen receptors, such as T-cell receptor (TCR) and B-cell receptor (BCR), is the first line of immune tolerance, but some autoreactive lymphocytes appear to escape this mechanism [3, 4]. Luckily, autoreactive T and B cells that escape central tolerance mechanisms are controlled in the periphery by inhibitory signals and regulatory immune cells, so they do not damage tissues. Moreover, autoreactive lymphocytes frequently become regulatory, rather than effector, lymphocytes to contradictorily contribute to immune tolerance [5]. An emerging group of immune tolerance mechanisms that further rein in autoreactive lymphocytes are influenced by our lifestyle choices that affect diet, the microbiome and microbial metabolites in the gut [6,7,8].

The adult human colon harbors large numbers (1013–1014) of microbial cells at a fairly high diversity (400–1000 operational taxonomic units); these microbes are dominated by Firmicutes, Actinobacteria, and Bacteroidetes [9,10,11]. The human gut microbiome changes with age. Actinobacteria is the most abundant microbe after weaning, and the abundance of Proteobacteria is considerably increased in seniors over 70 years of age [12]. Healthy individuals have balanced compositions of gut microbes, but patients with autoimmune diseases often have dysbiosis or altered microbial composition in the colon [13]. Even subtle changes in the microbiome without overt dysbiosis may contribute to autoimmunity in humans, as exemplified by the distinct effects of different lipopolysaccharide-producing microbes on T1DM [14].

In recent years, a plethora of research findings on the functions of the gut microbiota and its metabolites in regulating autoimmune diseases have been reported [15]. Major factors that determine the composition of the gut microbial community include diet and host condition. In general, high microbial diversity with high ratios of protective to pathogenic taxa is beneficial, and these characteristics are promoted by a high prebiotic content in the diet. Aging is a risk factor for autoimmunity that is also linked to disturbances in the balanced gut microbial community [16]. Short-chain fatty acids (SCFAs) are produced from carbohydrates and certain amino acids that reach the colon for bacterial fermentation. SCFAs have important functions in maintaining the gut barrier, host metabolism, immune tolerance and immunity functions (Fig. 1). In autoimmune-associated dysbiosis, the production of SCFAs is frequently altered, which has important ramifications in the immune regulation and pathogenesis of various autoimmune diseases. The functions of SCFAs in supporting immune tolerance and modulating major autoimmune diseases are discussed below.

소개

자가면역질환은

100여 가지의 다양한 만성 질환을 포함하며,

종종 생명을 위협하는 질병으로, 선진국 인구의 3~7%가 앓고 있습니다 [1].

자가면역질환은 특정 항원을 발현하는 세포를 표적으로 하며,

가장 흔한 질환으로는

제1형 당뇨병(T1DM),

류마티스 관절염(RA),

다발성 경화증(MS),

루푸스,

중증 근무력증,

셀리악병 등이 있습니다 [2].

자가면역 질환은

면역 관용의 상실로 인해 부분적으로 발생하며,

이는 자가반응성 T 세포와 B 세포의 제거로 이어집니다.

자가반응성 항원 수용체(예: T 세포 수용체(TCR) 및 B 세포 수용체(BCR))를 발현하는

발달 중인 림프구의 선택적 제거는

면역 관용의 첫 번째 방어선이지만,

일부 자가반응성 림프구는 이 메커니즘을 회피하는 것으로 보입니다 [3, 4].

다행히 중앙 면역 관용 메커니즘을 회피한 자가반응성 T 및 B 세포는

주변에서 억제 신호와 조절 면역 세포에 의해 통제되어

조직 손상을 일으키지 않습니다.

또한,

자가반응성 림프구는

효과기 림프구가 아닌 조절성 림프구로 자주 전환되어

역설적으로 면역 관용에 기여합니다 [5].

생활 방식 선택이

식습관, 미생물군집 및 장내 미생물 대사산물에 영향을 미치는 새로운 면역 관용 메커니즘은

자가반응성 림프구를 추가로 억제합니다 [6,7,8].

성인 인간의 대장에는

10¹³–10¹⁴ 개의 미생물 세포가

상당히 높은 다양성(400–1,000 개의 운영 세균군 단위)으로 존재하며,

이 미생물은 Firmicutes, Actinobacteria, Bacteroidetes가 주를 이룹니다 [9,10,11].

인간의 장 미생물군은

연령에 따라 변화합니다.

Actinobacteria는 단유 후 가장 풍부한 미생물이며,

70세 이상 노인에서는 Proteobacteria의 풍부도가 현저히 증가합니다 [12].

https://bmcmicrobiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12866-016-0708-5

배경 인간 장내 미생물군의 구성은 연령에 따라 변화한다는 보고가 있지만, 분자 생물학적 기술을 활용해 장내 미생물군 구성의 장기적, 순차적 변화를 조사한 연구는 드뭅니다. 본 연구에서는 신생아부터 100세 이상 일본인 대상자의 장내 미생물군 구성의 순차적 변화를 조사했습니다. 결과 0세부터 104세까지의 건강한 일본인 367명의 분변 샘플을 16S rRNA 유전자 V3-V4 영역에서 추출한 증폭자 고성능 시퀀싱을 통해 분석했습니다. Kendall 상관관계를 기반으로 정의된 세균 공존 그룹(CAGs)을 기반으로 한 분석 결과, 특정 미생물군집 전환 유형이 영아, 성인, 노인, 영아와 노인 모두에서 풍부하게 관찰되었습니다. 노인 관련 CAG에서 속의 상대적 풍부도 사이의 양의 상관관계가 영아 및 성인 관련 CAG보다 더 높게 관찰되었습니다. 속의 풍부도를 기반으로 한 계층적 워드 연결 클러스터링은 5개의 클러스터를 나타냈으며, 중간(사분위수 범위) 연령은 3세(0–35), 33세(24–45), 42세(32–62), 77세(36–84) 및 94세(86–98)였습니다. 대상자들은 주로 자신의 연령과 일치하는 클러스터에 주로 분포했지만, 일부는 연령이 일치하지 않는 클러스터에 속했습니다. 또한, 커뮤니티의 미관측 상태 재구성(PICRUSt)을 통한 계통학적 조사로 예측된 운반체 비율을 기반으로 한 클러스터링은 대상자들이 성인 풍부 클러스터와 영유아/노인 풍부 클러스터로 나뉘는 두 개의 연령 관련 그룹으로 구분되었습니다. 특히, Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) 정형화 그룹에 기반한 모든 약물 운반체는 영유아/노인 풍부 클러스터에서 발견되었습니다. 결론 우리의 결과는 연령에 따른 장내 미생물군집의 구성 변화에 대한 일부 패턴과 전환점을 보여줍니다. 또한, 운반체 특성 예측 결과는 장내 영양소가 연령에 따른 장내 미생물군집 구성 변화에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다.

건강한 개인은

장 미생물의 균형 잡힌 구성을 가지고 있지만,

자가면역 질환 환자는

대장에서 dysbiosis 또는

미생물 구성의 변화가 자주 관찰됩니다 [13].

명확한 dysbiosis 없이 미생물군집의 미묘한 변화도

인간에서 자가면역에 기여할 수 있으며,

이는 다양한 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide) 생성 미생물이

제1형 당뇨병(T1DM)에 미치는 서로 다른 효과에서 예시됩니다 [14].

최근 몇 년간

장 미생물군집과 그 대사산물이

자가면역 질환 조절에 미치는 기능에 대한

수많은 연구 결과가 보고되었습니다 [15].

장내 미생물군은 호스트 면역 체계의 발달에 중요한 역할을 하며, 반대로 면역 체계도 장벽 유지와 면역 배제 등을 통해 미생물군을 조절합니다. 일반적으로 이러한 상호작용은 항상성 상태를 유지하며, 선천적 및 적응적 면역 반응에 의해 엄격히 조절되고 조직됩니다. 그러나 환경적 노출과 유전적 결함의 조합은 내성 파괴와 장내 항상성 파괴를 초래할 수 있습니다. 이러한 상호작용의 결과는 점막 인터페이스에서 호스트 면역 체계와 만성 염증성 또는 자가면역 질환의 발달에 광범위하고 체계적인 영향을 미칩니다. 미생물이 이러한 질환을 조절하는 데 활용할 수 있는 근본적인 메커니즘과 경로는 이제 막 밝혀지기 시작했습니다. 본 논문에서는 염증과 자가면역 과정에서 미생물-면역 상호작용의 영향을 설명하는 최근 증거를 논의하며, 특히 장벽 기능과 CD4+ T 세포 조절에 초점을 맞춥니다.

장 미생물군집의 구성에 영향을 미치는 주요 요인에는

식이와 호스트 상태가 포함됩니다.

일반적으로 보호적 미생물과 병원성 미생물의 비율이 높은 높은 미생물 다양성은 유익하며,

이러한 특성은 식이 중 프리바이오틱스 함량이 높은 경우 촉진됩니다.

노화는

장내 미생물 공동체의 균형 장애와 연관된 자가면역 질환의 위험 요인입니다 [16].

단쇄 지방산(SCFAs)은

대장에 도달한 탄수화물과 특정 아미노산이 세균 발효를 통해 생성됩니다.

SCFAs는

장 장벽 유지, 호스트 대사, 면역 관용 및 면역 기능에 중요한 역할을 합니다(그림 1).

자가면역 관련 장내 미생물 불균형에서 SCFAs의 생산은 자주 변화되며,

이는 다양한 자가면역 질환의 면역 조절과 병리 발생에 중요한 영향을 미칩니다.

SCFAs가

면역 관용을 지원하고 주요 자가면역 질환을 조절하는 기능은 아래에서 논의됩니다.

Fig. 1

참고) 운동이 장내미생물에 미치는 영향에 대한 연구는? 

Regulation of immune tolerance by SCFAs.

Dietary fiber (DF) and resistant starch (RS) are prebiotics that are processed by microbes to produce SCFAs. Intestinal SCFAs are best produced by certain symbionts expressing CAZymes and/or active SCFA production pathways. By triggering GPR signaling via GPR43, GPR41, GPR109A, and Olfr78, SCFAs affect distinct groups of cells in the body. Intracellular SCFAs, particularly propionate (C3) and butyrate (C4), function as natural HDAC inhibitors. It is expected that certain cell types with high expression‎ of SCFA-transporting solute transporters can effectively concentrate SCFAs within cells for HDAC inhibition. HDAC inhibition triggers elevated gene expression‎ and cell activation to boost tissue barrier functions and the activity of T and B cells. Optimal barrier functions and immune functions are important for preventing infections. HDAC inhibition by SCFAs also generates Tregs, Bregs, tolerogenic antigen presenting cells (APCs such as DCs), and IL-10-producing macrophages, all of which function to suppress inflammatory responses. Microbiota and SCFAs have the potential to shape the antigen receptor repertoire in developing lymphocytes to prevent autoimmunity

단쇄지방산(SCFAs)에 의한 면역 관용 조절. 

식이 섬유(DF)와 저항성 전분(RS)은 

미생물에 의해 분해되어 SCFAs를 생성하는 프리바이오틱스입니다.

장내 SCFAs는 

CAZymes를 발현하거나 활성 SCFA 생성 경로를 가진 특정 공생 미생물에 의해 

가장 효율적으로 생성됩니다. 

SCFAs는 

GPR43, GPR41, GPR109A, 및 Olfr78을 통해 

GPR 신호전달 경로를 활성화시켜 신체 내 다양한 세포 그룹에 영향을 미칩니다. 

세포 내 SCFAs, 

특히 프로피오네이트(C3)와 부티레이트(C4)는 

자연적인 HDAC 억제제로 기능합니다. 

SCFA 운반 용질 운반체를 고도로 발현하는 특정 세포 유형은 

세포 내 SCFA를 효과적으로 농축하여 

HDAC 억제를 촉진할 것으로 예상됩니다. 

HDAC 억제는 

유전자 발현 증가와 세포 활성화를 유발하여 

조직 장벽 기능과 T 및 B 세포의 활성을 강화합니다. 

최적의 장벽 기능과 면역 기능은 감염 예방에 중요합니다. 

SCFAs에 의한 HDAC 억제는 

Tregs, Bregs, 

용인성 항원 제시 세포(DC와 같은 APCs), 

IL-10을 생성하는 대식세포를 생성하며,

 이 모든 세포는 염증 반응을 억제하는 역할을 합니다. 

미생물군집과 SCFAs는 

발달 중인 림프구의 항원 수용체 레퍼토리를 형성하여 

자가면역 질환을 예방하는 잠재력을 가지고 있습니다.

Production, receptors and intracellular targets of SCFAs

Major SCFAs, such as acetate (C2), propionate (C3) and butyrate (C4) [17], reach concentrations exceeding 0.1 mol per kg of luminal content in the human colon [18]. They are produced from various prebiotics by fermentation processes such as Wood–Ljungdahl (C2), carbon dioxide fixation (C3), and acetyl-S coenzyme A condensation (C4) processes [18, 19]. Prebiotics include digestion-resistant oligosaccharides (oligofructose), dietary fiber (DF) (e.g., inulin, pectin, and arabinoxylan), and resistant starch (RS) from various plant sources. The structure and composition of DFs vary greatly, depending on the type, content level and plant source [20]. The effects of these prebiotics on SCFA production and gut microbes can differ [20]. Bacterial species that utilize prebiotics express DF-degrading carbohydrate-active enzymes (CAZymes) [21]. Diets rich in DF increase the expression‎ level of microbiome-encoded CAZymes, which have diverse substrate specificity depending on the microbes [22]. Therefore, the level of SCFA production in the colon is largely determined by microbial composition and the types and amount of DF in the diet. Amino acids, excluding branched chain amino acids such as valine, leucine, and isoleucine, can also be metabolized by microbes to produce C2, C3 and C4 [23]. Threonine, for example, can be metabolized to the three major SCFAs. Microbes that are efficient in producing SCFAs are generally considered beneficial and are enriched in the gut of healthy hosts with sufficient levels of DF in their diet [24,25,26]. In contrast, people consuming low levels of DF or having chronic health conditions, such as autoimmune diseases, are variably deficient in SCFA-producing microbes [27, 28]. In addition to SCFA production and microbial changes, DFs have stool bulking and transit time-shortening effects [29, 30]. Therefore, the effects of DF and SCFAs are not necessarily equal.

단쇄지방산(SCFAs)의 생성, 수용체 및 세포 내 표적

주요 SCFAs인

아세테이트(C2), 프로피오네이트(C3) 및 부티레이트(C4) [17]는

인간 대장에서 장 내용물 1kg당 0.1 mol을 초과하는 농도에 도달합니다 [18].

이들은

우드-룬드할(C2), 이산화탄소 고정(C3), 아세틸-S 코엔자임 A 축합(C4) 과정과 같은

발효 과정을 통해 다양한 프리바이오틱스에서 생성됩니다 [18, 19].

프리바이오틱스는

소화 저항성 올리고사카라이드(올리고프럭토스),

식이 섬유(DF)(예: 이눌린, 펙틴, 아라비녹실란) 및

다양한 식물원에서 유래한 저항성 전분(RS)을 포함합니다.

 Prebiotics include

digestion-resistant oligosaccharides (oligofructose),

dietary fiber (DF) (e.g., inulin, pectin, and arabinoxylan), and

resistant starch (RS) from various plant sources. 

이눌린은 주로 치커리 뿌리나 마늘, 양파 등에 들어 있으며, 장내 유익균을 증식시키고 칼슘 흡수를 돕는 역할을 합니다. 

펙틴은 과일, 특히 사과나 감귤류에 많이 들어 있고, 젤 형태로 변해서 소화를 늦추고 혈당 조절에 도움을 줘요. 

아라비녹실란은 곡류의 세포벽에 존재하는 식이섬유로, 면역력 증진과 장내 유익균의 성장을 돕는 효과가 알려져 있어요

DF의 구조와 구성은

유형, 함량 수준 및 식물원에 따라 크게 다릅니다 [20].

이러한

프리바이오틱스가

SCFA 생산과 장 미생물에 미치는 영향은 다를 수 있습니다 [20].

프리바이오틱스를 이용하는 세균 종은

식이섬유 분해 활성을 가진 탄수화물 활성 효소(CAZymes)를 발현합니다 [21].

DF-degrading carbohydrate-active enzymes (CAZymes)

식이섬유가 풍부한 식단은

미생물군집에 의해编码된 CAZymes의 발현 수준을 증가시키며,

이는 미생물 종류에 따라 다양한 기질 특이성을 가집니다 [22].

따라서

대장에서의 SCFA 생산량은

미생물 구성과 식이 중 식이섬유의 종류 및 양에 크게 좌우됩니다.

분지 사슬 아미노산(예: 발린, 류신, 이소류신)을 제외한 아미노산은

미생물에 의해 아세테산, 뷰티르산, 프로피온산으로 대사될 수 있습니다 [23].

예를 들어,

트레오닌은 세 가지 주요 SCFA로 대사될 수 있습니다.

SCFA를 효율적으로 생성하는 미생물은

일반적으로 유익한 것으로 간주되며,

식이 DF 수준이 충분한 건강한 호스트의 장내에 풍부하게 존재합니다 [24,25,26].

반면,

DF 섭취량이 낮거나 자가면역 질환과 같은 만성 건강 문제를 가진 사람들은

SCFA 생성 미생물이 다양하게 결핍되어 있습니다 [27, 28].

SCFA 생산과 미생물 변화 외에도 DF는

변의 부피 증가와 통과 시간 단축 효과를 가집니다 [29, 30].

따라서

DF와 SCFA의 효과는 반드시 동일하지 않습니다.

SCFAs produced in the gut lumen are absorbed into colonocytes and further transported into the blood circulation by the functions of several solute transporters (SLC5a8, SLC16a1, SLC16a3 and SLC5a12), which are distinctly expressed by different cell types [31]. SCFAs have several different ways to regulate host cells. Some of the functions of SCFAs are mediated through four G-protein-coupled receptors (GPRs): GPR41, GPR43, GPR109A and Olfr78 [32,33,34]. C4 appears to also activate peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) and Ahr [35,36,37]. These receptors are selectively expressed by certain cell types in the body. For example, GPR41 is expressed by intestinal epithelial cells, adipocytes, thymic medullary epithelial cells, follicular B cells, germinal center B cells, B1b cells and DCs, whereas GPR43 is expressed by Group 3 innate lymphoid cells (ILC3s), neutrophils, marginal zone B cells, Pre-T cells, DCs, Group 2 innate lymphoid cells (ILC2s), some macrophages and intestinal epithelial cells) [31]. This allows the selective regulation of certain cell types by SCFAs. SCFAs also regulate host cells in several GPR-independent manners. SCFAs that are absorbed into cells can suppress the activity of Class I and II histone deacetylases (HDACs). HDACs deacetylate many proteins, such as histones and signaling molecules, thereby changing their activity [38, 39]. In addition, SCFAs decrease the expression‎ of Type III HDACs, such as sirtuin 1 [36, 37]. Thus, SCFAs increase protein acetylation and therefore affect gene expression‎ and cell signaling. For example, SCFAs increase the acetylation of signaling molecules such as p70 S6 kinase [40]. SCFA-induced acetylation appears to be important for the generation of IL-10-producing B cells [41]. Intracellular SCFAs have metabolic effects in cells. SCFAs are converted into acetyl coenzyme A (acetyl-CoA) to feed into the citric acid cycle for energy production and mTOR activation [40, 42, 43]. Acetyl-CoA that is converted from SCFAs can also increase fatty acid synthesis, which can boost cellular differentiation and functions [42]. The effects of SCFAs on particular cell types appear to be determined by combinations of intracellular functions and cell surface GPR signaling. Of course, different cell types greatly vary in their expression‎ of cell surface GPRs, SCFA transporters, and intracellular targets of SCFAs as a part of cell-specific gene expression‎ programs, leading to diverse and cell type-specific responses to SCFAs.

장 내강에서 생성된 SCFA는

여러 용질 운반체(SLC5a8, SLC16a1, SLC16a3 및 SLC5a12)의 기능에 의해

대장 상피세포로 흡수된 후 혈액 순환으로 운반됩니다.

이 운반체는

다양한 세포 유형에 의해 특이적으로 발현됩니다 [31].

SCFA는

호스트 세포를 조절하는 여러 다른 방법을 가지고 있습니다.

SCFAs의 일부 기능은

네 가지 G-단백질 결합 수용체(GPRs):

GPR41, GPR43, GPR109A 및 Olfr78을 통해 매개됩니다 [32,33,34].

C4는 또한 과산화체 증식 활성화 수용체 γ(PPARγ)와 Ahr을 활성화하는 것으로 나타났습니다 [35,36,37].

이 수용체들은 신체 내 특정 세포 유형에 의해 선택적으로 발현됩니다.

예를 들어,

GPR41은

장 상피 세포, 지방 세포, 흉선 수질 상피 세포, 모낭 B 세포, 생식 중심 B 세포, B1b 세포 및 DC에 발현되며,

반면 GPR43은

그룹 3 선천성 림프구 세포(ILC3), 중성구, 주변 구역 B 세포, Pre-T 세포, DC, 그룹 2 선천성 림프구 세포(ILC2),

일부 대식세포 및 장 상피 세포에서 발현됩니다 [31].

이는 SCFAs가

특정 세포 유형을 선택적으로 조절할 수 있음을 의미합니다.

SCFAs는

또한 GPR에 독립적인 여러 방식으로

호스트 세포를 조절합니다.

세포 내로 흡수된 SCFAs는

Class I 및 II 히스톤 탈아세틸화 효소(HDACs)의 활성을 억제합니다.

HDACs는

히스톤 및 신호 전달 분자 등 많은 단백질의 아세틸화를 제거하여

그 활성을 변화시킵니다 [38, 39].

또한

SCFAs는

sirtuin 1과 같은 Type III HDACs의 발현을 감소시킵니다 [36, 37].

따라서

SCFAs는

단백질 아세틸화를 증가시켜

유전자 발현과 세포 신호전달에 영향을 미칩니다.

예를 들어,

SCFAs는

p70 S6 키나제와 같은 신호전달 분자의 아세틸화를 증가시킵니다 [40].

SCFA에 의한 아세틸화는

IL-10을 생성하는 B 세포의 생성에도 중요합니다 [41].

세포 내 SCFAs는

세포 내 대사 효과를 가집니다.

SCFAs는

에너지 생산과 mTOR 활성화에 기여하는 시트르산 회로에 공급되는

아세틸 코엔자임 A(아세틸-CoA)로 전환됩니다 [40, 42, 43].

SCFAs에서 전환된 아세틸-CoA는

지방산 합성을 증가시켜

세포 분화 및 기능을 촉진할 수 있습니다 [42].

SCFAs가 특정 세포 유형에 미치는 영향은

세포 내 기능과 세포 표면 GPR 신호전달의 조합에 의해 결정되는 것으로 보입니다.

당연히,

다양한 세포 유형은

세포 표면 GPR, SCFA 운반체, SCFAs의 세포 내 표적의 발현 수준이

세포 특이적 유전자 발현 프로그램의 일부로 크게 다르기 때문에,

SCFAs에 대한 다양한 세포 유형 특이적 반응이 발생합니다.

Regulation of immune cells and immune tolerance by SCFAs

Developing lymphocytes express antigen receptors randomly selected from recombined DNA sequences in the thymus for T cells and in the bone marrow for B cells. Therefore, they would inherently express autoreactive antigen receptors. Positive and negative selections in the thymus and bone marrow select for lymphocytes with functional receptors that are not autoreactive [44, 45]. Some lymphocytes escape the central selection processes but are regulated by various peripheral tolerance mechanisms [4]. These mechanisms include self-peptide-MHC complex-induced apoptosis, tolerogenic dendritic cells (DCs), and negative costimulatory receptors, such as cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen 4 (CTLA-4/CD152) and programmed death-1 (PD-1/CD279). MHC alleles can promote or suppress autoimmune diseases because they control T cells by interacting with TCRs. In this regard, certain MHC alleles affect the gut microbiome and prevent experimental T1DM [46]. The microbiome is important for the development of Treg and non-Treg CD4 T cells and affects their TCR repertoire [47]. Abnormal T-cell development occurs in germ-free mice or pathogenic conditions such as preeclampsia, and this defect was rescued by C2 feeding [48], implying a role for SCFAs in thymic T-cell development. SCFAs and other microbial signals regulate the transition of intestinal DCs to tolerogenic antigen-presenting cells [49]. These DCs, including CX3CR1+ DCs, may migrate from the intestine to the thymus to mediate positive selection [50].

SCFAs, particularly C4 and C3, are natural HDAC inhibitors. SCFAs increase IL-10 expression‎ in lymphocytes, and this process appears to be mediated by their HDAC inhibition activity. In this regard, SCFAs promote IL-10+ regulatory T-cell activity [51, 52]. SCFAs also promote the production of IL-10 from macrophages. While it is debated whether SCFAs directly induce the generation of FoxP3+ T cells from naïve CD4 T cells in the periphery, it is generally accepted that SCFAs enhance the suppressive activity of Tregs [40, 53, 54]. Retinoic acid is a key factor for intestinal immunity and immune tolerance that acts by generating gut-homing effector and regulatory T cells [55,56,57]. It has also been reported that SCFAs increase the production of retinoic acid from retinaldehyde dehydrogenase (RALDH)-expressing DCs [49, 58]. SCFAs promote tolerogenic macrophages by activating GPRs and inhibiting HDACs [49]. These functions dampen inflammatory responses and suppress autoimmune diseases (Fig. 2).

단쇄지방산(SCFAs)에 의한 면역 세포 조절 및 면역 관용

발달 중인 림프구는

흉선에서 T 세포를 위해,

골수에서 B 세포를 위해

재조합된 DNA 서열에서 무작위로 선택된 항원 수용체를 발현합니다.

따라서

이들은 본질적으로

자가반응성 항원 수용체를 발현하게 됩니다.

흉선과 골수에서의 양성 및 음성 선택은

자가반응성이 없는 기능적 수용체를 가진 림프구를 선별합니다 [44, 45].

일부 림프구는 중앙 선택 과정을 회피하지만 다양한 주변 내성 메커니즘에 의해 조절됩니다 [4]. 이러한 메커니즘에는 자기 펩타이드-MHC 복합체에 의한 아포토시스, 내성 유도성 ден드리틱 세포(DCs), 및 음성 공극 자극 수용체(예: 세포독성 T 림프구 연관 항원 4(CTLA-4/CD152) 및 프로그램된 사망-1(PD-1/CD279))가 포함됩니다. MHC 알레르는 TCR과의 상호작용을 통해 T 세포를 조절하기 때문에 자가면역 질환을 촉진하거나 억제할 수 있습니다. 이 점에서 특정 MHC 알레르는 장 미생물군집을 영향을 미쳐 실험적 T1DM을 예방합니다 [46].

미생물군집은

Treg 및 비-Treg CD4 T 세포의 발달에 중요하며

그들의 TCR 레퍼토리에 영향을 미칩니다 [47].

무균 마우스나 전전증과 같은 병리적 조건에서 T 세포 발달 이상이 발생하며, 이 결함은 C2 급여로 회복되었습니다 [48], 이는 SCFAs가 흉선 T 세포 발달에 역할을 함을 시사합니다. SCFAs와 다른 미생물 신호는 장 DC의 용인성 항원 제시 세포로의 전환을 조절합니다 [49]. 이러한 DC는 CX3CR1+ DC를 포함해 장에서 흉선으로 이동해 양성 선택을 매개할 수 있습니다 [50].

SCFAs,

특히 C4와 C3는 자연적인 HDAC 억제제입니다.

SCFAs는

림프구에서 IL-10 발현을 증가시키며,

이 과정은 그들의 HDAC 억제 활성에 의해 매개되는 것으로 보입니다.

이 점에서 SCFAs는 IL-10+ 조절 T 세포 활성을 촉진합니다 [51, 52]. SCFAs는 또한 대식세포에서 IL-10 생산을 촉진합니다. SCFAs가 말초의 미분화 CD4 T 세포에서 FoxP3+ T 세포의 생성을 직접 유도하는지 여부는 논란의 여지가 있지만, SCFAs가 Treg의 억제 활성을 강화한다는 점은 일반적으로 인정됩니다 [40, 53, 54].

레티노산은 장 면역과 면역 관용에 핵심적인 역할을 하는 인자로,

장으로 귀환하는 효과 세포와 조절 T 세포를 생성함으로써 작용합니다 [55,56,57].

또한 SCFAs가

레티날데히드 탈수소효소(RALDH)를 발현하는 DC에서 레티노산 생성을 증가시킨다는

보고도 있습니다[49, 58].

SCFAs는

GPR을 활성화하고 HDAC를 억제함으로써

용인성 대식세포를 촉진합니다[49].

이러한 기능은

염증 반응을 억제하고 자가면역 질환을 억제합니다(그림 2).

Fig. 2

Regulation of immune cells important for immune tolerance by SCFAs. In diseased states following infection or injury, microbial dysbiosis and prolonged inflammatory responses work together to break immune tolerance. Microbial dysbiosis can lead to altered production of microbial metabolites, including decreased SCFAs. SCFA production deficiency may change the activities of APCs, T cells and B cells to generate autoreactive effector lymphocytes. In microbial dysbiosis, pathogenic metabolites, such as certain bile acid derivatives, formate, trimethylamine N-oxide, polyamines, and hydrogen sulfide, are produced instead of SCFAs. These metabolites damage tissues and increase the inflammatory activities of immune cells

SCFAs에 의한 면역 관용에 중요한 면역 세포의 조절. 

감염이나 손상 후 질병 상태에서 미생물 불균형과 장기화된 염증 반응이 상호작용하여 면역 관용을 파괴합니다. 

미생물 불균형은 

미생물 대사산물 생산의 변화를 초래할 수 있으며, 

이 중 SCFAs의 감소가 포함됩니다. 

SCFAs 생산 결핍은 

APC, T 세포 및 B 세포의 활동을 변화시켜 

자가반응성 효과 림프구를 생성할 수 있습니다. 

미생물 불균형 상태에서 

SCFAs 대신 병리적 대사산물인 

특정 담즙산 유도체, 포르메이트, 트리메틸아민 N-옥사이드, 폴리아민, 수소 황화물 등이 생성됩니다. 

In microbial dysbiosis, pathogenic metabolites, such as certain

bile acid derivatives,

formate,

trimethylamine N-oxide,

polyamines, and

hydrogen sulfide,

are produced instead of SCFAs

이러한 대사산물은 

조직 손상을 유발하고 

면역 세포의 염증 활동을 증가시킵니다.

증거는 장 미생물군집, 대사 이상, 그리고 뇌 사이의 복잡한 상호작용이 주요 우울 장애(MDD)의 병인학적 및 치료적 측면에 중요한 의미를 갖는다는 것을 시사합니다. 그러나 MDD에서 미생물군집-장-뇌 교차작용이 인지 장애에 미치는 영향은 여전히 잘 이해되지 않고 있습니다. 우리는 MDD 환자 104명과 건강한 대조군(HC) 77명을 대상으로 혈청 대사체 프로파일링을 수행했으며, 이 중 일부 대상자(MDD 환자 79명과 HC 60명)를 대상으로 분변 메타게놈 시퀀싱을 추가로 실시했습니다. 이 결과는 MDD 환자 40명과 HC 40명을 포함한 별도의 코호트에서 혈청 표적 대사체 분석을 통해 검증되었습니다. MDD 환자에게서 인지 기능 장애와 관련된 이상적인 담즙산 대사 패턴이 관찰되었습니다. 담즙산 대사 경로에 관여하는 담즙산 대사 및 효소 활성의 변화와 연관된 장내 미생물군집은 다음과 같습니다: Lachnospiraceae (Blautia_massiliensis, Anaerostipes_hadrus, Dorea_formicigenerans, 및 Fusicatenibacter_saccharivorans), Ruminococcaceae (Ruminococcus_bromii, Flavonifractor_plautii, 및 Ruthenibacterium_lactatiformans), 그리고 Escherichia_coli가 포함됩니다. 또한 MDD 환자와 건강한 대조군(HCs)을 강력하게 구분하는 조합적 마커 분류기가 식별되었습니다. 결론적으로, 이 연구는 MDD의 인지적 표현형에서 장-뇌 상호작용에 대한 통찰을 제공하며, 장 미생물군과 담즙산 대사를 표적으로 삼는 치료 전략이 MDD 관련 인지 장애 치료에 잠재적 접근법을 제시합니다.

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00185-5

호스트와 미생물 대사 작용에 의해 생성되는 담즙산 및 관련 스테로이드 지질의 변형 패턴은 아직 완전히 규명되지 않았습니다. 이 지식의 공백을 메우기 위해, 우리는 공개된 12억 개의 MS/MS 스펙트럼을 담즙산 선택적 이온 패턴으로 필터링하여 재사용 가능한 tandem mass spectrometry (MS/MS) 스펙트럼 데이터베이스를 구축했습니다. 수천 개의 변형 패턴이 동물과 인간 신체 및 미생물 배양액 전반에 걸쳐 분포되어 있습니다. 이 MS/MS 라이브러리를 활용해 육식동물에서 널리 분포하는 폴리아민 담즙 아미데이트를 식별했습니다. 이들은 인간에서도 존재하며, 지중해식에서 일반적인 미국 식단으로의 식이 변화에 따라 그 수준이 변동됩니다. 이 연구는 이전에 인식된 것보다 훨씬 많은 담즙산 변형이 존재함을 강조하며, 공개된 대규모 비표적 대사체학 데이터를 활용해 대사체를 발견하는 데의 가치를 보여줍니다. 변형 중심의 담즙산 MS/MS 라이브러리의 가용성은 담즙산의 건강과 질병에서의 역할을 조사하는 미래 연구에 기여할 것입니다.

장 염증은 장 미생물군집의 변화인 '디스바이오시스'와 자주 연관되며, 이는 필수적 혐기성 세균의 감소와 Proteobacteria(예: 공생성 E. coli)의 증가로 특징지어집니다. 염증 시 Proteobacteria의 증식을 가능하게 하는 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았습니다. 메타게놈 시퀀싱 결과, 화학적으로 유도된 쥐의 대장염 모델에서 세균의 포르메이트 산화 및 호기성 호흡이 대사 경로에서 과대표현되었습니다. 디스바이오시스는 장 내강에서 포르메이트 수치의 증가와 동반되었습니다. 포름산은 무균 마우스에서 검출되지 않았기 때문에 미생물 기원임을 확인할 수 있었습니다. 공생성 E. coli 균주를 모델 유기체로 사용한 보완 연구는 포름산 탈수소효소와 최종 산화효소 유전자가 쥐의 대장염 모델에서 생존 우위를 제공함을 보여주었습니다. In vivo에서 포름산은 산소를 최종 전자 수용체로 삼아 전자 공여체로 작용했습니다. 이 연구는 염증 관련 dysbiosis의 대사적 특징으로 세균성 포름산 산화 및 산소 호흡을 식별했습니다.

배경 포메이트는 세포 대사, 전신 대사, 호스트와 미생물군집 대사, 영양학 및 독성학 사이의 교차점에 위치한 1탄소 분자입니다. 이 중심적 위치는 포메이트에 인간 생리학과 질병에서 현재 충분히 인식되지 않은 핵심 역할을 부여합니다. 검토 범위 본 연구에서는 포르메이트 대사 관련 과학 문헌을 검토하며, 세포 내 대사 경로, 전신 대사, 식이 및 장 미생물군집과의 상호작용을 중점적으로 다룹니다. 포르메이트 대사의 중요성을 배아 발달, 암, 비만, 면역대사, 신경퇴행성 질환의 맥락에서 논의합니다. 주요 결론 마지막으로, 포르메이트 대사를 주목받는 주제로 부각시키는 몇 가지 개방된 질문에 대한 전망을 제시합니다.

트리메틸아민 N-옥사이드(TMAO)는 장내 미생물에 의해 생성되는 생물학적 활성 분자입니다. 축적된 증거들은 혈장 내 TMAO 수치와 동맥경화증(AS) 발병 위험 사이의 밀접한 연관성을 보여주고 있습니다. AS는 혈관 내피 세포의 염증 손상으로 시작되는 만성 염증성 질환으로 간주됩니다. 관찰 연구와 실험 연구 모두 TMAO가 내피 염증 손상을 유발할 수 있음을 제시합니다. 그러나 TMAO와 AS의 혈관 염증 사이의 명확한 메커니즘적 연관성은 아직 요약되지 않았습니다. 이 리뷰에서는 TMAO와 AS의 연관성을 논의하며, TMAO가 내피 염증 손상에 미치는 잠재적 역할에 초점을 맞춥니다. 마지막으로, AS 치료를 위한 TMAO 표적 치료 전략의 유용성도 분석됩니다.

Effects of gut microbiota-dependent trimethylamine N-oxide (TMAO) production on atherosclerosis (AS). The gut microbiota metabolizes dietary choline, L-carnitine, and betaine to form TMA (trimethylamine) and TMAO. TMAO is associated with AS by means of disturbance of bile acid metabolism, inhibition of the RCT, inducement of foam cell formation, activation of platelets, and vascular inflammation. FMO3: flavin-containing monooxygenase 3; Cyp: cytochrome P450; Oatp: organic anion-transporting polypeptide; RCT: reverse transport of cholesterol; BA: bile acids.

의의: 수소 황화물 (H2S)은 생리학과 건강의 중요한 조절제로, 소화관에서의 염증 해소와 조직 회복을 촉진합니다. 최근 연구 동향: 장 미생물은 상피를 덮는 상부 점막층과 밀접하게 상호작용하는 다종 생물막으로 존재합니다. 이러한 미생물의 상대적 풍부도, 공간적 조직화, 기능은 다양한 건강 결과에 영향을 미칩니다. 이 논문은 H2S, 장 미생물, 건강 간의 상호작용에 대한 최신 연구 결과를 종합적으로 검토합니다. H2S는 농도와 출처에 따라 독성 또는 치료 효과를 가질 수 있습니다. 지역 미생물에 의해 과도한 농도로 생성될 경우 H2S는 점막 손상과 염증을 유발하고 암 발생에 기여할 수 있습니다. 반면, 내인성 또는 외인성 H2S의 낮은 농도는 점막층을 직접 안정화시키고, 미생물막의 분열과 상피층에의 부착을 방지하며, 침습성 병원체의 방출을 억제하고, 염증과 조직 손상을 해소하는 데 도움을 줍니다. 연구 결과는 식물에서 얻은 식이성 H2S 또는 H2S 전구체인 L-시스테인의 섭취가 미생물군집의 풍부도와 기능을 조절할 수 있음을 시사하지만, 관련 연구는 아직 부족합니다. 핵심 이슈: H2S와 장내 미생물군집 간의 상호작용이 건강 결과에 미치는 영향을 특징짓는 메타게놈, 트랜스크립트옴, 프로테옴 변화에 대한 이해 부족이 핵심 이슈입니다. 미래 방향: 장 내 H2S의 모호한 역할은 이러한 중요한 문제를 연구하는 데 풍부한 연구 분야를 제공합니다. 연구 결과는 H2S가 미생물군집을 조절하여 신체 기능에 영향을 미치는 메커니즘을 이해하는 데 기여할 것이며, 새로운 치료 전략을 식별하는 데 도움을 줄 것입니다. Antioxid. Redox Signal. 36, 211–219.

Certain infections are linked to autoimmune diseases [59]. For example, infection with viruses (rubella, B4 Coxsackievirus, and cytomegalovirus), parasitic protozoa (Trypanosoma cruzi), and bacteria (Borrelia burgdorfii) are associated with multiple diseases such as T1DM, myocarditis, Chagas disease, multiple sclerosis, and/or Lyme arthritis [60, 61]. Molecular mimicry between pathogens and host antigens and the adjuvant effects of chronic infection are thought to break immune tolerance, leading to autoimmune diseases [61]. Therefore, clearance of pathogens at early stages before they reach chronic states is key to preventing autoimmune diseases. SCFAs are known to boost the functions of Th1 and Th17 cells, which prevent and fight infection [62]. SCFAs increase the production of the effector cytokines IL-22 and IL-17 during active immune responses [63, 64], which are key to preventing infection and fighting pathogens in the intestinal barrier. These functions have the potential to clear infections to prevent chronic inflammatory responses.

B cells can produce autoantibodies, which induce many autoimmune diseases, including RA, systemic lupus erythematosus, autoimmune hepatitis, immune thrombocytopenic purpura, and Guillain‒Barre syndrome [65,66,67]. SCFAs can serve as nutrients for B cells and enhance B-cell activation during active immune responses [42]. SCFAs are converted into acetyl-CoA, which is used to make long-chain fatty acids needed for plasma B-cell differentiation. SCFAs inhibit HDACs and increase mitochondrial oxidative phosphorylation and glycolysis in B cells, all of which are required for optimal generation of plasma B cells. These functions of SCFAs increase IgG and IgA production to boost humoral immunity. SCFAs increase the numbers of IgA-coated bacteria in the gut, and this is potentially important for the regulation of gut microbes and the prevention dysbiosis [42]. In this regard, SCFAs suppress microbial invasion and leaky gut, which are common in autoimmune diseases [68]. Another function of SCFAs in B cells is to increase the activity of Bregs or B cells that produce IL-10 [41].

The gut is a conducive environment for Tregs that suppress inflammatory responses to microbiota, which may be important for preventing inflammatory and autoimmune responses throughout the body. Important roles of ILCs in promoting intestinal immune tolerance have been reported [69]. It has been reported that MHC II-expressing ILC3s induce Tregs that are selective to microbiota [69]. Another group reported that RORγt+ antigen-presenting cells that resemble thymic epithelial cells and/or DCs, but not ILC3s, are required to induce microbiota-specific Tregs in the gut [70, 71]. Independent of their controversial function in inducing Tregs, ILCs produce key effector cytokines of T cells and therefore have the potential to coregulate autoimmune and inflammatory diseases induced by T cells and antibodies. Importantly, SCFAs regulate the activity of ILCs. They increase the proliferation and activity of ILC3s by GPR43 activation but suppress those of ILC2s by HDAC inhibition [31, 72, 73]. These functions of SCFAs are important to maintain barrier immunity and prevent infection and inflammatory diseases.

Leaky barrier functions in the gut, skin and brain are common in autoimmune diseases. These conditions increase infection, tissue damage and antigen exposure, leading to inadvertent activation of the immune system [74,75,76]. SCFAs maintain the health and barrier function of intestinal epithelial cells. Intestinal epithelial cells highly express SCFA receptors, such as GPR43 and GPR41. Once triggered by SCFAs, GPR43 and GPR41 generate functionally important GPR signaling, leading to mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) and extracellular signal-regulated kinase (ERK) activation [77]. GPR activation by SCFAs induces the expression‎ of chemokines, cytokines and antimicrobial peptides, which are necessary for preventing and fighting infection. The HDAC inhibition function of SCFAs enhances the expression‎ of tight junction proteins on intestinal epithelial cells [78, 79]. SCFAs are used by colonocytes as an energy source, supporting the maintenance and growth of intestinal epithelial cells [80]. During microbial invasion, SCFAs facilitate the change in transient permeability in the intestinal barrier to facilitate immune surveillance and activation [77]. SCFAs induce the expression‎ of NLRP3 (NLR Family Pyrin Domain Containing 3) and the inflammasome product IL-18 in a GPR109a- and GPR43-dependent manner [81, 82]. Thus, SCFAs can not only strengthen epithelial barrier function but also boost epithelial innate immune responses to fight pathogens. C4 also acts as a PPARγ ligand and limits the bioavailability of oxygen and nitrate in the colonic lumen. Oxygen and nitrate serve as respiratory electron acceptors, and therefore, this function limits the expansion of potentially pathogenic bacteria in the colonic lumen [83]. Additionally, C4 can induce the expression‎ of tolerogenic TGF-β cytokines in intestinal epithelial cells via HDAC inhibition and transcriptional regulation [84]. Thus, SCFAs have the capacity to promote both epithelial immunity and immune tolerance (Fig. 1).

특정 감염은

자가면역 질환과 연관되어 있습니다 [59].

예를 들어, 바이러스(홍역, B4 콕사키바이러스, 사이토메갈로바이러스), 기생 원생동물(Trypanosoma cruzi), 세균(Borrelia burgdorfii)에 의한 감염은 제1형 당뇨병(T1DM), 심근염, 차가스병, 다발성 경화증, 및/또는 라이메 관절염과 같은 다양한 질환과 연관되어 있습니다 [60, 61].

병원체와 호스트 항원 간의 분자 모방 및 만성 감염의 보조 효과는

면역 관용을 깨뜨려 자가면역 질환을 유발하는 것으로 추정됩니다 [61].

따라서

병원체가 만성 단계에 이르기 전에 초기 단계에서 제거하는 것이

자가면역 질환 예방의 핵심입니다.

SCFAs는

감염을 예방하고 싸우는 Th1 및 Th17 세포의 기능을

강화하는 것으로 알려져 있습니다 [62].

SCFAs는

활성 면역 반응 중 효과기 사이토킨 IL-22 및 IL-17의 생산을 증가시킵니다 [63, 64],

이는 장 장벽에서 감염을 예방하고 병원체를 싸우는 데 핵심적입니다.

이러한 기능은 만성 염증 반응을 예방하기 위해 감염을 제거하는 잠재력을 가지고 있습니다.

B 세포는

류마티스 관절염(RA), 전신성 홍반성 루푸스, 자가면역 간염, 면역성 혈소판 감소성 자반증, 길랭-바레 증후군 등

다양한 자가면역 질환을 유발하는 자가항체를 생성합니다 [65,66,67].

SCFAs는

B 세포의 영양소로 작용하며,

활성 면역 반응 중 B 세포 활성화를 강화합니다 [42].

SCFAs는

아세틸-CoA로 전환되어

혈장 B 세포 분화에 필요한 장쇄 지방산을 합성하는 데 사용됩니다.

SCFAs는

B 세포에서 히스톤 탈아세틸화 효소(HDACs)를 억제하고

미토콘드리아 산화 인산화 및 당분해 과정을 증가시켜

혈장 B 세포의 최적 생성에 필수적인 조건을 제공합니다.

이러한

SCFAs의 기능은

IgG 및 IgA 생산을 증가시켜 체액성 면역력을 강화합니다.

SCFAs는

장 내 IgA로 코팅된 세균의 수를 증가시키며,

이는 장 미생물 조절과 dysbiosis 예방에 잠재적으로 중요합니다 [42].

이 점에서 SCFAs는 자가면역 질환에서 흔히 관찰되는 미생물 침입과 장 누출을 억제합니다 [68].

SCFAs의 B 세포에 대한 또 다른 기능은 Bregs 또는 IL-10을 생성하는 B 세포의 활성을 증가시키는 것입니다 [41].

장은

미생물에 대한 염증 반응을 억제하는 Tregs의 적합한 환경으로,

이는 전신 염증 및 자가면역 반응 예방에 중요할 수 있습니다.

장 면역 관용을 촉진하는 ILC의 중요한 역할이 보고되었습니다 [69].

MHC II를 발현하는 ILC3가 미생물에 선택적인 Treg를 유도한다는 보고가 있습니다 [69].

다른 연구 그룹은 흉선 상피 세포와/또는 DC와 유사하지만 ILC3가 아닌 RORγt+ 항원 제시 세포가 장에서 미생물군집 특이적 Treg를 유도하는 데 필수적임을 보고했습니다 [70, 71]. Treg 유도 기능에 대한 논란과 무관하게, ILC는 T 세포의 주요 효과자 사이토카인을 생성하므로 T 세포와 항체에 의해 유발되는 자가면역 및 염증성 질환을 공동 조절할 잠재력을 가지고 있습니다. 중요하게도, SCFAs는 ILC의 활성을 조절합니다. SCFAs는 GPR43 활성화를 통해 ILC3의 증식과 활성을 증가시키지만, HDAC 억제를 통해 ILC2의 증식과 활성을 억제합니다 [31, 72, 73]. SCFAs의 이러한 기능은 장벽 면역 유지와 감염 및 염증성 질환 예방에 중요합니다.

장, 피부, 뇌의 장벽 기능 장애는

자가면역 질환에서 흔히 관찰됩니다.

이러한 상태는

감염, 조직 손상, 항원 노출을 증가시켜

면역 체계의 우발적 활성화를 유발합니다 [74,75,76].

SCFAs는

장 상피 세포의 건강과 장벽 기능을 유지합니다.

장 상피 세포는

GPR43 및 GPR41과 같은 SCFA 수용체를 고도로 발현합니다.

SCFAs에 의해 활성화된 GPR43과 GPR41은

기능적으로 중요한 GPR 신호전달을 유발하여

미토겐 활성화 단백질 키나제 키나제(MEK)와

세포외 신호 조절 키나제(ERK) 활성화를 유도합니다 [77].

SCFAs에 의한 GPR 활성화는

감염 예방 및 억제에 필수적인 케모카인, 사이토킨 및 항균 펩타이드의 발현을 유도합니다.

SCFAs의 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC) 억제 기능은

장 상피 세포의 밀접 연결 단백질 발현을 증가시킵니다 [78, 79].

SCFAs는

장 상피 세포의 유지 및 성장에 필요한 에너지원으로 사용됩니다 [80].

미생물 침입 시 SCFAs는

장 장벽의 일시적 투과성 변화를 촉진하여

면역 감시 및 활성화를 지원합니다 [77].

SCFAs는

GPR109a 및 GPR43에 의존적으로 NLRP3 (NLR Family Pyrin Domain Containing 3)와

염증체 제품 IL-18의 발현을 유도합니다 [81, 82].

따라서

SCFAs는

상피 장벽 기능을 강화할 뿐만 아니라

병원체와 싸우기 위해 상피 선천 면역 반응을 강화합니다.

C4는 PPARγ 리간드로 작용하며 대장 내강에서 산소와 질산염의 생체 이용률을 제한합니다.

산소와 질산염은 호흡 전자 수용체로 작용하며, 따라서 이 기능은 대장 내강에서 잠재적으로 병원성 세균의 증식을 제한합니다 [83]. 또한 C4는 HDAC 억제 및 전사 조절을 통해 장 상피 세포에서 내성 유도성 TGF-β 사이토카인의 발현을 유도합니다 [84].

따라서

SCFAs는

상피 면역과 면역 내성을 모두 촉진하는 능력을 갖추고 있습니다(그림 1).

Dysbiosis, decreased SCFA production, and leaky gut in T1DM

T1DM is caused by autoimmune destruction of insulin-producing pancreatic islet β-cells. Breakdown of peripheral tolerance to β-cell antigens due to genetic, epigenetic, molecular, and/or environmental issues is thought to cause T1DM [3]. The gut microbiota and SCFAs have the potential to prevent T1DM by promoting immune tolerance through various mechanisms that are described in the previous section. For example, they influence the thymic development of T cells to affect the TCR repertoire and Treg generation [48]. They regulate B cells for effective humoral immune responses and generate Bregs [42, 85]. They also induce tolerogenic antigen-presenting cells [49].

It is generally accepted that microbial composition is altered with decreased levels of the SCFA-producing intestinal microbiome in T1DM. Decreased abundance of Bifidobacterium and Lachnospiraceae and the overabundance of the genera Blautia, Rikenellaceae, Ruminococcus and Bacteroides ovatus are observed in T1DM patients [86,87,88]. In a similar cohort, children who progressed to T1DM had dysbiosis with an altered Bacteroidetes/Firmicutes ratio and SCFA production [89]. Considerable differences in the levels of intestinal SCFAs were detected between T1DM children and the healthy control group, with lower concentrations of fecal C2 and C4 [90]. In this study, an increased abundance of Ruminococcaceae and Coprococcus but decreased abundance of Roseburia and Megamonas was observed in the stool samples from children with diabetes. In another study, decreased levels of blood C2 but not C4 in T1DM subjects were observed [91]. Children with a recent-onset of diabetes had gut microbiome dysbiosis and increased intestinal permeability [92]. Subtle microbial changes were also detected in children with anti-islet cell autoantibodies [93].

SCFAs, mainly by their HDAC inhibition functions, protect pancreatic islet cells from inflammatory responses. C4 improved the islet dysfunction induced by oxidative mitochondrial stress [94, 95]. C4 suppressed nuclear factor kappa B (NF-κB) and inflammatory cytokine production by β cells [96]. Moreover, C4 had positive effects on the differentiation of pancreatic islet cells to β cells in vitro and promoted insulin secretion from pancreatic islets [97, 98]. In nonobese diabetic (NOD) mice, long-term antibiotic treatment depleted SCFA-producing bacteria, accelerated disease activity and increased the diabetogenic intestinal microbiome [99]. DF (i.e., inulin) feeding ameliorated streptozotocin-induced diabetes in mice, in part by increasing SCFA production and IL-22 expression‎ [100]. Similarly, an SCFA-producing diet had protective effects in this model with decreased levels of autoreactive T cells and IL-21 but an increased number of Tregs [101]. Protective effects of SCFAs were also observed in NOD mice by suppressing autoimmune T cells but increasing Tregs to suppress pancreatic islet β-cell destruction [90, 101].

Despite the anti-inflammatory and other beneficial effects of SCFAs, β cell loss in advanced T1DM is often permanent, and therefore, it is unlikely that short-term treatment with prebiotics or SCFAs restores β cell functions. This explains why it is difficult to restore β cell function in advanced T1DM with SCFAs and prebiotics. For example, the glucose levels and insulin requirements were unchanged in individuals with diabetes who were treated with SCFA-producing starch (high-amylose maize-RS chemically conjugated with acetate and butyrate) [102]. However, those who had greater changes in SCFA production exhibited elevated levels of glycemic control with increased levels of regulatory T and B cells [102].

Independent of their immune regulatory functions in T1DM, SCFAs regulate general energy metabolism through various mechanisms. This includes the GPR activation-induced secretion of metabolic hormones, which act on the brain, pancreas, adipocytes, muscle, and liver. GPR43 is highly expressed by enteroendocrine L cells [103, 104]. SCFAs and GPR43 agonists increase the secretion of the gut hormones glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and peptide YY (PYY) from L cells [105,106,107]. In this regard, the effects of SCFAs in suppressing metabolic syndrome and type II diabetes (T2DM) have been well established [108, 109]. These hormones decrease appetite and gastric emptying but increase insulin production, urinary excretion of sodium, and urine production [110]. Additionally, SCFAs increase leptin secretion and insulin sensitivity [111, 112]. Because of these beneficial functions, GLP-1 receptor agonists are used to treat patients with diabetes [113, 114]. While the function of SCFAs in increasing GLP-1 production would metabolically benefit T2DM patients, GLP-1 also has neuroprotective and anti-inflammatory functions [115]. This anti-inflammatory function would also benefit T1DM patients [114]. Thus, SCFAs have the potential to control both T1DM and T2DM by immunological and metabolic regulation (Fig. 3).

T1DM에서의 장내 미생물 불균형, 단쇄 지방산(SCFA) 생산 감소 및 장벽 기능 장애

T1DM은

인슐린을 생성하는 췌장 섬세포의 자가면역성 파괴로 인해 발생합니다.

유전적, 에피게놈적, 분자적 및/또는 환경적 요인으로 인한

β-세포 항원에 대한 주변 면역 관용의 붕괴가

T1DM의 원인으로 추정됩니다 [3].

장 미생물군과 SCFAs는

이전 섹션에서 설명된 다양한 메커니즘을 통해 면역 관용을 촉진함으로써

T1DM을 예방할 잠재력을 가지고 있습니다.

예를 들어,

그들은 T 세포의 흉선 발달을 영향을 주어

TCR 레퍼토리와 Treg 생성에 영향을 미칩니다 [48].

그들은 효과적인 체액성 면역 반응을 위해 B 세포를 조절하고 Bregs를 생성합니다 [42, 85].

또한 용인성 항원 제시 세포를 유도합니다 [49].

T1DM에서 SCFA를 생성하는 장 미생물군집의 수준이 감소함에 따라

미생물 구성 변화가 일반적으로 인정됩니다.

T1DM 환자에게서 Bifidobacterium과 Lachnospiraceae의 풍부도가 감소하고

Blautia, Rikenellaceae, Ruminococcus 및 Bacteroides ovatus 속의 과다 증식이 관찰되었습니다 [86,87,88].

유사한 코호트 연구에서 T1DM으로 진행된 어린이들은

Bacteroidetes/Firmicutes 비율과 SCFA 생산이 변화된 dysbiosis를 나타냈습니다 [89].

T1DM 어린이와 건강한 대조군 사이에서 장내 SCFA 수준에 상당한 차이가 관찰되었으며,

분변 C2 및 C4 농도가 낮았습니다 [90].

이 연구에서 당뇨병을 가진 어린이의 분변 샘플에서 Ruminococcaceae 및 Coprococcus의 풍부도가 증가하고 Roseburia 및 Megamonas의 풍부도가 감소했습니다. 또 다른 연구에서는 T1DM 환자의 혈중 C2 농도가 감소했지만 C4는 변화가 없었습니다 [91]. 최근에 당뇨병을 진단받은 어린이에서는 장 미생물군집 불균형과 장 투과성 증가가 관찰되었습니다 [92]. 췌장 섬세포 자가항체를 가진 어린이에서도 미묘한 미생물 변화가 검출되었습니다 [93].

SCFAs는

주로 히스텐 아세틸화 효소(HDAC) 억제 기능을 통해

췌장 섬세포를 염증 반응으로부터 보호합니다.

C4는

산화적 미토콘드리아 스트레스에 의해 유발된 췌장 섬 기능 장애를 개선했습니다 [94, 95].

C4는

β 세포에서 핵 인자 카파 B (NF-κB) 및 염증성 사이토킨 생산을 억제했습니다 [96].

또한 C4는 체외에서 췌장 섬 세포의 β 세포 분화를 촉진하고 췌장 섬에서 인슐린 분비를 증가시켰습니다 [97, 98]. 비비만 당뇨병(NOD) 마우스에서 장기 항생제 투여는 SCFA 생성 세균을 감소시켜 질병 활성을 가속화하고 당뇨병 유발 장 미생물군을 증가시켰습니다 [99]. DF(즉, 인울린) 투여는 SCFA 생산과 IL-22 발현을 증가시켜 스트레프토조토신으로 유발된 당뇨병을 완화시켰습니다 [100]. 유사하게, SCFA 생성 식단은 이 모델에서 자가반응성 T 세포와 IL-21 수치를 감소시키고 Treg 수를 증가시켜 보호 효과를 나타냈습니다 [101]. SCFAs의 보호 효과는 NOD 마우스에서 자가면역 T 세포를 억제하고 Treg을 증가시켜 췌장 섬 β 세포 파괴를 억제함으로써 관찰되었습니다 [90, 101].

SCFA의 항염증 및 기타 유익한 효과에도 불구하고, 진행된 T1DM에서 β 세포 손실은 종종 영구적이며, 따라서 프리바이오틱스나 SCFA의 단기 치료로 β 세포 기능을 회복시키는 것은 어려울 가능성이 높습니다. 이는 SCFA와 프리바이오틱스로 진행된 T1DM에서 β 세포 기능을 회복시키는 것이 어려운 이유를 설명합니다. 예를 들어, SCFA 생성 전분(고아밀로즈 옥수수-RS에 아세테이트와 부티레이트를 화학적으로 결합한 물질)을 투여받은 당뇨병 환자의 혈당 수치와 인슐린 요구량은 변화가 없었습니다 [102]. 그러나 SCFA 생산량이 더 크게 변화한 환자들은 조절 T 세포와 B 세포 수치가 증가하며 혈당 조절 수준이 향상되었습니다 [102].

T1DM에서의 면역 조절 기능과 독립적으로, SCFAs는 다양한 메커니즘을 통해 일반적인 에너지 대사를 조절합니다. 이는 뇌, 췌장, 지방세포, 근육, 간에 작용하는 대사 호르몬의 분비를 유발하는 GPR 활성화에 포함됩니다. GPR43은 장내 내분비 L 세포에서 고도로 발현됩니다 [103, 104]. SCFAs와 GPR43 작용제는 L 세포에서 장 호르몬인 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1)과 펩티드 YY(PYY)의 분비를 증가시킵니다 [105,106,107]. 이 점에서 SCFAs가 대사 증후군과 제2형 당뇨병(T2DM)을 억제하는 효과는 잘 확립되어 있습니다 [108, 109]. 이 호르몬들은 식욕과 위 배출을 감소시키지만 인슐린 생산, 나트륨 배설, 소변 생산을 증가시킵니다 [110]. 또한 SCFAs는 레プチ닌 분비와 인슐린 감수성을 증가시킵니다 [111, 112]. 이러한 유익한 기능 때문에 GLP-1 수용체 작용제는 당뇨병 환자의 치료에 사용됩니다 [113, 114]. SCFAs가 GLP-1 생산을 증가시키는 기능은 T2DM 환자에게 대사적 이점을 제공하지만, GLP-1은 신경 보호 및 항염증 기능도 가지고 있습니다 [115]. 이 항염증 기능은 T1DM 환자에게도 이점을 제공할 수 있습니다 [114]. 따라서 SCFAs는 면역학적 및 대사적 조절을 통해 T1DM과 T2DM을 모두 조절할 잠재력을 가지고 있습니다(그림 3).

Fig. 3

Shared and distinct effects of SCFAs on autoimmune diseases. While there are shared effects of SCFAs on most autoimmune diseases, the effects of SCFAs on the selected autoimmune diseases are heterogeneous. SCFA levels and microbiome diversity are decreased in most autoimmune diseases. Interestingly, SCFA levels are abnormally upregulated in a subset of lupus patients, indicating the presence of disease-specific dysbiosis and/or host metabolism in these subjects. SCFAs are known to activate B cells and induce AID expression‎ to boost class-switched antibody production. Therefore, certain functions of SCFAs have the potential to exacerbate lupus and other autoimmune diseases. Common functions of SCFAs in promoting regulatory lymphocytes, such as Tregs and Bregs, and tolerant antigen-presenting cells appear to operate in most autoimmune diseases. Moreover, microbiota and SCFAs have the potential to shape the antigen receptor repertoire in developing lymphocytes. These functions would prevent autoimmunity in general and decrease ongoing autoimmune responses. In addition, SCFAs have metabolic effects, such as the induction of gut hormone (GLP-1 and PYY) secretion to decrease food intake and inflammatory responses, which could benefit both Type I and II diabetes patients. In contrast, the adverse effect of SCFAs on autoantibody production in lupus and other diseases is a potentially important problem. Despite the progress, it remains still unclear whether SCFAs have significant regulatory effects in many other autoimmune diseases. This is due to either a lack of information or contradictory functions of SCFAs in promoting both the effector and regulatory arms of the immune system

SCFAs의 자가면역 질환에 대한 공통적 및 특이적 효과. 

SCFAs는 대부분의 자가면역 질환에 공통적인 효과를 나타내지만, 

선택된 자가면역 질환에 대한 SCFAs의 효과는 이질적입니다.

 대부분의 자가면역 질환에서 

SCFA 수치와 미생물군 다양성이 감소합니다. 

흥미롭게도, 

일부 루푸스 환자의 SCFA 수치는 비정상적으로 증가하며, 

이는 해당 환자에서 질환 특이적 미생물군 불균형과/또는 호스트 대사 이상이 존재함을 시사합니다. 

SCFAs는 

B 세포를 활성화하고 

AID 발현을 유도하여 클래스 스위치 항체 생산을 촉진하는 것으로 알려져 있습니다. 

따라서 

SCFAs의 특정 기능은 

루푸스 및 기타 자가면역 질환을 악화시킬 잠재력을 가지고 있습니다. 

SCFAs가 

조절성 림프구(예: Tregs 및 Bregs)와 용인성 항원 제시 세포의 증식을 촉진하는 공통된 기능은

 대부분의 자가면역 질환에서 작용하는 것으로 보입니다. 

또한 미생물군집과 SCFAs는 

발달 중인 림프구의 항원 수용체 레퍼토리를 형성하는 데 잠재적 역할을 합니다. 

이러한 기능은 

일반적인 자가면역 반응을 예방하고 진행 중인 자가면역 반응을 감소시킬 수 있습니다. 

추가로 

SCFAs는 

장 호르몬(GLP-1 및 PYY) 분비를 유도하여 식욕과 염증 반응을 감소시키는 대사 효과를 가지고 있어, 

제1형 및 제2형 당뇨병 환자에게 이점을 제공할 수 있습니다. 

반면, 

SCFAs가 

루푸스 및 기타 질환에서 자가항체 생산에 미치는 부정적 영향은 잠재적으로 중요한 문제입니다. 

진전에도 불구하고, 

SCFAs가 많은 다른 자가면역 질환에서 유의미한 조절 효과를 갖는지 여부는 여전히 불분명합니다. 

이는 SCFAs가 면역계의 효과기 및 조절 기전을 모두 촉진하는 모순된 기능 때문일 수 있습니다.

Potentially divergent effects of SCFAs on rheumatoid arthritis and lupus

RA involves chronic inflammation in the joints, leading to destruction of bone and cartilage [116]. RA manifests as symmetric invasive and extra-articular inflammation in multiple joints, and rheumatoid factor and anti-citrullinated protein antibodies are present in the serum of many RA patients. Immune cells and cytokines, such as tumor necrosis factor (TNF), interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6) and interleukin-18 (IL-18), mediate chronic inflammatory processes [117]. Chronic inflammation increases osteoclastic bone resorption but decreases osteoblastic bone formation for gradual bone and cartilage loss in the joints. Increased Th17 cell responses are frequently involved in RA. These responses lead to the activation of fibroblasts, which increase receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL) expression‎ and bone resorption [118].

Intestinal and oral dysbiosis in RA patients has been observed with overrepresented intestinal gram-positive bacteria and oral Porphyromonas gingivalis and Lactobacillus salivarius [119, 120]. It has been reported that levels of stool C3 and C4 were decreased in RA patients [85]. Similar changes in fecal C4 have been observed in animal models, and oral administration of C4 ameliorated experimental RA in mice. This effect may be mediated in part by the function of SCFAs in increasing IL-10-producing B cells. More specifically, the number of AhR+ Bregs and the expression‎ of IL-10 by AhR+ Bregs were increased by C4. C4 treatment in a mouse model of methylated albumin-induced arthritis decreased inflammation and increased the level of the tryptophan metabolite 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA). 5-HIAA triggers the activation of aryl-hydrocarbon receptor (AhR) in B cells, and this increases IL-10 expression‎ [85]. A diet rich in RS had a preventive effect on collagen-induced arthritis (CIA) [121]. RS increased SCFA levels and altered the gut microbial composition. This decreased the abundance of CIA-associated Lactobacillus and Lachnoclostridium genera but increased the abundance of the Lachnospiraceae_NK4A136_group and Bacteroidales_S24-7_group genera. Similarly, a high-DF diet increased IL-10 levels but decreased the production of inflammatory cytokines, alleviating disease severity. C3 administration in the drinking water increased Treg cells and IL-10 production [121]. Thus, SCFAs and prebiotics appear to selectively increase the activity of regulatory lymphocytes, such as Tregs and Bregs, over inflammatory effector cells, such as Th17 cells and autoantibody-producing B cells. These immune regulatory effects of prebiotics and SCFAs are consistent with their tolerance maintenance and preventive effects.

In line with the evidence from animal studies, high DF supplementation in RA patients for 4 weeks increased circulating Treg numbers and Th1/Th17 ratios and decreased markers of bone erosion [122]. In another study [123], a high-fiber dietary intervention resulted in a shift in the Firmicutes to Bacteroidetes ratio and increased levels of SCFAs. However, it decreased proarthritic cytokine concentrations. Thus, prebiotics that increase SCFAs are beneficial for RA patients. Prebiotics support the anti-inflammatory effects of SCFAs and increase beneficial microbes that produce other products that also suppress inflammatory responses.

We have witnessed significant levels of controversy regarding the roles of SCFAs in regulating the pathogenesis of lupus. Autoimmune antibodies are the major pathogenic factors for lupus [124]. Low DF intake deteriorated disease progression in lupus-prone NZB/WF1 mice [28]. DF insufficiency exacerbated immune dysregulation and autoantibody production. However, microbiota suppression by antibiotics or direct SCFA feeding did not affect lupus-like disease in this model. DF insufficiency increased fat mass, gut barrier leakage, and low-grade inflammation. A similar beneficial role of RS in suppressing lupus-like pathogenesis in Toll-like receptor 7 (TLR7)-dependent mouse models of systemic lupus erythematosus (SLE) has been reported [125]. Tissue infiltration of L. reuteri is associated with the pathogenesis of lupus in this model, and this effect was suppressed by SCFA feeding. This is in line with the effect of DF in preventing dysbiosis and associated inflammatory responses.

DF and SCFAs have strong positive effects on B cells, supporting their activation and differentiation into plasma B cells [42]. This function of SCFAs in promoting humoral immunity could be a potential problem in the pathogenesis of lupus because SCFAs can also increase autoantibody production. In this regard, the levels of C2, C3, and C4 were all increased in fecal samples from lupus patients [126]. A negative association between fecal SCFA levels and the Firmicutes to Bacteroidetes ratio was observed in healthy control individuals, but this was lost in lupus patients. Thus, microbial dysbiosis with increased SCFA production occurs in lupus patients. The positive effect of SCFAs in boosting antibody production is in line with the positive correlation between SCFAs and disease activity in lupus [42].

SCFAs may also regulate the emergence of autoimmune B cells by increasing central and peripheral tolerance mechanisms. Pathogenic autoantibodies in lupus patients are mostly class-switched and hypermutated. Activation-induced deaminase (AID) is required for antibody somatic hypermutation and class switch recombination in B cells, and its expression‎ is regulated by HDAC inhibition [42, 127, 128]. SCFAs are natural HDAC inhibitors and have the potential to regulate AID expression‎. Indeed, in normal mouse B cells that are activated by BCR activation or during infection by bacterial pathogens, SCFAs increase AID expression‎ potentially through direct epigenetic changes in the Aicda gene [42]. Interestingly, SCFAs also increase the expression‎ of several miRNAs that suppress AID expression‎ [129]. Moreover, estrogen, which increases autoimmune antibody production, appears to counteract the SCFA-mediated inhibition of AID expression‎ and CSR [129]. The administration of a high dose of C4 in drinking water modestly suppressed the autoantibody response in autoimmune MRL/Faslpr/lpr mice [129]. While more in-depth studies are needed, the available body of information suggests that autoantibody production may be bidirectionally regulated depending on SCFA levels, B-cell types and the context of immune responses.

단쇄지방산(SCFAs)이 류마티스 관절염과 루푸스에 미치는 잠재적으로 상반된 효과

류마티스 관절염(RA)은

관절에서의 만성 염증으로 인해

뼈와 연골의 파괴를 초래합니다 [116].

RA는

다발성 관절에서 대칭적이고 침습적인 관절 외 염증을 나타내며,

많은 RA 환자의 혈청에서 류마티스 인자 및 항시트룰린화 단백질 항체가 검출됩니다.

면역 세포와 사이토카인(예: 종양 괴사 인자(TNF),

인터루킨-1(IL-1),

인터루킨-6(IL-6),

인터루킨-18(IL-18))은

만성 염증 과정을 매개합니다 [117].

만성 염증은

골흡수 세포의 골흡수를 증가시키지만

골형성 세포의 골형성을 감소시켜 관절 내 골과 연골의 점진적인 손실을 초래합니다.

RA에서는 Th17 세포 반응의 증가가 자주 관찰됩니다.

이러한 반응은

섬유아세포의 활성화를 유발하며,

이는 핵인자 카파-B 리간드(RANKL) 발현과 골 흡수를 증가시킵니다 [118].

RA 환자의 장 및 구강 미생물 불균형은 장 내 그람양성 세균의 과다 증식과 구강 내 Porphyromonas gingivalis 및 Lactobacillus salivarius의 증가와 연관되어 있습니다 [119, 120]. RA 환자의 대변 C3 및 C4 수치가 감소했다는 보고가 있습니다 [85]. 동물 모델에서 대변 C4의 유사한 변화가 관찰되었으며, C4의 구강 투여는 실험적 RA를 완화시켰습니다. 이 효과는 부분적으로 SCFAs가 IL-10을 생성하는 B 세포의 기능을 증가시키는 데 의해 매개될 수 있습니다. 구체적으로, C4는 AhR+ Bregs의 수와 AhR+ Bregs의 IL-10 발현을 증가시켰습니다. 메틸화 알부민으로 유발된 관절염 마우스 모델에서 C4 치료는 염증을 감소시키고 트립토판 대사산물인 5-하이드록시인돌아세트산(5-HIAA)의 수준을 증가시켰습니다. 5-HIAA는 B 세포에서 아릴-하이드로카본 수용체(AhR)의 활성화를 유발하며, 이는 IL-10 발현을 증가시킵니다 [85]. RS가 풍부한 식단은 콜라겐 유발 관절염(CIA)에 예방 효과를 나타냈습니다 [121]. RS는 단쇄 지방산(SCFA) 수준을 증가시키고 장 미생물 구성을 변화시켰습니다. 이는 CIA와 관련된 Lactobacillus 및 Lachnoclostridium 속의 풍부도를 감소시켰지만, Lachnospiraceae_NK4A136_group 및 Bacteroidales_S24-7_group 속의 풍부도를 증가시켰습니다. 유사하게, 고DF 식단은 IL-10 수준을 증가시켰지만 염증성 사이토카인의 생산을 감소시켜 질병의 중증도를 완화시켰습니다. 음용수에 C3를 투여하면 Treg 세포와 IL-10 생산이 증가했습니다 [121]. 따라서 SCFAs와 프리바이오틱스는 염증성 효과 세포(예: Th17 세포 및 자가항체 생성 B 세포)보다 조절 림프구(예: Tregs 및 Bregs)의 활성을 선택적으로 증가시키는 것으로 보입니다. 프리바이오틱스와 SCFAs의 이러한 면역 조절 효과는 내성 유지 및 예방 효과와 일치합니다.

동물 연구 결과와 일치하게, RA 환자에게 4주간 고농도 DF 보충을 투여한 결과 순환 Treg 세포 수와 Th1/Th17 비율이 증가했으며 골 흡수 지표가 감소했습니다 [122]. 다른 연구 [123]에서는 고섬유질 식이 개입이 Firmicutes 대 Bacteroidetes 비율을 변화시키고 SCFA 수치를 증가시켰습니다. 그러나 관절염 유발 사이토킨 농도는 감소했습니다. 따라서 SCFAs를 증가시키는 프리바이오틱스는 RA 환자에게 유익합니다. 프리바이오틱스는 SCFAs의 항염증 효과를 지원하며, 염증 반응을 억제하는 다른 제품을 생산하는 유익한 미생물의 수를 증가시킵니다.

SCFAs가 루푸스의 병리 메커니즘 조절에 미치는 역할에 대해 상당한 수준의 논쟁이 존재합니다. 자가면역 항체는 루푸스의 주요 병인 요인입니다 [124]. DF 섭취량이 낮은 루푸스 발병 위험이 높은 NZB/WF1 마우스에서 질병 진행이 악화되었습니다 [28]. DF 결핍은 면역 조절 장애와 자가항체 생성을 악화시켰습니다. 그러나 항생제나 직접적인 SCFA 투여로 미생물군집을 억제해도 이 모델에서 루푸스 유사 질환에는 영향을 미치지 않았습니다. DF 결핍은 체지방량, 장 장벽 누출, 저등급 염증을 증가시켰습니다. Toll-like receptor 7 (TLR7) 의존성 전신성 루푸스 홍반 (SLE) 마우스 모델에서 RS의 루푸스 유사 병리 억제 효과에 대한 유사한 유익한 역할이 보고되었습니다 [125]. 이 모델에서 L. reuteri의 조직 침윤은 루푸스 병리와 연관되어 있으며, 이 효과는 SCFA 투여로 억제되었습니다. 이는 DF가 dysbiosis와 관련된 염증 반응을 예방하는 효과와 일치합니다.

DF와 SCFAs는 B 세포에 강한 긍정적 영향을 미쳐 그 활성화와 플라즈마 B 세포로의 분화를 지원합니다 [42]. SCFAs의 체액성 면역 촉진 기능은 SCFAs가 자가항체 생산을 증가시킬 수 있기 때문에 루푸스 병리에서 잠재적 문제점이 될 수 있습니다. 이 점에서 루푸스 환자의 분변 샘플에서 C2, C3, C4 수치가 모두 증가했습니다 [126]. 건강한 대조군에서 분변 SCFA 수준과 Firmicutes 대 Bacteroidetes 비율 사이에 음의 상관관계가 관찰되었지만, 루푸스 환자에서는 이 상관관계가 사라졌습니다. 따라서 루푸스 환자에서는 SCFA 생산 증가와 관련된 미생물 불균형이 발생합니다. SCFAs가 항체 생산을 촉진하는 긍정적 효과는 루푸스에서 SCFAs와 질병 활동성 사이의 양의 상관관계와 일치합니다 [42].

SCFAs는 중앙 및 주변 내성 메커니즘을 증가시켜 자가면역 B 세포의 출현을 조절할 수 있습니다. 루푸스 환자의 병리적 자가항체는 대부분 클래스 스위칭과 과도한 돌연변이를 보입니다. 항체 체내 돌연변이와 클래스 스위치 재조합에 필요한 활성화 유도 데아미나제(AID)의 발현은 HDAC 억제에 의해 조절됩니다 [42, 127, 128]. SCFAs는 자연적인 HDAC 억제제로, AID 발현을 조절할 잠재력을 가지고 있습니다. 실제로, BCR 활성화나 세균성 병원체 감염 시 활성화된 정상 마우스 B 세포에서 SCFAs는 Aicda 유전자의 직접적인 에피게노믹 변화 통해 AID 발현을 증가시킬 수 있습니다 [42]. 흥미롭게도, SCFAs는 AID 발현을 억제하는 여러 miRNA의 발현도 증가시킵니다 [129]. 또한, 자가면역 항체 생산을 증가시키는 에스트로겐은 SCFA에 의한 AID 발현 및 CSR 억제를 역전시키는 것으로 나타났습니다 [129]. 음용수에 고농도의 C4를 투여한 결과, 자가면역성 MRL/Faslpr/lpr 마우스에서 자가항체 반응이 약간 억제되었습니다 [129]. 더 깊은 연구가 필요하지만, 현재까지의 정보는 SCFA 수준, B 세포 유형 및 면역 반응의 맥락에 따라 자가항체 생산이 양방향으로 조절될 수 있음을 시사합니다.

Regulation of MS by microbes and SCFAs

MS pathogenesis involves the demyelination of the central nervous system (CNS), which is caused by chronic immune activation as well as nonimmune mechanisms [130]. There are several types of MS depending on the mode of clinical activity and pathogenesis, including clinically isolated syndrome (CIS), primary progressive MS (PPMS), relapsing-remitting MS (RRMS), and secondary progressive MS (SPMS) [131]. The immune responses mediated by T cells, myeloid cells, and B cells are implicated in MS pathogenesis. Autoimmune T cells target CNS myelin antigens for demyelination. Autoimmune T cells can be activated by viral infection and environmental factors in individuals with certain MHC alleles, such as the human leukocyte antigen (HLA) DRB1*1501 [130]. B cells can bidirectionally regulate MS by presenting autoantigens and producing IL-10 and other immunosuppressive molecules [132]. Microbial dysbiosis occurs in human MS and rodent experimental encephalomyelitis (EAE) models [133, 134]. The abundances of certain microbial species, such as segmented filamentous bacteria (SFB), P. heparinolytica, and S. aureus, are increased in the gut of hosts with CNS inflammation [135,136,137,138,139]. These microbes increase Th17 activity, which mediates inflammatory responses in the CNS [140, 141]. In contrast, other microbes, such as Clostridium tyrobutyricum, which produce SCFAs and other beneficial microbial products, such as polysaccharide A and poly-γ-glutamic acid, are associated with decreased CNS inflammation [142].

The levels of SCFAs in the blood and feces are generally decreased in MS patients [143,144,145,146,147]. MS patients have reduced levels of all major SCFAs (C2, C3, and C4) in the blood [145]. SCFAs increase the number of regulatory T cells and decrease clinical activities in MS patients. C3 ameliorates disease severity in MS patients [148]. However, it has also been reported that C2 was increased in MS patients with severe disability [149, 150]. A caveat is that C2 can be produced by host cells, and the increase may be due to altered host metabolism rather than increased production by gut microbiota [151].

The suppressive effect of SCFAs on experimental CNS inflammation has been observed [152, 153]. This protective effect may be due, in part, to the strengthening effect of SCFAs on the blood brain barrier (BBB) [154,155,156]. SCFAs also promote microglial cell and oligodendrocyte maturation in a GPR43-dependent manner [155, 156]. Valerate (C5) is another SCFA produced from branched chain amino acids and can increase Tregs and Bregs in a manner potentially dependent on HDAC inhibition [157]. While SCFAs have protective effects, the effect of their precursor, soluble DF, is not entirely clear [158,159,160]. Soluble DFs, such as pectin and inulin, failed to significantly protect mice from EAE [145]. Highly artificial zero-fiber diets that contained no DF at all, whether soluble or insoluble, exacerbated CNS inflammation compared with a cellulose-containing diet [134, 153]. This finding suggests that most forms of DF, even insoluble cellulose, appear to be beneficial. The beneficial effect of cellulose is likely to be mediated by increased microbial diversity in the gut rather than changes in SCFA production [160]. Surprisingly, the EAE responses of GPR43- or GPR41-deficient mice were lower than those of WT control mice, suggesting that the SCFA effect mediated by their cell surface receptors can even be inflammatory [145]. In human MS patients, elevated levels of DF consumption increased the numbers of Tregs and tolerogenic monocytes in the blood. Coincidentally, the abundance of the Lachnospiraceae phylum also increased. However, a high-DF diet failed to change clinical activity in MS patients [161].

Overall, it is controversial whether SCFAs are effective microbial metabolites that suppress MS pathogenesis. This is not due to the lack of regulatory effects of SCFAs on the CNS immune system. Rather, SCFAs can promote both regulatory and effector responses, and therefore, various outcomes would occur depending on host conditions. What appears clear is that microbial dysbiosis and decreased SCFA production generally occur in MS patients and have the potential to exacerbate ongoing CNS inflammation (Fig. 3).

미생물과 단쇄지방산(SCFAs)에 의한 다발성 경화증(MS)의 조절

다발성 경화증(MS)의 병리학적 과정은

중추 신경계(CNS)의 탈수초화로 특징지어지며,

이는 만성 면역 활성화 및 비면역 메커니즘에 의해 유발됩니다 [130].

MS는 임상적 활동 방식과 병인에 따라 임상적으로 고립된 증후군(CIS),

원발성 진행성 MS(PPMS),

재발-완화형 MS(RRMS),

이차성 진행성 MS(SPMS) 등으로 분류됩니다[131].

T 세포, 골수성 세포, B 세포에 의해 매개되는 면역 반응이 MS 병인에 관여합니다.

자가면역 T 세포는 CNS의 미엘린 항원을 표적으로 삼아 탈수초화를 유발합니다.

자가면역 T 세포는 특정 MHC 알레르(예: 인간 백혈구 항원(HLA) DRB1*1501)를 가진 개인에서 바이러스 감염 및 환경 요인에 의해 활성화될 수 있습니다 [130]. B 세포는 자가항원을 제시하고 IL-10 및 기타 면역억제 분자를 생성함으로써 MS를 양방향으로 조절할 수 있습니다 [132].

미생물 불균형은 인

간 MS 및 쥐 실험적 뇌척수염(EAE) 모델에서 관찰됩니다 [133, 134].

중추신경계 염증이 있는 호스트의 장내에서 세분화된

필라멘트 박테리아(SFB), P. heparinolytica, S. aureus와 같은 특정 미생물 종의 풍부도가 증가합니다 [135,136,137,138,139].

이 미생물은 CNS에서 염증 반응을 매개하는 Th17 활성을 증가시킵니다 [140, 141]. 반면, SCFAs와 폴리사카라이드 A, 폴리-γ-글루탐산과 같은 유익한 미생물 제품을 생산하는 Clostridium tyrobutyricum과 같은 다른 미생물은 CNS 염증 감소와 연관되어 있습니다 [142].

혈액과 분변에서의 SCFA 수준은 MS 환자에서 일반적으로 감소합니다 [143,144,145,146,147]. MS 환자는 혈액에서 주요 SCFA(C2, C3, C4)의 수준이 감소합니다 [145]. SCFA는 MS 환자의 조절 T 세포 수를 증가시키고 임상 활동을 감소시킵니다. C3는 MS 환자의 질병 중증도를 완화합니다 [148]. 그러나 심각한 장애를 가진 MS 환자에서 C2 수치가 증가했다는 보고도 있습니다 [149, 150]. 주의할 점은 C2가 호스트 세포에서 생성될 수 있으며, 증가가 장 미생물군에 의한 생산 증가가 아닌 호스트 대사 변화 때문일 수 있다는 점입니다 [151].

SCFAs의 실험적 중추신경계(CNS) 염증 억제 효과는 관찰되었습니다 [152, 153]. 이 보호 효과는 부분적으로 SCFAs가 혈액-뇌 장벽(BBB)을 강화하는 효과 때문일 수 있습니다 [154,155,156]. SCFAs는 GPR43에 의존적으로 미세아교세포와 올리고덴드로사이트의 성숙을 촉진합니다 [155, 156]. 발레레이트(C5)는 분지 사슬 아미노산에서 생성되는 또 다른 SCFA로, HDAC 억제에 의존적으로 Tregs와 Bregs를 증가시킬 수 있습니다 [157]. SCFAs는 보호 효과를 나타내지만, 그 전구체인 수용성 DF의 효과는 완전히 명확하지 않습니다 [158,159,160]. 펙틴과 인울린과 같은 용해성 DF는 EAE로부터 마우스를 유의미하게 보호하지 못했습니다 [145]. 용해성 또는 불용성 DF를 전혀 포함하지 않은 고도로 인공적인 무섬유 식단은 셀룰로오스를 포함한 식단에 비해 중추신경계 염증을 악화시켰습니다 [134, 153]. 이 결과는 대부분의 DF 형태, 심지어 불용성 셀룰로오스조차도 유익할 수 있음을 시사합니다. 셀룰로스의 유익한 효과는 SCFA 생산 변화보다는 장내 미생물 다양성 증가를 통해 매개될 가능성이 높습니다 [160]. 놀랍게도, GPR43 또는 GPR41 결핍 마우스의 EAE 반응은 WT 대조군 마우스보다 낮았으며, 이는 그들의 세포 표면 수용체를 통해 매개되는 SCFA 효과가 염증성일 수 있음을 시사합니다 [145]. 인간 다발성 경화증(MS) 환자에서 DF 섭취량이 증가하면 혈중 Treg 세포와 용인성 단핵구 수가 증가했습니다. 우연히도 Lachnospiraceae 문도 증가했습니다. 그러나 고DF 식단은 MS 환자의 임상적 활성을 변화시키지 못했습니다 [161].

전체적으로 SCFAs가 MS 병리 과정을 억제하는 효과적인 미생물 대사산물인지 여부는 논란의 여지가 있습니다. 이는 SCFAs가 CNS 면역 체계에 대한 조절 효과가 부족하기 때문이 아닙니다. 오히려 SCFAs는 조절 반응과 효과 반응을 모두 촉진할 수 있으며, 따라서 호스트 조건에 따라 다양한 결과가 발생할 수 있습니다. 명확한 점은 MS 환자에서 미생물 불균형과 SCFA 생산 감소가 일반적으로 발생하며, 이는 진행 중인 CNS 염증을 악화시킬 잠재력을 가지고 있다는 것입니다(그림 3).

Impact on other diseases and closing remarks

The effects of microbially produced SCFAs on immune tolerance and major autoimmune diseases have been discussed in this review. Dysbiosis and inadequate SCFA production have the potential to compromise central and peripheral immune tolerance. The combined information from the four major autoimmune diseases suggests the presence of inflammation-associated dysbiosis and disease-induced lifestyle changes in autoimmune diseases, including inadequate levels of prebiotic consumption. These changes can alter microbial metabolite production, leading to decreased production of SCFAs. However, SCFA production, particularly that of C2, can be upregulated in autoimmune diseases. Consumption of prebiotics at sufficient levels appears beneficial in preventing certain autoimmune diseases. This is mediated by the increased diversity of gut microbes and their metabolites, including SCFAs. SCFAs have profound and complex regulatory effects on diverse types of immune cells. For example, SCFAs can affect host cells via cell surface GPRs, which are differentially expressed by myeloid cells and ILCs. These GPRs are also expressed by metabolically important adipocytes and enterocytes. SCFAs function as natural HDAC inhibitors and promote gene expression‎ in most cell types, leading to balanced activities of immune cells as well as increased tissue integrity. Furthermore, SCFAs serve as nutrients that generate acetyl-CoA and cellular energy. These functions are indeed important to strengthening barrier tissue integrity and preventing autoimmune diseases. It is expected that the functions of SCFAs may vary, depending on the organs that are affected and the type and stage of autoimmune diseases. Because SCFAs support the functions of innate and adaptive immune effector cells, it is likely that certain effects of SCFAs can also exacerbate autoimmune responses during active immune responses [153, 162]. Moreover, late-stage autoimmune diseases are irreversible due to permanent cell loss in affected tissues. While ongoing inflammatory responses may be regulated by SCFA-based approaches, it is unlikely that these approaches can restore lost tissue functions in certain autoimmune diseases, such as T1DM.

Despite the progress thus far in this field, more in-depth studies on the impact of dysbiosis, DFs, and SCFAs on immune tolerance and autoimmune diseases are required. We still do not have enough information regarding the regulatory functions of SCFAs in cells in diverse organs that are targets of autoimmune responses. The study of other autoimmune diseases, including celiac disease for example, is in its infancy. Altered metabolic activity of the intestinal microbial flora in children with celiac disease has been observed [163]. However, there have been mixed reports on SCFA levels in patients with celiac disease. Overall, it is debated whether SCFA levels are significantly altered in celiac disease. Because SCFA levels are altered in many autoimmune diseases and SCFAs can often be anti-inflammatory, the SCFA system composed of SCFAs, their receptors, prebiotics, and SCFA-producing microbes may be targeted to alter the pathogenic course of certain autoimmune diseases. A major caveat is the multifaceted functions of the SCFA system in regulating immune cells and tissue cells, which could make such therapies ineffective and may potentially exacerbate diseases. In this regard, prevention of autoimmune diseases by maintaining optimal microbial diversity and SCFA production by healthy lifestyle choices (e.g., diet, exercise, and sleep cycle) would be more effective.

다른 질환에 미치는 영향 및 결론

이 리뷰에서는

미생물에서 생성된 단쇄지방산(SCFAs)이

면역 관용과 주요 자가면역 질환에 미치는 영향이 논의되었습니다.

미생물군집 불균형(dysbiosis)과 SCFA 생산 부족은

중추 및 말초 면역 관용을 손상시킬 수 있습니다.

네 가지 주요 자가면역 질환에서 얻어진 정보는

자가면역 질환에서 염증 관련 미생물군집 불균형과 질환으로 인한

생활 방식 변화,

특히 프리바이오틱스 섭취 부족이 존재함을 시사합니다.

이러한 변화는

미생물 대사산물 생산을 변화시켜

SCFA 생산이 감소할 수 있습니다.

그러나 SCFA 생산,

특히 C2는 자가면역 질환에서 증가할 수 있습니다.

충분한 수준의 프리바이오틱스 섭취는 특

정 자가면역 질환 예방에 유익할 수 있습니다.

이는 장 미생물의 다양성과 그 대사산물,

특히 SCFA의 증가를 통해 매개됩니다.

SCFA는 다양한 유형의 면역 세포에 대해 심오하고 복잡한 조절 효과를 가집니다.

예를 들어,

SCFAs는 골수계 세포와 ILC(내인성 림프구)에서 차등적으로 발현되는

세포 표면 GPR(글리코리신 수용체)을 통해

호스트 세포에 영향을 미칩니다.

이러한 GPR은

대사적으로 중요한 지방세포와 장 상피세포에서도 발현됩니다.

SCFAs는

자연적인 HDAC(히스틴 데아세틸레이터) 억제제로 작용하여

대부분의 세포 유형에서 유전자 발현을 촉진하며,

이는 면역 세포의 균형 잡힌 활동과 조직의 무결성 강화로 이어집니다.

또한 SCFAs는 아세틸-CoA와 세포 에너지를 생성하는 영양소로 기능합니다.

이러한 기능은 장벽 조직의 무결성을 강화하고 자가면역 질환을 예방하는 데 중요합니다.

SCFAs의 기능은

영향을 받는 장기, 자가면역 질환의 유형 및 단계에 따라 달라질 수 있습니다.

SCFAs가 선천적 및 적응성 면역 효과 세포의 기능을 지원하기 때문에,

특정 SCFAs 효과는 활성 면역 반응 중 자가면역 반응을 악화시킬 수 있습니다 [153, 162].

또한,

후기 단계의 자가면역 질환은 영향을 받은 조직에서

영구적인 세포 손실로 인해 불가역적입니다.

진행 중인 염증 반응은 SCFA 기반 접근법으로 조절될 수 있지만,

T1DM과 같은 특정 자가면역 질환에서 손실된 조직 기능을 복원하는 것은 어려울 것입니다.

이 분야에서의 현재 진전에도 불구하고,

장내 미생물 불균형, DFs, 및 SCFAs가 면역 관용과 자가면역 질환에 미치는 영향에 대한

더 깊은 연구가 필요합니다.

우리는 아직 자가 면역 반응의 표적이 되는

다양한 기관의 세포에서 SCFA의 조절 기능에 대해 충분한 정보를 가지고 있지 않습니다.

셀리악병을 비롯한 다른 자가 면역 질환에 대한 연구는

아직 초기 단계입니다.

셀리악병을 앓는 어린이에서

장내 미생물총의 대사 활동이 변화하는 것이 관찰되었습니다 [163].

그러나 셀리악병 환자의 SCFA 수치에 대해서는 다양한 보고가 있습니다.

전반적으로, 셀리악병에서 SCFA 수치가 크게 변화하는지 여부는 논란의 여지가 있습니다. SCFA 수치는 많은 자가면역질환에서 변화하고 SCFA는 종종 항염증 작용을 하기 때문에, SCFA, 그 수용체, 프리바이오틱스 및 SCFA를 생성하는 미생물로 구성된 SCFA 시스템이 특정 자가면역질환의 병인을 변화시키는 표적이 될 수 있습니다. 주요 한계점은 SCFA 시스템이 면역 세포와 조직 세포를 조절하는 다면적인 기능으로 인해 이러한 치료법이 효과적이지 않을 수 있으며, 오히려 질환을 악화시킬 수 있다는 점입니다. 이 점에서 건강한 생활 방식(예: 식이, 운동, 수면 주기)을 통해 최적의 미생물 다양성과 SCFA 생성을 유지함으로써 자가면역 질환을 예방하는 것이 더 효과적일 수 있습니다.

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