간경변증 진료 가이드라인(정맥류 간성뇌증 및 관련 합병증.). 2019

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개정 취지

간경변증의 합병증을 동반한 비대상성 간경변증 환자들은 매우 예후가 불량하여 세심한 관리가 필요하다. 위·식도정맥류는 간경변증 환자의 흔한 합병증으로, 최근 정맥류 출혈에 대한 진단 및 치료법의 발전으로 정맥류 출혈 환자의 예후가 호전되기는 하였으나, 아직도 12-22%의 사망률을 보인다. 간성뇌증은 전체 간경변증 환자의 10-14%, 비대상성 간경변증 환자의 16-21%에서 발생한다고 알려져 있으며, 우리나라 응급실 내원 간경변증 환자의 20% 이상이 간성뇌증을 동반하고 있다. 이와 같이 간경변증은 우리나라의 대표적인 중증 간질환으로 진단, 치료 그리고 예방에 관한 국내 의료 환경에 맞는 차별화된 한국형 진료 가이드라인이 필요한 실정이다. 대한간학회에서는 2005년 간경변증 합병증 치료 가이드라인을 제정하여 간경변증의 주요 합병증인 복수, 간신증후군, 정맥류, 간성뇌증의 치료 가이드라인을 제시하였다. 2011년에는 간경변증 진료 가이드라인을 개정 하여 간경변증의 진단, 간경변증의 항섬유화 치료, 정맥류 출혈, 간경변성 복수, 간성뇌증을 통합한 진료 가이드라인을 제시하였다. 또한 2017년 간경변증의 주 요 합병증들 중 복수 및 관련 합병증에 대하여 개정 진료 가이드라인을 제시하였다. 2011년 개정 가이드라인이 발표된지 7년이 지난 현재 대한간학회에서는 복수 및 관련 합병증에 이어서 위식도정맥류, 간성뇌증에 관하여 진료 가이드라인을 개정하였다. 현재까지 전세계적으로 위·식도정맥류 출혈과 간성뇌증의 예방 및 치료에 대한 많은 연구가 있었으며 이를 토대로 만들어진 여러 가이드라인들이 있으나 대부분이 외국 자료를 근거로 하여 우리나라의 실정에 그대로 적용하기 어려운 경우가 있다. 이에 위·식도정맥류와 간성뇌증 진료 가이드라인을 개정하면서 폭넓은 문헌고찰을 통해 최신의 연구 결과와 개정위원회에서의 충분한 토의를 통해 가능한 국내 실정에 맞게 권고사항을 결정하였다. 이 가이드라인은 위 식도정맥류, 간성뇌증을 가진 환자 진료에 실제적 참고가 되도록 전문가들의 의견을 모은 것이며 절대적인 표준진료지침은 아니다. 각 환자의 진료에서 최선의 선택은 경우에 따라 차이가 있으며 진료를 담당하는 의사의 판단이 중요하다. 향후 새로운 연구 결과들에 기반한 의학적 근거들이 축적되면 이 가이드라인은 변경될 수 있으며, 추후 지속적인 보완 및 수정이 필요할 것이다. 이 가이드라인은 허락 없이 수정, 변형, 무단전제 될 수 없다.

위·식도정맥류는 간경변증 환자의 흔한 합병증으로, 정맥류 확인을 위해 내시경 검사를 시행한 간경변증 환자의 52% 정도에서 관찰되며,1 Child-Pugh A등급 환자에 비하여 Child-Pugh B/C등급 환자에서 더 흔하게 동반된다(35-43% vs. 48-72%). 간경변증에서 흔히 동반되는 문맥압항진증이 위·식도정맥류 발생의 주된 인자로 알려져 있다. 간경변증에서 간내 혈관저항이 증가하고 문맥압항진증이 발생하게 되며 이는 과역동적 순환(hyperdynamic circulation)에 의하여 더욱 악화된다. 문맥압항진증이 점차 진행하여 어느 정도의 한계를 지나게 되면 전신순환계와 문맥순환계가 만나는 부분에 우회혈관들(collateral vessels)이 발생하는데 위·식도정맥류는 바로 이러한 우회혈관의 대표적인 예라고 할 수 있다. 정맥류는 문맥압항진증의 진행과 함께 점차 진행하며 결국에는 파열되어 심한 출혈을 유발하여 이들 환자의 주된 사망원인이 되고 있어 이에 대한 적절한 관리가 필요하다.

정맥류가 없는 간경변증 환자에서 1년에 5-9%, 2년에 14-17%의 빈도로 정맥류가 발생하며,문맥압이 높을수록 정맥류 발생 위험도가 증가한다. 작은 식도 정맥류는 1년에 12%, 2년에 25% 정도의 빈도로 큰 정맥류로 진행하며, 알코올에 의한 간경변증, 비대상성 간경변증 및 비장비대가 식도정맥류 진행의 위험인자로 알려져 있다. 정맥류가 동반된 간경변증 환자의 약 12%에서 1년 내 정맥류 출혈이 발생하며, 출혈의 주된 위험인자로는 큰 정맥류(작은 정맥류는 5%, 큰 정맥류 는 15%에서 출혈), 정맥류에 적색징후 동반 및 비대상성 간경변증이 있는 경우이다. 최근 정맥류 출혈에 대한 진단 및 치료법의 발전으로 정맥류 출혈 환자의 예후가 호전되기는 하였으나 아직도 12-22%의 사망률을 보인다. 또한, 정맥류 출혈에서 생존하였다고 하더라도 적절한 예방적 치료를 받지 않으면 1년내 60%에서 재출혈을 하게 되므로 재출혈 예방을 위한 적극적인 노력이 필요하다.

위·식도정맥류 감시

1. 위·식도정맥류 감시의 대상

위·식도정맥류의 높은 유병률과 정맥류 출혈 발생 시의 불량한 예후를 고려할 때 간경변증 환자에서 위·식도정맥류에 대한 감시는 매우 중요하다. 따라서 간경 변증으로 처음 진단될 때 위·식도정맥류의 존재 여부를 확인하고 출혈의 위험도를 평가하기 위하여 내시경 검사를 시행해야 하며 출혈 위험도가 높은 정맥류가 확인되면 출혈 예방을 위한 치료를 해야 한다.

복수나 위·식도정맥류 출혈 등을 동반한 비대상성 간경변증 환자에서는 임상적으로 간경변증을 진단하는데 큰 어려움이 없으나 특별한 임상적 증상이나 징후가 나타나지 않는 환자에서는 간경변증 진단을 위하여 간생검이 필요하다. 그러나 간생검은 침습적인 검사로 심각한 합병증을 유발할 수 있고, 전체 간 중 아주 적은 부위만을 관찰하기 때문에 표본오차(sampling error)가 발생할 가능성이 있으며, 검사자 내 및 검사자 간 판독에 차이를 보이는 경우가 많아 그 정확성에 의심이 제기되고 있다. 간경변증으로 진단되었더라도 원인 간질환에 대한 치료를 하면 간경변증이 없어지기도 하고, 간경변증 이전의 심한 섬유화 단계(F3)에서도 문맥압항진증이 동반될 수 있으며, 많은 진료지침에서 간경변증 이전 단계에서도 간세포암종 발생에 대한 선별검사를 권장하고 있다. 따라서 최근 F3 단계와 대상성 간경변증을 구분하지 않고 compensated advanced chronic liver disease (cACLD)로 분류하자는 의견이 제기되었다. 이는 비교적 자유롭게 시행할 수 있는 검사인 비침습적 검사를 더 많은 수의 환자를 대상으로 시행하여 임상적으로 현저한 문맥압항진증(clinically significant portal hypertension)을 가지고 있거나 발생할 가능성이 높은 환자군을 선별하여 만성 간질환에 대한 전문적인 검사 및 치료를 받을 수 있는 기회를 증대시키기 위 한 시도로 생각된다. 비침습적 검사인 간섬유화스캔(transient elastography, TE)을 이용하여 측정한 간경직도(liver stiffness, LS)가 10 kPa 미만인 경우에는 cACLD가 있을 가능성이 거의 없고, LS가 10-15 kPa이면 cACLD가 있을 가능성이 있으나 확진을 위한 추가 검사가 필요하며, 15 kPa를 초과하는 경우에는 cACLD가 동반되어 있을 가능성이 매우 높다.

한편, 모든 cACLD 환자에서 내시경적 정맥류 선별검사를 시행한다면 필요하 지 않은 검사의 증가로 인한 의료비의 상승 등의 문제를 일으킬 수 있다. 이와 같 은 문제를 개선하기 위하여 비침습적 검사를 이용하여 식도정맥류, 특히 출혈 고 위험군의 식도정맥류를 가진 환자를 선별하여 불필요한 내시경 선별검사를 줄이 고자 하는 여러 시도들이 있었다. 최근 Baveno VI criteria에서는 cACLD 환자 들(복수나 간성뇌증 등 비대상성 간경변증의 소견이 없으며 LS ≥10 kPa인 경우) 중 LS <20 kPa이면서 혈소판 수 >150×109 /L인 경우에는 치료를 요하는 정맥류 (varices needing treatment)가 동반되어 있을 가능성이 매우 낮으므로 내시경 적 선별검사가 필요하지 않으며, 그렇지 않은 경우에만 내시경적 선별검사를 시행할 것을 권장하였다. Augustin 등은 LS <25 kPa 이면서 혈소판 수 >110× 109 /L인 경우에는 내시경적 선별검사가 필요하지 않다는 새로운 기준을 제시하였다(expanded Baveno VI criteria). 그러나 비침습적 검사를 통한 출혈 고위 험군의 식도정맥류를 가진 환자 선별에 대한 신뢰도가 아직 그리 높지 않다는 점과 다른 서구권 국가들에 비하여 내시경 검사에 대한 용이한 접근성을 고려할 때 비침습적 검사를 통한 선별검사는 우리나라에서는 유용성이 높지 않다.

2. 위·식도정맥류 감시 방법

정맥류가 없는 간경변증 환자에서 1년에 5-9%, 2년에 14-17%의 빈도로 정맥 류가 발생하며, 작은 식도정맥류를 가진 간경변증 환자에서 1년에 12%, 2년에 25% 정도의 빈도로 큰 정맥류로 진행한다. 따라서 정맥류를 감시하기 위한 내시경 검사는 정맥류가 없는 환자에서보다는 작은 정맥류를 가진 환자에서 좀 더 자주 시행하는 것이 좋다. 또한 원인 간질환의 종류(알코올성 간경변증) 및 간기능 정도(비대상성 간경변증)가 식도정맥류 진행의 위험인자이므로 검사 간격을 정하는데 함께 고려되어야 한다. 그러므로 대상성 간경변증 환자는 2-3년 간격으로, 비대상성 간경변증 환자에서는 1-2년 간격으로 내시경 검사를 시행하여 정맥 류의 발생 및 진행 여부를 확인하는 것이 좋다.

내시경 검사에 의한 식도정맥류는 크기에 따라 직경 5 mm를 기준으로 작은 정맥류와 큰 정맥류로 분류하거나, 모양에 따라 F1(직선으로 확장된 정맥류), F2(염주상 정맥류)와 F3(결절형 정맥류)로 분류하기도 한다. 그러나 F2와 F3의 분류는 상당히 주관적이며, F2 이상에서는 예방적 치료가 권장되므로 일반적으로 F1을 작은 정맥류로, F2 또는 F3는 큰 정맥류로 분류한다.

권 고 사 항

1. 간경변증으로 진단된 환자에서 정맥류 존재 여부를 확인하고 출혈의 위험도를 평가하기 위해 내시경 검사를 시행할 것을 권장한다. (A1)

2. 내시경 검사에서 식도정맥류는 작은 정맥류(F1)와 큰 정맥류(F2 또는 F3)로 분류하며 적색징후 유무를 파악한다. (B1)

3. 식도정맥류의 발생과 진행 정도를 확인하기 위해, 대상성 간경변증 환자에서는 2-3년 간격으로, 비대상성 간경변증 환자에서는 1-2년 간격으로 내시경 검사를 시행할 것을 권장한다. 단, 내시경 검사의 간격은 간질환의 원인과 진행 정도에 따라 조정할 수 있다. (B1)

식도정맥류 발생 및 진행 예방

간경변증의 원인 간질환에 대한 적극적인 치료로 간섬유화를 개선시킬 수 있으므로 이를 통해 문맥압항진증을 호전시키고 합병증의 발생을 예방할 수 있을 것으로 기대된다. 만성 B형간염에 의한 간경변증 환자에서 5년간 tenofovir disoproxil fumarate를 사용한 후 간생검을 시행하였을 때 74%에서 간경변증이 소실되었으며, 메타분석에서는 pegylated interferon±ribavirin으로 치료받은 만성 C형간염 환자에서 간의 조직학적 호전이 관찰되었다. 비알코올성 지방간질환 환자를 대상으로 한 연구에서는 체중감량 정도와 조직학적 호전 정도가 비례하였다. 실제로 C형간염에 의한 간경변증 환자에서 pegylated interferon+ribavirin 치료에 지속적 바이러스 반응을 보인 환자에서 그렇지 않은 환자에 비하여 식도정맥류 발생 빈도가 낮았으며 최근 C형간염에 의한 간 경변증 환자에서 경구용 항바이러스제에 지속적 바이러스 반응을 보인 경우 치료 후 문맥압의 현저한 감소를 보였다.

정맥류의 발생은 문맥압 상승의 직접적인 결과이므로 비선택적 베타차단제를 이용한 문맥압 감소가 정맥류의 발생을 예방할 수 있을 것으로 기대되었으나 213명 의 위·식도정맥류가 없는 간경변증 및 문맥압항진증 환자에서 비선택적 베타차단제인 timolol 또는 위약을 평균 54.9개월 투여하였을 때 정맥류 발생 또는 정맥류 출혈은 두 군 간에 차이가 없었던 반면(39% vs. 40%, P=0.89), timolol 투여 군에서 심각한 부작용의 발생 빈도가 더 높았다(18% vs. 6%, P=0.006). 그러므로 식도정맥류 발생의 예방을 위한 비선택적 베타차단제의 사용은 권장되지 않 는다.

비선택적 베타차단제가 작은 식도정맥류에서 큰 식도정맥류로의 진행을 막거나 지연시킬 수 있는지 확인하기 위한 여러 연구에서는 일치하지 않는 결과를 보였다. 한 연구에서는 nadolol을 투여하였을 때 큰 식도정맥류로의 진행이 위약 투여군에 비하여 현저히 감소하였으나(2년에 7% vs. 31%, 5년에 20% vs. 51%; P<0.001), 다른 연구에서는 propranolol 투여군에서 위약군에 비하여 문맥압이 더 많이 감소되기는 하였으나 큰 정맥류로의 진행은 두 군 간에 차이가 없었다 (23% vs. 19%, P=0.786).41 최근의 메타분석에서도 비선택적 베타차단제는 작은 식도정맥류의 큰 식도정맥류로의 진행을 예방하는데 효과적이지 않았다.

최근 한 연구에서는 carvedilol 투여군에서 위약군에 비하여 큰 식도정맥류로의 진행이 현저히 감소하여(2년에 20.6% vs. 38.6%, P=0.04), carvedilol이 작은 식도정맥류 환자에서 큰 식도정맥류로의 진행을 안전하고 효과적으로 예방할 수 있다고 주장하였다. Carvedilol의 이와 같은 예방효과는 후속 연구들을 통한 추가적인 검증이 필요하겠으나 carvedilol은 베타수용체 차단을 통한 내장동맥의 수축뿐 아니라 알파-1 수용체 차단을 통한 간내혈관 확장을 유발하여 효과를 보이므로 carvedilol이 간경변증 초기의 문맥압 상승의 주된 기전인 간내 혈관수축에 작용함으로써 초기의 간경변증 환자에서 효과를 보인다.

권 고 사 항

1. 식도정맥류의 발생의 예방을 위해 간경변증의 원인 간질환에 대한 적극적인 치료를 권장 한다. (A1)

2. 식도정맥류가 없는 환자에서 식도정맥류 발생 예방을 위한 비선택적 베타차단제 (propranolol 또는 nadolol) 사용은 권장되지 않는다. (A1)

3. 출혈 위험이 높지 않은 작은 식도정맥류의 진행 예방을 위해 비선택적 베타차단제 (propranolol 또는 nadolol) 또는 carvedilol의 사용을 고려할 수 있다. 

식도정맥류 초출혈 예방

간경변증 환자에서 식도정맥류가 있는 경우 정맥류 출혈은 연간 5-15% 발생 하는 것으로 알려져 있다. 정맥류 출혈의 고위험군은 식도정맥류가 큰 경우(F2, F3), 비대상성 간경변증인 경우, 내시경에서 정맥류에 적색징후가 있는 경우이다. 출혈의 고위험군 환자에서는 식도정맥류 초출혈 예방이 필요하다.

1. 작은 식도정맥류 초출혈 예방

작은 식도정맥류를 가진 간경변증 환자에서 출혈의 위험도는 2년에 3%, 4년 에 8%로 비교적 낮으며, 추적 내시경에서 식도정맥류가 작은 경우 출혈 위험도가 여전히 낮지만 정맥류가 커질 경우에는 출혈 위험도가 증가한다. 추적 관찰 동안 Child-Pugh 점수의 증가가 정맥류 크기 증가의 예측인자였으며, 출혈 위험도 증가와 관련성이 있었다. 작은 식도정맥류 환자의 초출혈 예방은 출혈의 위험도에 의해 결정해야 한다. 정맥류의 크기가 작더라도 비대상성 간경변증, 내시경 적 색징후 등 출혈의 위험도가 높은 경우에는 비선택적 베타차단제 투여를 고려해야 한다.

2. 큰 식도정맥류 초출혈 예방

1) 비선택적 베타차단제와 내시경 정맥류 결찰술

무작위 대조연구의 메타분석을 통하여 간경변증 환자에서 큰 식도정맥류가 있는 경우 비선택적 베타차단제 사용이 정맥류 초출혈을 예방할 수 있다는 것이 입 증되었다. 고위험 식도정맥류 환자를 대상으로 정맥류 초출혈 예방을 위하여 비선택적 베타차단제와 내시경 정맥류 결찰술(endoscopic variceal ligation, EVL)을 비교한 연구에서 출혈률의 유의한 차이가 없었다(relative risk [RR], 0.86; 95% confidence interval [CI], 0.55-1.35). 간경변증 환자에서 식도정맥류 초출혈 예방을 위한 EVL과 약물 치료의 효과를 평가한 무작위 대조연구의 메타분석에서도 정맥류 출혈률에서 두 군 간에 유의한 차이는 없었다. 식도정맥류 초출혈 예방을 위해 비선택적 베타차단제와 EVL의 치료 효과를 비교한 다른 메타분석 연구에서는 EVL이 베타차단제 투여에 비하여 첫 정맥류 출혈률을 유의하게 감소시켰으며, 중증 부작용 발생률도 유의하게 낮았다. 대부분의 연구에서 정맥류 초출혈 예방에 있어 EVL과 비선택적 베타차단제가 유사한 효과를 보였으며, 일부 연구에서는 EVL이 베타차단제보다 우수한 효과를 보여주었다. 그러므로 큰 식도정맥류를 가진 환자에서 정맥류 초출혈을 예방하기 위하여 비선택적 베타 차단제를 투여하거나 EVL을 시행해야 한다. 전문가 및 환자의 선호도와 특성, 금기, 부작용 등에 따라 치료를 선택한다.

Carvedilol

Carvedilol이 propranolol보다 문맥압 감소에 더 효과적인 것으로 알려져 있 다. 큰 식도정맥류를 가진 간경변증 환자에서 정맥류 초출혈 예방을 위해 carvedilol과 EVL의 효과를 비교한 다기관 무작위 대조연구에서 carvedilol 투여군에서 정맥류 초출혈률이 유의하게 더 낮았으나(10% vs. 23%, P=0.04), 전체 사망률과 출혈 관련 사망률에서 유의한 차이는 없었다. 정맥류 초출혈 예방 을 위해 carvedilol과 EVL의 효과를 비교한 다른 무작위 대조연구에서는 정맥류 출혈률이 유사하였다(8.5% vs. 6.9%, P=0.61). 큰 식도정맥류를 가진 간경변증 환자에서 정맥류 초출혈 예방을 위해 carvedilol, propranolol, EVL의 효과를 평가한 연구에서 출혈 위험도는 세 군 간에 유의한 차이가 없었으나(15.4% vs. 10.8% vs. 10.2%, P=0.071) 부작용 발생률은 propranolol군에서 가장 높았 다. 이와 같이 식도정맥류 초출혈 예방을 위한 carvedilol과 비선택적 베타차단제 또는 EVL의 치료 효과를 비교한 연구에서 carvedilol이 비선택적 베타차단제나 EVL과 유사하거나 EVL보다 우수한 결과를 보여 carvedilol도 고위험 식도정맥류 환자에서 정맥류 초출혈 예방에 사용이 가능하다.

3) 내시경 정맥류 결찰술과 비선택적 베타차단제 병합치료

정맥류 초출혈 예방을 위한 EVL과 비선택적 베타차단제 병합치료가 EVL에 의한 정맥류의 직접적인 소실 효과와 비선택적 베타차단제에 의한 문맥압 감소 효과 간의 상승 작용을 기대할 수 있어 단독치료에 비해 더 효과적일 수 있다는 가설에 따라 여러 연구에서 병합치료와 단독치료의 효과를 비교하였다. EVL과 propranolol 병합치료와 EVL 단독치료를 비교한 무작위 대조연구에서 병합치료와 EVL 단독치료는 초출혈률과 사망률에서 차이가 없었으나 EVL과 비선택적 베타차단제 병합치료가 EVL 단독치료에 비하여 정맥류 소실 후 재발률이 더 낮았다. EVL과 nadolol 병합치료와 nadolol 단독치료는 정맥류 초출혈률에서 차이가 없었다(14% vs. 13%, P=0.90). 그러나 다른 연구에서는 EVL과 propranolol 병합치료가 propranolol 단독치료에 비하여 정맥류 초출혈률을 감소시켰다고 보고하였다(6% vs. 31%, P=0.03). 대부분의 연구에서 식도정맥류 초출혈 예방을 위한 EVL과 비선택적 베타차단제 병합치료가 단독치료에 비하여 출혈률과 사망률에서 차이가 없어 일반적으로 권장되지 않지만, 일부 연구에서는 EVL과 비선택적 베타차단제 병합치료가 단독치료보다 초출혈률과 정맥류 소실 후 재발률을 감소시킨다고 보고하여, 선택적인 환자에서 고려할 수 있다. 최근 무작위 대조연구의 메타분석에서 EVL과 비선택적 베타차단제 병합치료가 위약과 isosorbide-5-mononitrate (ISMN)에 비해 정맥류 초출혈을 감소시킨다고 보 고하였다.

4) Isosorbide-5-mononitrate

식도정맥류를 가진 간경변증 환자를 대상으로 시행한 무작위 대조연구에서 ISMN 투여군과 propranolol 투여군이 출혈률에서 유의한 차이를 보이지 않았으나 ISMN군에서 사망률이 더 높았다(6년에 72.3% vs. 47.8%, P=0.006). EVL, propranolol, ISMN을 비교한 다기관 무작위 대조연구에서 EVL군과 propranolol군 간에는 유의한 차이가 없었으나 EVL군이 ISMN군에 비하여 정맥류 초출혈률이 유의하게 낮았다(2년에 7.5% vs. 33%, P=0.03). 다기관 무작위 propranolol+위약군 vs. propranolol+ISMN군 대조연구에서 정맥류 초출혈률에서 유의한 차이가 없었다(2년에 10.6% vs. 12.5%, P>0.05). 따라서 식도정맥류 초출혈 예방을 위해 ISMN 단독치료 또는 비선택적 베타차단제와 ISMN의 병합치료는 권장되지 않는다.

3. 식도정맥류 초출혈 예방을 위한 치료의 실제

1) 비선택적 베타차단제

비선택적 베타차단제는 비용이 적게 들고 투여가 용이하며 내시경 추적 검사가 필요하지 않다. Propranolol은 20-40 mg을 하루 2회 투여로 시작하여 치료 목표인 안정 시 심박수가 분당 55-60회에 이를 때까지 2-3일 간격으로 조절한다. 최대 투여 용량은 복수가 없는 환자에서는 하루 320 mg, 복수가 있는 환자에서는 하루 160 mg이다. Nadolol은 20-40 mg을 하루 1회 투여로 시작하여 치료 목표를 달성할 때까지 2-3일 간격으로 조절한다. 최대 투여 용량은 복수가 없는 환자에서는 하루 160 mg, 복수가 있는 환자에서는 하루 80 mg이다. 수축기 혈압을 90 mmHg 이상으로 유지해야 한다.

비선택적 베타차단제의 단점은 치료 대상 환자의 약 15%가 치료 금기에 해당되며, 약 15%는 치료 중 부작용으로 인하여 용량을 감량하거나 중단해야 한다는 것이다. 금기로는 동성서맥, 인슐린의존당뇨병, 폐쇄폐질환, 심부전, 대동맥판막 질환, 2도 또는 3도 방실차단, 말초동맥질환 등이 있으며 부작용으로는 어지럼, 피로, 전신쇠약, 호흡곤란, 두통, 저혈압, 서맥, 발기장애 등이 있다. 비선택적 베타차단제 투여를 중단하면 식도정맥류 출혈의 위험이 증가하고 사망률이 증가할 수 있으므로 약제 투여는 평생 지속되어야 한다. 비선택적 베타차단제에 금기이거나 심한 부작용으로 중단해야 하는 경우 및 순응도가 불량한 환자에서는 EVL을 권장한다.

난치성 복수, 자발성 세균성 복막염과 같은 말기 간질환 환자에서 비선택적 베타차단제 투여는 아직까지 명확한 지침이 없는 상태이다. 난치성 복수가 있는 간 경변증 환자에서 비선택적 베타차단제 사용이 동맥압을 낮추고, 생존율을 감소시키며, 복수천자 후 순환장애의 위험을 증가시킬 수 있다. 또한 자발성 세균성 복막염이 발생한 환자에서 비선택적 베타차단제 사용이 간신증후군과 급성 신손상의 위험을 증가시키고 생존율을 감소시켰다. 그러나 다른 연구에서는 난치성 복수가 있는 간경변증 환자에서 비선택적 베타차단제 사용이 생존율을 증가시켰거나, 생존율에 영향을 미치지 않았다고 보고하였다. 자발성 세균성 복막염 환자에서 저용량의 propranolol (80 mg/일)을 투여한 경우 생존율이 증가하였다는 연구도 있다. 이와 같이 난치성 복수, 자발성 세균성 복막염 환자에서 비선택적 베타차단제의 역할은 아직 불확실하므로 사용에 따른 이득과 위험을 고려하여 투여 여부를 신중하게 결정해야 한다. 만약 비선택적 베타차단제를 투여하는 경우에는 혈압, 신장기능 등에 대한 철저한 모니터링이 필요하며, 혈압이 떨어지거나 신장기능이 손상된 경우에는 용량 감량 또는 중단을 고려해야 한다. 약제 투여를 중단하게 되면 식도정맥류 출혈의 위험이 증가하므로 EVL을 고려한다.

2) Carvedilol

Carvedilol은 용량 조절이 용이하며 심박수에 따르지 않는다. Carvedilol은 6.25 mg을 하루 1회(또는 3.125 mg을 하루 2회) 투여로 시작하여 3일 후에 6.25 mg을 하루 2회 투여로 증량한다. 최대 투여 용량은 하루 12.5 mg이다. 수축기 혈압을 90 mmHg 이상으로 유지해야 한다.

3) 내시경 정맥류 결찰술

EVL의 장점은 내시경 선별검사를 하면서 함께 시행할 수 있고 금기가 거의 없다는 것이다. EVL의 단점은 진정과 연관된 부작용, 연하곤란, 식도 궤양, 협착, 출혈 등의 위험이 있다는 점이다. 부작용의 발생 빈도는 비선택적 베타차단제를 사용할 경우 더 높지만, 결찰부위 궤양 출혈 등 심한 부작용 발생은 EVL과 관련성이 더 높다. 일부 연구에서 EVL 시행 후 양성자펌프억제제(proton pump inhibitor, PPI) 투여 시 결찰부위 궤양의 크기나 궤양 출혈률을 유의하게 감소시킨다고 보고하였는데, 간경변증 환자에서 장기간 PPI 사용은 자발성 세균성 복막염, 간성뇌증 등의 발생 위험을 높일 수 있어 주의가 필요하다. 한편 EVL 은 문맥압항진증의 병태생리에 작용하지 않는 국소 치료이므로 정맥류 출혈 외의 다른 합병증은 예방할 수 없으며, 정맥류가 소실된 후에 정맥류 재발을 평가하기 위하여 내시경 추적 검사가 필요하다. 정맥류 소실은 정맥류가 보이지 않거나 더 이상 결찰할 수 없을 정도로 작아진 경우로 정의하는데, EVL은 정맥류가 소실 될 때까지 2-8주 간격으로 반복적으로 시행하며, 소실된 이후 내시경 추적 검사 를 시행한다. 내시경 추적 검사는 정맥류 소실 후 1-6개월째에 시행하고 그 후로 는 6-12개월 간격으로 시행한다.

권 고 사 항

1. 작은 식도정맥류가 있는 간경변증 환자에서 출혈의 고위험군(비대상성 간경변증, 내시경 적색징후)인 경우 초출혈을 예방하기 위해 비선택적 베타차단제(propranolol 또는 nadolol) 사용을 고려한다. (B1) 베타차단제는 안정 시 심박수가 분당 55-60회에 이를 때까지 2-3일 간격으로 조절한다. 2. 큰 식도정맥류가 있는 간경변증 환자에서 초출혈을 예방하기 위해 비선택적 베타차단제 (propranolol 또는 nadolol), carvedilol 사용 또는 내시경 정맥류 결찰술 시행을 권장하며, (A1) 비선택적 베타차단제와 내시경 정맥류 결찰술 병합치료도 고려할 수 있다. (B2)

급성 식도정맥류 출혈 진단 및 치료

1. 급성 식도정맥류 출혈의 진단

상부 위장관 출혈이 있는 환자에서 황달, 복수, 간성뇌증, 비장비대, 복부혈관 의 우회순환(collateral circulation), 다리부종, 거미혈관종의 소견이 있으면 문맥압 항진증에 의한 정맥류 출혈을 의심할 수 있으며, 확실한 진단은 내시경 검사로 한다. 내시경에서 정맥류로부터 활동성 출혈이 관찰되거나 정맥류 표면에 혈 괴(blood clot)나 백태(white nipple)가 붙어있는 경우 또는 위내 혈액이 관찰되나 식도정맥류 이외 다른 잠재적인 출혈 병소가 발견되지 않으면 급성 식도정맥류 출혈로 진단할 수 있다.

2. 급성 식도정맥류 출혈의 일반적인 치료

급성 식도정맥류 출혈은 집중치료를 요하는 내과적 응급질환으로서 출혈 원인과 관계없이 초기 순환 및 호흡 유지가 매우 중요하다. 혈역학적 안정상태를 유지하기 위하여 적절한 수액요법과 농축 적혈구 수혈이 이루어져야 한다. 최근에 발 표된 무작위 배정 임상연구 결과에 따르면, “제한적 수혈(초기 헤모글로빈 7 g/dL 미만 시에 7-9 g/dL를 유지하도록 수혈)”을 시행한 환자군에서 “비교적 자유로운 수혈(초기 헤모글로빈 9 g/dL 미만 시에 9-11 g/dL를 유지하도록 수혈)”을 시행 한 환자군에 비하여 사망률(5% vs. 9%, P=0.02)과 부작용 발생률(12% vs. 18%, P=0.01)이 유의하게 감소하였다. “제한적 수혈” 환자군에서의 사망률 감소는 지혈 실패율과 부작용 발생률이 낮은 것과 관련된 것으로 보인다. 급성 식도정맥류 출혈 환자의 연령, 심혈관계 질환 유무, 활동성 출혈 여부, 혈역학적 상태를 고려하여 적절한 수액요법/농축 적혈구 수혈을 시행하되, 과량의 수액/수혈요법은 문맥압을 상승시켜 오히려 정맥류 출혈을 조장할 수 있으므로 주의를 요한다. 이전 임상연구에서 신선동결혈장 수혈 또는 재조합 응고인자 VIIa 투여를 통한 출혈경향성의 교정 효과는 뚜렷하지 않아 권고되지 않는다. 혈소판 수혈에 관한 임상연구가 없어 그 효과가 입증되지는 않았으나 심한 혈소판 감소증을 보이는 환자에서 고려해볼 수 있다.

3. 급성 식도정맥류 출혈의 약물 치료

위장관 출혈이 있는 간경변증 환자에서는 세균 감염의 발생 위험이 높으므로 내원 당시부터 예방적 항생제 치료가 필요하다. 무작위 배정 임상연구를 포함한 메타분석에서 예방적 항생제 투여는 세균 감염, 재출혈, 사망 위험을 낮추는 것이 입증되었다. 최근에 발표된 메타분석 결과를 살펴보면, 급성 정맥류 출혈 환자에서 예방적 항생제 투여는 사망(RR, 0.79; 95% CI, 0.63-0.98), 세균 감염으로 인한 사망(RR, 0.43; 95% CI, 0.19-0.97), 세균 감염 발생(RR, 0.35; 95% CI, 0.26-0.47), 재출혈(RR, 0.53; 95% CI, 0.38-0.74) 위험을 모두 감소시키는 것으로 나타났다. 한편 최근의 후향연구에서 Child-Pugh A등급의 비교적 양호한 간기능을 가진 환자에서는 예방적 항생제 치료를 하지 않은 경우에도 급성 정맥류 출혈 이후 세균 감염 발생률(2%)과 세균 감염으로 인한 사망률(0.4%)이 매우 낮은 것으로 나타나 급성 정맥류 출혈 환자 전체를 대상으로 예방적 항생제 투여를 하는 것에 논란이 제기되었다. 그러나 Child-Pugh A등급의 급성 정 맥류 출혈 환자만을 대상으로 한 전향연구가 없는 실정으로 급성 정맥류 출혈이 있는 환자에서는 Child-Pugh 등급과 관계없이 예방적 항생제 치료를 하는 것이 권장된다. 위장관 출혈이 있는 간경변증 환자에서 정맥 내 ceftriaxone (24시간 마다 1 g)과 경구 norfloxacin (12시간마다 400 mg) 치료의 세균 감염 예방효과 를 비교한 무작위 배정 임상연구에서 세균 감염 의증(11% vs. 33%, P=0.003), 세 균 감염 발생(11% vs. 26%, P=0.03), 자발성 세균성 복막염 또는 균혈증(2% vs. 12%, P=0.03) 발생 위험이 ceftriaxone 투여 환자군에서 유의하게 감소함을 확 인하였다. 그러나 스페인에서 시행된 이 연구는 진행성 간경변증 환자를 대상으로 하였고 경구 norfloxacin 투여 환자군에서 검출된 그람 음성 균의 대부분이 norfloxacin 내성 균주였던 점을 고려할 때 전체 간경변증 환자에 적용이 가능한가에 대하여는 논란의 여지가 있다. 그러므로 지역의 항생제 내성 빈도를 고려하 여 적절한 항생제를 선택할 필요가 있다. 대부분의 지역에서는 급성 정맥류 출혈 환자에서 세균 감염 예방을 위해 ceftriaxone 단기간(7일 이내) 투여가 권장된다. Vasopressin, terlipressin, somatostatin, octreotide와 같은 혈관수축제는 문맥압을 감소시킴으로써 급성 정맥류 출혈 환자에서 지혈 효과를 나타낸다. 다수의 무작위 배정 임상연구를 포함한 메타분석에서는 급성 식도정맥류 출혈 환 자에서 혈관수축제를 투여했을 때 7일째 사망률이 감소하고(RR, 0.74; 95% CI, 0.57-0.95) 지혈 성공률이 향상됨을 보고하여(RR, 1.21; 95% CI, 1.13-1.30), 내원 이후 정맥류 출혈이 의심되는 환자에서는 내시경 시행 전 가능한 빠른 시간 내에 항생제와 함께 혈관수축제 투여를 권장한다. Vasopressin은 전신 및 내장 동맥의 혈관수축을 유발하여 문맥압을 감소시키는 효과는 있으나, 관상동맥 혈류를 감소시키고 말초혈관 저항을 증가시키는 등의 부작용이 많아 급성 정맥류 출혈 환자에서 권장되지 않는다. Vasopressin의 합성 유사체인 terlipressin은 급성 식도정맥류 출혈 환자의 사망률을 감소시키는 효과(RR, 0.66; 95% CI, 0.49- 0.88)가 증명된 유일한 약물이기는 하나, 저나트륨혈증, 관상동맥 수축으로 인한 심장허혈 등의 부작용이 알려져 있어 주의를 요한다. 그러나 최근의 메타분석과 국내 다기관에서 시행된 대규모 전향 무작위 배정 임상연구에서는 급성 정맥류 출혈 지혈 효과와 생존율에 대한 치료 성적에 있어 terlipressin, somatostatin, octreotide 간에 차이는 없었다. 따라서, 급성 정맥류 출혈 환자에서는 이들 세 가지 약제 중 한 가지 약물을 투여하고(표 1), 3-5일간 유지하도록 한다.

4. 급성 식도정맥류 출혈의 내시경적 치료

급성 식도정맥류 출혈이 의심되는 경우 출혈 병소의 확인 및 지혈술을 위해 빠른 시간 내 내시경을 시행한다. 내시경에서 급성 식도정맥류 출혈이 확인되면 내시경적 지혈술을 시행하여야 한다. EVL이 일차치료로 권장되며 내시경 주사 경화요법(endoscopic injection sclerotherapy, EIS)은 시술 실패, 사망, 부작용 발생 위험이 높아 더 이상 추천되지 않는다. 급성 식도정맥류 출혈 환자에서 EVL과 EIS를 비교한 메타분석에서 사망률은 차이가 없었으나(RR, 0.95; 95% CI, 0.77-1.17), EVL 시행군에서 재출혈률이 감소하고(RR, 0.68; 95% CI, 0.57-0.81), 정맥류 소실률이 향상됨(RR, 1.06; 95% CI, 1.01-1.12)을 보고하였다. 적절한 내시경 시행 시점에 관하여 대부분의 진료지침에서 내원 이후 12시간 이내 조기에 내시경을 시행할 것을 권장하고 있으나, 이를 뒷받침하는 근거는 부족한 실정이다. 대만에서 시행한 후향임상연구에서 내원 이후 15시간 이상 경과한 시점에 내시경을 시행하는 것을 재원 기간 중 사망률을 증가시키는 위험인자로 보고하였고(odds ratio [OR], 3.67; 95% CI, 1.27-10.39), 101명의 급성 식도정맥류 출혈을 보이는 간경변증 환자를 대상으로 한 전향임상연구에서도 증상 발현 이후 12시간 이내 조기에 내시경을 시행한 환자군에서 12시간 이후 내시경 시행 환자군과 비교하여 6주 재출혈률(18.9% vs. 38.9%, P=0.028)과 사망률(27% vs. 52.8%, P=0.031)이 유의하게 감소함을 보고하였다. 그러나 이 연구들은 무작위 배정이 이루어지지 않은 연구로서, 내시경 시행을 연기할 수 밖에 없는 혈역학적 불안정 상태 등 여러 가지 인자들이 교란변수로 작용하였을 가능성이 높아 해석에 주의를 요한다. 따라서, 대규모 무작위 배정 임상연구의 결과가 보고되기까지는 급성 식도정맥류 출혈 의심 환자에서 가급적 빠른 시간 내에 내시경을 시행하도록 하되, 개별 환자의 혈역학적 상태와 해당 기관의 경험과 의료 자원을 고려하여 적절히 결정한다.

재출혈의 위험이 높은 선별된 일부 환자에서는 내시경적 지혈술에 이어 조기에 경경정맥 간내문맥전신 단락술(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)을 시행하는 것을 고려할 수 있다. 간정맥압력차(hepatic venous pressure gradient, HVPG)가 20 mmHg를 초과하는 환자를 대상으로 시행한 무작위 배정 임상연구와 Child-Pugh 점수 10-13점의 C등급 환자와 혈관수축제 투여에도 불구하고 내시경에서 활동성 출혈이 확인된 Child-Pugh B등급 환자를 대상으로 시행한 무작위 배정 임상연구에서 TIPS 시행군에서 지혈 실패율과 사망률이 감소함을 보고하였다. 그러나 해당 연구에서는 Child-Pugh A등급 환자, 내시경에서 활동성 출혈이 없는 B등급 환자, Child-Pugh 점수 14-15점의 C등급 환자, 75세 이상의 고령 환자, Milan criteria를 벗어나는 간세포암종 환자, 높은 혈청 크레아티닌 농도(>3 mg/dL) 등 많은 제외 기준을 적용하여 실제 임상에서 접하는 급성 정맥류 출혈 환자 중 극히 일부의 환자에 해당되는 연구 결 과임을 고려해야 한다. 또한 최근의 전향관찰연구에서 조기에 TIPS를 시행한 환 자군에서 1년 재출혈 위험은 유의하게 감소하였으나(3% vs. 49%, P<0.001), 1년 생존율은 양 군 간에 유의한 차이가 없음을 보고하여(66.8±9.4% vs. 74.2± 7.8%, P=0.78), 급성 식도정맥류 출혈 환자에서 조기 TIPS 시행의 적절한 대상과 효과에 관하여는 추가 연구가 필요하다.

최근 86명의 급성 정맥류 출혈 환자를 대상으로 내원 2시간 이내 조기 내시경을 통해 출혈 부위에 지혈분말(hemostatic powder)을 도포하는 치료의 효과를 평가한 무작위 배정 임상연구 결과가 보고되었다. 이 연구에서 무작위 배정을 통하여 시험군에 배정된 환자에서는 내원 직후(2시간 이내) 내시경을 시행하여 출혈 부위를 확인하고 지혈분말을 도포한 후 내원 12-24시간에 내시경을 다시 시행하여 식도정맥류 출혈 환자에서는 EVL을 시행하고 위정맥류 출혈 환자에서는 내시경 정맥류 폐쇄술(endoscopic variceal obturation, EVO)을 시행하는 2단계의 내시경적 치료를 시행하였으며, 대조군에 배정된 환자에서는 내원 12-24시 간에 내시경을 시행하여 위와 같은 내시경적 지혈술을 시행하였다. 시험군에서 높은 지혈률과 낮은 사망률을 보고하여 급성 정맥류 출혈 환자의 초기 치료로서 경험이 적은 시술자도 쉽게 시행할 수 있는 내시경적 지혈분말 도포의 치료적 가능성을 제시하였다.

5. 급성 식도정맥류 출혈 치료 실패 후 구조요법

급성 식도정맥류 출혈 치료 실패는 급성 출혈 발생 이후 5일 이내 사망하거나 다음 항목 중 하나 이상을 만족하여 치료를 변경해야 하는 경우로 정의한다.

- 약물요법 또는 내시경적 지혈술 2시간 이후 100 mL 이상의 토혈이 있는 경우

- 저혈량성 쇼크가 발생한 경우

- 수혈 없이 24시간 이내 3 g/dL 이상의 헤모글로빈 감소(또는 헤마토크리트 9% 이상 감소)가 있는 경우

TIPS는 지혈에 실패한 급성 식도정맥류 환자에서 구조요법으로서 우선적으로 고려해야하는 치료방법이다. EIS와 약물 치료에도 불구하고 지혈에 실패한 58명의 환자를 대상으로 TIPS의 효과를 분석한 전향관찰연구에서 TIPS 이후 52명 (90%)에서 지혈에 성공하였고, 1년 및 3년 생존율은 51.7% 및 40.2%였다. 풍선 탐폰 삽입법(balloon tamponade)은 TIPS 등의 치료 전 가교치료(bridging therapy)로서 시행하게 되는데 약 80-90%의 환자에서 지혈에 효과적이기는 하나 감압 이후 재출혈 발생 위험이 50%에 이르는 것으로 보고되었다. 또한 식도 궤양, 식도 파열, 흡인성 폐렴 등의 심각한 합병증을 유발할 수 있으므로 풍선 탐폰을 유지하는 기간이 24시간을 넘지 않도록 주의가 필요하다. 최근 소규모 다기관 무작위 배정 임상연구에서 약물요법 및 내시경적 지혈술에 실패한 급성 식도정맥류 출혈 환자에서 자가팽창형 금속스텐트를 내시경을 통해 식도에 삽입하였을 때의 지혈 효과를 풍선 탐폰 삽입법과 비교했는데, 비록 두 치료 간에 사망률에는 차이가 없었으나 금속스텐트 치료군에서 지혈률이 유의하게 높 고(85% vs. 47%, P=0.037), 심각한 부작용 발생이 낮음을 보고하였다(15% vs. 47%, P=0.077). 또한, 이 금속스텐트는 영상학적 장비의 필요없이 내시경으로 삽입 및 제거가 가능하고 최장 2주간 유지할 수 있다는 장점을 가지고 있으나, 연구에 포함된 환자의 수가 28명으로 매우 적어 향후 추가적인 연구가 필요하다.

권 고 사 항

1. 식도정맥류 출혈이 의심되는 환자에서 내시경 검사를 권장한다. (A1)

2. 급성 식도정맥류 출혈 환자에서 내시경 치료를 권장한다. (A1)

3. 급성 식도정맥류 출혈 환자에서 혈중 헤모글로빈 7-9 g/dL를 유지하는 것을 목표로 제한적인 농축 적혈구 수혈을 권장한다. (A1)

4. 급성 식도정맥류 출혈 환자에서는 내원 당시부터 단기간 예방적 항생제 치료를 권장한 다. (A1)

5. 식도정맥류 출혈이 의심되는 경우 가능한 빠른 시간 내에 혈관수축제 투여를 권장한다. (A1)

6. 급성 식도정맥류 출혈 환자 중 재출혈 위험이 높은 환자에서는 조기 경경정맥 간내문맥전신 단락술(transjugular intrahepatic portosystemic shunt)을 고려할 수 있다. (B2)

7. 약물 및 내시경 치료에도 불구하고 지혈에 실패한 급성 식도정맥류 출혈 환자에서 구조 요법으로서 경경정맥 간내문맥전신 단락술을 고려한다. (A2)

8. 내시경적 지혈에 실패한 급성 식도정맥류 출혈 환자에서 가교치료로서 풍선 탐폰 삽입법을 고려할 수 있다. (B2)

식도정맥류 재출혈 예방

1. 식도정맥류 재출혈의 정의

급성 식도정맥류 출혈에서 회복된 후 최소 5일 이상의 출혈이 없는 상태에서 급성 정맥류 출혈이 반복되는 경우 재출혈이라 정의한다. 급성 식도정맥류 출혈을 경험한 환자는 1-2년 이내에 평균 60% 정도에서 재출혈을 경험하며, 이로 인한 사망률이 33%에 달하는 것으로 보고되어 재출혈 예방을 위한 조치가 필요하다.

2. 식도정맥류 재출혈의 진단

급성 식도정맥류 출혈의 진단과 동일하다. 임상적으로 유의한 재출혈은 반복되는 흑색변 또는 토혈을 보이면서 1) 입원 또는 수혈이 필요한 경우, 2) 3 g/dL 이상의 헤모글로빈 감소, 3) 6주 이내 사망 중 한 가지 항목에 해당되는 경우이다.

3. 식도정맥류 재출혈의 예방

비선택적 베타차단제 투여와 EVL은 가장 대표적인 식도정맥류 재출혈 예방법이다. 문맥압 감소 효과를 가지는 비선택적 베타차단제는 여러 무작위 대조연구에서 위약에 비해 재출혈 예방에 효과적인 것으로 보고되었다. 비선택적 베타 차단제와 ISMN의 병합은 문맥압 감소 효과를 향상시킬 수는 있으나, ISMN 투여에 의한 두통, 어지럼과 같은 부작용의 빈도를 증가시킬 수 있다. 식도정맥류 재출혈 예방을 위한 내시경 치료 방법으로는 EVL이 주로 시행되는데, EVL은 정맥류가 소실될 때까지 2-8주마다 반복하여 시행하며 소실 후에도 정맥류 재발을 확인하기 위해 주기적인 내시경 검사가 필요하다. EVL 단독치료와 비선택적 베타차단제 단독치료의 재출혈 예방 효과를 비교한 체계적 문헌고찰과 메타분석들 에서는 재출혈률에 차이가 없었고, EVL 단독군에서 전체 사망률이 높거나 (RR, 1.25; 95% CI, 1.01-1.55)51 차이가 없었다. 장기간 관찰연구에서는 EVL 단독군에 비하여 비선택적 베타차단제와 ISMN 병합군에서 재출혈률은 높았으나 (30% vs. 64%, P=0.001) 생존율은 높았다(30% vs. 49%, P=0.013).

EVL과 비선택적 베타차단제의 병합치료와 EVL 단독치료 또는 비선택적 베타차단제 단독치료를 비교한 여러 무작위 대조연구 및 메타분석에서는 병합치료에서 전체 재출혈률 및 정맥류 재출혈률 감소를 보고하고 있어, 식도정맥류 재출혈 예방에서는 현재까지 EVL과 비선택적 베타차단제의 병합치료가 가장 적합한 일차치료로 제시되고 있다. 최근 메타분석에서 EVL 단독치료와 비교할 때 EVL 과 비선택적 베타차단제의 병합치료에서 재출혈률이 감소되었고(RR, 0.44; 95% CI, 0.28-0.69) 사망률이 감소되는 경향(RR, 0.58; 95% CI, 0.33-1.03)이 있었다. 그러나 비선택적 베타차단제 단독치료와 비교에서는 병합치료에서 전체 재출혈률을 감소시키는 경향은 있으나(RR, 0.76; 95% CI, 0.58-1.00) 사망률을 감소시키지 못하였다. 이러한 결과는 식도정맥류 출혈 예방에서 비선택적 베타차단제 투여의 중요성을 보여주는 것이다.

Carvedilol과 EVL의 재출혈률(36.4% vs. 35.5%, P=0.857)을 비교한 무작위 대조연구 및 carvedilol 단독투여와 nadolol+ISMN 병합투여의 재출혈률(51% vs. 43%, P=0.46)을 비교한 무작위 대조연구에서는 모두 재출혈률에 유의한 차이를 보이지 않았고, carvedilol 단독투여에서 nadolol+ISMN의 병합투여보다 부작용 발생이 적었다(1.6% vs. 28.3%, P<0.0001).126,127 따라서 식도정맥류 재출 혈 예방을 위한 carvedilol의 투여를 고려해 볼 수 있으나, 정맥류 재출혈 예방을 위한 일차표준치료인 EVL과 비선택적 베타차단제 병합치료와 EVL과 carvedilol 병합치료의 정맥류 재출혈 예방 효과를 비교한 연구는 아직까지 없어 식도정맥류 재출혈 예방을 위한 carvedilol의 사용에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다.

비선택적 베타차단제 치료에 의한 문맥압 감소의 정맥류 출혈 예방 효과에 관한 메타분석에 의하면 약물 치료에 의하여 HVPG가 목표 수준으로 감소한 경우 (12 mmHg 미만으로 감소하거나 기저 수준보다 20% 이상 감소) 반응이 없는 군에 비해서 정맥류 재출혈의 위험이 효과적으로 감소하였다(OR, 0.17; 95% CI, 0.09-0.33; P=0.0001). 한편 HVPG 측정값에 따른 약물 치료(HVPG-based medical therapy)와 TIPS의 재출혈 예방 효과를 비교한 무작위 대조연구에서는 HVPG가 목표 수준으로 감소한 경우 TIPS를 시행받은 군에 비해서 2년 내 재 출혈률은 높았지만(26% vs. 7%, P=0.002), 사망률에서는 두 군 간의 유의한 차이가 없었으며 간성뇌증의 발생 빈도는 낮았다(8% vs. 18%, P=0.05). 따라서 TIPS가 매우 제한적인 치료 방법임을 고려할 때, HVPG 측정이 가능한 경우 그 측정값에 따라서 약물 치료를 결정하는 것은 재출혈 예방을 위해 유용한 치료 방법이라 할 수 있다. 그러나 HVPG 측정은 침습적 검사로 많은 병원에서 광범위하게 시행되지는 못하고 있다.

EVL과 비선택적 베타차단제의 병합치료와 TIPS의 정맥류 재출혈 예방 효과를 비교한 무작위 대조연구에서 TIPS를 시행받은 군이 병합치료군에 비해 낮은 정맥 류 재출혈률(0% vs. 29%, P=0.001)을 보이지만 시술 후 1년 이내 간성뇌증의 발생이 증가(35% vs. 14%, P=0.035)하고 사망률의 차이는 보이지 않았다(32% vs. 26%, P=0.418). 따라서, TIPS는 정맥류 재출혈 예방을 위한 일차치료로 권장하지 않으며, 내시경 치료와 약물의 병합에 의한 재출혈 예방에 실패한 경우 구조 요법으로 고려한다. 또한 반복되는 정맥류 출혈이 있는 환자에서 간이식은 장기적으로 좋은 성적을 보여주므로 구조요법으로 고려한다.

권 고 사 항

1. 급성 식도정맥류 출혈을 경험한 환자에서 정맥류 재출혈을 예방하기 위한 치료를 권장한다. (A1)

2. 식도정맥류 재출혈 예방을 위한 일차치료로 내시경 정맥류 결찰술(EVL)과 비선택적 베타차단제의 병합치료를 권장한다. (A1) 병합치료가 어려운 경우에는 비선택적 베타차단제 또는 내시경 정맥류 결찰술 단독치료를 권장한다. (A1)

3. 식도정맥류 재출혈 예방을 위한 일차치료에 실패한 경우 경경정맥 간내문맥전신 단락술 (TIPS)을 구조요법으로 고려한다. (B1)

4. 반복되는 정맥류 출혈이 있는 환자는 간이식을 고려한다. (B1)

위정맥류 정의 및 초출혈 예방

1. 위정맥류의 정의 및 분류

위정맥류는 위의 확장된 점막하 정맥으로 상부위장관 출혈의 원인 중 하나이다. 위정맥류는 간경변증 환자의 약 20%에서 발생하며, 2년 내 출혈률은 25% 정도로 알려져 있다. 식도정맥류에 비하여 발생 빈도는 낮으나, 심한 출혈을 유발하여 재출혈률 및 사망률이 더 높다.

위정맥류의 분류는 식도정맥류와의 관계 및 위치에 따라 위식도정맥류 (gastroesophageal varices, GOV)와 단독 위정맥류(isolated gastric varices, IGV)로 나뉜다(그림 1). 위식도정맥류는 식도정맥류가 위의 소만을 따라 확장 된 경우(GOV type1, GOV1)와 위바닥(fundus)으로 확장된 경우(GOV type 2, GOV2)로 나뉘며, 단독 위정맥류는 독립된 정맥류가 위바닥에 위치한 경우 (IGV1)와 위 내 다른 부위 또는 십이지장 등에서 관찰되는 경우(IGV2)로 나뉜다. GOV1의 발생 빈도는 74%로 가장 많았다.

2. 위정맥류 초출혈의 예방

위정맥류 초출혈의 위험인자는 위정맥류의 위치(IGV1>GOV2>GOV1), 정맥류의 크기, 적색징후, 간기능의 심한 저하이다. 위정맥류 초출혈 예방은 GOV1의 경우 식도정맥류의 초출혈 예방 지침을 따른다. 85명의 GOV1을 보인 환자를 대상으로 한 국내 연구에서 EVL에 의하여 식도정맥류가 없어지면 GOV1도 소실되었다(64.7%). GOV2와 IGV1의 경우 위정맥류 초출혈 예방은 EVO, 풍선차단역행경정맥 폐색술(balloon-occluded retrograde transvenous obliteration, BRTO), 혈관마개보조 역행 경정맥 폐색술(vascular plug-assisted retrograde transvenous obliteration, PARTO)을 고려할 수 있다. 비선택적 베타차단제는 비침습적이며 간경변증 환자의 다른 부작용을 줄일 수 있다는 장점이 있어 경험적으로 사용할 수 있다.

지금까지 보고된 위정맥류 초출혈 예방과 연관된 무작위 연구는 한 개로, 크기가 10 mm 이상의 GOV2와 IGV1을 가진 89명을 대상으로 하였다. 위정맥류 초출혈 예방을 위하여 EVO (cyanoacrylate), 비선택적 베타차단제 투여, 단순 관찰을 비교하였으며 EVO (10%)가 비선택적 베타차단제(38%)와 단순 관찰(53%)보다 위정맥류 초출혈을 예방하는데 효과적이었다. EVO군(93%)의 생존율이 단순 관찰군(73%)의 생존율보다 높았으나 비선택적 베타차단제 투여군(83%)의 생존율과는 차이가 없었다. 위정맥류 출혈 위험이 높은 환자를 대상으로 한 메타분석에서 BRTO는 위정맥류 출혈 예방에 효과적이었다(clinical success rate, 97.3%). 최근 73명의 환자를 대상으로 진행된 국내 연구에서 PARTO는 심각한 부작용이 없는 안전한 시술이었으며 위정맥류 출혈을 효과적으로 예방할 수 있었다.

권 고 사 항

1. 위의 소만을 따라 확장된 위식도정맥류(GOV1) 초출혈 예방은 식도정맥류의 초출혈 예방 지침을 따른다. (B1)

2. 위바닥정맥류(GOV2, IGV1) 출혈 고위험군(정맥류가 크거나 적색징후를 보이거나 심한 간기능 저하가 동반된 경우)에서 역행 경정맥 폐색술(BRTO 또는 PARTO) 또는 내시경 정맥류 폐쇄술(EVO)을 고려할 수 있다. (B2)

위정맥류 출혈 치료

위정맥류 출혈은 식도정맥류 출혈에 비해 드물지만 출혈 시 대량 출혈로 쉽게 이어질 수 있고 더 높은 재출혈률과 사망률을 보인다. 위정맥류는 발생 위치나 크기, 우회정맥(collateral veins)이 식도에 비해 다양하여 이에 따른 여러 가지 치료법이 고안되었으나 이 중 효과가 입증된 치료법은 많지 않다. 각각의 치료에 대한 충분한 효과와 안전성이 입증되기까지 임상의는 개별 환자의 출혈 양상과 전신 상태 및 해당 의료기관의 의료 자원과 치료 경험 등을 바탕으로 적절한 치료를 선택하도록 한다.

1. 위정맥류 출혈의 치료

1) 내시경 치료

활동성 정맥류 출혈 시 출혈 부위 확인과 지혈을 위해 내시경 검사가 필수적이며 일반적으로 12-24시간 이내에 시행할 것을 권고하고 있다.

① 내시경 정맥류 폐쇄술

EVO는 cyanoacrylate와 같은 조직접착제(tissue adhesive)를 정맥류 안으로 직접 주입하여 지혈 및 정맥류 소실을 유도하는 치료법이다. 활동성 출혈이 동반되거나 최근 출혈 후 안정된 정맥류에 대해 적용이 가능하며 GOV1과 위바닥정맥류(GOV2, IGV1) 출혈 모두에 이용되고 있다. 다만, 시술 과정 중 조직 접착제에 의한 시술자의 안구 손상, 내시경기구 손상, 천자침의 정맥류 내 박힘 (impaction) 등의 합병증 위험이 있으므로 주의가 필요하다. 시술자는 보안경과 같은 개인 안전장구를 착용해야 하며, 내시경 기기의 손상을 예방하기 위해 채널 내부는 올리브 오일을 통과시켜 놓는다. 주사 카테터(injection catheter)의 천자침(needle)은 끈적끈적한 혼합액을 빠르게 주입하기 위해 가능한 굵은(21- 22 G) 것을 사용한다. 천자 부위는 정맥류 내부의 혈류의 방향을 고려하여 결정하는데 정맥류 중앙의 돌출된 부위는 내부 압력이 집중되는 곳이므로 가급적 피하는 것이 좋다. 두꺼운 점막층을 관통하여 정맥류 내에 확실하게 주입하기 위해 가능한 천자침 길이는 5 mm 이상인 것을 사용한다. 시술자는 천자할 정맥류의 크기와 내부 혈류 속도, 출혈 양상을 고려하여 접착제의 주입량을 결정한다. 대표적인 조직접착제인 2-N-butyl cyanoacrylate는 경화시간을 늦추기 위해 리피오돌(lipiodol)과 1:1 정도의 비율로 혼합하여 사용하며, 혼합액을 1-2 mL씩 반복적으로 주입하여 치료한다. 정맥류가 크고 내부의 혈류 속도가 빠르다고 판단되는 경우에는 시술자의 판단에 따라 일회 투여량을 2 mL 이상으로 증량하기도 한다. 혼합액의 주입이 끝나면 빠르게 증류수 또는 생리식염수 약 1 mL를 관류하여 카테터 내부에 남은 약제를 주입하고, 바로 천자침을 빼내어 정맥류 내에서 천자침이 응고되는 것을 막는다. 활동성 위정맥류 출혈 환자에서 EVO의 지혈 성공률은 91-97%였고, 1년 재출 혈률은 17-49%였다. EVO 시술 후 합병증으로 전신 색전증(embolism), 감염, 발열, 천공, 위궤양, 복막염 등이 있다.

② 내시경 정맥류 결찰술

EVL은 주로 GOV1 출혈 시 사용되고 있으며, 활동성 출혈 환자에서 EVL의 지혈 성공률은 80-90%였고 시술 후 재출혈률은 14-56%였다. 그러나 위정맥류는 식도정맥류에 비해 더 크고 덮고 있는 점막층이 두꺼워 밴드 결찰이 용이하지 않을 수 있으며, 시술 부위가 지속적으로 위산과 음식물에 노출될 수 있다는 점을 고려해야 한다. 위바닥정맥류 출혈에서 EVL의 임상연구나 실제 임상 경험에 대한 보고는 많지 않으며, 한 소규모 무작위 연구 결과를 보면 EVL은 EVO와 비교하여 특히 IGV1 환자에서 재출혈률이 유의하게 높았다(83.3% vs. 7.7%, P=0.003).

2) 방사선 중재술

방사선 중재술(radiologic intervention)은 혈관을 통해 지혈을 유도하는 치료로 담당 영상의학과 전문의와 사전에 충분한 협의가 필요하다. 시술 전 전산화단 층촬영술과 같은 영상검사를 시행하여 접근 가능한 우회혈관의 여부와 시술 금기증 등을 검토해야 한다.

① 경경정맥 간내문맥전신 단락술

TIPS는 간정맥과 간문맥 사이에 스텐트를 삽입하는 중재 시술로 문맥압을 빠르게 감소시켜 지혈을 유도하고 재출혈 위험을 감소시킨다. TIPS와 EVO를 비교한 비무작위 연구에서 두 치료 모두 90% 이상의 지혈 성공률을 보였으나 TIPS는 간성뇌증 발생 및 스텐트 폐색 등의 부작용이 더 많았고 치료 비용 또한 월등이 높았다. 그러나 TIPS는 일차치료에 실패한 환자에서 구조요법으로 좋은 효과 를 보였는데, 내시경 치료로 일차지혈에 실패한 환자에서 TIPS의 지혈 성공 률은 90-100%, 재출혈률은 16-40%였다. 과거 피복이 없는 스텐트에서는 1년에 절반 이상에서 스텐트 협착, 폐색 등의 합병증이 발생하였으나 최근의 피복 스텐트(covered stent)로 변경 후 폐색률은 8% 정도로 낮아졌다. TIPS의 흔한 합병증인 간성뇌증은 스텐트 직경을 축소함으로 예방이 가능한데 스텐트 직경 10 mm와 8 mm를 비교하였을 때 시술 후 2년간 간성뇌증 발생률은 각각 43%와 27%였다(P=0.03). TIPS 시술은 심장으로 유입되는 혈류를 증가시키기 때문에 심부전이나 심한 폐동맥고혈압이 동반된 환자에서는 금기이며, 주간문맥혈전증(main portal vein thrombosis)이 있는 경우에도 시술이 어렵다. 스텐트가 통과하는 간 실질 주변으로 농양, 낭종, 종양 등이 가로막고 있거나 간내담관이 크게 확장된 경우에도 시술이 어렵다.

② 역행 경정맥 폐색술

Retrograde transvenous obliteration (RTO)은 위신장단락(gastrorenal shunt)을 통해 역행적으로 위정맥류에 접근하여 정맥류와 동반된 우회혈관을 차단한 후 정맥류 내부에 경화제나 색전물질을 주입하여 정맥류 소실을 유도하는 시술이다. RTO를 위해서는 시술 전 접근이 가능한 단락(shunt)이 영상학적 검사에서 확인되어야 한다.

BRTO는 위신장단락을 풍선으로 막은 후 위정맥류 내부에 ethanolamine oleate나 sodium tetradecyl sulfate와 같은 경화제를 주입하여 정맥류를 소실시키는 치료법이다. 최근의 대규모 후향연구에서 BRTO는 위바닥정맥류 출혈에서 95%의 시술 성공률을 보였다. GOV1 환자가 23% 포함된 국내 다기관 후향연구에서도 BRTO의 시술 성공률은 97%였다. 다만 시술 후 20-41%의 환자에서 식도정맥류가 재발 혹은 악화되는 부작용이 있었다. 최근 메타분석 에서도 BRTO는 96.4%의 시술 성공률과 2.6%의 합병증 발생률을 보였으며, 시술 후 위정맥류의 재발 또는 재출혈이 발생하지 않거나 완벽하게 정맥류가 소실 된 경우는 97.3%였다.

BRTO는 위신장단락의 직경이 풍선보다 큰 경우 시술이 불가능하며, 경화제 주입 후 정맥류가 굳을 때까지 수시간 이상 풍선을 고정하고 있어야 하는 불편함이 있다. 또한 시술 중 풍선이 파열되었을 때 경화제로 인한 전신 색전증 발생 위험이 있다. 이런 단점을 개선하기 위해 최근 새롭게 고안된 치료가 PARTO이다. PARTO는 풍선 대신 특별히 고안된 혈관마개(vascular plug)를 사용하여 단락을 막고, 경화제 대신 젤라틴 색전제를 사용하여 빠르고 용이하게 지혈과 정맥류 폐색을 유도할 수 있다. 최근 다기관 전향연구 결과 시술 성공률은 98.6%였고 추적 중 재출혈이나 간성뇌증의 발생은 없었다. 또한 40%의 환자에서 간기능 개선 효과도 보였다. 이러한 결과를 바탕으로 PARTO는 위신장단락이 동반된 위정맥류 환자에서 BRTO를 대신할 수 있는 치료로 주목할 만 하다. 그러나 아직까지 PARTO를 시행한 환자 수가 많지 않고, 도입된 기간이 짧아 향후 장기간의 안전 성과 효과에 대한 검증이 필요하다.

2. 위정맥류 출혈 치료의 실제

1) 제한적 수혈, 예방적 항생제 투여 및 혈관수축제의 사용

위정맥류 출혈 환자만을 대상으로 한 임상연구는 부족하나 헤모글로빈 7-9 g/dL를 유지하는 제한적 수혈과 예방적 항생제 투여는 모든 간경변증 위장관 출혈 환자에서 재출혈률과 사망률을 유의하게 낮추었다. 혈관수축제(terlipressin, octreotide, somatostatin) 또한 위정맥류 환자만을 대상으로 한 임상연구가 제한적이나 위정맥류 출혈 환자가 일부 포함된 정맥류 출혈 연구들을 종합해 보면 혈관수축제는 대조군에 비해 지혈 효과를 유의하게 향상시켰다.

2) GOV1 출혈의 치료

GOV1은 기존의 식도정맥류가 위의 소만부를 따라 연장된 것으로 좌위정맥(left gastric vein)으로부터 유입되는 혈류에 의해 형성된다. EIS나 EVL로 식도정맥류가 소실되면 60-65%에서 위정맥류도 함께 소실되기 때문에 GOV1에서 식도와 위정맥류는 매우 밀접한 관계임을 알 수 있다. 이러한 이유로 GOV1 출혈은 식도정맥류 출혈과 유사하게 치료하는 경향이 있었다. 그러나 위정맥류는 식도정맥류에 비해 더 크고 덮고 있는 점막층이 두꺼워 충분하게 밴드결찰이 적용되기 어려울 수 있으며 시술 부위가 지속적으로 위산과 음식물에 노출될 수 있다는 점을 고려해야 한다. 실제로 무작위 임상연구와 관찰연구에서 활동성 GOV1 출혈의 치료 성적을 종합해 보면 EVL보다는 EVO가 우수해 보인다. GOV1 출혈에서 EVL의 지혈 성공률은 80-90%, 시술 후 재출혈률은 14-56%였으며, EVO의 지혈 성공률은 85-100%, 시술 후 재출혈률은 3-26%였다. 그러나 이들 대부분은 소규모 연구이어서 이를 바탕으로 두 치료 중 어느 하나를 먼저 권고하기에는 아직 근거가 충분하지 않다. 따라서, 환자 상태 와 정맥류의 크기, 출혈 양상, 의료기관의 경험과 자원 등을 고려하여 적절한 치료를 선택하도록 한다.

3) GOV2와 IGV1 출혈의 치료

식도정맥류가 위바닥으로 확장된 경우를 GOV2, 단독으로 위바닥에 정맥류가 형성된 경우를 IGV1으로 정의하며, 이 둘을 위바닥정맥류로 통칭한다. 위바닥정맥류는 식도정맥류와 달리 후방위정맥(posterior gastric vein)과 짧은 위정맥(short gastric vein)에서 혈류가 주로 유입된다. 위바닥정맥류 출혈은 대부분 크기가 큰 정맥류에서 발생하며 위신장(gastrorenal) 혹은 비신장단락 (splenorenal shunt)이 동반되고, 정맥류 내의 혈류 속도가 빠르고 혈류량도 많기 때문에 지혈이 어렵고 재출혈률이 높다.

내시경을 이용한 지혈 치료는 EVO, EVL 그리고 EIS 등이 있으며 내시경으로 진단과 함께 즉각적인 대응이 가능한 장점이 있다. 이 중 EVO는 위바닥정맥류 출 혈 환자에서 가장 활발하게 시행되는 치료 중 하나이다. EVO는 위정맥류 출혈에서 EVL과 비교하여 지혈 성공률이 높고(OR, 4.44; 95% CI, 1.14-17.3), 특 히 IGV1에서 EVO는 EVL에 비해 재출혈률이 낮았다(OR, 0.06; 95% CI, 0.01- 0.58).

위바닥정맥류 출혈에서 TIPS와 EVO를 비교한 연구에서 두 치료 모두 90% 이상의 높은 지혈 성공률을 보였으나 TIPS에서 간성뇌증 및 스텐트 폐색 등의 부작용이 더 많았고 치료 비용 또한 더 높았다. TIPS는 내시경 치료에 실패한 경우 구조요법으로 사용될 수 있으며 지혈 성공률은 90-100%였다.

위신장단락이 동반된 급성 혹은 혈역학적으로 안정된 위정맥류 출혈에서 BRTO는 TIPS와 비교하여 지혈 성공률은 90% 이상으로 큰 차이가 없었으나, BRTO가 TIPS보다 재출혈을 줄이고(OR, 0.27; 95% CI, 0.09-0.81) 시술 후 합병증인 간성뇌증 발생이 적었다(OR, 0.05; 95% CI, 0.02-0.13). 또한 BRTO의 경우 시술 후 간기능 개선 효과를 보였다. 그러나 이 결과들은 모두 후향연구에서 나온 것으로 두 치료를 직접 비교한 무작위 연구가 매우 제한적임을 고려해야 한다.

BRTO와 EVO를 비교한 소규모 전향연구에서 지혈 및 치료 성공률은 두 치료 간 차이가 없었으나 BRTO 보다 EVO군에서 재출혈률이 높았다(15.4% vs. 71.4%, P<0.01). 그러나 BRTO는 활동성 출혈이 없는 경우에만 고려되었고, 활동성 출혈이 확인된 환자들에서는 EVO가 시행되었기 때문에 이러한 결과의 차이가 나타났을 가능성이 있으므로 해석에 주의가 필요하다.

이와 같이 위바닥정맥류 출혈 환자에서 초기 지혈을 위한 치료법으로 EVO, TIPS, BRTO, PARTO가 있으며 이들의 효과를 직접 비교한 무작위 연구가 아직 충분하지 않기 때문에 이 중 어느 한 가지를 일차치료로 권고하기는 어렵다. 임상적 판단에 따라 빠르고 안전하게 적용이 가능한 치료를 선택하도록 한다.

4) 양성자펌프억제제 사용

위정맥류 출혈의 내시경 치료 후 일반적으로 PPI가 사용되지만 치료 효과 및 투여량과 사용 기간에 대한 근거는 미약하다. 장기간 PPI 사용은 비대상성 간경변 증 환자에서 감염 위험을 높이고 복막염, 간성뇌증 발생 위험을 높일 수 있다. 국내 후향연구에서 EVO 후 PPI 사용은 재출혈 위험을 낮출 수 있다고 보고하였 다(OR, 0.554; 95% CI, 0.352-0.873).

5) 내시경 치료 실패 시 구조요법

내시경 치료로 초기 지혈에 실패하는 경우 구조요법으로 TIPS를 고려할 수 있다. 초기 지혈에 실패한 위정맥류 출혈에서 TIPS의 지혈 성공률은 90-96%였으며, 식도정맥류 출혈에서의 지혈률과 큰 차이가 없었다. 불응성 출혈에서 비록 소규모 연구이지만 BRTO도 TIPS와 비교하여 유사한 지혈 성적을 보였기 때문에 혈역학적으로 안정되고 위신장단락이 동반된 환자에서 고려해 볼 수 있다. 내시경 치료 실패 시 구조요법을 시행하기까지 활동성 출혈을 막기 위해 전통적인 치료법인 풍선 탐폰 삽입법도 고려할 수 있다.

권 고 사 항

1. 급성 위정맥류 출혈의 일반 치료는 식도정맥류 출혈 환자와 동일하게 적용한다. (B1)

2. 위 소만으로 확장된 정맥류(GOV1) 출혈 시 정맥류의 크기와 출혈 위치를 고려하여 내시경 정맥류 폐쇄술(EVO) 또는 내시경 정맥류 결찰술(EVL)을 시행한다. (B1)

3. 위바닥정맥류(GOV2, IGV1) 출혈 환자에서 활동성 출혈 여부와 우회혈관 여부를 고려하여 내시경 정맥류 폐쇄술(EVO) (A1), 역행 경정맥 폐색술(BRTO 또는 PARTO) (B1), 또는 경경정맥 간내문맥전신 단락술(TIPS) (B1)을 시행한다.

4. 내시경 시술 후 궤양 출혈 예방을 위해 양성자펌프억제제 사용을 고려할 수 있다. (B2)

5. 구조요법으로 역행 경정맥 폐색술(BRTO 혹은 PARTO) 또는 경경정맥 간내문맥전신 단락술(TIPS)을 시행한다. (B1)

6. 위정맥류 출혈의 내시경 치료 실패 시 구조요법을 시행하기 전까지 풍선 탐폰 삽입법을 시행할 수 있다. (B2)

위정맥류 재출혈 예방

GOV1의 경우 정맥류 재출혈 예방을 위해 발생 기전이 유사한 식도정맥류와 동일하게 접근할 수 있다. 즉, 정맥류가 소실될 때까지 2-8주마다 식도정맥류에 대해 반복적인 EVL을 시행하고 동시에 비선택적 베타차단제를 투여하는 방법이다. 이 방법을 통해 상당수 환자에서 위정맥류 소실을 기대할 수 있다. 동반된 식도정 맥류에 대한 EVL은 위정맥류 치료와 동시에 시행하거나 위정맥류 치료 후 순차적으로 시행할 수 있다. 소규모 무작위 연구에서 동반된 식도정맥류를 EVL로 소실시켰을 때 GOV1의 재출혈률은 16-42%였다. 최근 후향연구에서 GOV1 환자의 식도정맥류를 EVL로 소실시켰을 때 위정맥류가 함께 소실되는 비율은 65% 였다. GOV1 출혈 환자에서 EVL과 EVO의 효과를 비교한 연구에서는 두 치료법 사이에 재출혈률은 EVO군에서 유의하게 낮았으나(OR, 0.39; 95% CI, 0.16- 0.94), 대상 환자 수가 적어서 향후 두 치료의 재출혈 예방효과를 비교하는 전향 연구가 필요하다. 국내에서 시행된 한 후향연구를 보면, EVO가 EVL에 비해 1년 재출혈률(3.6% vs. 30.8%, P=0.004)과 사망률(5% vs. 22%, P=0.05)에서 유의한 효과를 보였다. GOV1에서 EVO와 TIPS를 비교한 연구에서는 EVO보다 TIPS를 시행한 경우에 유의하게 재출혈률이 낮았으나(65% vs. 21%, P<0.02),190 이 연구 하나만으로 결론을 내리기 어렵다.

위신장단락이 동반된 경우에는 BRTO나 PARTO도 고려해 볼 수 있으나 GOV1 환자에서 이러한 시술의 재출혈 예방에 대한 근거는 아직 부족하다. 위바닥정맥류(GOV2, IGV1)에서 EVO 후 위정맥류 재출혈과 연관된 유일한 인자는 정맥류의 크기(F3)이며 비선택적 베타차단제 사용 여부는 재출혈 예방과 유의한 연관이 없었다. 정맥류가 소실될 때까지 반복적으로 EVO를 시행한 군과 비선택적 베타차단제만 단독투여한 군을 비교한 무작위 연구에서는 EVO군이 비선택적 베타차단제군에 비해 재출혈률이 유의하게 낮았다(10% vs. 44%, P=0.004). EVO 단독군과 EVO 후 비선택적 베타차단제를 추가로 병용투여 한 군에서 재출혈률(54% vs. 47%, P=0.609)과 사망률(42% vs. 47%, P=0.766)의 차이는 없었다. 따라서 위바닥정맥류 출혈에서 비선택적 베타차단제는 재출혈 예방을 위한 목적으로 권고하기는 어렵다. 그러나 비선택적 베타차단제의 특별한 금기증이 없는 간경변증 환자에서는 비대상성으로 진행하는 것을 막고 사망률을 낮추기 위한 목적으로 임상적 판단에 따라 약물을 추가하는 것을 고려해 볼 수 있다. EVO 후 재출혈 예방을 위해 반복적으로 EVO를 시행하는 것과 TIPS 혹은 BRTO를 비교한 임상연구는 부족하다. 소규모 무작위 연구에서는 GOV2 출 혈 환자에서 EVO를 4주마다 반복적으로 시행한 군과 TIPS만 시행한 군을 비교하였는데 두 군 간의 재출혈률의 차이는 없었다(16% vs. 0%, P>0.05). 다른 후향연구에서도 두 치료 간에 재출혈률의 차이는 없었으나 오히려 TIPS에서 합병 증 발생률이 더 높았다. BRTO와 TIPS를 비교한 메타연구에서는 BRTO (7.4%) 가 TIPS (22.8%)에 비해 유의하게 낮은 재출혈률을 보였다(OR, 0.27; 95% CI, 0.09-0.81). GOV2 환자에서 동반된 식도정맥류에 대한 치료는 위정맥류 치료와 동시에 또는 위정맥류 치료가 완료된 후 순차적으로 시행할 수 있으며 앞서 언급한 식도정맥류 치료 지침과 동일하게 시행한다.

권 고 사 항

1. 위 소만으로 확장된 정맥류(GOV1) 재출혈 예방을 위해 남아있는 위정맥류에 대해서는 내시경 정맥류 폐쇄술(EVO) 또는 내시경 정맥류 결찰술(EVL)을 시행할 수 있다. (B2)

2. 위바닥정맥류(GOV2, IGV1) 치료 후 남아있거나 재발한 위정맥류에 대해 내시경 정맥류 폐쇄술(EVO) 또는 역행 경정맥 폐색술(BRTO 혹은 PARTO)을 시행할 수 있다. (B2) 접근 가능한 위신장단락이 동반되어 있지 않거나 난치성 복수나 흉수 등 조절되지 않는 문맥압 항진증이 동반된 경우 경경정맥 간내문맥전신 단락술(TIPS)을 시행할 수 있다. (B2)

기타 정맥류 출혈

간경변증에서 위와 식도를 제외한 부위에서의 정맥류 출혈은 매우 드물고 정립된 치료 가이드라인이 없다. 흔하게 발견되는 위치는 직장, 십이지장 및 수술 후의 위 등이다. 치료는 정맥류의 혈관 공급을 고려하여 내시경 검사자, 중재 방사선 의사 및 외과의 다분야 접근법을 이용한다. EVO, BRTO, PARTO, TIPS, 코일 삽입법 등을 사용할 수 있다.

문맥압항진 위병증

1. 정의 및 진단

간경변증에서 문맥압항진 위병증에 의한 출혈 빈도는 높지 않지만, 일부 환자의 경우 만성 출혈로 인한 철결핍성 빈혈과 반복적인 수혈로 삶의 질이 떨어질 수 있다. 문맥압항진증 환자의 내시경 검사에서 모자이크 형태의 위점막 변화가 관찰되면 문맥압항진 위병증으로 진단한다. 위점막 변화만 관찰되면 경증으로 진단하며, 위점막 변화 소견과 함께 적색 또는 흑갈색 점성 변화가 같이 나타나면 중증으로 진단한다(그림 4). 중증 문맥압항진 위병증은 경증에 비해 만성출혈을 더 잘 일으킨다.

문맥압항진 위병증은 문맥압항진증과 연관되어 위저부와 체부의 위점막 변화를 보이는 반면, 위전정부에 수박모양의 혈관 확장(watermelon stomach)을 보이는 위전정부 혈관확장증(gastric antral vascular ectasia) 환자의 30% 정도에서 문맥압항진증이 동반되어 있으나 문맥압항진증이 발생에 관여하는지는 확실하지 않다. 위전정부 혈관확장증은 섬유소 혈전(fibrin thrombi)과 고유층(lamina propria)의 섬유근육과다형성(fibromuscular hyperplasia)을 동반한 확장된 혈관소견을 보인다.

2. 문맥압항진 위병증의 치료

문맥압항진 위병증으로 발생하는 출혈의 치료는 문맥압 항진증을 낮추는 것이며 비선택 베타차단제, 혈관수축제, TIPS 등을 사용한다. 활동성 출혈이 있는 경우 내시경 지혈술을 사용할 수 있으며, argon plasma coagulation의 경우 대부분이 지혈을 보였다. 이와 더불어 철분제도 함께 복용하도록 한다.

권 고 사 항

1. 문맥압항진 위병증으로 만성 출혈이 있는 경우 비선택적 베타차단제 투여를 고려한다. (B1)한 합병증이다.

간성뇌증은 전체 간경변증 환자의 10% 이상에서 발생하며 삶의 질을 저하시키는 중요한 합병증이다. 일단 발생하게 되면 개인뿐만 아니라 사회경제적으로도 많은 손실을 가져올 수 있기 때문에 예방적 치료가 중요하다. 그러나 간성뇌증 발생에 관여하는 병태생리학적인 요인이나 발생을 예측할 수 있는 표지자 등이 아직 충분히 밝혀져 있지 않기 때문에 간성뇌증의 진단이나 분류, 치료 반응을 평가하는데 표준화된 방침이 없어 이에 대한 정립이 필요하다. 특히, 간성뇌증 환자의 삶의 질 평가와 운동 및 식이 교육은 임상적으로 중요하며, 이에 대한 적극적인 적용이 필요하다.

간성뇌증 정의

간성뇌증은 간기능 저하 상태에서 발생하는 의식 또는 지남력 장애 및 각종 신경학적 이상을 특징으로 하는 신경정신학적 증후군(neuropsychiatric syndrome)이다. 임상적으로 지남력 장애(disorientation) 또는 퍼덕떨림(flapping tremor, asterixis)이 나타나는 경우를 현성 간성뇌증(overt hepatic encephalopathy)으로 정의한다(표 1). 불현성 간성뇌증(covert encephalopathy)은 임상적으로 인지장애 징후 없이 정신측정학적 또는 신경생리학적 검사 이상만 나타나는 최소 간성뇌증(minimal hepatic encephalopathy)과 West-Haven criteria 1단계(지남력은 유지되어 있으나 경미한 인지 또는 행동 변화를 보이는 상태)의 간성뇌증을 포함한다. 간성뇌증은 전체 간경변증 환자의 10-14%, 비대상성 간경변증 환자의 16-21%에서 발생한다고 알려져 있다. 우리나라에서는 B형간염 관련 비대상성 간경변증 환자 중 3-8%, 응급실 내원 간경변증 환자의 20% 이상이 간성뇌증을 동반하고 있는 것 으로 보고되어 있다.

간성뇌증은 기저 간질환, 임상경과, 유발인자 유무, 신경학적 증상의 중증도에 따라 아래와 같이 구분할 수 있다. 기저 간질환에 따라, 급성 간부전에 의한 경우, 문맥-전신순환 우회로에 의한 경우, 그리고 만성 간질환에 의한 문맥압 상승 등 세 가지로 나눈다. 만성 간질환에 의한 문맥압 상승과 연관된 간성뇌증은 신경학적 증상의 지속 기간 및 양상에 따라 다시 간헐적(episodic), 반복적 (recurrent), 지속적(persistent) 간성뇌증으로 나눈다. 간헐적 간성뇌증은 증상이 수시간에서 수일간 지속되나 더 이상 지속되지 않는 유형이다. 현성 간성뇌증이 1년에 2회 이상 발생하면 반복적 간성뇌증으로 분류할 수 있다. 지속적 간성뇌증은 행동 변화가 완전히 회복되지 않고 지속되는 경우로 현성 간성뇌증의 재발로 이어질 가능성이 높다. 유발인자에 따라서는 위장관 출혈, 요독증, 향정신성약제 사용, 이뇨제 사용, 단백질 과다 섭취, 감염, 변비, 탈수, 전해질 불균형 등의 유발인자가 있는 유발(precipitated) 간성뇌증, 유발인자가 없는 자발 (spontaneous) 간성뇌증으로 나눌 수 있다. 신경학적 증상의 중증도는 WestHaven criteria에 따라 분류한다(표 1).

간성뇌증 진단

1. 임상증상

간성뇌증은 인지기능 검사 없이는 인지기능 손상을 알 수 없는 최소 간성뇌증부터 증상만으로 인지기능 손상을 쉽게 알 수 있는 현성 간성뇌증을 포함한 광범위한 임상양상을 보인다. 간성뇌증이 진행함에 따라 성격의 변화, 무관심, 불안, 초조 등의 증세를 나타내며, 수면의 질과 삶의 질을 감소시킨다. 일부 환자에서 근육의 긴장 증가, 과잉반응 및 바빈스키 양성반응을 동반할 수 있으나 발작 (seizure)이 동반되는 경우는 드물다. 퍼덕떨림은 현성 간성뇌증의 초기 또는 중기에 흔하게 나타나는 증상이며, 손가락을 벌리면서 손목을 과신전시키는 동작 등에 의하여 발생되는 여러 근육들의 긴장도 부조화로 나타나는 손떨림 현상이 다.

2. 중증도 분류

간성뇌증의 중증도는 West-Haven criteria와 Glasgow Coma Scale을 이용하여 분류하며, 주로 West-Haven criteria를 기본 진단 기준으로 사용한다. 그러나 주관적인 부분이 많아 관찰자마다 편차가 크고 임상에서 움직임 저하, 운동 신경 저하, 주의력 결핍 등과 같은 1단계(grade 1)의 간성뇌증을 진단하는데 어려움이 있다. 이러한 이유로 최근에는 최소 간성뇌증과 1단계 간성뇌증을 함께 불현성(covert) 간성뇌증으로 분류한다(표 1). 또한 International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism (ISHEN)에서는 지남력 장애 또는 퍼덕떨림이 시작되는 시점을 현성 간성뇌증으로 정의하고 있다.

3. 감별진단

간성뇌증은 인지기능 이상을 동반할 수 있는 뇌출혈 및 부종 등과 같은 뇌의 기질적인 질환과 감별이 필요하다. 또한 약물 남용, 알코올 중독, 저나트륨혈증 및 정신과적인 질환과도 감별을 해야한다. 특히, 만성 음주자의 경우 음주와 관련된 다른 신경학적 질환과 감별이 어려운 경우도 있다. 장기간 음주를 하는 환자에서 티아민의 결핍에 의하여 발생되는 Korsakoff 증후군은 선행성 건망증, 단어기억 감소 등의 증상을 특징으로 하며, Wernicke 뇌병증은 기억장애 이외에 안구 운 동마비, 주시에 의하여 유도되는 안구진탕 및 보행실조를 특징으로 한다. 알코올 금단에 의한 진전 섬망도 간성뇌증과 감별이 필요한데, 알코올 금단에 의한 섬망의 경우 심장박동이 증가하고 식은 땀을 흘리며, 고성을 지르거나, 거칠고 반복 적인 진전을 보이는 점이 특징이다. 급성으로 발생된 저나트륨혈증, 저혈당 또는 대사성 알칼리증의 경우도 간성뇌증과 비슷한 증상을 보일 수 있어 감별진단이 필요하다. 특히, 저나트륨혈증은 간성뇌증과 매우 비슷한 증상을 나타내며, 저나트륨혈증 자체가 간성뇌증을 유발할 수 있어 감별진단에 주의가 필요하다. 경막하혈종(subdural hematoma)도 간성뇌증과 비슷한 증상을 보일 수 있어 감별이 필요한데, 경막하혈종의 경우 한쪽 마비 등의 신경학적 증상을 동반하는 경우가 보다 흔하다. 뇌염(encephalitis)의 경우 두통, 발열, 구토 및 목이 뻣뻣한 증상이 동반되는 경우가 많으나 증상이 뚜렷하지 않고 기면, 졸림 및 의식 저하를 동반할 수 있어 감별진단이 필요하다. 치매의 경우 비교적 증상이 서서히 나타나는 경우가 많으며, 알코올성 치매의 경우 최근에 발생한 사건을 기억하지 못하는 증상과 함께 전두엽의 손상으로 인하여 폭력적인 성향을 나타내는 경우가 많다.

4. 진단 검사

현성 간성뇌증은 임상적인 증상만으로 진단이 가능하지만 인지기능 이상을 유발할 수 있는 다른 질환을 배제해야 한다. 뇌 전산화단층촬영과 뇌 자기공명영상은 두개내 출혈 등 기질적인 뇌질환으로 인한 정신신경학적 이상을 감별하는데 도움이 된다. 간경변증 환자에서 뇌출혈의 위험도가 5배 정도 높기 때문에 임상적으로 뇌의 기질적인 병변이 의심이 되는 경우 뇌 전산화단층촬영 또는 자기공 명영상 검사를 시행할 수 있다. 특히 뇌 자기공명영상은 급성 간부전이 의심되는 경우 두통, 구토 등의 비특이적인 증상이 뇌부종과 연관된 간성뇌증임을 진단 하는데 도움이 된다.20 뇌 자기공명영상 T1 강조영상에서 기저핵(basal ganglia) 의 신호증가가 흔하게 관찰되지만 이러한 변화는 간성뇌증을 진단하는데 있어 민감도나 특이도가 높지 않다.

간성뇌증의 진단이 어려운 경우 신경생리검사 또는 신경심리검사를 함께 진행 할 수 있다. 간성뇌증에서 뇌파검사 시, 특징적으로 느린 삼상파(slow triphasic wave)가 관찰된다. 느린 삼상파는 양측성 동기화를 보이는 양쪽 전두엽의 전반적인 주기적인 파형으로, 종종 느린 배경파(background activity)를 동반하며 주 로 2-3단계의 간성뇌증에서 나타나지만 혼수상태가 되면 사라진다. 일단 느린 삼상파가 발생하면 임상 경과는 매우 좋지 않은 것으로 알려져 있다. 최근 연구에서 현성 간성뇌증 환자에서 뇌파 변동의 감소는 간성뇌증의 중증도와 연관성을 보였다. 뇌간청각유발전위 검사(brainstem auditory evoked potential test)는 불현성 간성뇌증을 진단하는데 민감하다고 알려져 있다. 불현성 간성뇌증을 동반한 간경변증 환자는 뇌간청각유발전위 검사에서 청신경에서 중뇌까지 전도시간 지연(I-V latency) 및 뇌교에서 중뇌까지의 전도시간 지연(III-V latency)을 나타낸다. 또한 뇌간청각유발전위 검사 이상소견이 관찰되는 경우 향후 현성 간성뇌증 발생 위험이 높아진다고 알려져 있다. 한편 대뇌피질청각유발 전위 검사를 이용한 연구에서 간성뇌증 환자의 N200 latency가 증가되었다. 그러나 뇌파검사만으로 간성뇌증을 진단할 수는 없으며, 간성뇌증의 진단 및 예후에 있어 유발전위 뇌파검사의 유용성에 대한 추가 연구가 필요하다.

5. 혈중 암모니아

정맥혈 암모니아는 간성뇌증의 정도와 비례하지 않고 예후와도 연관성은 없다. 암모니아의 대사는 간 이외에 콩팥, 근육, 뇌, 장 등 여러 장기에 의하여 크 게 영향을 받는다. 그러나 반복적인 암모니아 농도의 측정은 치료 효과를 판정하는데 도움이 될 수 있다. 현성 간성뇌증이 의심되는 환자에서 정상 암모니아 농도를 보이는 경우 다른 질환과 감별진단에 주의가 필요하다. 암모니아 농 도 측정에 있어 정맥혈, 동맥혈 또는 혈장을 이용하는 다양한 방법이 있으며, 측 정 방법에 따라 정상 범위가 달라지므로 측정방법에 맞는 참고치를 이용한다. 동맥혈 암모니아 가스 분압이 간성뇌증 환자에서 신경생리검사 결과 및 혈액-뇌 장 벽에서의 암모니아 농도와 밀접한 연관이 있을 것으로 생각되나 임상적 유용성에 대해서는 추가 연구가 필요하다. 다른 혈중 표지자로 일부 연구에서 간성뇌증 환자에서 혈중 S100β 농도가 증가되어 있으며, 인지기능검사 결과와 비례하였다.

권 고 사 항

1. 현성 간성뇌증은 인지기능 손상을 유발할 수 있는 다른 질환을 먼저 배제해야 하며 임상 증상으로 진단한다. (A1)

2. 간성뇌증은 증상만으로 진단이 가능한 현성 간성뇌증과 인지기능 검사가 필요한 불현성 간성뇌증으로 분류한다. (B1)

3. 간성뇌증이 의심되는 환자에서 인지기능 손상을 유발할 수 있는 다른 질환을 배제하기 위하여 뇌 자기공명영상 등 영상검사 또는 신경(생리)검사를 시행할 수 있다. (B2)

4. 정맥혈 암모니아는 간성뇌증의 정도와 비례하지 않고 예후와도 연관성이 없다. (A1)

간성뇌증 치료

1. 치료 목표

간성뇌증의 치료 목표는 1) 의식장애로 인한 이차적 신체손상을 예방하고 환자의 의식상태를 정상화시키며, 2) 재발을 예방하여 사회경제적 손실을 줄이고, 3) 환자의 예후와 삶의 질을 개선하는 것이다. 이를 위해 의식 장애에 의한 낙상, 흡인 성 폐렴 등으로 이차적 신체 손상이 발생하지 않도록 적절한 지지요법을 시행하여야 한다. 또한, 간성뇌증의 유발인자가 없는지 신속하게 확인하여 제거해야 하며, 간성뇌증의 주요 원인 물질로 생각되는 암모니아의 체내 생성을 막거나 제거하기 위한 약물을 사용하여 환자의 의식상태를 개선시키도록 한다.

2. 유발인자의 확인 및 제거

간성뇌증 환자의 80-90% 이상에서 유발인자가 확인되며, 유발인자의 제거만으로 간성뇌증이 호전될 수 있으므로 이를 확인하고 신속하게 교정해야 한다. 현재까지 알려진 간성뇌증의 유발인자 및 이에 대한 검사 및 처치는 표 2와 같다. 

국내 환자를 대상으로 한 보고에 따르면 위장관 출혈, 감염, 복수천자로 인한 탈 수, 변비 등이 주요 유발인자였다.

3. 현성 간성뇌증의 급성기 치료

1) 비흡수성 이당류

현재 현성 간성뇌증의 일차치료로 가장 많이 사용되는 약물은 lactulose (β-galactosido-fructose) 또는 lactitol (β-galactoside sorbitol) 등 비흡수성 이당류(nonabsorbable disaccharide)로 70-90%의 환자에서 간성뇌증이 회복된다. 이들의 작용기전은 대장에서 장내세균에 의해 acetic acid와 lactic acid 등 단쇄 유기산으로 분해되어 대장 내 pH를 낮춤으로써, 장내 암모니아 생성에 관여하는 요소생성 세균의 생존에 불리한 상황을 만들고 암모니아를 생성하지 않는 Lactobacilli를 증가시킨다. 또한, 암모니아(NH3)를 비흡수성 암모늄(NH4 + )으로 전환시켜 암모니아의 대장에서의 흡수 감소와 혈류 및 뇌 내의 암모니아 농도를 감소시키며, 삼투성 설사를 유발하여 장에서 암모니아가 흡수되기 전에 배설시키는 역할을 한다. 지금까지의 많은 임상연구 결과 및 낮은 치료비용 등 을 감안할 때 간성뇌증의 일차치료로 비흡수성 이당류를 사용하는 것이 추천된다. Uribe 등의 연구에 따르면, 등록된 초기 20명의 환자군에서 tap water 관장에 비해 lactitol 관장이 더 효과적으로 증상을 개선시켰으며(20% vs. 100%, P=0.0037), lactulose 또는 lactitol 관장의 치료 반응률은 82.5%로 보고되었 다. 체계적 문헌고찰 및 메타분석에 따르면, lactulose 또는 lactitol은 위약군에 비하여 간성뇌증의 증상 회복에 효과적이었으며(relative risk [RR], 0.62; 95% confidence interval [CI], 0.46-0.84), 최근의 연구도 유사한 결과를 보였다 (RR, 0.63; 95% CI, 0.53-0.74).41 급성 간성뇌증이 발생하였을 때 경구투여가 가능한 경우에는 하루에 적어도 2회 이상 변을 볼 수 있을 때까지 lactulose 30- 45 mL (20-30 g)를 1-2시간 간격으로 투여한다(표 3). Lactitol을 경구 복용하는 경우 67-100 g을 하루에 3회에 나눠서 복용한다. 이후에는 하루에 2-3회 묽은 변을 볼 수 있도록 용량을 조절한다. 경구 섭취가 어려울 경우 비위관을 통해 투여 가능하다. 3단계 이상으로 간성뇌증이 심하거나 경구나 비위관으로 투여가 불가능한 경우 일반적으로 lactulose 300 mL와 물 700 mL를 섞어 관장을 시행하며, 가능하면 관장액이 30분 이상 장내에 머물러 있도록 한다. 의식이 호전될 때까지 6-8시간 간격으로 관장을 반복할 수 있다.

2) 비흡수성 항생제

Rifaximin은 rifamycin의 유도체로서 장에서 거의 흡수되지 않아 장관 내에서 고농도로 유지되며 대변으로 배설될 때까지 활성화된 형태를 유지하는 항생제이다. 세균의 DNA-dependent RNA polymerase에 결합하여 RNA 합성을 억제하며 호기성 및 혐기성 그람 양성 및 음성균에 대한 광범위한 항균력을 보인다. 간성뇌증의 치료에 있어 rifaximin의 긍정적 효과에 대해서는 여러 연구가 있다. 급성기 간성뇌증에서 rifaximin의 일차치료제로서의 효과에 대해 현재까지 몇 개의 소규모 무작위 배정 연구가 진행되었으며, 이를 대상으로 한 메타분석에서도 마찬가지로 rifaximin은 lactulose 또는 lactitol과 유사한 치료 효과를 보였다. 또한, 무작위 배정 연구를 통해 rifaximin과 lactulose를 병합한 치료가 lactulose 단독치료에 비해 우수한 10일 내 간성뇌증 회복률(76% vs. 44%, P=0.004)과 짧은 재원 기간(5.8일 vs. 8.2일, P=0.001)을 보였다. 하루 1,200 mg까지 사용이 가능하고, 경구로 투여되어야 하므로 West-Haven criteria 3단계 이상의 심한 간성뇌증에서는 사용이 제한될 수 있다. 그 외 neomycin과 metronidazole도 장에서 거의 흡수되지 않으면서 요소 생성 세균에 작용하여 장내 암모니아 생성을 감소시켜 간성뇌증을 호전시킬 수 있다. Neomycin은 소장 흡수장애(intestinal malabsorption), 신독성 (nephrotoxicity), 이독성(ototoxicity)을 유발할 수 있고, metronidazole은 말초신경장애(peripheral neuropathy) 등의 부작용을 일으킬 수 있어 최근에는 간성뇌증의 치료에 우선적으로 권장되지 않는다.

3) L-ornithine-L-aspartate

Ornithine과 aspartate는 암모니아가 요소 및 글루타민 대사에 이용되는 중요한 기질로, 간성뇌증 환자에게 L-ornithine-L-aspartate (LOLA)를 투여하면 혈중 암모니아 농도가 감소하고 간성뇌증이 호전될 수 있다. West-Haven criteria 1-2단계의 간성뇌증 환자들을 대상으로 한 대조연구에서 경정맥 LOLA 는 위약군에 비해 number connection test A (NCT-A) 시간과 혈중 암모니아 수치를 더 효과적으로 감소시킬 수 있었다. 최근 진행된 무작위 대조연구에 따르면, lactulose와 경정맥 LOLA 30 g/day로 치료하였을 경우 lactulose 단독치료에 비해 치료 1일부터 4일까지의 간성뇌증의 등급이 의미 있게 낮았으며(odds ratio [OR], 2.06-3.04), 더 빠른 증세 회복(1.92일 vs. 2.50일, P=0.002)을 보였다.

경구 LOLA도 간성뇌증의 급성기 치료에서 NCT-A 시간과 혈중 암모니아 수치를 효과적으로 감소시켰다는 보고가 있으나, 급성기 간성뇌증 치료의 유용성에 대해 추가 연구가 필요하다.

4) 분지쇄아미노산

간경변증 환자는 간실질의 파괴로 인해 당원 저장량이 감소하여 당원이 고 갈되면서 포도당 신생에 필요한 단백 요구량이 증가하기 때문에 분해대사 (catabolism)가 주로 나타난다. 말초조직에서의 valine, leucine, isoleucine과 같은 분지쇄아미노산(branched-chain amino acid) 흡수가 증가되어 혈중 분 지쇄아미노산이 결핍되고 방향족아미노산(aromatic amino acid)은 증가하게 된다. 분지쇄아미노산은 간경변증 환자에서 분해대사를 막을 수 있는 에너지원으 로 이용될 수 있으며, 혈액-뇌 장벽에서 간성뇌증의 유발과 관련된 다른 아민과 경쟁한다고 알려져 있다. 또한 분지쇄아미노산은 골격근 조직에서 암모니아 대사 를 촉진시키는 glutamate의 원천으로서 암모니아의 해독작용에 기여한다.58,59 최 근 메타분석 등의 연구에 따르면 경구 분지쇄아미노산은 간성뇌증 치료에 효과가 있어 표준 치료에 대한 보조적 요법으로 적용 가능하다.60-62 경정맥 분지쇄아미노 산은 현성 간성뇌증의 치료에 별 다른 효과가 없다고 알려져 있다.4,35,63

5) 기타 약물

알부민은 항염증 작용 및 면역 조절 작용이 있어 비대상성 간경변증에서 생존율 향상에 도움이 되는 것으로 알려져 있다. 최근에 West-Haven criteria 2단계 이상의 간성뇌증에서 lactulose와 더불어 알부민(1.5 g/kg/day)을 경정맥으로 투여할 경우, lactulose 단독치료에 비해 10일 내 간성뇌증의 회복률을 향상시킨다는 보고가 있다(75% vs. 53.3%, P=0.03).

그 외 삼투성 하제인 polyethylene glycol (PEG)을 사용해 볼 수 있다. 비흡수성 이당류와 같이 장 내 암모니아를 줄여서 치료적 효과가 있을 것으로 추정된다. 무작위 대조연구에 따르면 PEG (4 liter 용량을 4시간에 걸쳐 경구 혹은 비위관으로 투여) 사용이 lactulose에 비해 치료 24시간째 hepatic encephalopathy scoring algorithm 점수를 더 빠르게 감소시켰으며(Δ 1.5 vs. Δ 0.7, P=0.002), 빠른 증상 개선을 보였으나(1일 vs. 2일, P=0.01), 간성뇌증 치료에 있어 유용성 및 안전성에 관하여 추가 연구가 필요하다. Benzodiazepine 수용체 길항제인 flumazenil은 심한 간성뇌증 환자의 의식 호전에 효과적이었으나, 효과가 오래 지속되지 않고 생존율에 영향을 주지 않아, 간성뇌증의 일차치료로 권장되지 않는다. 그러나 benzodiazepine 사용으로 유발된 간성뇌증의 경우 투여해 볼 수 있다. Levocarnitine이나 sodium benzoate도 혈중 암모니아를 감소시켜 간성뇌증의 치료에 효과적일 수 있다는 보고가 있다(표 3).

6) 간이식

급성 간부전 환자의 경우 초기증상으로 간성뇌증을 보이면 예후가 불량하기 때문에 간이식을 고려한다. 현성 간성뇌증이 재발하는 경우에는 간성뇌증의 정도가 예후와 연관이 있으며, 현성 간성뇌증이 발생한 후 1년 및 3년 생존율이 각각 42% 및 23%로 불량하므로 간이식을 고려한다. 또한 급성기 치료에 반응하지 않는 심한 간성뇌증 환자는 간이식의 대상이 된다.

권 고 사 항

1. 간성뇌증의 유발인자로는 위장관 출혈, 감염, 변비, 단백질 과다섭취, 탈수, 신기능장애, 전해질 불균형, 향정신성 약물 복용, 급성 간기능 손상 등이 있으며 유발인자가 있는지 우선적으로 확인하고 교정한다. (A1)

2. 간성뇌증 환자의 급성기 치료로 lactulose나 lactitol 등 비흡수성 이당류를 사용한다. 경구 투여가 어렵거나 West-Haven criteria 3단계 이상의 심한 간성뇌증에서는 lactulose 관장을 시행한다. (A1)

3. 간성뇌증의 급성기 치료에 비흡수성 이당류와 rifaximin을 병용투여할 수 있다. (B1)

4. 간성뇌증의 급성기 치료에 경구 분지쇄아미노산, 경정맥 L-ornithine-L-aspartate (LOLA), 알부민을 추가로 사용할 수 있다. (B2)

5. 간경변증 환자에서 치료에 반응하지 않는 간성뇌증은 간이식을 적극 고려한다. (A1)

간성뇌증 재발 방지

1. 약물요법

간성뇌증이 발생하였던 환자에서는 1년 이내에 50-75%에서 재발하기 때문에, 간성뇌증의 재발을 예방하기 위한 치료를 해야 한다. 재발 예방을 위하여 우선적으로 lactulose, lactitol 등의 비흡수성 이당류를 사용한다. 급성기 간성뇌증에서 회복된 환자들을 대상으로 무작위 배정하여 하루 2-3회의 부드러운 대변을 보도록 30-60 mL의 lactulose를 복용한 군과 복용하지 않은 환자군을 비교하였을 때, 대조군에서 간성뇌증이 46.8% 재발하였던 것에 비해 lactulose 복용 군에서는 19.6%로 재발률이 의미 있게 감소하였다. 비흡수성 이당류 복용이 어려운 경우 rifaximin을 400 mg 하루 3회 또는 550 mg 하루 2회 단독 투약할 수 있다. 비대상성 간경변증 환자를 대상으로 rifaximin을 중앙값 2년 이상 투약한 환자-대조군 연구에서 rifaximin 투약군은 대조군에 비해 의미 있게 간성뇌증의 재발이 적었다(31.5% vs. 47%, P=0.034).77 Bass 등의 전향연구에서 6개월간 rifaximin을 복용한 환자군이 위약 대조군에 비하여 간성뇌증의 재발 위험도가 낮았으나(hazard ratio [HR], 0.42; 95% CI, 0.28-0.64), 대상 환자 중 약 91%는 비흡수성 이당류를 병용하고 있었다. 비흡수성 이당류와 rifaximin을 병용하는 경우, 각각의 단독치료에 비해 간성뇌증의 재발을 낮출 수 있어, 2회 이상 간성뇌증이 재발하는 경우 우선적으로 고려한다. 이들 약제는 위약에 비해 간성뇌증의 재발을 효과적으로 예방하고 생존율을 향상시킨다. Rifaximin은 장기 복용시 Clostridium difficile 감염을 증가시킨다는 우려가 있었으나, 최근의 연구에서는 위약군과 유의한 차이를 보이지 않는 것으로 나타났다. 장기간의 경구 분지쇄아미노산 투여는 간성뇌증의 호전 및 재발 예방에 도움을 줄 수 있어, 식이로 충분한 단백질 섭취가 어려운 경우 권장한다. 16개의 무작 위 배정 연구 결과를 이용한 메타분석에서 경구 분지쇄아미노산 투여는 대조군에 비하여 간성뇌증의 재발 위험을 줄였으나(HR, 0.73; 95% CI, 0.61-0.88) 전체 사망률을 줄이지는 못하였다.

경구 LOLA는 위약에 비해 간성뇌증의 재발을 줄일 수 있다. 150명의 환자를 대상으로 한 무작위 배정 연구에서, 하루 3회 6 g의 LOLA를 6개월간 경구 투약 한 경우 위약 대조군에 비해 간성뇌증의 재발이 유의하게 적었다(HR, 0.39; 95% CI, 0.17-0.87).83 그러나 lactulose나 rifaximin에 비해 효과적이지는 않았다.

이뇨제에 잘 반응하지 않는 복수를 동반한 비대상성 간경변증 환자에서는, 경정맥 알부민 투약이 간성뇌증의 예방에 도움이 될 수 있다. 최근의 무작위 배정 연구 결과 약 18개월간 주당 40 g의 알부민을 주기적으로 투약하는 경우 대조군 에 비하여 West-Haven criteria 3단계 이상의 간성뇌증 발생 위험이 감소하고 (HR, 0.48; 95% CI, 0.37-0.63), 생존율 향상 효과를 보였다(HR, 0.62; 95% CI, 0.40-0.95).65

2. 교육

간성뇌증으로 입원 치료를 받았던 환자 및 가족에게 충분한 교육을 시행하는 것은 향후 치료의 순응도를 높이며, 간성뇌증으로 인한 재입원율을 유의하게 감소시킨다. 소규모 무작위 배정 연구에서 퇴원 시 15분 동안 집중 교육을 시행한 경우 대조군에 비하여 간성뇌증으로 인한 재입원이 유의하게 줄었다(HR, 0.14;95% CI, 0.02-0.77). 퇴원 시의 교육은 1) 복용중인 약제(lactulose, rifaximin 등)의 효과, 2) 약물 순응도의 중요성, 3) 간성뇌증 재발의 초기 증상 및 징후, 4) 재발 시 대처 요령 등을 포함해야 한다.

3. 영양 관리 및 운동

간경변증 환자에서 영양 결핍 및 이로 인한 근감소증은 간성뇌증을 포함한 합병증 발생의 빈도를 높이고 생존율을 낮추므로,8 이에 대한 적절한 평가가 필요하다. 간성뇌증을 경험하는 비대상성 간경변증 환자들은 대부분 영양 불량 상태에 있으므로, 하루 열량 35-40 kcal/kg 및 단백질 1.2-1.5 g/kg의 섭취를 권장한다. 장기적인 단백 제한식은 단백질 분해대사의 증가, 간기능 저하, 근육량 감소 등을 유발할 수 있으므로 권장하지 않는다.

충분한 열량 섭취를 위하여 야식을 포함하여 하루 4-6회 정도 자주 열량을 공급하는 것은 근감소증의 예방 및 개선 효과가 있어 장기적인 간경변증의 예후 개선에 도움을 줄 수 있으나, 직접적인 간성뇌증의 예방 효과에 대한 연구는 제한적이다.

간경변증 환자에서 운동은 장기적으로 유용하다고 알려져 있다. 특히 간경변증 환자에서는 고암모니아혈증 자체가 근육단백질 합성을 저해시키므로, 암모니아 대사의 중요한 역할을 하는 골격근이 감소되어 있는 경우가 많다. 따라서 적절한 운동 요법은 골격근량의 손실을 막아 효과적인 암모니아 대사를 촉진하고 간성뇌증의 재발을 줄여 줄 수 있다. 그러나 현성 간성뇌증 환자에서는 운동이 일시적으로 문맥압 상승을 유도할 수 있으며, 특히 불충분한 영양 상태에서 운동을 하는 경우 낙상 및 골절의 위험이 있어 운동 요법에 앞서 적절한 영양 공급을 해야 한다.

권 고 사 항

1. 간성뇌증의 재발 예방을 위하여 lactulose, lactitol 등 비흡수성 이당류나 rifaximin의 단독 또는 병용투여를 권장한다. (A1)

2. 간성뇌증 환자에서는 재발 방지를 위하여 경구 분지쇄아미노산이나 경구 L-ornithineL-aspartate (LOLA) 투여를 고려한다. (B1)

3. 간성뇌증으로 입원 치료 후 퇴원 시, 재발 및 재입원율 감소를 위하여 환자 및 가족에 대한 적절한 교육이 필요하다. (B1)

4. 간성뇌증을 경험하는 비대상성 간경변증 환자에서는 영양결핍에 대한 적절한 평가 및 영양 관리를 해야 한다. (B1) 장기간의 단백 제한은 권고하지 않으며, 적절한 열량 및 단백 질 섭취가 필요하다. (B1)

불현성 간성뇌증(Covert hepatic encephalopathy)

1. 정의

불현성 간성뇌증은 현성 간성뇌증의 전단계로서 West-Haven criteria 1단계 간성뇌증과 간성뇌증의 범위 중 가장 경한 형태인 최소 간성뇌증을 포함한다. 최소 간성뇌증과 West-Haven criteria 1단계 간성뇌증은 지남력 장애, 퍼덕떨림과 같은 명확한 임상 증상이 없이 정신측정학적 검사 또는 신경생리학적 검사에 의해서만 진단이 가능하기 때문에 진단이 어렵고, 또한 둘을 임상적으로 구분하기 어려워 불현성 간성뇌증이라는 하나의 진단군으로 정의할 수 있다. 불현성 간성뇌증의 개념은 2011년 ISHEN에 의해 시작되었기 때문에 과거 연구들이 대부분 최소 간성뇌증에 대해 이뤄졌고, West-Haven criteria 1단계 간성뇌증을 포함하는 불현성 간성뇌증에 대한 연구가 부족하다.

최소 간성뇌증은 간경변증 환자에서 진단 검사에 따라 차이를 보이지만 22- 78%에서 동반되어 있는 것으로 보고되고 있고, 발생 빈도는 현성 간성뇌 증의 과거력, 연령, 간질환의 중증도, 정맥류의 존재 여부 등에 따라 차이를 보일 수 있다. 국내 단일기관에서 psychometric hepatic encephalopathy score (PHES)를 이용한 연구에서는 간경변증 환자의 25.6%에서 최소 간성뇌증을 보였으며, Child-Pugh A등급에서 20.2%, Child-Pugh B등급에서 42.9%, ChildPugh C등급에서 60%의 빈도로 나타났다.

2. 임상적 의미

불현성 간성뇌증 환자는 주의력, 시공간 지남력, 조정능력, 운동 속도 및 반응 시간 등 인지기능이 감소된다. 감소된 인지기능은 사회적 관계, 각성, 감정 행동, 수면, 업무, 가사, 오락 및 취미활동 등 일상생활 기능에 장애를 가져오며 삶의 질을 저하시킨다. 불현성 간성뇌증 환자는 낙상과 골절의 위험이 증가하고, 작업 능력의 감소로 인해 실직의 위험도 증가하여 환자 개인 및 사회의 부담이 증가하게 된다. 불현성 간성뇌증은 현성 간성뇌증의 발생이 의미 있게 증가하여 현성 간성뇌증의 전단계로 여겨지며, 사망 위험도가 증가함이 보고되었다. 하지만 사망 위험 증가의 원인이 불현성 간성뇌증 자체인지, 간기능 저하가 원인인지 구분하기 어렵다.

3. 진단

불현성 간성뇌증으로 진단하기 위해서는 1) 간경변증이나 문맥-전신 단락 등 불현성 간성뇌증을 유발할 수 있는 질환이 있고, 2) 다른 신경학적 질환이 없으며, 3) 지남력 장애와 퍼덕떨림이 동반되어 있지 않고, 4) 인지기능 또는 신경생리기능에 이상이 있어야 한다.

1) 종이-연필 검사

종이-연필 검사(paper and pencil test) 중 하나인 PHES는 집중력, 정신운동 속도 및 시각운동 속도, 시공간 지남력 등을 측정하는 5개의 검사(digit symbol test, NCT-A, NCT-B, serial dotting, line tracing)로 구성되어 있다. PHES는 불현성 간성뇌증 진단의 민감도 96%, 특이도 100%로 높아 불현성 간성뇌증 진단에 널리 사용되어 왔다. 독일에서 개발되었으며 우리나라를 포함한 여러 나라에서 PHES의 유효성이 입증되었다. 그러나 저작권 문제로 인하여 PHES 사용이 어렵거나 PHES의 검증이 되지 않은 지역에서는 NCT-A, NCT-B, block design test 및 digit symbol test 중 2가지 이상을 시행할 것이 권장되고 있다. 우리나라에서는 한국형 종이-연필 검사(Korean paper and pencil test, KPPT)가 개발되었다. KPPT는 한국인 간경변증 환자의 최소 간성뇌증을 평가하기 위해 대한간학회의 지원을 받아 개발되었다. KPPT는 NCT-A, NCT-B, digit span test (DST), symbol digit modality test (SDMT), word list memory test (WLMT) 및 Medical College of Georgia Complex figures의 6개의 검사로 구성되어 있다. KPPT 축약형은 NCT-A, NCT-B, DST 및 SDMT로 비교적 간단하게 사용할 수 있도록 구성되어 있다. 최근 국내 다기관 전향연구에 서 KPPT 축약형이 불현성 간성뇌증 환자의 진단에 유용함을 보였다. 종이-연 필 검사로 구성된 KPPT http://encephalopathy.or.kr/inspection에서 이용할 수 있다.

2) 컴퓨터 기반 검사

① Inhibitory control test

Inhibitory control test (ICT)는 집중력, 작업기억, 반응억제를 평가하는 컴퓨 터 기반의 검사이다. ICT는 여러 문자들 사이에 문자 X와 Y가 교대로 나올 때는 반응을 하는 표적문자와, X와 Y가 바뀌지 않을 경우에는 반응을 하지 않는 유인문자가 무작위로 배치되어 있으며, 검사자의 반응시간, 그리고 표적문자와 유인문자에 대한 반응률을 평가하는 검사법이다. ICT는 민감도 및 특이도가 각각 87% 및 77%이며 재현성이 높다. 하지만 국내의 표준화 자료가 없어 사용이 제한적이다.

② Stroop test

Stroop test는 정신운동 속도와 인지적 유연성(cognitive flexibility)을 측정하는 검사방법이다. Stroop test는 기호의 색깔을 그대로 맞히는 “off” 상태와 색 깔을 나타내는 단어와 씌어진 단어의 색깔이 일치하지 않을 경우 단어의 색깔을 맞히는 “on” 상태로 이뤄져 있고, 이는 반응억제를 평가하는 것이다. Stroop test는 종이-연필 검사를 표준검사로 이용할 때 민감도 89.1%, 특이도 82.1%를 보였으며, 미국에서 이뤄진 다기관 전향연구에서는 기관 사이에 일치도가 높고 민감도 70% 이상으로 높음을 보고하였다. Stroop test는 검사자 간의 편차가 적고, 스마트폰을 이용하여 쉽게 검사할 수 있다는 장점을 가진다. 한국형 Stroop test를 이용하였을 때 최소 간성뇌증 진단능력이 우수하였다(area under the curve, 0.75; 95% CI, 0.67-0.84, P<0.001).127 한국형 Stroop test는 http:// encephalopathy.or.kr/inspection에서 이용할 수 있다.

3) 신경생리검사

① 뇌파검사

뇌파검사는 대뇌피질 신경세포의 활성도를 반영하는 검사로, 불현성 간성뇌증 환자의 정량적 뇌파검사에서 세타파의 세기가 증가하고 전기 활성도의 평균 빈도가 감소하는 소견을 보인다. 뇌파검사는 비특이적이고 환자의 피질 기능에 영향을 미칠 수 있는 다양한 상태에 따라 영향을 받을 수 있다. 또한, 뇌파검사는 신경과 전문의가 필요하며, 검사자 간 해석의 차이가 있을 수 있다는 단점이 있다.

② Critical flicker frequency

Critical flicker frequency (CFF)는 불빛의 주파수를 변화시키면서 합쳐져 보이던 불빛이 깜빡이는 것으로 보이기 시작하는 주파수를 측정하는 검사이다. CFF 는 종이-연필 검사와 상관도가 높은 검사로, CFF를 이용한 9개 연구의 메타 분석에서 61%의 민감도와 79%의 특이도로 불현성 간성뇌증을 진단할 수 있었다. 하지만 적록 색맹이 있는 환자에게는 적용할 수 없고, 한국의 표준화 자료가 없어 국내 간경변증 환자에게 적용하기 어렵다.

4) 기타 검사

동물이름대기(animal naming test)는 1분 동안 동물 이름을 가능한 많이 대는 검사로 의미 유창성(semantic fluency)을 평가하는 검사법이다. 이탈리아에서 이뤄진 전향연구에서 15개 미만을 기준으로 할 경우 78%의 민감도와 63%의 특이도로 불현성 간성뇌증으로 진단할 수 있었고, 현성 간성뇌증 발생의 유의한 예측인자였다. 독일에서 이뤄진 전향연구에서는 15개 미만을 기준으로 할 때 민감도 31%와 특이도 98%였으며, 민감도를 높이기 위한 기준으로 23개를 제시하기도 하였다.

삶의 질 평가 도구인 Sickness Impact Profile (SIP) 검사 중 불현성 간성뇌증 과 연관성이 높은 4가지 질문과 나이, 성별을 조합한 검사가 불현성 간성뇌증을 80%의 민감도로 진단 가능하다고 보고되었다. 이 검사는 매우 간단한 방법이지만 추가 연구를 통해 유효성에 대한 검증이 필요하다. 혈청 내 interleukin (IL)-6, IL-17a, interferon-γ와 같은 cytokines1 및 3-nitrotyrosin 등이 최소 간성뇌증과 연관이 있다는 연구들이 있어 향후 최소 간성뇌증의 진단을 위한 표지자로서 역할 및 병태생리에 대한 연구가 필요하 다.

5) 진단 기준 및 선별검사

불현성 간성뇌증은 명확한 간성뇌증의 임상증상이 없기 때문에 다양한 분야의 인지기능에 이상을 보일 수 있고, 각 분야가 같은 정도로 감소되지 않는다. 또한 한 가지 검사로 모든 분야의 이상 여부를 판단할 수 없고, 각각의 검사들 사이에 일치도가 높지 않기 때문에 적어도 2가지 이상의 검사를 조합하여 진단하는 것을 권장한다. 다기관 연구를 위해서는 컴퓨터 기반 검사 혹은 신경생리검사 중 한 가지와 종이-연필 검사를 통해 진단하도록 권장하고 있으며, 단일기관에서는 지역의 표준화 자료가 존재하는 검사 한 가지를 이용할 수 있다. 불현성 간성뇌증이 삶의 질을 저하시키고, 사회경제적 부담과 사망률을 증가시킨다는 점에서 위험성이 있는 모든 환자에서 검사를 통해 진단하는 것이 필요하겠지만, 비용 증가를 유발할 수 있다. 따라서 최근 낙상이나 교통사고의 과거력이 있는 경우, 수면장애, 집중력 및 기억력 저하 등을 호소하는 경우와 같이 삶의 질이 저하되고 일상생활의 불편을 호소하는 환자에서 진단을 위한 검사를 시행하는 것이 좋다. 불현성 간성뇌증 환자는 대부분 외래에서 진료가 이뤄지기 때문에 선별을 위한 검사는 SIP의 4개 질문을 이용한 검사, 동물이름대기, 스마트폰을 이용하는 Stroop test와 같이 특별한 도구가 필요하지 않으면서도 민감도가 높은검사를 이용해 볼 수 있다.

4. 치료

불현성 간성뇌증 치료에 대한 연구가 대부분 적은 환자 수를 대상으로 약제 복용 기간이 짧다는 단점이 있다. 또한 주로 인지기능의 향상과 삶의 질 개선에 초점이 맞춰져 있고, 사망이나 재입원, 현성 간성뇌증의 발생 감소에 대한 연구는 아직 부족하다.

현성 간성뇌증과 마찬가지로 장에서 기인한 질소성 물질, 특히 암모니아가 주된 역할을 하는 것으로 알려져 있어, 체내 암모니아를 감소시키기 위한 치료를 시행할 수 있다. 가장 많은 연구가 이뤄진 것은 lactulose로서, 치료군은 위약군에 비하여 인지기능 및 삶의 질의 현저한 호전이 관찰되었으며, 현성 간성뇌 증의 발생을 감소시켰다. 정장제 역시 장내 세균총을 변화시켜 장에서 암모니아 생성을 억제함으로써 인지기능을 호전시키고 현성 간성뇌증의 발생을 감소시켰다. 그러나 불현성 간성뇌증에서 정장제의 효과에 대한 연구들은 근거 수 준이 낮고, 치료에 도움이 되는 미생물 종류와 용량에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다. 비흡수성 항생제인 rifaximin 역시 인지기능 및 삶의 질을 개선시키고, 운전능력을 향상시켰다. 하지만 rifaximin은 lactulose와의 비열등성 연구에서 비열등성을 입증하지 못했고, lactulose 치료가 rifaximin 치료보다 비용-효과가 우수하여 불현성 간성뇌증의 치료에서 rifaximin의 역할에 대한 추가적인 연구가 필요할 것으로 보인다. 이외에도 LOLA, 분지쇄아미노산, acetyl L-carnitine, 영양요법이 인지기능을 개선시킨다는 보고가 있지만 아직 근거가 부족한 실정이다.

권 고 사 항

1. 간경변증 환자에서 한국형 종이-연필 검사 또는 한국형 Stroop test를 이용하여 불현성 간성뇌증을 진단할 수 있다. (B2)

2. 불현성 간성뇌증 환자에서 인지기능과 삶의 질 개선을 위해 lactulose (B1) 또는 rifaximin (B2) 치료를 고려할 수 있다. 

간성뇌증과 삶의 질

간경변증 환자는 간경변증이 없는 만성 간질환 환자에 비해 삶의 질이 저하되며 특히, 간성뇌증을 동반한 간경변증 환자의 삶의 질은 불량하다. 간성뇌증을 겪는 환자는 다양한 정도의 의식 변화, 성격 변화, 인지장애, 신경근 기능 장애 등으로 고통을 받고, 간성뇌증은 즉각적인 생명의 위협을 주지는 않지만 환자의 기능적, 사회적 상호 작용, 정서적 안정감 등에 영향을 미친다. 간성뇌증의 발생은 다양한 합병증과 관련이 있고 이러한 합병증이 삶의 질에 악영향을 끼치므로 삶의 질 평가에서 간성뇌증의 독립적인 영향을 분석하는 것은 쉽지 않다. 현성 간성 뇌증 환자는 자신의 질병을 인식하지 못하게 되어(anosognosia) 환자의 행동이나 능력의 변화는 환자 자신보다는 환자의 보호자에 의해 보다 쉽게 발견된다. 현성 간성뇌증은 정신적, 신체적 영역에 모두 부정적인 영향을 미치지만, 불현성 간성뇌증은 주로 정신적 영역에 부정적인 영향을 미친다. 불현성 간성뇌증 환자는 간성뇌증이 없는 환자보다 삶의 질이 나쁘다는 다양한 연구가 있다. 따라서, 간경변증 환자에서 삶의 질을 호전시키려면 불현성 간성뇌증의 조기 발견과 치료를 위한 선별검사가 필요하다.

1. 간성뇌증 환자의 삶의 질 평가 방법

삶의 질 평가는 환자가 자신의 건강 상태에 대해 스스로 평가하는 것이기 때문 에 자기기입식 표준화 설문지를 통해 이루어진다. 설문지는 크게 포괄식 설문지 와 질병 특이 설문지로 분류된다. 건강관련 삶의 질에 대한 전반적인 평가는 일반적으로 신체적, 정신적, 사회적 측면을 다루기 때문에 다양한 질병에 의한 상대적인 삶의 질에 미치는 영향을 평가하는데 유용하다. 그러나 포괄식 설문지는 질병 특이 설문지보다 임상적인 변화에 민감도가 떨어지는 단점이 있어 포괄식 설문지들은 종종 질병 특이 척도와 병합하여 사용된다. 건강관련 삶의 질 평가에 있어서 가장 널리 사용되는 포괄식 설문지는 SIP, Nottingham Health Profile (NHP), Medical Outcomes Study Short Form-36 (SF-36)가 있다. SIP는 총 136개 문항을 통해 12가지 영역을 평가한다. 설문지를 작성하는데 수십 분이 걸려 인지장애를 가진 환자는 설문지를 완성하지 못할 수 있다. NHP는 심한 장애를 가진 환자에서는 진단에 유용하지만 오히려 경도의 인지장애를 가진 환자 는 감별하기 어렵다.162 SF-36은 심각한 장애를 가진 환자에서부터 일반인까지 넓은 범위의 대상자에게 적용이 가능하다. SF-36은 비교적 검사를 완료하기 쉽고, 진단의 민감도가 높아 임상에서 가장 널리 쓰이는 포괄식 진단 도구이다. SF-36 은 신체 영역 요약(physical component summary)과 정신 영역 요약(mental component summary)으로 구성되어 총 36개 문항으로 8개의 영역을 평가할 수 있다(별첨 4. 표 1).

질병 특이 측정 도구는 신부전, 심부전, 간경변증, 당뇨와 골관절 질환 등 건강 관련 삶의 질에 큰 영향을 미칠 수 있는 다양한 만성 질환에서 각각의 삶의 질 척도들이 개발되어 왔다. 특히, 만성 간질환의 질병 특이 건강관련 삶의 질 측정 방법에는 Chronic Liver Disease Questionnaire (CLDQ), Liver Disease Quality of Life (LDQOL), Short Form Liver Disease Quality of Life (SFLDQOL), Liver Disease Symptom Index 2.0 (LDSI)가 있다. CLDQ는 총 29개 문항을 통해 6개의 영역을 평가하며, 1-7 척도로 평가한다. 척도점수가 높을수록 삶의 질이 좋다는 것을 의미한다. CLDQ는 짧으며 적용하기 쉽고 간질환 상태와 상관관계를 보이는 장점을 가지고 있다. LDQOL은 SF-36의 문항에 12가지 간질환 평가 영역으로 구성된 75개 문항이 추가되어 구성되어 있다. 이는 0-100점 으로 평가되며, 점수가 높을수록 환자가 더 좋은 삶의 질을 가지는 것을 의미한 다. 축약형인 SF-LDQOL은 SF-36의 문항에 간질환의 정도를 평가할 수 있는 36개 리커트식 문항으로 이루어져 0-100점으로 측정된다. 마지막으로 LDSI는 18개의 항목으로 구성되어 9가지 영역의 일상생활에 미치는 영향과 정도를 측정 한다(별첨 4. 표 2).

2. 간성뇌증이 삶의 질에 미치는 영향

간성뇌증이 건강관련 삶의 질에 직접적이고 심각한 영향을 미치는 데는 이견이 없지만, 대부분 연구들은 불현성 간성뇌증에 초점을 맞춘 연구들이 많다. 현성 간성뇌증을 경험한 18명의 간경변증 환자와 현성 간성뇌증을 경험하지 않은 57명의 간경변증 환자의 삶의 질을 비교한 소규모 연구에서 현성 간성뇌증을 경험한 환자군에서 SF-36의 신체 영역과 정신 영역 모두 불량하였다. 그러나 최소 간성뇌증이 있는 환자에서는 신체 기능 부분을 제외한 신체 영역과 정신 영역에 영향이 없었다. 160명의 간이식을 받은 간경변증 환자를 대상으로 한 연구에서 최소 간성뇌증이나 현성 간성뇌증을 경험한 환자군에서 간성뇌증이 없는 환자보다 낮은 신체 영역 점수를 보였다. 간성뇌증 환자의 인지장애는 언어 능력이나 일반적인 지적 영역보다 주의력, 정보처리속도, 균형조정능력, 협응력 등 복합적인 기능 수행을 필요로 하는 영역에 영향을 끼치게 된다. 즉, 환자는 옷을 입거나 화장실을 이용하는 등의 일상생활은 수행할 수 있지만, 무언가를 종합적으로 계획하거나 인지기능과 운동수행능력에 부정적 영향을 미칠 수 있다. 자동차 운전은 인지기능과 운동수행능력 및 전략적 사고 방식이 종합적으로 요구되기 때문에 불현성 간성뇌증 환자들은 운전시 주의를 요한다. 간경변증 환자들은 질환으로 인하여 직업을 잃을 수 있게 되는데 운동신경의 협응능력(coordination)과 지속적인 집중력을 요하는 직업이 더 영향을 받게 되어 생산직 노동자의 60%, 사무직 노동자의 20%에서 직업을 잃게 되었다는 보고가 있다. 수면 패턴 변화는 간성뇌증의 초기 증상이며 규칙적인 수면은 건강 상태의 주요 지표로 수면 장애는 NHP 설문지에 구성요소가 되고 간성뇌증 환자에서 수면장애는 삶의 질에 부정적인 영향을 미친다. 최근 불현성 간성뇌증 환자에서 수면의 질 저하 및 신체적 정신적 관련 삶의 질의 저하가 보고되었다. 정신병리 상태와 환자의 기분이 질병의 경과와 치료 반응에 영향을 미칠 수 있고, 우울증은 사회적 기능, 신체 능력, 건강상태에 영향을 미친다. 따라서, 간경변증 환자들은 간질환 자체 뿐만 아니라 업무수행능력 저하, 사고위험 증가 등과 관련한 삶의 질 저하로 고통을 받게 된다. 따라서, 간경변증 환자가 겪고 있는 사회경제적 영향을 고려한 공공사회 지원 시스템과 경제적 지원에 대한 광범위한 사회적 관심과 연구가 필요 하다.

3. 간성뇌증의 치료 효과와 건강관련 삶의 질

간성뇌증의 호전을 치료 목표로 한 연구는 많지만, 삶의 질 개선을 일차적 치료 목표로 한 연구는 비교적 적다. Prasad 등은 처음으로 간성뇌증에 대한 lactulose 치료가 건강관련 삶의 질 평가에서 인지기능을 향상시켰음을 보고하였 는데, lactulose를 3개월간 투여한 불현성 간성뇌증 환자는 SIP 구성 요소 중 감정 행동, 유동성, 수면과 휴식, 취미활동에서 호전을 보였다. 불현성 간성뇌증 환자를 대상으로 한 8주간의 rifaximin 치료는 신경정신기능과 SIP 점수를 호전시켰다. 또 다른 연구에서 현성 간성뇌증 발생 후 rifaximin으로 재발을 예방한 환자군에서 모든 CLDQ 영역의 점수가 높은 것이 확인되었다. 경구 LOLA와 acetyl-L-carnitine도 삶의 질 개선 효과가 있다고 보고되었다. 한편 60일간 프로바이오틱 요거트를 공급한 25명의 간경변증 환자를 대상으로 한 연구에서는 삶의 질 개선 효과가 뚜렷하지 않았다.

현재까지 현성 및 불현성 간성뇌증의 치료와 삶의 질 개선과 관련한 연구는 충분하지 않다. 간경변증 환자의 10% 이상에서 간성뇌증을 동반하고 치료받지 못한 불현성 간성뇌증 환자의 50%가 4-24개월 이내에 현성 간성뇌증으로 진행할 수 있는 점을 고려하면 환자의 신체 이상에 초점을 맞춘 과거의 치료에서 환자의 삶의 질을 개선시키는 방향으로 치료의 패러다임 전환이 필요할 것으로 생각 된다.

권 고 사 항

1. 간경변증 환자에서 삶의 질 향상을 위해 간성뇌증에 대한 적극적 진단과 치료를 권장한 다. (A1)

2. 간성뇌증 환자의 삶의 질은 자기 기입식 표준화 설문지를 통해 평가되며 포괄식 측정 도구 또는 질병 특이 측정 도구로 평가할 수 있다. (B2)

 1. 서 론

간경변증은 병리조직학적으로 정의되는 질환으로 임상적으로 대상성 간병변증과 비대상성 간경변증으로 분류되며 비대상성 간경변증은 복수, 정맥류 출혈, 간성뇌증, 황달이 있는 경우이다. 간경변증 진단을 위한 영상검사로는 CT, 복부초음파검사, MRI가 있으며, 결절성 간표면, 비장종대, 문맥압 항진을 나타내는 복강내 측부혈관의 존재 등 전형적인 소견을 보이거나 상부 위장관 내시경 검사(이하 내시경 검사)에서 식도 또는 위 정맥류가 있으면서 간경변증의 임상소견이 동반될 때는 간생검 없이 간경변증을 진단할 수 있다. 그러나 영상검사는 대상성 간경변증을 진단함에 있어 만족스럽지 못하며 비대상성 간경변증이라고 하더라도 영상검사를 이용하여 간경변증을 진단하는 정립된 기준은 아직 없다. 하지만 영상검사와 더불어 실제 임상에서 흔히 시행되는 혈액검사 중 Child-Pugh score를 분류하는 기준인 알부민, 빌리루빈, 프롬트롬빈 시간과 혈소판치를 종합하여 판단하면 간경변증 진단에 도움이 될 수 있다. 최근 혈액검사 및 간탄력도 측정 등 비침습적인 방법으로 간경변증을 예측한 보고들이 많이 있으나 현재까지 간경변증의 진단에 이상적인 혈액 표지자 및 이용에 대한 지침은 없다.

이에 따라 지금까지의 연구결과와 국내 상황을 고려하여 본 가이드라인 개정위원회에서는 다음과 같은 질문에 초점을 맞추어 간경변증 진단 가이드라인을 제안하였다.

1) 만성 간질환 환자에서 간경변증 진단을 위한 검사는?

2) 간경변증의 영상검사 소견에는 어떤 것이 있는가?

3) 간경변증 환자에서 간생검은 언제 시행하는가?

 2. 간경변증 환자에서 진단적 접근-병력, 진찰 및 검사

간경변증 환자를 대할 때 간경변증의 원인 및 중증도 평가, 간경변증 병기 추정의 측면에서 접근한다. 만성 간질환 환자에서는 병력 청취와 신체 진찰을 통해 피로감 등의 증상과 과거력에서 간염, 황달, 약물복용, 수혈, 음주, 마약사용 등의 병력을 확인하고, 복수, 거미상 혈관종, 간종대, 비장종대 등 간경변증의 소견이 있는지 보아야 한다. 만성 간질환 환자에서는 간경변증 여부를 확인하기 위하여 혈소판을 포함한 말초혈액 전체혈구계산 검사, 간기능 검사(알부민, AST, ALT, 알칼리 인산분해효소, gamma-GT 등), 프롬트롬빈 시간을 측정하고, 복부초음파검사, 복부 CT 등의 영상학적 검사를 시행하며, 내시경 검사를 시행하여 위 또는 식도정맥류 유무를 확인한다. 또한 B형과 C형간염을 포함한 간경변증의 원인검사를 시행해야 한다. 일반적으로 간경변증의 중증도를 평가하기 위해 Child-Pugh 등급 및 점수를 사용한다. 실제 임상에서 간경변증의 진단은 문맥압 항진증으로 초래되는 복수, 간성뇌증, 정맥류 등의 합병증과 영상 소견 및 간기능 저하로 초래되는 혈액소견을 기초로 하여 진단하는 것이 일반적이다. 혈액검사는 혈소판치, 프롬트롬빈 시간, 알부민 등이 사용되며, 혈소판치는 주로 100,000/mm³을 기준으로 이용되지만 정립되어 있지 않다. 특히, 대상성 간경변증 환자의 진단기준은 아직 정확하게 제시되지 않고 있다. 최근 한국인을 대상으로 시행한 보고에 따르면 간표면 결절성 소견, 혈소판치 100,000/mm³ 이하, 알부민 3.5 g/dL 이하, 프롬트롬빈 시간(INR) 1.3 이상 등 4개 기준 중 한 가지를 만족할 경우 간경변증일 가능성이 높았으며, 이때 특이도와 민감도는 각각 90.42%, 61.11%였다.

 3.간경변증의 영상 검사

간경변증의 영상 진단은 크게 간의 형태학적 변화, 문맥고혈압에 의한 복수, 정맥류 확인, 비장종대 및 혈역학적 변화를 확인하는 것으로 나뉜다. 복부초음파검사는 안전하고 비용이 적게 들며 선별 검사로 사용할 수 있고 쉽게 접근할 수 있으므로 간경변증의 진단에 유용한 검사법이다. 복부초음파검사는 간의 크기, 간 실질의 에코, 간 형태의 변화, 복수, 문맥내 혈전 등을 확인할 수 있고 간경변증의 초음파검사의 전형적인 소견은 거친 간 실질 에코(coarse echo pattem)이다. 간경변증에서는 섬유화와 재생결절에 의해 에코성상이 전반적으로 거칠게 변하게 되고, 약간 거친 경우부터 육안 확인이 가능한 결절로 보이는 경우까지 다양하다. 복부초음파검사로 간경변증을 진단하는 정확도는 66~95%로 검사자나 장비에 따라 차이를 보이지만 간경변증의 진단에는 비교적 정확하다. 간경변증을 진단하는 가장 중요한 복부초음파소견은 간표면의 결절성이고 이는 재생 결절, 섬유화 반흔 및 간엽의 비균일적 위축과 비대에 기인한다. 여러 연구에 의해 간 표면의 결절성은 가장 정확도가 높은 척도로 알려져 있고 특이도가 95%에 이른다. 이외에도 비장 비대, 둔한 모서리, 형태학적 변화(간내 결절, 우엽 및 좌엽 내측 구역의 위축, 좌엽 및 꼬리엽의 비후, 문맥 주위 공간의 확장 등), 도플러 검사에서 문맥혈류의 속도, 간정맥 형태의 변화 등이 도움을 주는 소견이다. CT, MRI에서 꼬리엽/우엽 비는 간경변증 진단에 유용한 지표이다. 꼬리엽/우엽 비가 0.65 이상이면 간경변증을 진단하는데 민감도 84%, 특이도 100%, 정확도 94%에 이른다. CT에서 대부분 초기 간경변증은 정상 소견을 보인다. 간경변증의 진단에 있어서 CT나 MRI는 복부초음파검사에 비해 민감도가 높으나 특이도는 낮아 전체적인 정확도는 복부초음파검사와 비슷한 정도를 보인다.

 4. 간경변증의 병리 진단

간경변증의 확진을 위해서는 간생검에 의한 조직검사가 황금률로 알려져 있으나 침습적이고, 표본추출 오류가 발생할 수 있으며, 작은 조직만으로 진단해야 하는 병리 의사의 판독에도 오차가 발생할 수 있어 실제 임상에서 간경변증의 진단을 위해 널리 시행되지 않는다. 간생검은 원인질환의 활성도 및 섬유화 단계를 평가하기 위해 선별적으로 시행할 수 있으며, 특히 임상적 및 영상학적으로 간경변증이 의심되나 검사소견이 만족시키지 못하는 경우 간생검으로 간경변증을 진단 할 수 있다. 간경변증은 ‘Knodell scoring system'을 수정하여 만든 “대한병리학회 분류법”에서 섬유화 4단계에 해당한다.

 5. 기타 검사

간경변증의 초기에는 간기능검사나 일반혈액검사 소견이 정상인 경우가 많으며, 복부초음파검사에도 간경변증으로 확진할 수 있는 뚜렷한 소견이 없고 단지 미만성 간질환의 소견만을 보일 수 있다. 이러한 경우 복강경검사를 시행하여 결절상의 간표면을 관찰함으로써 간경변증을 진단할 수 있으나, 침습적인 검사법으로 최근에는 진단목적으로 거의 시행하지 않고 있다.

혈액에서 측정한 간섬유화 표지자는 세포 외 기질 대사를 직접적으로 반영하는지에 따라 직접표지자와 간접표지자로 나눌 수 있으며, AST/ALT 비, PGA 지수, PGAA 지수, FibroTestⓇ, Foms 섬유화 지수, APRI, hyaluronic acid, procollagen N-terminal peptide, TMP-1, MMP-2 등이 대표적인 간섬유화 표지자이나, 간경변증을 진단하는 항목으로 임상적 유용성은 검증되지 않았다. Fibroscan은 간탄력도를 측정하여 비침습적이고 객관적으로 간섬유화를 진단하는 도구로 소개되었으나 Fibroscan의 임상 적용에 대한 정확한 가이드라인이 없고, 간질환의 원인에 따라 간경변증의 진단 정확도에 차이를 보여 임상에서 보편적으로 이용하는데 한계가 있다.

[권고사항]

1. 만성 간질환 환자에서 간경변증 진단을 위한 검사는?

• 병력청취와 신체진찰을 통해 간경변증의 소견이 있는지 살펴야 한다.(A1)

• 만성 간질환 환자에서는 간경변증 여부를 확인하기 위하여 다음과 같은 검사를 시행하고 아래 소견을 확인할 것을 권장한다.(A1)

(1) 말초혈액 전체혈구계산 검사 (혈소판 감소)

(2) 간기능 검사 (알부민 감소)

(3) 프롬트롬빈 시간 연장

(4) 영상 검사 (결절성 간표면 등 간경변증 소견)

(5) 상부위장관내시경검사 (정맥류 유무 확인)

• 간경변증 환자에서 B형과 C형간염을 포함한 원인 검사를 시행해야 한다.(A1)

• 간경변증의 중증도 평가를 위해 Child-Pugh 등급 및 점수를 사용한다.(B1)

2. 간경변증의 영상검사 소견에는 어떤 것이 있는가?

• 간경변증진단을 위해 복부초음파 및 CT, MRI 등 영상검사에서 간의 형태학적 변화(간표면의 결절성, 우엽 및 좌엽 내측 구역의 위축, 좌엽 및 꼬리엽의 비후, 문맥의 확장, 간내 결절 등)와 복수 혹은 문맥압 항진증 소견 여부(측부순환 혈관, 비장비대)를 확인한다.(B1)

3. 간경변증 환자에서 간생검은 언제 시행하는가?

• 간생검은 간경변증 원인 질환의 활성도 및 섬유화를 확인하기 위해 선별적으로 시행할 수 있다. 특히 임상적 및 영상학적으로 간경변증이 의심되나 검사소견이 확정적이지 않을 경우 간생검으로 간경변증을 진단할 수 있다.(B1)

1. 서 론

간경변증은 만성 간 손상에 대한 상처-회복 과정에서 발생하는 간섬유화가 진행되어 조직학적으로 섬유성 반흔으로 둘러싸인 재생결절이 생긴 상태로 정의된다. 간손상이 만성적으로 반복되면 손상된 간세포는 더 이상 재생되지 못하고 콜라겐과 같은 세포외기질로 대체된다. 간섬유화의 기전은 알코올, 간염바이러스, 담즙산 등 간손상의 원인에 따라 차이를 보이지만 간손상에 의하여 먼저 간세포가 손상받고 손상된 간세포에서 활성산소기와 염증성 물질들을 분비하여 뒤이어 쿠퍼세포와 염증세포들이 활성화되고 모여듦으로서 간성상세포를 활성화시키는 것이 일반적인 과정이다. 간성상세포는 간내 딧제강에 위치하며 손상을 받은 간에서 세포외기질의 주된 분비 세포로서 간섬유화에 핵심적인 역할을 담당한다. 간성상세포는 정상상태에서는 비타민 A의 주된 저장소일 뿐이지만 간손상을 받게되면 활성화되어 alpha-smooth muscle actin 양성인 근섬유모세포로 분화되며 콜라겐(주로 Ⅰ, Ⅲ, Ⅳ형) 등 여러가지 세포외기질을 합성, 분비하여 간섬유화를 유발한다. 간경변증과 동반된 조직학적 변화는 오랫동안 비가역적인 것으로 믿어져 왔으나 만성 B형간염에 의한 간경변증 환자에서 항바이러스제 치료 후 간섬유화 정도가 의미있게 호전되어 적어도 일부 간질환에 의한 간경변증은 치료에 의해 호전이 가능한 가역적인 것으로 생각되고 있다. 이와 같이 간경변증 치료의 일차적 접근 방법은 간경변증의 원인이 된 기저질환에 대한 치료를 하는 것이다. 대표적인 예로서 만성 B형간염 환자에서 경구 항바이러스제 치료가 여기에 해당된다. 간경변증 치료의 이차적인 접근 방법은 간경변증의 발생원인과 무관하게 간섬유화의 발생기전을 타깃으로 하는 항섬유화 치료이다. 간섬유화의 효과적인 치료제를 개발하기 위하여 지난 20여년간 간섬유화의 분자생물학적 발생기전 및 치료방법에 대해 많은 연구가 이루어진 결과, 동물실험에서 항섬유화 효과가 입증된 물질이나 약제들이 다수 발견되었으나 이들의 대부분은 아직까지 사람에서 항섬유화 효과와 안정성에 대한 검증이 안된 상태이다. 동물실험에서 항섬유화 효과를 보이는 물질이나 약물이 사람에서 항섬유화 효과와 안정성에 대해 입증하기 위해서는 비교적 장기간의 치료기간이 필요하며, 치료 전과 후의 간조직검사가 필요하다는 점, 그리고 사람이 설치류 보다 항섬유화 치료에 덜 예민하다는 점 등이 사람을 대상으로 한 항섬유화제 효과에 대한 임상연구가 적은 이유로 설명되고 있다. 아직까지 간경변증의 항섬유화 치료에 대해 국제적으로 발표된 가이드라인은 없으며, 본 간경변증 진료가이드라인 개정위원회에서는 다음과 같은 핵심질문에 초점을 맞추어 간경변증의 항섬유화 치료 가이드라인을 제안하였다.

- 간경변증 환자에서 윈인에 따른 항섬유화 치료는 어떻게 하는가?

2. 만성 B형간염에 의한 간섬유화의 치료

만성 B형간염의 항바이러스 치료 후 간조직검사에서 치료 전에 비해 간섬유화가 전반적으로 호전되어, B형간염 바이러스 증식을 억제하며 간내 염증을 조절하는 것이 간섬유화를 개선할 수 있는 치료법으로 권장된다. 그러나 소수의 환자에서는 항바이러스 치료에도 불구하고 섬유화가 진행된 경우도 있었음을 간과해서는 안된다. 항바이러스제 약제의 종류에 따른 간섬유화 개선도에는 의미 있는 차이가 없었으나, 간섬유화가 진행된 단계일수록 항바이러스 치료로 호전되는 비율이 높았으므로, 간섬유화가 진행된 경우 바이러스 증식이 있으면 항바이러스 치료가 필요하다. 간섬유화가 호전된 환자의 비율은 항바이러스 치료 기간에 비례하여 증가하는 경향을 보였으므로 일반적으로 장기간 치료를 필요로 하나, 약제 내성 바이러스가 출현한 경우엔 치료의 이익이 감소한다.

1) 만성 B형간염에서 항바이러스 치료제의 항섬유화 효과

인터페론 알파-2a 혹은 2b를 12~83개월간 치료받은 707명의 환자를 대상으로 한 13개의 연구 결과를 메타분석한 바에 따르면 인터페론 알파 혹은 페그인터페론 알파를 투여하여 치료한 경우 간섬유화의 진행 가능성이 49% 감소되었다.

HBeAg 양성 만성 B형간염의 경우 라미부딘으로 초치료시 1년 후 35~61%의 환자에서 간섬유화가 호전을 보이고, HBeAg 음성 만성 B형간염의 경우 라미부딘 초치료시 1년 후 36~46%의 환자에서 간섬유화가 호전되었다. 또한 치료 시작시에 F3 (bridging fibrosis) 이상의 간섬유화가 있었던 환자의 63%에서 라미부딘 2년 치료 후 F2 이하로 간섬유화가 호전되었다. 그러나 라미부딘 내성바이러스가 생긴 환자들에서는 간섬유화의 호전 비율이 낮았다.

아데포비어로 초치료시 HBeAg 양성 만성 B형간염의 경우 1년 후 41%의 환자에서 간섬유화가 호전되었으며, HBeAg 음성 만성 B형간염의 경우에는 1년 후 48%의 환자에서 간섬유화가 호전되었다. HBeAg 양성 만성 B형간염 환자에서 아데포비어를 5년간 장기 투약한 경우는 60%의 환자에서 간섬유화의 호전을 보였으며, HBeAg 음성 만성 B형간염 환자는 75%에서 간섬유화의 호전을 보였고 섬유화 점수는 평균 1점 감소하였다.

엔테카비어로 초치료시 HBeAg 양성 만성 B형간염의 경우 1년 후 39%의 환자에서 간섬유화의 호전을 보였고, HBeAg 음성 만성 B형간염의 경우 1년 후 36%의 환자에서 간섬유화가 호전되었다. 6년(중앙값, 범위 3~7년)간 엔테카비어를 장기 투여한 57명의 환자군에서는 88%의 환자에서 Ishak 섬유화 점수가 1점 이상 감소하였다.

텔비부딘으로 1년간 초치료 받은 HBeAg 양성 만성 B형간염 환자의 경우 Ishak 섬유화 점수 4~6점의 환자 중 68%의 환자에서 Ishak 섬유화 점수 0~3점으로 호전을 보였고, HBeAg 음성 만성 B형간염의 경우 같은 조건에서 1년 후 56%의 환자에서 간섬유화가 호전되었다.

테노포비어로 초치료시 HBeAg 양성 만성 B형간염의 경우 1년 후 74%의 환자에서 간섬유화가 악화 없이 염증소견의 호전을 보였고, HBeAg 음성 만성 B형간염의 경우 71%의 환자에서 간섬유화가 악화 없이 염증이 호전 되는 것으로 보고되었다. 하지만, 간섬유화 정도만 별도로 보고되지 않은 한계점이 있다.

 3. 만성 C형간염에 의한 간섬유화 치료

인터페론을 이용한 C형간염 치료가 간내 괴사염증반응을 감소시키며 특히, 지속적 바이러스 반응을 보이는 환자에서 혈청 HCV RNA 감소와 간내 괴사염증반응의 감소 정도가 상관관계를 보인다. 그러나 간내 괴사염증반응의 호전에 비해 간섬유화의 호전은 그다지 주목할 만하지 못하다. 만성 C형간염 초치료 환자를 대상으로 인터페론, 페그인터페론 단독 및 리바비린 병합요법은 치료기간 동안 65%의 환자에서 간섬유화에 변화가 없었다. 그러나, 지속적 바이러스 반응을 보인 환자에서는 25%에서, 무반응 환자에서는 17%에서 간섬유화의 호전을 보였다. 인터페론, 페그인터페론 단독 및 리바비린 병합요법은 대상환자의 22%에서 METAVIR 간섬유화 점수를 호전시켰으며, 단지 12%만이 악화를 보였다. 또한, 지속적 바이러스 반응을 보이지 않았던 환자 중 재발했거나, 치료 중 바이러스 돌파현상이 나타난 환자에서도 21%에서 간섬유화의 호전을 보였으며, 11%에서 악화되었다. 특히, 혈청 HCV RNA 음전까지의 시간이 짧거나 HCV RNA 음전이 유지된 시간이 길수록 간섬유화의 호전을 보였다.

1) 만성 C형간염에서 항바이러스 치료제의 항섬유화 효과

페그인터페론과 리바비린 병합요법이 기존의 인터페론 단독 및 리바비린 병합치료보다 간섬유화의 진행을 억제하여 간경변증의 발생을 감소시키며 만성 C형간염으로 인한 합병증과 사망률을 낮춘다. 간경변증이 있는 환자를 대상으로 24주 동안 매주 1회 페그인터페론 알파-2b 1.0 ug/kg와 매일 리바비린 800~1,000 mg를 투약하였을 때, 유전자형 2 또는 3형 환자는 44%에서, 유전자 1 또는 4형 환자는 7%에서 지속적 바이러스 반응을 보여 간경변증이 없는 환자보다 지속적 바이러스 반응률이 낮았다. 부작용으로 인해 20% 환자는 치료를 중단하였고 39%의 환자는 치료 용량을 감소하였으며 단지 41%만이 치료 종료시점까지 지속할 수 있었다. 이미 진행된 간섬유화가 동반된 환자는 치료 부작용의 발생 빈도 또한 높았다. 30개월 이상 추적 관찰한 결과, 치료를 받지 않은 환자에서는 83%에서, 치료에 무반응 환자는 62%에서, 지속적 바이러스 반응을 성취한 환자는 23%에서 비대상성 간경변증으로 진행하였다. 따라서, 페그인터페론과 리바비린 병합치료는 간경변증 환자의 일부에서 간섬유화 진행을 억제하고 생존기간을 연장시킨다. 특히 유전자형 2 또는 3형이면서 Child-Pugh 점수가 7점 미만인 간경변증 환자는 항바이러스 치료가 적극 고려되어야 하며, 7~9점인 경우는 간기능 부전 발생에 유의하며 항바이러스 치료를 고려할 수 있다. 60세 이상의 환자에서 저용량의 인터페론을 지속적으로 투약한 환자군에서 치료하지 않은 환자군에 비해 alanine aminotransferase 수치와 간세포암 발생이 감소하였다. 또한, 일부 연구에서는 저용량 인터페론 유지치료가 간섬유화를 호전시킨다고 보고하였다. 그러나 대조군과 저용량 페그인터페론 치료 군간의 간질환 진행여부는 차이가 없어, 인터페론 단독 유지요법은 그 효과에 대해 더 많은 연구가 필요하다.

 4. 알코올성 간섬유화의 치료

알코올성 간질환의 치료는 질병의 단계에 따라 그 치료와 목표가 다양하다. 이 중에서 알코올성 간섬유화 및 간경변증에 대해서는 아직까지 확립된 치료가 없으며, 간경변증과 이에 따른 문맥압 항진증에 의한 합병증의 치료는 다른 원인에 의한 간경변증과 같다. 단백-칼로리의 결핍은 알코올 간질환 환자에서 비교적 흔하게 나타나며, 간경변증의 여러 합병증(감염증, 간성혼수, 복수 등)의 증가를 가져 올 수 있어 하루 중 아침식사와 저녁 야식을 포함하여 고영양식(1.2 g/Kg, 35~40 kcal/kg)의 여러 번의 식사가 권장된다.

1) 금주(abstinence)의 효과

금주는 알코올 간질환 환자의 치료에 있어서 가장 중요한 치료법이다. 금주는 간조직의 호전뿐만 아니라 문맥압의 감소 및 간경변증으로의 진행을 줄일 수 있으며, 궁극적으로 모든 병기의 알코올성 간질환 환자의 생존을 향상시킨다. 이러한 효과는 매우 빨라서 단주 3개월 후 약 66%의 환자에서 유의한 향상을 보인다. 지속적인 음주는 문맥압에 의한 정맥류 출혈 위험을 증가시키고, 장단기 생존률의 저하를 가져온다.

2) 기타 약물 치료

중증의 알코올성 간염에 있어서 steroid 또는 pentoxifyline 치료가 여러 연구들을 통해서 권고되고 있다. 그러나 이들 약제들의 간섬유화에 대한 효과가 입증된 바는 없으며, 따라서 만성 알코올성 간섬유화 및 간경변증 환자에 있어서 항섬유화 치료로서 권고되지는 않는다. 그 외에 propylthiouracil, S-adenosyl L-methionine, clochicines 등이 여러 임상연구를 통해서 알코올 간섬유화를 포함한 알코올 간질환 치료에 시도되었으나 그 효과가 입증되지 못하였다. 간세포의 세포자멸사를 유발하는 tumor necrosis factor-α (TNF-α)의 역할이 관심을 끌고 이를 타킷으로 하는 치료가 효과적일 것으로 기대되어 연구 중에 있으나 아직까지 임상적 유용성에 대해서는 확립된 바가 없다.

 5. 비알코올성 지방간에 의한 간섬유화의 치료

비알코올성 지방간 질환에 대한 치료는 인슐린 저항성을 개선시키고, 대사증후군의 위험인자를 제거하는 것이 가장 효과적인 것으로 권장되며, 생활 습관 개선, 약물 치료 및 수술적 치료를 중심으로 그 효과 및 안전성에 대한 여러 연구들이 있다.

1) 체중 감량, 식이요법 및 생활 습관 개선, 비만수술

식사요법, 운동 및 수술 등에 의한 체중 감량과 간조직 소견의 호전에 대한 연구는 비교적 활발히 이루어져 왔으나, 그 유용성을 확립할 만한 대규모 임상 연구는 아직까지 부족한 상태이다. 그러나 이제까지의 연구를 종합하면 이러한 방법들에 의한 체중감소는 간내 지방증뿐만 아니라 염증 및 간섬유화의 완화에도 도움이 된다는 결과가 많다. 따라서 식이요법 및 생활 습관 개선 등을 통한 체중 감량은 과체중 또는 비만을 동반한 비알코올성 지방간 질환 환자의 치료에 있어서 가장 먼저 시행되어야 하며, 일반적으로 7% 이상의 체중 감량을 권장한다.

2) 약물 치료

비알코올성 지방간 질환에 대한 약물 치료는 여러 약제가 시도되고 있으나, 그 효과, 안전성 및 사용기간에 대한 자료는 아직까지 제한적이다. 대표적인 약물로는 pioglitazone과 vitamin E를 들 수 있다. 여러 연구에서 pioglitazone은 지방증과 염증 및 간기능 검사 결과를 호전시킴을 보여 주었으나, 간섬유화에 대한 효과는 아직까지 명확하지 않다. 특히 pioglitazone은 체중의 증가가 동반될 수 있으며, 명확한 치료 기간에 대한 자료 또한 부족하다. 항산화 효과를 보이는 vitamin E 역시 비알코올성 지방간 환자에 대한 치료에서 단독 또는 pioglitazone, ursodeoxycholic acid (UDCA) 등과의 병합에 의해 지방증 및 염증의 호전과 간기능 검사 결과의 호전을 보인바 있으나, 간섬유화의 호전에 대한 효과는 명확하지 않으며, 더욱이 vitamin E의 사용과 관련하여 응고장애 또는 사망률의 증가에 대한 보고도 있다. UDCA의 경우에도 여러 임상 연구가 진행되었으나, 간섬유화의 호전에는 유의한 결과를 보여주지 못하였다. Metformin은 일부 소규모의 연구에서 간섬유화의 호전을 보인바 있으나 이 역시 잘 계획된 대규모의 연구 결과는 적으며, 유산증 등의 합병증 발생 가능성에 대한 연구도 필요하다.

 6. 원발성 담즙성 간경변증에 의한 간섬유화의 치료

많은 연구를 통해서 원발성 담즙성 간경변증(primary biliary cirrhosis)에서 UDCA의 치료 효과는 입증되었으며, 현재까지 유일하게 치료제로 인정되고 있는 약물이다, 기타 여러 약물이 단독 또는 UDCA와의 병용 요법으로 연구가 되었으나 뚜렷한 효과를 보이지는 못하였다.

1) 원발성 담즙성 간경변증에서 UDCA

간기능 검사의 이상을 보이는 모든 원발성 담즙성 간경변증 환자에게 병기에 관계없이 UDCA의 투여는 고려되어야 한다. UDCA는 원발성 담즙성 간경변증의 중요 예후 인자인 혈중 bilirubin을 감소시키고, 간섬유화의 진행 및 악화를 늦추는 것으로 알려져 있다. 간조직 소견이 초기인 UDCA에 대하여 더 좋은 반응을 보이며 진행된 원발성 담즙성 간경변증에서도 UDCA의 투약은 생존률의 향상과 간이식 필요성을 줄일 수 있는 것으로 알려져 있다. 용량은 13~15 mg/Kg/day가 생화학적 반응 및 효과 면에서 가장 효과적인 것으로 알려져 있다. 간기능 검사의 호전은 90% 이상에서 6~9개월 내에 나타난다. 그러나 이러한 UDCA 치료는 피로감, 가려움증, 뼈 연관 질환 또는 원발성 담즙성 간경변증과 연관된 자가면역성 반응을 호전시키지는 못하는 것으로 알려져 있다. UDCA의 부작용은 거의 없으나, 일반적으로 원발성 담즙성 간경변증에 동반되는 가려움증의 치료를 위해 우선적으로 사용되는 cholestyramine과 함께 투약할 경우 그 효능의 저하가 나타날 수 있으므로 최소 4시간의 간격을 두고 투약되어야 한다.

2) 기타 약물 치료

이제까지 원발성 담즙성 간경변증의 치료제로서 연구가 진행된 약제로는 chlorambucil, penicillamine, cyclosporine, corticosteroids, azathioprine, methotrxate, colchicines 등 매우 다양하나 이들 중 어떠한 약제도 임상적으로 유의한 효과를 입증하지 못했다.

[권고사항]

1. 간경변증 환자에서 윈인에 따른 항섬유화 치료는 어떻게 하는가?

• 간경변증 환자에서 간섬유화를 호전시키기 위하여 원인 질환에 대한 치료를 권장한다. (A1)

• 만성 B형간염으로 인한 간경변증 환자에서 바이러스 증식이 있는 경우 간섬유화의 호전을 위하여 항바이러스 치료를 권장하며 충분한 치료기간을 고려한다. (B1)

• 만성 C형간염으로 인한 간경변증 환자에서 간기능이 양호하고 바이러스 증식이 있는 경우 페그인터페론과 리바비린 병합요법을 포함한 항바이러스 치료를 할 수 있으며, 부작용에 대한 모니터링이 필요하다. (B1)

• 알코올성 간경변증 환자에서 질환의 악화를 막기 위해 엄격한 금주가 필요하다. (A1)

• 과체중 또는 비만을 동반한 비알코올성 지방간질환 환자는 체중감량, 식이요법, 운동 등의 생활 습관 개선을 우선적으로 고려한다. (B1)

• 원발성 담즙성 간경변증 환자에서 13~15 mg/Kg/day 용량의 ursodeoxycholic acid 투여를 권장한다. (A1)