의약지식 관절염

[unidus]

관절염

서재현 통증 크리닉

퇴행성 관절염은 ?

퇴행성 관절염

• 퇴행성 관절염(사진)
• 골관절염
• 골관절염의 증상
• 골관절염의 진행과정
• 퇴행성관절염의 치료

류마티스 관절염이란?

• 류마티스 관절염
• 류마티스 관절염의 증상
• 류마티스 관절염의 진행과정
• 류마티스 관절염의 치료

골관절염과 류마티스 관절염 비교

여러가지 관절염

무릎 통증은?

서재현 통증 클리닉

무릎의 통증을 일으킬수 있는 원인은 다양하며 정확한 진단과 적절한 치료를 시행해야 통증에서 벗어 날수 있다.

관절염은 인간이 겪어야만 하는 가장 고통스러운 질환의 하나로서 특히 무릎의 퇴행성 관절염은 많은 사람들에게 통증과 보행에 지장을 초래하여 일상생활에 장애를 준다.

이 병의 원인은 대개는 분명치 않으며 무릎관절의 손상, 과도한 사용, 체중 증가 등으로 퇴행성 관절염을 일으킬 수 있는 위험한 인자가 될 수 있다. 관절 내 연골은 무릎 관절이 효과적으로 미끄러지게 하는 일과 힘의 집중적인 스트레스를 예방하는 중요한 기능을 수행한다.

그러나 연골이 나이가 들어감에 따라 노화되거나 관절면에 과도한 힘이 집중되고 오랫동안 너무 많이 사용하게 되면 연골이 닳게되고 관절 주위의 근육이 약해져서 무릎운동 장애를 일으킨다.

진단은 임상적 증상 및 방사선 소견인데 관절내의 간격이 좁아지고 뼈의 비대 등 을 볼 수 있다.

퇴행성 관절염의 치료 목적은 통증을 줄임으로서 운동을 유지시키고 더 이상의 병의 진행을 예방함으로서 운동장애를 최소화 시키는 것이다.

치료로서는 약물요법, 물리치료 및 불가피한 경우 수술 등을 시행할 수 있다. 그러나 진통소염제 등의 약물을 오래 복용하면 위장장애를 일으켜 약도 먹지 못 하게 되어 고생하는 경우도 많다. 가끔 관절 내 스테로이드를 투여하는 것은 진통에 효과가 있으나 자주 투여시 연 골의 파괴 및 유착을 일으킬 수 있으므로 1년에 3회 미만으로 매우 엄격히 제한 해야 한다.

무릎관절의 마모와 퇴행성 변화를 일으키는것은 무릎 관절을 안정시키는 인대가 약해지는 것이다. 이러한인대를 강화시키는 것이 치료에 매우 중요하다.

또한 퇴행성 관절염 환자의 신경차단 치료에서는 무릎 주위 근육의 통증유발점을 먼저 제거해서 무릎 통증을 줄이고 반복적 경막외강 및 기타 신경 차단 치료를 시행함 으로서 무릎관절의 혈류개선 및 통증경감 효과에 좋은 효과를 볼 수 있다.

관절강 내를 국소마취제로 펌핑하여 수회 계속 해주면 통증이 완화될 수 있다.

또한 관절연골의 표면을 덮어주고 보호하며 연골의 변성을 억제시켜 관절의 윤활 기능을 시켜주는 히아루론산을 관절 내 주사 하면 통증이 줄어들면서 무릎운동이 많이 개선됨을 볼 수 있다.

치료 자체가 쉽지 않고 통증으로 인한 고통이 큰 퇴행성 무릎질환에 적절한 신경 차단 치료 및 물리치료는 통증과 운동장애를 극복하는데 큰 도움이 될 것이다.

퇴행성 관절염

변형을 일으킨 무릎 (thumbnail file)

닳아져 소실된 연골

퇴행성 관절염의 방사선 사진

골관절염(Osteoarthritis)

손가락에서는 끝관절부터 생김 (중수지절-손가락이 시작하는 마디에는 골관절염이 생기지 않음)
o 헤베르덴 결절(Heberden's node) 손가락 제일 끝관절 바깥쪽에 생긴 혹같은 결절	o 보차드 결절(Bouchard's node) 손가락 중간마디(근위지절)에 생긴 결절

원인및 병리	노화 또는 노동,운동 등 지속적이고 무리한 관절 사용으로 인해 완충역할을 하던 연골이 닳아 없어지고, 연골밑의 뼈가 비정상적으로 증식하여 관절이 파괴되면서 관절통, 관절운동장애, 관절변형이 일어남.
발병률	주로 50세 이후에 많이 발병하며, 45세이전에는 남성 환자가, 55세이후에는 여성 환자가 많음. 운동선수 등 특정 관절을 많이 쓰는 작업인에서도 많이 발생함

골관절염의 증상

증상 및 진단 골관절염 호발 관절 무릎,고관절 등 체중이 실리는 관절 및 손가락 끝관절에 생김	[ 증 상 ] 관절통-관절을 처음 사용할 때 나타나며, 휴식하면 사라짐. 중증이 되면 약간만 움직이거나, 휴식하는 동안에도 통증이 계속됨 관절의 뻣뻣함(stiffness), 삐걱이는 소리, 관절운동 장애, 관절 변형, 결절(손의 헤베르덴 결절 및 보차드 결절)이 나타남 관절이 발갛게 되고, 열이 있으면 활막에 염증이 생긴 것임 [ 진 단 ] 환자 병력 및 관절염의 발생부위, 결절 등 조사 - 손의 중수지절(손가락이 시작하는 마디)에는 골관절염이 생기지 않음 - 비대칭적으로 발생함 X-ray 소견:뼈의 증식에 의한 변형이 보임 혈액검사 및 요검사:류마티스 인자(RF)-음성요중 요산농도 정상 활액 검사:점도만 약간 상승
[ 치 료 ] 안정,비만시 체중감량,물리요법(온열요법,물리치료),수술,소염진통제

골관절염의 진행과정

	1.초기단계 원섬유화(Fibrillation) 관절 연골이 연화되고, 연골세포군 사이가 분열되면 연골이 파괴됨		3.중증단계 연골이 심하게 파괴됨. 관절강이 좁아지고, 활막비대. 연골밑판에 낭종이 생길 수 있음
	2.중간단계 .연골 파괴가 계속됨 .연골 손상에 대한 보상으로 연골아래의 뼈가 비정상적으로 증식 .연골 아래 뼈가 치밀해짐(경화)		골관절염인 대퇴부 관절 두부의 횡단면 1.연골이 모두 파괴되어 연골밑판 뼈가 드러남 2.연골밑판 낭종 3.끝에 약간 남아 있는 연골

류마치성 관절염

손가락 중간마디(근위지절)부터 관절염이 생기며, 손끝관절에는 거의 발생하지 않음	류마티스 관절염의 특징적인 관절 변형 .(좌)손가락이 새끼 손가락 쪽으로 구부러짐(편측편위) .(우)손가락이 단추누르는 모양으로 변형됨(Swan neck) .손에 류마티스 결절이(관절주위 파하에 생긴 단단한 응어리)보임

원인및 병리	만성 전신성 염증 질환으로서 관절 뿐아니라 피부,혈관,심장,폐,근육 등 신체 여러 조직,장기에 이상이 생김. 주로 활막에서 염증을 일으켜,연골 파괴하고 관절을 변형시키며 나중에는 움직일 수 없게 됨. 원인으로 유전설,감염설,자가면역질환설이 있으나, 정확히 밝혀지지 않았음. 환자의 80%에서 자가항체인 류마티스 인자(Rheumatoid Factor:RF)가 발견됨
발병율	주로 30-50대에 발병하며 여성이 2-3배 더 많음

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류마치성 관절염의 진행과정

1. 활막 염증 초기
   
   활막 부종 및 과잉 증식
2. 판누스(pannus)가 연골을 파괴
   • 비정상적으로 증식되 활막(판누스:주황색부분)이 연골을 침범하여 연골,뼈를 파괴->관절 변형
   • 염증세포와 활막세포에서 유리된 매개불질에 의한 골파괴작용으로 골다공증이 나타날 수 있음
3. 섬유(fibrous ankylosis)
   
   연골이 파괴되고 섬유질의 pannus가 두 뼈를 연결해 버림->관절 움직임 제한됨
4. 골성 강직(bony ankylosis)
   • 완전히 골화되어 움직일 수 없게됨
   • 골다공증은 계속 진행됨

류마티스 관절염 치료

서재현 통증 클리닉

[ 전체 내용 ]
• 류마티스관절염이란?
  
• 자가면역의 새로운 이론
  
• 모유와 류마티스관절염
  
• 류마티스관절염의 위험요소
  
• 류마티스관절염의 스트레스
  
• 류마티스관절염과 출생시 체중
  
• 류마티스관절염의 증상
  
• 류마티스관절염의 분류기준
  
• 류마티스관절염과 콜레스테롤
  
• 류마티스관절염과 비타민 D
  
• 류마티스관절염 처음 평가시 고려할 사항
  
• 류마티스 관절염과 혈액내 항 CCP 항체
  
• 관절 손상이 조기 발생할 수 있는 경우
  
• 류마티스 관절염의 병 진행에 따른 분류
  
• 류마티스 관절염의 치료목표
  
• 류마티스 관절염 완전 관해의 정의
  
• 류마티성 관절염 활성도의 감시
  
• 류마티스 관절염의 약물치료
  
• 류마티스 관절염과 진통소염제
  
• COX-2 억제제
  
• 아스피린과 이부프로펜 동시 복용
  
• 질병조절 항 류마티스제(DMARDs)
  
• 종양괴사인자(tumor necrosis factor:TNF) 차단제
  
• 선택적 Interleukin-1 수용체 차단제
  
• 인터루킨트랩(Interleukin Trap) 이란?
  
• 단백질 활성효소(protein kinase R :PKR) 억제제
  
• 류마티스 관절염과 스테로이드
  
• 류마티스 관절염 치료에 도움이 될수 있는 방법
  
• 아피톡신(봉독요법)
  
• 류마티스 관절염 수술적 치료
  

류마티스 관절염이란 대칭적, 미란성 활막염(symmetric erosive synovitis)과 때로는 여러 장기를 침범하는 것을 특징으로 하는 원인을 알수 없는 자가면역 질환의 하나이다.

류마티스관절염을 일으키는데는 유전, 환경, 면역, 호르몬 요인등이 관계된다고 한다.
출산후나 냉기등 신체적 스트레스나 정신적으로 큰 스트레스를 받은 후 발병하기 쉽다고 알려져 있다.

류마티스의 류마(rheuma)란 말의 어원은 그리스어의 '흐른다' 에서 왔고 나쁜 액이 흐른다, 혹은 통증이 여기저기로 이동한다는 의미라고 한다.

대부분의 환자들에서 주된 증상은 통증이며 진행되면 만성적인 경로를 밟게되다.
만약 치료하지 않고 방치할 경우에는 점진적으로 관절이 파괴되어 이에 따른 관절 변형이 생기고 결국에는 걷지도 못하거나 생활을 할수 없을정도의 장애가 발생하며 때로는 조기에 사망할 수도 있다.
류마티스관절염은 환자의 90%에서 발생 2년내에 관절손상이 나타날수 있어 전문가에 의한 조기진단과 치료가 매우 중요하다.

대체로 양측성으로 오고 활막염이 주 병변이며 때로는 전신 침범 소견을 보인다.

이 질환은 주로 생산적인 나이 즉 25-55세에 가장 많아 이러한 장애로 인해 중요한 경제적인 손실을 일으킨다.
그러나 20개월 정도 어린 나이에서도 발병하는 경우도 있다.
남성보다 여성에서 2-3배 많이 발생한다.

류마티스 관절염은 대개 성인 인구의 약 1%정도의 유병률을 보인다.

류마티스관절염의 완치시키는 방법은 아직 없다. 그러나 관절을 보호하는 전략, 생활 양식의 변경, 적절한 치료로서 장기간, 생산적인 생활이 가능하게 살아갈수 있을것이다.

[ 류마티스관절염의 병태생리 ]

(1)질병의 시작

• DR4 감수성
  자가면역질환은 한개나 그이상의 주조직적합복합체(MHC)대립유전자와 관련되어 있다.
  류마티스관절염에서는 MHC Class II gene인 DR4와 DR1의 아형이 관계된다고 한다.
• 공유에피토프(shared Epitope): 질환의 유전적 요인이 되는 단백질서열
• MHC-T cell-Peptide 상호작용

(2) 질병의 전파

• 활막 대식세포와 섬유모세포는 염증을 영속하는 상호작용
  CD4+ T 세포, B 세포, 단핵세포-대식세포가 아마도 특수한 화학주성 자극이나 세포외 기질분자(섬유결합소, 교원질)에 표출된 counterligands와 세포부착 분자에 상호작용의 결과로 인해 활막간질세포내로 이주하거나 남아있게 된다.
  이와 반대로 호중구는 독점적으로 활막강액내에 나타나고 활막조직내에는 아주 드물게 보인다. 이러한 이주는 세포외 기질성분에 대한 특수유착분자 표추결핍을 반사하는것이다.
  T 세포 중심 이론에 의하면 CD4+세포는 류마티스관절에서 염증반응을 유발하거나 유지한다는 것이다. CD4+ 세포의 많은 수가 병이 진행하는 동안 활막에 존재하지만 만성기에는 비활성으로 나타난다.

  다른 이론 즉 대식세포-섬유모세포 이론에 의하면 이 두종류 세포는 T세포 참여가 더이상 중요하지 않은 만성염증의 자가영속에 대부분의 역활을 하는것으로 보인다.

• 류마티스관절염의 염증 매개체
  IL-1와 TNF : 염증매개체분비를 위해 활막세포 활성 외에 열, 근육 소실, 식욕소실등 전신 효과
  형질세포
  류마티스인자를 분비 , IL-6(형질세포에 대한 B세포 성숙을 위한 자극, ESR증가)
  호중구
  C5a, IL-8(호중구에 대한 강력한 화학주성 자극)이 호중구 동원에 중요한 인자, 활막강내 호중구는 산소자유유리기를 유리해서 히아루론산을 탈중합시키고 단백분해효소의 내분비 억제제를 비활성화해서 관절파괴를 촉진한다.
  프로스타그란딘과 단백분해효소
  활막섬유모세포에서 생산, 판누스가 근접한 연골과 골에 침입
  PGE₂ : 뼈의 재흡수
  단백분해효소(collagenase, stromelysin, gelatinase)
  뼈와 연골의 교원질과 프로테오글리칸 기질의 효소적 분해, 이러한 파괴효과는 기질분자 합성을 억제하는 IL-1과 TNF에 의해 더 복합된다. 이렇게 IL-1은 단백분해효소합성을 유도하여 결합조직의 분해를촉진하고 교원질과 프로테오글리칸의 합성을 억제하여 복원을 예방하는 작용을 갖는다.
• 기타 염증과정에 도움을 주는것
  • 염증의 용해성 매개체
    a.키닌
    활막모세포에서 프로스타그란딘 분비 유도 하고 강한 통증유발물질
    b.보체
    추가 화학주성 자극을 일으키기 위해 면역복합체와 상호작용이 가능케 할수도 있다.
  • 연골세포
    활막섬유모세포와 비슷하게 단백분해효소를 분비하기 위해 IL1 과 TNF를 활성화 시킨다
  • P 물질
    강력한 혈관수축성 염증전구 펩티드로서 관절 파괴에 기여

[ 자가면역의 새로운 이론 ]

정상적으로 신체의 면역기관은 침범한 박테리아나 바이러스를 인식해서 그들을 파괴하도록 고안되어있다.
그러나 자가면역질환에서는 신체의 반응이 병원체에만 국한되어 있지 않고 그자신의 조직과 기관을 공격하는 세포나 분자를 만들어 낸다.
이러한 공격은 건강에 심각한 결과를 초래할수 있으며 사망까지 이를수 있다.
이와같이 전통적으로 자가면역이란 너무 많은 자극의 상태로 생각되어 왔다.

그러나 Nora Sarvetnick박사는 자가면역의 근원이 감염에 대한 적절한 반응의 실패 즉 면역기관이 충분치 못하게 작용한다(hyporesponsiveness)고 제안하였다.
이러한 반응의 감소는 질병이나 스트레스동안에 T-세포가 상당한 감소되는 림프구감소증(lymphopenia) 상태가 된다는 것이다.
흔히 제1형 당뇨병, 루푸스, 류마티스같은 자가면역 질환 환자에서 T-세포가 감소되어 있는것을 볼수있다.

만약 신체가 T-세포의 부족을 인식하게되면 항상성을 유지하기위해 나머지 T-세포의 과도한 증식을 이르켜고 보다 많은 자가반응 집단을 만들어서 면역기관을 재건하게 된다고 한다 .
순환하는 T-세포 집단은 단기간 존재하여 고갈된 기억부분이 새로운 작동(effector)T-세포의 연료가 된다.
이러한 현상의 촉매제는 T-세포의 전환을 조절하는 매개체인 사이토카인 IL-21의 반응을 증가시킨다.

이상과 같이 Nora Sarvetnick박사는 T-세포의 생존이 적은것(poor T cell survival)과 림프구감소증이 자가면역질환을 촉진한다고 하였다.

이러한 가설은 소아기에 박테리아 감염은 자가면역질환이 발생하는 위험성을 감소시키는 이유를 설명할수 있고 자가면역질환이 병원체에 노출이 적어진 과거 반세기에 증가된 이유를 설명할수 있을것이다.
또한 어떻게 하면 자가면역질환을 예방할수 있는가 대해 생각할수 있는 새로운 방법을 제시할수 있다고 하였다. (Cell 2004;117:265-277)

[ 류마티스관절염의 위험 요소들 ]

• 나이
  나이가 증가 할수록 류마티스관절염의 빈도가 증가하지만 70세가 가까워지면 빈도가 감소한다.
• 여성 : 남성보다 3배
• 감염 : 바이러스나 박테리아에 감염으로 유발 가능
• 유전자
  면역에 관계되는 하나의 류마티스관절염 유전자는 없으며 일부 유전자가 류마티스관절염 발생에 관계될수도 있다고 한다( Hum Immunol 2000;61:1254-1261)
  일부에서 HLA-DR4 유전표지자(genetic marker)가 있는 사람에서 발병하기도 하지만 이를 가지고 있는 대부분의 사람에서는 류마티스관절염이 발생되지 않는다고 한다.
• 흡연(장기간 흡연)
  • 면역질환에 유전성 위험성 (HLA-DR의 SE(shared epitope)유전자 )이 있는 RF양성 류마티스관절염 환자에서는 흡연에 강력한 영향을 받는다(Arthritis & Rheumatism 2004;50:3085-3092).
  • 하루 한갑이상의 흡연자는 3배(흡연은 RF생산과 관계 :Arthritis Res Ther 2003;5:R158-R162)
• 인슐린 의존성 당뇨병 : 여성 환자는 10 배
• 폐경 초기
• 머리 염색약 장기 사용자 위험성 증가
• 알레르기는 위험을 증가시키지는 않았지만 곰팡이에 노출된 남자는 4배, 농장 동물과 살거나 일하는 사람에서는 3배의 위험성
  ( Annals of Rheumatic Diseases 2001.9 )
• 커피
  • 하루에 커피를 11잔이상 마시는 사람은 마시지 않는 사람보다 RF가 15배 였다(Annals of the Rheumatic Diseases 2000;59:631-5).
  • Karlson박사는 여성에서 4잔이상의 커피, 카페인이 없는 커피, 차를 마시는것은 류마티스관절염 위험과 상관없다고 보고 (Arthritis & Rheumatism 2003;48(11):3055-3060)
• 수혈(J Rheumatol 2002;29(2):246-54)

[ 모유와 류마티스관절염 ]
보스턴에 있는 Brigham & Women's Hospital 의 Elizabeth W. Karlson 박사는 1976-2000년 까지 관찰한 80,000명의 여성중 류마티스관절염이 발생한 623명의 여성에서 2년이상 모유를 먹었던 사람이 3개월이하의 모유를 먹었던 사람에 비해서 류마티스관절염 발생이 50%이하였으며 모유를 오래 먹으면 오래 먹을수록 류마티스관절염 발생이 줄었다고 하였다.

이러한 원인은 확실히 알수 없지만 모유를 먹는 동안 호르몬의 요인들이 증가하지 않는가하고 가정하였다.

( 2002.10.29 Annual meeting of the American College of Rheumatology in New Orleans, Louisiana)

[ 류마티스관절염과 스트레스 ]
류마티스관절염은 자가면역 질환이지만 스트레스나 식사등 여러 요인이 중요한 역활을 한다고 한다.

류마티스관절염의 시작에 신체적이나 감정적인 스트레스가 흔히 관계된다.
그러나 영양상태가 나쁘거나 박테리아 감염등도 관계될수 있다.
식품 알레르기와 비정상적 내장기능(즉 leaky gut)이 겹칠수 있으며 신체의 다른 부위로 장유발 항원이 혈액순환의 증가를 일으키게된다
우리 몸은 이들 장유발 외부 항원과 싸우기 위해 류마티스관절염 특징의 항원-항체 복합체 를 만들게 되나 이들 항원-항체는 역시 관절조직의 항체와 교차반응하는것으로 생각된다.
즉, 장의 미세물질(microbes)를 공격하기 위해 마들어진 항체가 교차반응하여 관절의 콜라겐을 공격하는 것이다(BJ Rheumatology 1986;25 :2772-2785).

그러나 감정적인 스트레스는 류마티스 관절염의 직접적인 원인이라고는 할수 없지만 류마티스관절염의 진행을 빨리하여 악화시킬수 있다(스트레스시 Interleukin-6 농도 증가).

정신적 스트레스가 호르몬이나 신경의 경로를 통해 류마티스관절염을 악화시킨다고 하였다( Arthritis & Rheumatism 2005;52:16-26).

알코올, 약제, 외상, 추위, 독소, 방사선에 노출등 여러 요인의 결과로 세포수준에서 산화성 스트레스(oxidative stress)를 일으킨다.
산화성 스트레스는 암, 당뇨병, 조로(早老), 알츠하이머병(치매)등 퇴행성 질환과 관계가 있다고 알려져 있다.

자유유리기(free radical)는 단백질 분자, 모든 세포, 효소들을 파괴를 할수있는 신체내의 고도의 반응성 분자이다.
자유유리기로 인한 산화성 손상은 류마티스관절염을 진행하는 주요한 기전이다.
산소자유기는 류마티스 관절염 환자에서 조직이나 관절의 손상을 중재하기 때문에 환자는 고농도의 산화를 보인다.

[ 류마티스관절염과 출생시 체중 ]
스웨덴의 Malmo 대학병원의 Lennart Jacobsson박사 연구팀의 발표(2003.5)에 의하면 1940과 1960 사이에 태어난 Malmo에 살고 있는 정상인 308명과 류마티스 관절염환자 77명 환자에서 비교에서, 류마티스 환자의 평균나이는 46세, 류마티스 인자 양성 76%, 미란성 변화는 85%를 보였고 출생시 체중이 4000g 이상인 아이가 평균체중(3000~4000g)아이보다 약 3배 류마티스 관절염이 발생하였고, 3000g 이하에서는 류마티스 관절염 위험이 증가하지 않았다.

모유를 먹고 자란 아이는 류마티스 관절염이 적게 발생하였고 육체적인 노동을 하지 않은 사무실 근무자 아버지에서 태어난 아이가 류마티스관절염 위험이 높게 나타났으나 그 원인은 알수 없다고 하였다.

(BMJ 2003;326:1068-1069)

[ 류마티스관절염이 있는 남자에서 염증과 관계된 호르몬 ]
스톡홀름의 Huddinge 대학에 Birgitta Tengstrand교수는 면역억제 호르몬이 류마티스관절염 발생에 중요한 역활을 할것이라고 가정하여 남자 류마티스관절염 환자 101명에 대한 성호르몬 변화에 대한 estradiol, estrone과 dehydroepiandrosterone (DHEA)의 농도를 측정 관찰하였다.

연구 결과 류마티스 관절염 환자에서 estrone 과 dehydroepiandrosterone (DHEA)치는 정상군에 비해 낮았고 estradiol은 관절염 환자에서 높았다.

estrone 치는 염증의 표시자로 일치 하지 않았고 DHEA 치는 일부 일치했으나 류마티스 인자 단백이 결핍된 환자에서 만이었다.
그러나 estradiol 만은 지속적으로 염증의 표시자(marker) 와 연관되었다 (J Rheumatol 2003;30:2338-43).





[ 류마티스관절염과 비타민 D ]

55~69 세 30,000명의 류마티스관절염이 없는 여성에서 1986년부터 11년간 음식습관, 보조식품사용, 흡연, 체질량지수등에 대한 질문을 통한 연구에서 나이가 많은 여성에서 비타민 D를 많이 섭취하면 류마티스관절염의 위험성이 감소한다고 보고하였다.
11년간의 추적조사에서는 152명에서 류마티스 관절염이 발생하였고 충분한 비타민 D 섭취는 위험성을 줄인다는것이다.

하루 200 IU 이하를 섭취하면 200 IU이상 섭취한 사람보다 류마티스 관절염이 발생할 위험성은 약 33% 증가한다고 버밍험의 알라바마대학의 Kenneth G. Saag 교수가 언급하였다.

비타민 D는 하루 400 IU가 식품이나 보조식품으로 추천되고 있다.
비타민 D가 류마티스관절염에 대한 작용은 아직 확실하지 않다. 비타민 D는 체내의 칼슘을 조절하는 중요한 작용을 갖고 있고 역시 면역계통에 작용을 갖고 있어 류마티스관절염 유발에 무언가 조절할수 있을것이라고 하였다.
우유한잔에 비타민 D는 100 IU, 콘플레이크 한컾에 40 IU가 포함되어 있다. (Arthritis & Rheumatism 2004;50:72-77)





[ 류마티스관절염과 비타민 C ]

영국 맨쳐스터대학의 Dorothy Pattison교수등은 매일 과일이나 채소로 부터 비타민 C를 많이 섭취한 사람은 적게 섭취한 사람보다 통증성 관절 질환 발생이 3배 적었다고 하였다.
매일 매우 적은 과일이나 채소 섭취는 음식으로 부터 많이 섭취한 사람에 비해 류마티스관절염 발생 위험성이 2배 높았다고 보고하였다.
John H. Klippel박사는 비타민 C는 류마티스관절염을 유발하는 물질과 싸우는 강력한 항산화작용으로 류마티스관절염 예방에 효과적이라고 하였고 Pattison교수도 비타민 C가 뼈와 관절에 중요한 단백인 교원질합성에 보조요인이라고 동의하였다.
비타민 C는 염증반응과 싸우는데 중요한 역활을 하며 비타민 C 섭취로 인한 스트레스 조절은 건강한 뼈나 관절에 좋은 방법이라고 하였다.

그러나 듀크대학에서 발표한 동물실험 논문(Arthritis & Rheumatism 2004;50:1822-1831)에서 과도한 비타민 C 농도는 골관절염의 발생을 증가시킬수 있는데 이는 비타민 C가 latent TGF(transforming growth factor)를 활성화시키며 이는 골관절염같은 변화를 일으킬수 있다고 하였다 (하루 필요량 : 남자-90 mg/일, 여성-75 mg/일 )
(Annals of Rheumatic Diseases 2004;63:843-847)

1. 류마티성 관절염의 증상 및 증후

• 발병은 서서히, 점진적으로 진행, 때로는 갑자기 발병
• 손, 발 같은 작은 관절들에 침범
• 피로, 무기력
• 식욕부진
• 미열
• 근육과 관절통증 특히 수면이나 휴식후
• 관절주위나 관절에 부착된 근육의 강도 소실
• 관절 강직(아침이나 장시간 활동을 하지 않았을 때 30분 이상)
• 관절이 빨갛게되고 붓거나 압통점이 있다.
• 관절에 물이 찬다.
• 체중 감소
• 피하 결절
• 팔목 터널증후군
• 오래되면 관절의 변형

** 관절외 침범 부위**

• 신경병증
  
• 공막염
  
• 심막염
  
• 비장비대
  
• 동맥염
  
• 임파선증
  
• 간질성 폐질환

류마티스관절염은 강직과 통증, 피로등으로 문을 연다든가 하는 점차 일상일과가 어려워지고 우울증, 특히 스테로이드를 오래 사용한 사람에서는 골다공증, 심장질환의 위험성이 증가하는 합병증을 일으킬수 있다.

2. 류마티스 관절염의 진단

류마티스 관절염의 증상이나 증후가 있어 의심되면 의사의 진찰과 검사를 받아야 한다.

그러나 류마티스 질환은 그 질병에 특이한 임상증상이나 검사실 소견이 없어 진단기준이나 분류기준을 가지고 진단하게 된다.



[ 1987년 미국 류마티스 학회 분류기준 ]

1. 1시간 이상의 조조강직(아침에 관절이 굳는 증상)
2. 수부 관절염
3. 3개이상의 관절염
4. 대칭성 관절염
5. 류마티스 결절
6. 류마티스 인자
7. 수부 방사선학적 변화

이중 4가지 이상을 만족할 때 류마티스 관절염이라고 진단할수 있다.

7개 항목 중 4개가 만족하지 않더라도 류마티스 관절염으로 진단할수 있으며 진단기준을 만족한다해도 루프스나 그 이외의 다른 전신성 류마티스 질환으로 진단되기도 한다.

류마티스 인자 양성은 단지 위의 7가지 조건중 1가지라는 의미만을 갖는다.
류마티스 인자(rheumatoid factor)는 면역 글로부린(IgG)에 대한 항체로서 류마티성 관절염 이 있는 성인의 60-80%에서 양성을 나타낸다.

류마티스인자의 치가 높으면 대개 더 심하고 활동성 관절질환이나 더 많은 전신 침범과 관계되거나 병의 차도에 나쁜 예후에 관계된다고 한다.

연구 보고에 의하면 활성화되어 여러관절을 침범하고 류마티스인자가 양성인 경우 질병이 발병한지 2년 이내에 관절 손상이나 미란성으로 발전할 가능성이 70%이상이라고도 하였다.


** 류마티스인자


RF titer가 20 IU/ml이하 일때 음성

* 류마티스 인자가 양성인 질환 :


육아종 질환, 유육종증, 만성감염증, 간염, 아급성 세균성 심내막염등





[ 기본적 검사실 검사 및 특수 검사 ]

• CBC
• 적혈구침강반응 속도(ESR): 증가
• 혈소판 수
• C-반응 단백(CRP)
• 류마티스 인자
• 신장, 간기능검사
• 관절액 검사
• 면역 검사(항핵항체 검사)
• 손이나 발 방사선 촬영
• 관절 초음파검사(Arthritis & Rheumatism 2005;52:681-686)







[ 류마티스관절염 발생의 제안(proposed phases) ]

by Majka DS, Holers VC
• 제 1 기 : 유전적 위험-- 검출방법(HLA DR type(DR4, DR1), 비- HLA 유전자)

  환경적 사건에 의해(?)--->

• 제 2 기 : 증상발현이전 자가면역-- 검출방법( 자가항체(RF, ACCP), 자가반응 T 세포 ?

  에피토프 확산(?)--->

• 제 3 기 : 증상발현 질환---- 검출방법( 자가항체, 증상, 증후, 방사선 사진, 병태적 T세포(?)
  (Arthritis Rheum 2003;48:2701-2705)



[ 류마티스 관절염과 혈액내 항 CCP 항체( anticyclic citrullinated peptide antibody :anti-CCP antibody) ]
뉴욕 Seligman 센터의 Bingham박사는 류마티스 관절염환자의 1/3에서 증상이 나오기전에 혈액에서 항 CCP 항체를 발견할수 있으며 류마티스인자보다 훨씬 더 초기에 나온다고 하였다. 류마티스인자와 항 CCP 항체가 나온다면 거의 100% 류마티스관절염으로 진행할 가능성을 예측할수 있어 류마티스 관절염 진단에 도움이 될수 있을것이라고 하였다.(Arthritis Rheum 2003;48:2701-2705 )



Oklahoma Medical Research Foundation의 Hal Scofield박사는 제1형 당뇨병, 루프스, 다발성경화증, Addison병, 류마티스관절염등 자가면역질환에서 증상이 나오기 수년전 이질환에 대한 항체가 나타난다고 하였다.
항체는 일반적으로 질병이 발생하기전 존재하여 감염이나 해로운 외부 단백과 싸우는 신체의 면역기관에서 만들어지는 특별한 단백질이다.
그러나 자가면역질환에서는 몸에서 자기자신을 공격하는 자가항체를 만들게 되는것이다.
이러한 자가항체는 질병이 시작되기 오래전에 자가면역질환의 표지자로서 그 사람의 혈액에 나타난다고 한다.
이들 자가항체는 임상적 이전에 표지자로서 대부분의 자가면역질환에서 나타날수 있어 자가면역질환에 앓기 이전에 이질환의 발생위험성을 확인할수 있을것이라고 하였으며 예방에 시도가 되어 질수 있을것이라고 하였다.
Stanford 대학의 Paul J. Utz교수는 루프스, 류마티스관절염, 다발성경화증, 당뇨병이나 다른 질환에서도 항체를 측정할수 있게 될것이고 이는 환자-특수한 치료법이 발달을 할수있게 될것이라고 하였다(The Lancet 2004;363(Number 9420))



[ 류마티스관절염의 관절외 합병증과 GPI 항체 ]
류마티스관절염환자의 혈장, 활막, 활액에서 glucose-6-phosphate isomerase (GPI)의 항체가 증가되어있다고 한다.
van Gaalen 등은 관절외 합병증의 표지자로서 GPI항체 역활에 대한 연구 결과 류마티스 결절, 류마티스혈관염, 특히 Felty증후군 같은 관절외 합병증에서 GPI항체가 높았고 관절염초기나 합병증이 없는 환자에서는 GPI항체가 드물었다고 보고하였다. (Arthritis Rheum 2004;50:395)




[ 류마티스 관절염과 콜레스테롤 ]
새로히 진단된 류마티스 관절염 환자에서 좋은 콜레스테롤인 HDL 의 농도는 낮고 좋지않은 콜레스테롤인 LDL의 농도가 높아 심장 질환의 위험성이 높다고 한다.

연세대 박교수팀은 류마티스 관절염 환자에서 염증은 심장병의 위험성을 증가 시킬수 있으며 류마티스 관절염의 염증 치료는 지질 농도를 개선 시켜 심장질환의 위험성을 줄일수 있다고 하였다(American Journal of Medicine 2002;113:188-193).




류마티스관절염 환자에서 콜레스테롤과 중성지방(triglyceride)의 혈중농도를 낮추는 atorvastatin 을 복용하면 염증과 심혈관계 질환에 대한 중요한 일반적인 혈액검사 marker인 C-반응 단백의 감소를 볼수 있다는 보고가 있다.

지질을 낮추는 약제와 위약을 6개월 동안 투여 받은 환자 116명의 연구에서 류마티스관절염의 임상증상과 C-반응 단백의 혈중 농도 검사에서 지질저하제 atorvastatin(Lipitor)을 투여 받은 환자에서 류마티스관절염과 관계있는 염증물질이고 심혈관계질환을 예측할수 있는 C-반응 단백의 의의있는 감소를 관찰하였다.

미국심장학회에 따르면 심혈관계 질환은 미국에서 주요한 사망 원인 이며 5명중에 1명이 영향을 받는데 류마티스 관절염 환자에서는 중증 심혈관계 질환이 발생할수 있는 것이 2배라고 한다.

영국 Glasgow 류마티스 질환 센터의 Iain McInnes교수는 Statins은 류마티스 관절염을 치료하는데 놀라운 치유 기회를 제공하며, Statins은 류마티스 관절염에서 심혈관계 질환의 증가된 위험성을 감소 시킬뿐만 아니라 관절손상이나 기능 문제를 악화 시킬수 있는 원인이 되는 염증에 직접 영향을 줄수 있다고 하였다.
이와 같이 아직은 더많은 연구가 필요하겠지만 Statin과 같이 콜레스테롤 낮추는 약제는 염증을 치유하는데 도움을 주어 류마티스관절염치료에 도움을 줄수 있다고 하였다. (2003.10 at the American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting in Orlando)(The Lancet 2004;363:2015)

3. 류마티스 관절염의 초기 평가 및 진행에 따른 분류

[ 류마티스 관절염 환자의 처음 평가시 고려해야 할 사항 ]


• 활동성 질환의 증상( 관절통증, 조조강직, 피로 등)
  
• 기능적 상태
  
• 질병 활성도의 객관적 증거 (활막염,적혈구, ESR, CRP)
  
• 기계적 관절 문제
  
• 관절외 질환이나 동반된 질환 유무
  
• 방사선학적 손상유무

나중에 이를 비교함으로서 질병의 진행속도나 치료에 대한 반응을 평가




[ 관절 손상이 조기 발생할 수 있는 경우 ]

류마티스 관절염 환자에서 골미란의 발생여부를 판단할수 있는 시점을 증상 발현이후부터 2년으로 보고하는 연구보고가 많다.
이기간 동안에 골미란이 발생하지 않으면 이후에 골미란이 발생할 가능성이 그렇지 않는 사람보다 낮다고 보고

증상 발현시


• 침범된 관절수가 많은 경우(3개 이상)
• 중족지 관절의 침범이 있는 경우
• 방사선 소견상 골미란이 있는 경우
• ESR ,CRP 수치가 높은 경우
• 류마티스 인자가 양성인 경우
• 기능장애가 동반된 경우
• 사회 경제적 및 교육수준이 낮은 경우

  이러한 경우 심각한 관절손상이 보다 조기에 발생한다는 보고도 있다.






[ 류마티스관절염이 예후가 좋지 않는 상태 ]

• 공유에피토프(shared Epitope)HLA DR4
• 여성
• 급성기 반응 지속적 증가(ESR, CRP등)
• 12군데 이상의 대, 소관절 침범한 경우
• 관절외 증상이 있는 경우(피부궤양, 피하결절, 신경병증, 공막염등)
• 높은 류마티스인자 수치, 항CCP 항체
• 사회-경제적 상태/ 교육수준이 낮은 경우
• 기능장애가 동반된 경우
• 초기 방사선 사진상 미란성변화(질병 1-2년이내에)
  (Ann Rheum Dis 1994;53:782-783, Ann Rheum Dis Clin North Am 1994;20:309-319)

[ 류마티스 관절염의 병의 진행에 따른 분류 ]

Steinbrocker의 방사선 소견에 따른 4가지 stage 분류는 다음과 같다.

• Stage I(초기)
  1. 방사선 사진상 골파괴는 없다.
  2. 방사선학적 골다공증은 있어도 괜찮다.
• Stage II( 중등기)
  1. 방사선학적으로 경도의 연골하골의 파괴를 수반하거나 수반하지 않은 골다공증이 있다. 경도의 연골파괴는 있어도 괜찮다.
  2. 관절운동은 제한되어 있어도 괜찮지만 관절변형은 없다.
  3. 관절주변의 근위축이 있다.
  4. 결절 및 건초염과 같은 관절외 연조직의 병변은 있어도 괜찮다.
• Stage III( 중증기)
  1. 골다공증외에 방사선학적으로 연골 및 골파괴가 있다.
  2. 아탈구, 척측변위, 혹은 과신전과 같은 관절변형이 있다.
     섬유성 혹은 골성 강직을 수반하지 않는다.
     
  3. 심한정도의 근위축이 있다.
  4. 결절및 건초염과 같은 관절외 연조직의 병변은 있어도 괜찮다.
• Stage IV(말기)
  1. 섬유성 혹은 골성강직이 있다.
  2. 그외에는 stage III의 기준과 같다.

4. 류마티스 관절염의 치료목표

류마티스 관절염을 완치시키거나 예방할수 있는 방법은 아직 없다.
통증이 심하고 관절염이 활동적일때는 가장 먼저 절대 안정이 필요하다.

적절한 치료는 조기에 진단하여 관절의 비가역성 관절 손상을 줄일수 있는 약제를 신속히 투여하는 것이다.

류마티성 관절염 환자의 약 70%에서 보존적인 치료로 첫 1년에 약 75%가 증상의 호전을 보이지만 최대한 치료에도 불구하고 실제적인 장애를 초래 할수 있다고 한다.

류마티스 관절염의 치료목표는 완전관해(complete remission)이지만 사실상 어렵다.


[ 류마티스 관절염 완전 관해의 정의 ]

다음과 같은 증상이나 증후가 없는 경우를 말한다.


1. 급성, 염증성 관절통의 증상
2. 조조강직
3. 피로
4. 관절의 이학적 검사상 활막염
5. 연속하는 방사선 소견상 방사선학적 손상의 진행
6. ESR 이나 CRP 의 증가

[ 완전관해가 얻지 못할때의 치료목표 ]


• 질병의 활성도 조절
• 통증 개선
• 일상생활과 일의 기본적인 기능유지
• 삶의질을 극대화
• 관절 손상의 속도를 감소

[ 류마티성 관절염 활성도의 감시 ]


질병의 정도, 활성도, 사용 약제에 대한 반응을 추적 검사가 필요하다.

- 병의 활성도의 주, 객관적인 증거의 평가(매번)


• 관절통
• 조조강직의 기간
• 피로의 정도
• 관절에 염증 여부 존재 검사
• 기능의 제한

- 간헐적: 질병의 활성도나 진행의 평가


• 이학적 검사(운동 소실,불안정, 장애등)
• 혈침속도,CRP
• 침범된 관절의 엑스선

- 다른 치료 평가


• 질병활성도의 전체적 환자 편가
• 관절의 압통과 부종
• 통증 평가
• 기능적 평가

5. 류마티스 관절염 치료의 생활요법

류마티스관절염의 치료는 통증과 염증을 감소시키고 뼈와 연골 등의 손상을 억제하여 장애발생을 예방하는데 있으며 기초요법(일상생활요법),이학요법(재활치료),약물요법, 수술요법이 주된 치료법이다.


먼저 일상생활에서 건강습관을 변화시켜야한다.

• 안정과 운동
  류마티스관절염환자는 병이 심할때는 더 안정, 그렇지 않을때는 운동을 하는것과 같이 생활에서 휴식과 운동의 균형이 필요하다.
  휴식기간은 개인개인에 따라 다르며 안정을 취함으로서 관절염증, 통증,을 감소시키고 피로감을 줄인다.
  운동은 건강하고 강한 근육, 관절의 운동성을 지키고 유연성을 유지하기위하여 필요하다.
  또한 운동은 수면을 좋게하고 통증을 줄이며 좋은 자세를 유지하며 체중을 줄이는데 도움을 줄수있다.
  운동방법은 개인의 체력, 한계, 필요에 따라 정할수 있다.
• 관절 관리
  관절의 통증과 부종을 줄이기 위해 관절을 받쳐주는 부목등을 이용한다.
  이는 팔목, 손, 발목, 발등에 주로 이용된다.
  그외 관절에 스트레스를 줄일수 있는 자가기구나 의자, 변기시트, 침대, 지팡이등 의 도움기구가 포함된다.
• 스트레스를 줄인다.
  질환에 대한 공포, 분노, 통증과 운동제한에 대한 좌절등은 스트레스를 증가시킨다.
  스트레스가 류마티스관절염을 일으키는데 확실한 증거는 없지만 생활하는데 어려움을 줄수있다.
  또한 스트레스는 통증을 느끼는 정도에 영향을 줄수 있다.
  스트레스를 극복하는 방법을 강구해야한다.
• 체중을 관리(비만치료)
• 건강에 도움이 되는 식품
  어떤 음식이나 영양소가 류마티스관절염에 특별히 좋다거나 나쁘다는 증거는 적으나 모든 영양소가 충분하지만 칼로리, 단백질, 칼슘등이 과도하지 않는것이 중요하다.
• 기후
  일부에서 갑작스러운 기후의 변화는 류마티스관절염이 나빠진다는것을 느낀다.
  그러나 특수한 기후가 류마티스관절염을 예방한다거나 줄인다는 증거는 아직 없다.

6. 류마티스 관절염의 약물치료

현재 류마티스관절염에 사용되는 약물은 대증요법 치료제인 속효성 항류마티스제제(비스테로이드성 소염제, 스테로이드제제)와 효과가 나타날때 까지 약 2~3개월 기다려야 하는 지연성 항류마티스제제( 질병조절 항 류마티스제 :DMARDs)와 면역억제제, 생물학적제제 등이 있으며 약제의 사용방법은 환자의 상태, 의사의 경험에 의해 선택된다.

일반적으로 우선 비스테로이드성 소염제를 투여하여 효과가 충분히 나타나지 않는 경우나 진행되는 경우 DMARDs를 병용한다.

스테로이드제제는 합병증을 일으켜 전신증상이 매우 심하거나 일상생활에 큰 장애가 인정될 경우, 관절염 증상이 매우 심한 경우에 사용된다.

최근 연구되는 치료전략은 류마티스관절염의 시작단계에서 DR4에 의한 항원 출현을 방해하고, T 세포활성을 차단하는것이며 병이 전파되는 시기에서는 내피세포 유착분자 출현을 방해하기 위해 항-ICAM, 항-ELAM, 항-VCAM, 항-VLA 등을 투여해 염증세포에 의한 활막이나 활막강의 침착을 제한하거나 활막의 과다형성을 억제하기 위해 혈관신생을 방해하는 것이다.
그리고 세포의 증식을 억제하기 위해 항-PDGF 나 항-FGF 항원이나 세포자멸사를 촉진하는 약제를 사용하는것이다.
또한 TNF-a나 IL-1의 억제는 관절내 단백분해효소, prostanoids, 다른 사이토카인(IL-6, IL-8와 GM-CSF)의 생산을 감소시켜 염증을 줄이는 것이다.
TNF나 IL-1에 직접적인 단일클론항체, TNF 나 IL-1 수용체의 길항제, 수용성 TNF나 IL-1 수용체는 이론적으로 동일계통 막결합 수용체(membrane bound receptor)와 사이토카인의 상호작용을 차단하여 세포의 활성화와 염증분자분비를 예방하는 목적이며, 항염증 사이토카인( IL-4 나 IL-10 등)은 IL-1 와 TNF의 전구염증효과(proinflammatory effect)와 맞균형시키기 위한 목적이다.



[ 약제를 선택할 때 고려해야 할 사항 ]

• 약제에 어느정도 견딜수 있는지 여부
• 무슨 부작용이 일어날 수 있는지 ?
• 약제의 가격(장기간 복용 관계)
• 약제의 효과
• 약제 복용의 편리성



1) 비스테로이드성 소염제(NSAIDs)


• 초기 약물치료로서 진통작용, 항염증 작용, 해열작용으로 종창을 감소시키고 기능을 향상시키도록 한다.
• 항염증 작용과 진통작용은 있으나 질병의 코스를 변경하거나 관절손상을 예방할 수는 없다.
• 진통 효과는 24시간 이내에 나타나지만 항염효과는 3-4일이 지나서 나타난다.
  따라서 다른 계열의 NSAIDs로 바꿀때는 적어도 1주일 이상 2주일 정도 기다려 보는것이 좋다.
• NSAIDs는 이유는 확실치 않으나 개인에 따라 약물의 효과가 다양하므로 약제의 선택은 여러 종류의 NSAIDs 중에서 그환자에 가장 효과적인 약제를 선택하는게 바람직 하다.
  
• 약제는 종류에 따라 효과의 차이는 의미가 없지만 부작용의 발생빈도에는 약간의 차이가 있다.
• 위장관 합병증을 줄이기 위해 음식과 함께 복용하도록 하며 불내성이나 독성이 있는 환자에서는 위장관 보호제로서 misoprostol(프로스타그란딘E1 analog), famotidine, omeprazol(proton pump inhibitor)등을 함께 사용한다.
  - 진통소염제 사용시 위궤양이 생길수 있는 위험 요소 -
  • 65세 이상
  • 진통소염제 사용으로 인한 위장관 증상이 있었던 환자
  • 구강으로 스테로이드나 항응고제를 같이 복용하는 사람
  • 고용량의 진통소염제 사용
  • 한가지 이상의 진통소염제 동시 복용
  • 심혈관계 질환이 있는 사람
  
  
  
  위장관 장애 적음←← Salsalate >Ibuprofen >ECASA >Diclofenac > Naproxen > Sulindac >Tolmetin >Ketoprofen >Indomethacin >Piroxicam →→ 위장관 장애 심함
• 약 50% 정도의 환자에서는 소화성 궤양이 있어도 NSAIDs때문에 통증을 느끼지 못하는 수도 있다.
• 노인이나 고혈압, 당뇨, 울혈성 심부전, 신기능 장애, 간경변증 환자, 신혈류 감소상태 경우는 신부전에 대한 주의 관찰해야 한다.
• NSAIDs를 2가지 병용시에는 약 효과는 커지지 않고 부작용만 증가하므로 병합투여 하지 않도록 한다.
  
• 수술을 하는경우에는 NSAIDs는 그 약의 반감기의 4-5배수 시간전에 약제 투여를 중단하면 출혈의 위험성이 증가하는 부작용을 막을수 있다.(아스피린은 수술 시행 2주전에 투여를 중단해야한다)
• 환자의 질환과 나이가 NSAIDs의 배설에 미치는 영향

  	신부전	간부전	고령
  Azapropazone	↓	↓	↓
  Indomethacin	-	↓	↔
  Sulindac	-	↓	↓
  Naproxen	↓	↓	↓
  Ketoprofen	↓	-	↓
  Tiaprofenic acid	↓	-	↓↔
  Piroxicam	↔	-	↓↔
  Salicylate	-	-	↓







소아 연령에서 FDA 공인된 약물

- salicylate
- ibuprofen
- naproxen
- tolmetin






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** 진통소염제의 분류 **

진통소염제는 화학적 구조, COX-1/COX-2 에 대한 특이성, 반감기등에 따라 분류할수 있다

- 화학적 구조에 따른 분류 -
1. carboxylic acid 계열
   • phenylacetic acid : diclofenac, aceclofenac, alcofenac, fenclofenac
   • carbo- and heterocyclic acid : etodolac, indomethacin, sulindac, tolmetin, ketorolac
   • salicylic acid와 esters : aspirin, diflunisal, salsalate
   • proprionic acid : ibuprofen, ketoprofen, oxaprozin, naproxen, fenoprofen , tiaprofenic acid, flurbiprofen
   • fenamic acid : flufenamic acid, mefenamic acid
2. enolic acid 계열
   • pyrazolone : phenylbutazone, butazones, propazones
   • oxicam : piroxicam, tenoxicam, meloxicam, isoxicam
3. nonacidic compound 계열 : nabumetene




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** **cyclooxygenase-2 억제제 ( COX-2 inhibitor)

cyclooxygenase(COX)는 아라키돈산을 분해하는 효소로서 2가지 동종 효소가 존재한다고 알려져 있다( COX-3는 COX-1 유전자에서 변형된 제 3의 COX 효소로서 acetaminophen 등에 의해 억제).

COX-1 효소는 위장관 점막 , 혈소판, 신장, 혈관 내막 등 전신 장기에 존재하며 이들 조직과 세포에서 항상 발현되는 효소로서 지혈조절 작용, 세포의 성장 기능 유지, 혈소판, 신장, 위 에 중요한 기능을 유지한다.

이 효소가 억제되면 진통, 해열 작용외에 신체에 부작용을 일으킨다.

COX-1효소를 억제하는 대표적인 약물은 아스피린인데 소량(80~100mg/일)을 복용하면 혈소판 응집을 억제하고 심근경색, 뇌경색등의 재발 방지에 유용하게 사용되나 일반적인 사용량에서는 COX-1의 억제로 인해 생기는 위장장애, 위궤양, 출혈등 부작용이 생긴다.


COX-2 효소는 염증,외상, 사이토카인등 자극에 의해 유도되어 염증을 유발하는 프로스타그란딘 합성에 작용한다.
또한 뇌세포, 섬유아세포, 혈관 내피세포, 혈관 평활근 세포를 비롯한 신장, 신경계, 난소, 자궁의 특정 세포 및 조골 세포 또는 특정 암세포(대장) 등에서 발현된다.

환경변화에 따라 생성된 사이토카인 , 박테리아, 내독소, 및 성장인자에 의해 발현이 유도되거나 과 발현되는 것으로 알려져 있다.

정상조직에는 COX-2가 소량 존재하나 염증이 발생하면 COX-1은 수배 증가하는데 비해 COX-2는 20배 이상으로 증가된다.


염증에 관여하는 프로스타그란딘(PG)은 주로 PGE₂와 PGI₂ 가 있다.
PGE₂는 결합하는 수용체 따라 혈관 확장(EP₂, EP₄), 혈관축소 (EP₁, EP₃)작용이 있으며 , 발열(EP₃)에도 중요한 역활을 한다. 또한 PGE₂는 골흡수를 촉진하는 작용이 강하여 골다공증을 일으키는 주요인자로 알려져 있다(COX-2 억제제는 골파괴를 억제하는 작용이 강함).
PGI₂는 수용체(IP)와 결합하면 병적 상태에 있어서의 혈전 형성 방지에 중요한 역활을 하며 염증에 따르는 혈관 투과성 항진에 중요한 역활을 한다.

COX-2효소가 억제되면 항염증, 진통, 저용량에서 신장 손상 가능성, 대장 용종의 악성위험 감소, 치매(Alzheimer's disease)에 좋은 효과가 있다고 알려져 있다.




** NSAIDs는 COX-특정성(specificity)에 따라 분류할수 있다.


COX-비선택적 진통소염제
• COX -1 선호(preferential) : indomethacin, naproxen, piroxicam, aspirin, ibuprofen
• COX-1/COX-2당량(equivalent 當量) : diclofenac
• COX-2 선호 : eloxicam, nimesulide, etodolac등


최근에는 COX-2에 특별히 작용하는 COX-2 specific 진통소염제로 분류





  NSAIDs                 COX-2/COX-1 비율
-----------------------------------------
 Diclofenac                  2.2
 Piroxicam                   33
 Tenoxicam                   15
 Indomethacin                30
 Tenidap                    122





최근 인체내 생리적으로 꼭 필요한 COX-1 효소에는 작용하지 않고 병적 염증에 관여하는 COX-2 효소에만 작용하는 COX-2 selective (specific)inhibitor가 최근 연구 개발되고 있으며 시판되고 있다.
• Zaltoprofen(Soleton:제일제당)
  COX-2 에대한 선택성이 20배
  브라디키닌 유발작용 억제
  
  Meloxicam (Mobic)
  7.5mg/일
  FDA에서 2000.4.13 골관절염, 2004 8.9. 류마티스관절염 인정
  COX-2 preferential :3-77 배
  
  
• 최근 소개되는 COX-2저해제(COX-2 specific)
  • Cerecoxib(세레브렉스 Cerebrex ?? : 파마시코리아 화이자):COX-1에 비해 COX-2에 대한 선택성이 약 375배 높음.
  • Rofecoxib(바이옥스 Vioxx ?? : 한국엠에스디) :
    • COX-2 선택성 약 800배이상
    • Merck社는 3년여 결장암치료 임상과정에서 18개월째부터 심장혈관계 부작용으로 Vioxx 전량 회수 결정(2004.9.30)했으며 국내에서도 전량 회수 조치(2004.10.1)
  • Valdecoxib( 벡스트라 Bextra ??, Valdyn??, Kudeq??)
    COX-2에 대한 선택성이 수천배 이상 :하루 1번 10mg
    심근경색과 뇌졸중 위험 가능성(2004.11.10 NYT, Dr.Garret A. FitzGerald, Pennsylvania大)

    2005.4.7 부작용으로 미국및 유럽시장에서 퇴출(healthday news)

  • Lumiracoxib(Prexige??, COX189) : Novartis 社
    골관절염에 대한 효과적(100~200mg) 1일 1회
    류마티스 관절염 200mg 1일 1 회
  • Etoricoxib (Arcoxia ??)
    - COX-2 specific 저해제
    - MSD社
    - 골관절염,류마티스관절염, 통풍성관절염, 월경불순 ,강직성척추염에 효과적
    - 골관절염 : 하루 한번 60mg, 류마티스관절염 : 하루한번 90mg, 급성 통풍 120mg
  • Parecoxib(Dynastat ??)
    - 40mg
    - 급성통증완화(술후 통증)에 이용
    - COX-2 specific 저해제로서 첫 주사제(Expert Review of Neurotherapeutics 2004;4(2):165-177)
    
    
  • Nimesulide(Mesulid) : India에서 많이 사용
    히스타민 분비의 억제 작용도 있음
  • Licofelone: COX-1과 COX-2를 모두 억제하고 통증과 염증에 관여하는 또 다른 효소인 5-LOX(lipoxygenase)까지 억제하는 작용(Fundamental and Clinical Pharmacology 2004;18:125).
  
  

  아직 개발 중인 제품
  

  • T-614(Toyma chemical사)
    
  • JTE-522(Japan Tobacco 사)
    
  • NS-398(Taisho 제약)
    
  • RWJ63556(Ortho사)
    





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[ COX-2 억제제의 안정성 ]

Merck社에서 Vioxx를 전량회수, 판매중지한 후에 다른 두 종류, 즉 Bextra와 Celebrex의 안정성에 대하여 의심이 생기고 있다.
NEJM 에서는 최근 COX-2억제제와 Vioxx에서 볼수 있었던 심혈관계 문제에 대한 과거 오랫동안의 연구에 대한 언급이 있었다.

펜실바니아대학(Institute of Translational Medicine & Therapeutics) 약리학 교수인 Garrett A. FitzGerald박사는 모든 COX-2억제제는 프로스타그란딘 I2( PGI₂)라고 하는 심장억제 지방의 생산을 억제한다고 하였다.
Vioxx, Celebrex와 Bextra는 생화학적으로 같은 효과를 갖고 있어서 다른것이 입증될때까지는 이러한 기전은 이 종류의 모든 약제에 관계될수도 있을것이라고 설명하였다.
Merk社는 Vioxx 장기 사용자에서 심장발작이나 뇌졸중의 위험성이 2배이상이라는 연구 결과에 9.30일 전량회수 하였다.

다음날 Merck社와 경쟁사인 Pfizer社는 거대한 시장인 Celebrex에 대해 방어적인 언급을 하였다.
Joe Feczko박사는 장기간의 연구들을 인용하여 Celebrex는 관절염과 통증이 있는 환자에서 권장량보다 더 많은 양을 사용하더라도 심각한 심혈관계 문제의 위험성이 증가하지 않는다고 하였다.
FDA에서는 이러한 의견에 대해 공감하였다.
FDA의 Steven Galson박사는 Vioxx이외의 다른 COX-2억제제들은 임상실험에서 심장발작이나 뇌졸중의 이와 같은 발생빈도를 보이지 않는다고 하였다.
그러나 FitzGerald박사는 불편한감이 남아 있는것에 대한 언급을 하였는데 1999년도에 Celebrex와 Vioxx의 연구에서 이들은 같은 기전에 의하여 통증과 염증을 완화시키는 효과를 갖고 있으며 이는 COX-2라는 효소의 억제기전은 프로스타그란딘이라는 지질을 감소를 초래한다고 하였다.
이들 프로스타그란딘은 통증과 염증에 반응할뿐 아니라 위를 보호할수 있지만 불행하게도 프로스타그란딘중에 특히 PGI₂는 심장보호작용을 갖고 있어 장기간 사용시 심혈관계 위험성이 증가할수 있다고 하였다. 그것이 Vioxx경우로 퇴출되었다.
그러나 Celebrex 와 Bextra의 장기사용은 ?
FitzGerald박사는 지금 우리는 얼마나 오래를 장기간이라고 할수 있는지 지침을 갖고 있지 않다고 하였으며 Vioxx도 임상실험상 일년간 사용해도 아무일도 일어나지 않았는데도 이러한 일이 일어났다. 다른 약제도 다른 환경이나 다른 종류의 환자에서 발생할수도 있거나 2년, 3년후에 발생하는것에 대해서 누가 알겠는가? 라고 하였으며 입증에 무거운 짐은 Pfizer와 FDA로 넘어갔다고 하였다. (Garrett A. FitzGerald, M.D., chairman, pharmacology, Institute for Translational Medicine and Therapeutics, University of Pennsylvania, Philadelphia; Oct. 1, 2004, statement, Pfizer Inc.; Oct. 1, 2004, press conference, U.S. Food and Drug Administration, Rockville, Md.; Oct. 21, 2004, New England Journal of Medicine; Oct. 8, 2004, Washington Post, HealthDay News 2004.10.9)



미 FDA는 2004.12.23일 심혈관계 부작용 문제로 논란이 되고 있는 관절염치료제에 대해 '제한적 사용'을 권고하는 공식 입장을 발표했다.
이번 발표에는 선택적 COX-2 억제제인 쎄레브렉스와 벡스트라 뿐아니라, 기존 NSAIDs 제제인 Naproxen도 포함됐다.

한편 식약청은 ▲쎄레브렉스는 심혈관계 질환이 있는 환자에게는 관련 부작용 정보를 특히 유의하고 치료의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에 한하여 처방·조제하고 ▲나프록센 제제의 경우 의사는 심혈관계 부작용 정보를 참고하여 장기 처방시 유의하며 약사는 동 제제를 일반의약품으로 판매하는 경우 복약지도에 특별히 유념해 달라고 당부했다．






[ 아스피린과 ibuprofen 을 함께 복용할때 ? ]
심장발작이나 뇌졸중 예방하기 위하여 아스피린 소량(75mg)을 장기 복용하고 있는 환자에서 다른 질환으로 진통소염제를 함께 복용하게 되는 경우가 있다.
스코트랜드의 Dundee 대학의 MacDonald박사는 1989~1997년 까지 7107명을 대상으로 아스피린 단독, 아스피린과 ibuprofen, 아스피린과 diclofenac, 아스피린과 acetaminophen 을 투여하여 비교 조사한 결과 아스피린만 복용한 사람의 사망위험율을 1 로 했을때 진통소염제중에서 아스피린과 ibuprofen을 복용한 환자군에서는 모든 사망 비교 위험도가 1.93, 심혈관계 사망 위험도가 1.73으로 가장 높았다.

혈전을 촉진하는 혈소판내에 있는 COX-1효소의 활성부위(serine)에 아스피린이 결합하면 혈소판은 응집력을 잃게 되는데 ibuprofen은 아스피린이 결합하는곳에 먼저 작용하여 아스피린의 결합을 방해하게 되는 것이다. 그리고 얼마후 ibuprofen은 COX-1효소로 부터 떨어져 나가며 혈소판은 상하지 않고 응집력을 계속 발휘할수가 있게 된다.
다른 진통소염제도 ibuprofen과 같은 작용을 하지만 그 정도가 매우 적다.

혈소판내에서 혈전을 촉진시키는 COX-1효소는 아스피린 소량(75mg)으로도 충분히 억제할수 있다. 그러나 염증부위에는 COX-2효소가 염증유발물질을 대량 생산하고 있음으로 이를억제하려면 아스피린이 5~10배가 필요한것이다.

(Lancet 2003;361(9357):573-4)



[ 진통소염제와 치매, 암과 관계 ]
알츠하이머병 환자의 뇌에는 변질된 단백질(b-amyloid)이 마치 치아에 붙은 프라그처럼 뇌세포에 붙어 점차 퍼져나가 뇌세포가 파괴되고 기억을 상실하여 뇌기능을 잃게 되는데 진통소염제는 알츠하이머병의 초기상태에 복용하면 진통소염제가 변질단백에 가서 결합하며 변질단백을 용해시켜 제거한다는것이 밝혀 졌다.
진통소염제중에서도 naproxen과 ibuprofen이 효과를 볼수 있었고 아스피린은 효과가 없었다(Neuroscience 2003;117(3):723-730).

Ibuprofen을 하루 200mg을 1주 2회이상 복용하면 유방암을 50% 예방할수 있었고 아스피린 325mg을 복용하면 약22% 유방암 예방 효과가 있었다고 하며 5~9년 이상 복용하면 암발생률이 21% 감소, 10년이상 복용하면 발생률이 약 28% 감소되어 복용기간이 길면 길수록 예방효과가 증가하였다고 한다.
Acetaminophen복용환자에서는 유방암 예방효과가 없었는데 이는 COX-2억제작용이 없기때문이라고 한다.
COX-2효소는 암성 유전자 변이과정에서 부터 관여하며 암세포의 분화와 증식에 작용한다. 즉 암조직을 확대시키는 혈관 신생과정과 전이과정에 COX-2효소가 작용한다

진통소염제가 유방암 예방 효과를 보려면 40세 여성부터 장기간 복용해야 하며 실제 확실한 용량과 안전성 문제는 보다 많은 연구가 필요하다고 한다(Proceedings from the 94th annual meeting of American Association for Cancer Research 2003.April).





[ 임신중 비스테로이드 진통소염제 복용과 유산 ]

캘리포니아 Kaiser Foundation Research Institute의 Li등은 적임한 2729 명중 1063명의 엄선하여 조사 분석하였다.
대부분의 소염진통제는 임신중 복용시 유산 위험율이 약 80%증가하였는데 임신초기에 복용할수록 5.6배나 위험율이 높았으며 1주이상 복용하면 8.1배나 위험율이 증가하였다.
소염진통 목적의 아스피린은 유산율이 60%증가시켰다.
Paracetamol은 임신시기나 약제 복용기간에 상관없이 유산위험성과는 관계가 없었다(0.7~1.3배). 이는 진통소염제나 아스피린은 대부분의 신체기관의 prostaglandin 생합성을 억제하지만 Paracetamol은 중추신경계에서 prostaglandin 생합성을 억제 하기때문에 생식조직에는 침투가 잘되지 않음으로 태아에 미치는영향이 적다고 하였다.

수정란이 자궁벽에 착상하여 안전하게 자리를 잡으려면 prostaglandin이 중요한 역활을 하는데 임신초기에 진통소염제를 복용하면 prostaglandin합성이 억제되어 유산되기 쉽다고 하였다.(BMJ 2003;327:368)





[ 비스테로이드 진통소염제 중단과 급성 심근경색(AMI)의 위험성 ]

스위스 Basel대학병원의 Fischer등은 1995 - 2001 년사이에 급성심근경색을 일으킨 8688 명을 추적 조사한 결과 고혈압, 고지질혈증, 당뇨병, 심허혈 질환, 류마티스관절염, 전신성홍반성루프스, 급성 흉부 감염, 신체질량지수, 흡연, 아스피린등 위험인자를 조정후에 조사한 결과 진통소염제를 투여 중지후 비사용자에 비해 1-29일 이내에 AMI가 발생할 위험성은 1.5였고 가장 높은 위험은 류마티스관절염과 전신성홍반성루프스로 인해 장기간 진통소염제를 투여 받은 경우였다.
이상과 같은 결과로 비스테로이드성 진통소염제 중단후 수주동안은 AMI 위험성이 증가할수 있음을 암시하는것이다. (Arch Intern Med 2004;164:2472-2476)





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2) 질병조절 항 류마티스제(Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drug : DMARDs)

류마티스관절염 환자에 있어서 골손상은 주로 발병 초기, 특히 2년내에 진행되므로 이로 인한 관절의 손상과 기능적 장애를 예방하기 위해 가능한한 조기에 DMARDs의 투여를 시작하는 것이 바람직하다.


NSAIDs를 사용했음에도 불구하고 2-4개월정도 통증이나 부종이 지속되는 활동성인 류마티스 관절염 환자는 DMARDs치료의 대상이 된다.

DMARDs의 치료 목표는 관절손상이 일어나기 전에 시작하여 질병의 진행 소도를 늦추고 더 이상의 관절손상을 줄이거나 예방하고 관절기능을 유지하며 궁극적으로는 류마티스 관절염환자의 총 비용을 줄이고 경제 활동력을 증가시킨다.


DMARDs의 투여시기가 매우 중요하다.
류마티스 관절염으로 확진된 환자가 적절한 NSAIDs치료에도 불구하고 활동성 관절염 소견 즉 관절통, 조조강직, 피로, 활동성 활막염, ESR이나 CRP 치 증가를 보이는 경우 3개월이상 DMARDs의 시작을 지체하지 않도록 해야한다.


[ DMARDs의 종류 ]


• Hydroxychloroquine (HCQ)
• Sulfasalazine(SSZ)
• Methotrexate(MTX)
• Gold salt
• D-penicillamine(DP)
• Bucillamine
• Leflunomide(Arava)



[ 면역 억제제 ]

• Azathioprine(AZA)
• Cyclophosphamide(Cytoxan, Neosa)
• Cyclosporine A



[ 생물학적 반응 변환제(BRM) ]

• 종양괴사인자(TNF) 길항제
• 선택적 Interleukin-1 수용체 차단제
• 선택적 Interleukin-6 수용체 차단제
• 인터루킨-1 트랩(Interleukin-1 Trap :IL1 Trap)

[ DMARDs의 공통된 특징 ]

• 대부분 slow-acting 으로 임상적 효과를 얻기위해 약 1-6개월의 시간이 필요하다.
• 각 약물의 효과는 개개의 환자에서 예측할수 없으나 대개 약 2/3 환자에서 임상적 호전 경험
• 주의 깊게 관찰해야할 부작용



[ DMARDs의 선택 ]

많은 요인이 DMARDs의 선택에 영향을 줄수 있다.


• 환자에 대한 전망,
• 투여의 편이성,
• 추적 관찰의 필요성
• 약물과 그에따른 부작용에 대한 비용,
• 임상적 호전을 얻을때까지 필요한 시간,
• 심각한 부작용의 빈도와 심도

이상과 같은 사항과 환자의 동반한 질병과 병의 정도, 예후등을 고려하여 선택해야 한다.




[ 임상에서 실제 약제 선택 방법]

치료의사와 환자의 상태에 따라 다르나 치료 지침을 보면
• 초기 류마티스관절염 시기
  - 단일치료법으로 MTX
  - 단일치료법으로 TNF 차단제
  - 비생물학적치료제 병합치료
  - MTX + 생물학적 제제
• 만성기의 류마티스관절염 시기
  - 단일치료법으로 MTX
  - 비생물학적 치료제 병합치료
  - 부적당한 MTX 반응자에 대해서 MTX에 생물학적 제제 추가




[ DMARDs 의 특징 ]

가장좋은 것은 알려진 것이 없으나 안정성과 편이성, 가격 등을 고려할 때 서서히 작용하는 HCQ와 SSZ이 경미한 환자에서 초기치료제로 잘 선택된다.

- HCQ (Plaquenil):


• 말라리아 치료제
• DMARDs 중 가장 부작용이 없는 무난한 약제로서 초기 증상이 가벼운 환자에게 사용한다.
• 대개 잘 적응되며 정기적인 안과 검사외에 추적 해야한 검사실 소견도 없다.
• 재발성 류마티즘에 사용하면 관절염으로 발생 감소
• 효과를 얻으려면 2-4개월, 하루 두 번5~6mg/kg/일( 300~400mg/일),
• 부작용은 드물게 반점,설사, 밤눈이 어두어지거나 시야 감소등 망막독성

- SSZ(Azulfidine) :


• 궤양성 대장염에 사용되는 약제
• HCQ다음으로 부작용이 적고 효과작용이 빠르고 골미란 억제
• 타 약제와 병용요법에서도 효과적
• 드물게 발생하는 혈액학적 합병증 추적 필요
• 효과를 얻으려면 1-2개월, 하루 2-3회 1000mg,
• 부작용은 반점, 드물게 골수 억제 ,위장 불내성
• 백혈구 감소, 혈소판감소, 용혈성 빈혈 같은 혈액 합병증 조사위해 CBC 검사 필요

  이두가지는 대개 1-6개월 내에 이들 약물에 반응이 확연히 나타나야하며 치료 변경에 대한 결정이 이루어져야 한다.

- Methotrexate(MTX)(Rheumatrex, Folex) :


• 엽산구조와 비슷한 물질로 dihydrofolate reductase라는 효소를 억제하여 DNA합성 저해
• 혈청양성이고 미란성 변화를 보이고 관절외 증상을 갖는 등의 심한 류마티스 관절염환자의 초기 치료로서 선택
• 류마티스 전문가들이 가장 많이 사용하는 약제로서 효과가 뛰어나고 투약 중단률이 적다.
• 가장 효과를 예측할수 있는 DMARDs이다
• 1-2개월 후 효과 , 7.5-15mg/일주
• 근육주사로도 사용: 일주에 15mg에 반응하지 않은 사람에도 사용가능(Arthritis Rheum2004; 50(2):364)
• 피하주사가 효과적:일주일에 25mg이상 복용하는 사람에서 피하주사가 더 효과적(J Rheumatol 2004;31:4:645-8)
• MTX를 복용하는 환자의 50%이상이 3년 넘게 지속해서 복용
• 상대적으로 다른 약물에 비해 약값이 비싸지 않다.
• 추적검사를 자주해야한다.
• 부작용은 구내염, 오심, 설사
• 모발손실은 folic acid나 folinic acid를 병용투여함으로써 MTX 효과 감소없이 줄일수 있다.
• 간독성 위험은 적으나 정기적으로 간기능 추적검사를 해야한다.
• 미국 류마티스 학회에서는 MTX를 복용하고 있거나 중단후 간기능 이상이 지속될 경우 간 생검을 하도록 하고 있다.
• 드물지만 아주 위험선 폐독성은 어떤 용량에서도 발생할수 있다.
• 식품의약품안정청에서는 국내 보고에 의하면 98년도 이후 복통, 피부발진등 3건에 불과하지만 간질성 폐렴 발생 가능성, 골수기능억제 가능성을 충분히 유의해야 한다고 당부(2005.2.14)
• 금기증은 간질환, 신기능 장애, 심한 폐질환, 알코올 중독 등
• MTX를 복용하고 있는 환자에서 드물게 임파 증식성 질환이 발생하는데 아직 그 연관성은 확실치 않다.

  류마티스관절염이나 다발성근염같은 자가면역질환을 MTX로 치료시 잠복감염되어 있던 Epstein-Barr 바이러스를 활성화시켜 EBV-양성 림프종 발생 촉진 가능성(J Natl Cancer Inst 2004;96:1691-1702)

- 금제제 (Ridaura)


• 주사제(Myochrysine, Solganal) : 3-6개월후 효과, 매 2-4주 25-50mg
• 발진, 구내염, 골수억제, 혈소판 감소증, 단백뇨 발생
• 경구용(Auranofin) : 4-6개월 후 효과, 3mg을 하루 한번이나 두 번, 부작용은 주사제와 동일,설사
• 근육주사용 금제제 투여 횟수를 줄일수 있게 될 때까지는 약 22주 동안 매주 주사를 맞아야 하는 불편
• 단백뇨, 혈소판 감소증, 중성구 감소증에 대한 검사를 매주 주사전 실시
• 경구용 금제제 : 주사용보다는 투여하기 편리한점이 있으나 효과를 보일때까지 시간이 많이 걸리고 (최소 6개월) 효과도 적다.

- D-penicillamine(DP)


• SH 기제
• 작용시간이 느려 3-6개월후에 효과, 하루 250-750mg,
• 백혈구 감소증, 혈소판감소증, 재생불량성 빈혈, 신증후군,반점,구내염, 단백뇨, 골수억제,
• 소량(125~250mg/일) 부터 투여해서 3개월까지 750mg으로 서서히 약용량을 올리면 혈소판 감소증이나 단백뇨 빈도를 줄일수 있다.
• 투여과정의 불편함과 드물게 나타나는 심한 자가면역성 합병증(근무력증, 루푸스, 근육근염등)으로 인해 사용이 제한된다.
• d-penicillamine과 화학적 구조와 부작용은 비슷하지만 빈도가 적고 심각한 부작용도 적은 Bucillamine도 있다.



대부분의 활동성 류마티스 관절염 환자는 소염제와 적어도 한 개의 DMARDs 그리고 필요에 따라 스테로이드를 사용한다.

만일 관절염의 관해가 오면 규칙적으로 사용하던 소염진통제와 스테로이드가 더 이상 필요치 않게 될 수 있다.

그러나 DMARDs는 류마티스 관절염을 완치시킨다기 보다는 조절하는 것이므로 DMARDs를 끊으면 다시 활성화되거나 오히려 반동작용으로 악화 될 수 있다.

따라서 관절염이 완전 관해가 이루어 지거나 적절한조절의 단계가 되어도 유지 용량의 DMARDs를 써야한다.

3) 면역 억제제

• Azathioprine(AZA)(Imuran)
  
  • purine analog 면역억제제로 류마티스 관절염을 조절하는데 효과적이다.
  • 2-3개월후 효과, 하루 50-150mg(1-2.5mg/kg/d)
  • 위장관 장애(가장 흔한 부작용), 골수억제,가끔 간독성, 초기 감기같은 증상, 위장증상, 간기능치 증가
• Cyclophosphamide(Cytoxan^??, Neosa^??)
  
• Cyclosporine A((Neoral^??, Sandimmune^??)
  • 인터루킨-2의 transcription억제에 의해 T-세포 기능 억제
  • 저용량의 cyclosporine A의 효능이 입증되었으나 가격과 감염, 고혈압, 신기능저하,다모증등 신독성의 위험 때문에 사용이 제한된다.
  • 2.5~5mg/kg/일
  과거에는 calcineurin을 억제하는 cyclosporin 등의 약제는 류마티스에 있어 그 효과가 인정되왔으나 이는 T 림프구의 활성화 억제에 의한 효과였을 뿐 신생 억제와 관련된 보고는 없었는데 가톨릭대학교 성모병원 류마티스내과 조철수 교수팀(조미라·민도준) 은혈관 신생에 필수적인 vascular endothelial growth factor (VEGF)라는 강력한 혈관 신생 촉진 인자가 류마티스 관절염의 활액 내에 증가돼 있으며 cyclosporin이 활막세포에서 VEGF의 생성을 감소시킴을 관찰했으며 cyclic AMP의 증가가 transcription factor인 AP-1의 발현을 막아 VEGF 생성을 억제시킨다는 사실을 확인했다.
  ( Arthritis & Rheumatism 2002;46:1202-1209)
  
  

  [ 초기 류마티스 관절염에서 Cyclosporin A 단일요법이나 methotrexate와 병용요법의 효과 ]

  네델란드의 대학병원 연구팀은 Cyclosporin A 단일요법이나 methotrexate와 병용요법이 초기 류마티스 관절염 임상관해를 유도하는데 매우 효과적이지는 못했다고 발표, 그러나 임상적 질환 활성도를 증가시키고 방사선적 진행을 늦추었다고 보고 (Ann Rheum Dis 2003 Apr;62:4:291-6)
• 아라바 (Leflunomide, Arava??)경구 :
  
  세포증식억제
  • 한독약품-아벤티스파마 : 10mg, 20mg
  • pyrimidine합성을 억제
  • 침범된 관절의 면역세포 생성을 억제
  • T-임파구에 작용
    
  • 간질성 폐렴 병력이 있거나 폐와 호흡기에 문제가 있는 사람에게는 투약에 신중을 기할것
  • 부작용
    설사, 오심, 가역적 탈모, 피부발진, 간기능 수치 상승
    말초신경병증(Clinical Pharmacology and Therapeutic 2004;75:580-585)
  Methotrexate + leflunomide 병합요법
  24주간 병합투여에서 병합 투여군은 미국류마티스학회가 정의한 20% 개선(ACR20)에 도달한 환자비율이 46.2%인 반면, 위약대조군의 경우에는 19.5%로서 2배의 효과를 보였으며 중단율이나 부작용은 비슷하였으나 부작용은 심하지 않거나 중등도여서 간기능을 주시하면서 사용가능성 제시 (Ann Intern Med 2002; 137: 726-33 )
• Abatacept(CTLA4Ig :cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 IgGI) : BMS-188667
  • 새로운 종류의 첫 costimulation modulator
  • Bristol-Myers Squibb 社
  • T 세포 증식과 사이토카인 분비 기능을 억제하는 첫 치료법으로서 Abatacept는 세포에 존재하는 항원의 CD80과 CD86 수용체와 결합해서 , T 세포의 CD-28 수용체와 상호작용을 예방하여 T 세포의 증식과 사이토카인 분비 억제하여 염증반응 감소(NEJM 2003: 349:1907-1915)
  • MTX와 병용사용하면 MTX단독 사용보다 효과적이고 짧은 기간에 ACR 개선(2004 Annual European Congress of Reumatology)
  • 제 3상 임상시험 결과 발표, 10mg/kg 정맥주사후 비교(2004.10 Annual meeting of the ACR)
• Alefacept
  • Memory-effector T-세포는 류마티스 관절염의 병리에 역활을 하는 것으로 알려져 있다.
  • Alefacept는 선택적으로 T-세포의 CD2 수용체에 결합하는 human LFA-3/IgG1 fusion protein 으로서 T-세포(memory-effector T cells)를 고갈시켜 면역을 억제효과
  • 건선 치료에 이용
  • methotrexate 단독 사용시 효과가 없을때 methotrexate와 병용사용하여 심한 류마티스 관절염에 치료효과( 2003.10. American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting)
• Rituximab(Rituxan ??, Mabthera ??)
  • 항B 림프구 단일클론 항체(chimeric anti-CD20 monoclonal antibody)
  • 임파종(non-Hodgkin's lymphoma) 치료에 사용되는 약제
  • 런던대학의 Edwards박사는 항암제로서 단일클론항체 (B-세포 임파구의 표면에 존재하는 CD20 에 결합해서 B세포 고갈)인 rituximab을 류마티스관절염 환자에게 2회 주사로 약 3년간의 효과를 보았다고 한다( Arthritis Today ; October 28, 2002 )
  • 10mg/ml 농도로 10ml 나 50ml vial로 되어 있으며 정맥주사로 사용
  • 불응성 류마티스관절염치료에 MTX와 병용사용시 효과적(New Engl J Med 2004; 350: 2572-81 & 2546-8 )
  • 차세대 류마티스 관절염 치료제로 주목
  
  
  

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  ***T 세포: 세포면역 기능

  • 항원에 의한 활성화에 의해 CD4⁺ T 세포는 활막염증과 관절파괴를 일으키는 여러 세포에 중재된 면역과정을 시작하고 조절하게 된다.
    활성화된 CD4⁺ T세포는 인터페론(IFN-γ)과 IL-17 같은 화학물질을 유리하여 다른 면역세포(B 세포, 단핵구, 대식세포, 섬유아세포 등)의 활성을 자극하게된다.
    이렇게 자극된 면역세포는 염증과 관절손상을 일으키는 염증성 사이토카인 IL-1 와 IL-6T , TNF-a와 결합조직을 파괴하는 MMPs와 다른 물질(프로스타그란딘, 산화질소)같은 화학적 매개체를 유리하게 된다. 이들중 TNF-a와 IL-1은 류마티스관절염에서 관절손상에 특히 중요함을 보인다.
  • T 세포가 완전히 활성화되는데 필요한 두가지 최소 신호 체계
    (1) T세포 표면의 항원특수 수용체에 대한 APC의 antigen/MHC complex에서 생기는 신호
    (2) costimulation : APC에서는 CD80(B7-1)과 CD86(B7-2)같은 배위자가 T 세포(CD28)에 대한 세포표면 수용체에 대한 상호작용의 신호
  
  
  

  ** T-세포 방향의 치료

  • T-세포 고갈 단일클론항체
    항-CD4 , CD5, CD7, CD25, CDw52
  • 비고갈 항-T-세포 단일클론항체

  * Major histocompatibility complex (MHC)/Ag/ TCR 상호작용의 억제

  • MHC 길항제
  • T-세포 수용체 펩타이드 백신
  • 자가 T 세포 백신
  • T 세포 costimulatory blockade
  • 항유착 분자요법
  
  
  
  

  ****B 세포 : 항체 형성 기능

  자가면역 질환인 류마티스관절염은 전통적으로 면역을 조절하는 T 세포와 관계된 질환으로 인식되어 왔으며 여러가지 형태의 T-세포를 표적으로한 치료가 시도되어 왔지만 한정된 효과로 사용되고 있다.
  B 세포 역시 관절에서 면역복합체 생산과 보체 활성화 역활을 하는 류마티스 인자, anticitrullinated protein 항체와 같은 자가항체를 생산하는데 역활이 있으므로 B 세포를 억제하면 증상을 완화시킨다.
  B세포는 관절내로 백혈구 침착, ectopic lymphoid structures 형성, 혈관 신생과 활막 비후등을 촉진하는 사이토카인이나 chemokines을 만들고 반응한다.
  류마티스 관절염에 B세포 고갈 요법의 성공은 이러한 다양한 기능을 중단시킬수 있을것이다.
  최근 인간 면역기관에 B세포의 역활이 중요성이 강조되고 있으며 연구가 시도되고 있다.(Arthritis Res Ther 2003, 5(Suppl 4):S1-S6)
  
  
  
  

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가임기 여성에 대해서는 대부분의 DMARDs 사용중에는 피임을 하여야 한다.
그러나 임신을 원하거나 수유를 계획한다면 약물의 종류를 바꾸어야 한다.

활동성 류마티스 관절염 환자에 대해 어떤 DMARDs를 연속하여 사용하거나 추가로 사용하는 방법은 정립되어 있지 않다.

류마티스 관절염 환자의 병합요법은 의사에 따라 다르며 어떤사람은 처음부터 병합요법을 시행하고 점차 관절염이 조절됨에따라 약물을 줄여 나가기도 한다.

[ 가장많이 사용되는 병합요법 ]

• MTX + HCQ
• MTX + SSZ
• Gold +HCQ
• MTX + leflunomide
• triple combination therapy(MTX + HCQ + SSZ) : 최근 좋은 치료 성적 발표, 초기 심한 양상의 RA에 사용
  

  그러나 이러한 병합투여에도 불구하고 류마티스관절염 약 20%에서는 관해없이 질병이 악화되고 있고 단일요법에 비해 우월한 관절손상의 감소효과를 보인 연구 결과는 많지 않아 새로운 치료법의 개발이 요구되고 있다.

[ 초기 류마티스 관절염 치료에 장기간 병합치료와 단독 치료의 비교 연구 ]

불란서 파리 Cochin 병원의 Maxime Dougados 박사 연구팀은 병의 진행을 늦추고 효과를 지속하게 한다는 methotrexate 와 sulfasalazine 같은 DMARDs의 계통의 약물을 초기에 강력한 병합요법과 단독투여 요법을 146명의 환자에게 1년간 시행후 4년후 평가한 결과 양군에서 비슷한 결과를 보였다.

이러한 결과는 병의 첫 1년동안 DMARDs의 병합요법은 초기에 DMARDs의 단독 병합요법에 비하여 장기적 염증상태, 구조적 변화, 장애등에 영향을 주지 않았다고 하였다.

따라서 질병의 초기에 가능한한 빨리 가장 빠른 약물의 작용발현을하는 약제를 투여하는 바람직 하다고 하였다.

( Ann Rheum Dis 2003; 62: 764-766)

4) 생물학적 반응 변환제(Biologic Response Modifier,BRM)

염증을 일으키는 세포의 전령 역활을 하는 사이토카인을 억제하여 류마티스 관절염의 증상을 완화하고 관절손상을 억제하며 관절기능을 증진시키는 역활을 한다.
관계되는 사이토카인은 대표적으로 TNF-a와 interleukin-1 (IL-1)등이다.

• 종양괴사인자(tumor necrosis factor:TNF-a) 차단제
  Etanercept, Infliximab, Adalimumab는 FDA인정
  효과적이나 아직은 가격이 너무 비싸다.
  또한 상기도 감염이나 결핵 같은 감염, 림프종, 자가면역질환, 신경학적이나 탈수초성 장애, 혈액장애등의 합병증을 고려해서 선택해야만 한다.
  

  류마티스관절염치료를 위해 TNF-a 차단제를 사용한 289명의 환자중 25%에서 피부과를 방문하였으며(사용치 않은 사람들에서는 13%), 피부 감염, 습진, 약진, 피부궤양, 피부종양, 혈관염등이 관찰되었다.
  피부문제가 발생한 사람중 26%에서는 TNF-a 차단제를 중단하였다고 보고 (Arthritis Research and Therapy 2005;7:R666-R676).

  치료시작후 대개 1~2주후에 통증, 조조강직, 압통이나 부종이 감소된다.

  (1) Etanercept(엔브렐 :Enbrel??: 한국와이어스) :

  • TNF에 대한 p75 수용체의 soluble form
  • 25mg 반감기 70시간, 1주 2번 피하주사 6개월
  • one vial 구성 성분 : 25mg etanercept, 40mg manitol, 10mg sucrose, 1.2mg tromethamine
  • 50 mg/mL(prefilled syringe )로서 일주일에 한번 주사용도 개발
  • 현재 감염증이 있는 사람은 피할것
  • 활막염이 있을때는 관절내로 사용할수도 있다고 보고
  • 주사부위의 가려움, 통증, 부종
  • 항-etanercept 항체는 비교적 흔치 않음 (약 1 %)
  • 하나나 그이상의 DMARD에 반응하지 않을 때 사용
  • 진행된 관절염뿐 아니라 조기 관절염에서도 골미란의 발생억제 및 기능적 장애개선 효과
  • 류마티스 관절염, 청소년 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염 FDA 승인
  • 탈수초질환이나 울혈성 심장질환에서는 사용금기
  • 면역감소로 결핵 발생률 증가(0.01%)
  • Etanercept의 치료효과를 미리 예상할수 있는 방법으로 TNFa-857C/T SNP의 T 대립유전자가 C 대립유전자에 대한 동형접합자(homozygotes)보다도 Etanercept치료에 효과적이라는 결과로서 이러한 SNP가 치료에 대한 유용한 표지자 될수 있을것이라고 보고(Rheumatology 2005;44:547-552)

  (2) Infliximab(레미케이드: Remicade?? :유한양행)
  

  • 반감기: 8-10일
  • 중등도나 극심한 류마티스관절염에 사용
  • 처음 3mg/kg을 2시간 주사후 매 4~8주에 1번~2번 정맥내 주사
  • 중증 크론씨병과 강직성 척추염에 적응증
  • 임산부 사용 금지
  • 항-infliximab 항체가 생겨 반응의 기간을 감소시킬 수 있으며 methotrexate와 병용 사용하면 항체생산 빈도 감소(FDA인정)
  • 사용시 감염증후에 대한 철저한 감시 필요
  • 디스크 치료에도 이용
  • 면역감소로 결핵발생률 증가 (0.05%)
  • 혈액과 중추신경계에 부작용을 야기할 수 있다는 보고(적혈구와 백혈구, 과립구, 혈소판 등의 감소로 출혈과 감염)
  • 류마티스관절염이나 클론씨병 또는 면역억제제 투여 받은 사람에서 레미케이드는 악성 림프종 발생 위험 6배 증가(Johnson & Johnson 2004.10.8 : 2004.10.13 FDA MedWatch)

  (3) Adalimumab(휴미라: Humira?? :한국에보트)

  • 항 TNF-a 사람 단일클론항체(fully human anti-TNF-a monoclonal G4 antibody)
  • TNF 수용체의 p55와 p75 세포 표면에 작용
  • 반감기 약 2 주
  • 2주마다 40mg 주사, 필요에 따라서 일주
  • 건선증 및 건선성 관절염 치료에도 효과
  • methotrexate 와 병합요법
  • TNF 차단제와 anakinra를 동시에 사용했을 때 심각한 감염증이 발생할 위험
  • 심각한 알레르기 반응이 일어날 경우 치료를 중단

  (4) Lenercept(sTNFr55-IgG 또는 Ro 45-2081)

  • soluble TNF receptor fusion protein (p55 TNF receptor)
  • 인간 IgG1 항체의 Fc portion과 결합하는 이합체(二合體)
  • 현재 연구중

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* 종양괴사인자 ( TNF-a)란?
종양괴사인자란 쥐실험에서 이식된 종양세포의 괴사를 유발할수 있다는 의미의 이름인데 만성질환에서 소모를 일으키는 'cachectin'이라는 분자를 정제하고 복제하면 TNF-a 같은 물질을 볼수 있다고 한다.
TNF는 일차적으로 대식세포에서 생산되고 일부 임파구에서 만들어지는 염증 전구물질이다(proinflammatory cytokine).
이와 같이 TNF는 정상적인 면역반응 동안에 염증을 유발하는 신체 면역계통의 단백질의 하나이다.
그러나 류마티스 관절염 같은 자가면역질환에서는 TNF가 과다 분비되어 과도한 염증을 일으키게 된다.

TNF 수치는 류마티스관절염, 크론병, 강직성척추염등 자가면역질환에서 상승한다.


T 세포 중재된 항원-특이 과정은 류마티스관절염의 시작에 결정적인 반면, 지속된 염증은 활액막 대식세포와 섬유모세포에서 생성되는 사이토카인에 좌우된다.
종양괴사인자 (TNF-a)와 인터루킨-1 (IL-1)은 류마티스 관절에 존재하는 대식세포에서 생긴 사이토카인이며 이 두가지는 활액막 섬유모세포에서 기질분해 단백분해효소 (matrix-degrading proteases), prostanoids, IL-6, IL-8 과 류코트리엔, platelet activating factor (PAF), agranulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF)의 분비나 합성을 유도한다.
TNF-a 는 실험실 실험에서 프로테오글리칸 합성과 골 흡수를 억제하고 골흡수를 자극한다고 한다.


이와같은 이유로서 류마티스 관절염 치료에는 TNF-a억제에 초점이 맞추어 지고 있다.

그외에도 급성 디스크에 의한 신경근 장애, 급성 척수손상, 안면신경마비(벨마비), 녹내장, 국소 근육 장애, 팔목터널증후군, 알츠하이머 질환, 대상포진후 신경통등에 사용이 시도되고 있다.


이상과 같이 TNF-a는 염증유발 사이토카인으로서 류마티스 관절염의 질병 발생및 진행에 중심적 역활을 하고 관절의 통증과 부종을 일으키며 이에대한 치료 방법의 하나인 TNF-a차단제로서 수용성 TNF-a수용체(soluble TNF receptor :F_Cfusion protein : Etanercept)와 TNF-a 에 대한 TNF-a 단일클론항체 (anti TNF-a monoclonal antibody )가 있다.




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선택적 Interleukin-1 수용체 차단제 (IL-1Ra)

- 아나킨라(Anakinra : Kineret?? :Amgen社)
• IL-1은 면역과 염증 전구 작용(pro-inflammatory action)이 있는 사이토카인으로서 자가유도에 의해 조절할수 있는 능력이 있다.
• recombinant, nonglycosylated form of the human recombinant IL-1 receptor antagonist (hu rIL-1ra)
• methotrexate와 병용투여나 단독 투여시 효과적이라는 임상보고
• TNF-a차단제와 병용사용은 추천되지 않음(감염 위험)
• 100 mg/일 , 피하주사
• 2~4 주에 효과
• TNF-a보다 효과가 적고 매일 피하주사하는 단점
• 부작용
  • 주사부위 반응
  • 백혈구수 감소
  • 두통
  • 상기도 감염증가(천식이나 만성폐쇄성 폐질환시 더 높음)
  • 급성감염시 사용하지 말것



- 인터루킨-1 트랩(Interleukin-1 Trap :IL1 Trap): 현재 임상 실험중(Phase IIb study: 2004.4)

• 새로운 기전의 강력한 interleukin-1 차단제
• 반감기가 길다.
• 일주일에 한번




** 인터루킨 1(IL-1)이란 ?

IL-1은 관절의 활막내층에 풍부히 분포되어 있는 사이토카인으로 관절손상을 매개하는 면역과 염증전구작용을 한다.
IL-1은 관절퇴화를 촉진하는 프로스타그란딘 E2, 산화질소, MMPs를 자극한다.
또한 IL-1은 교원질 합성을 억제하여 관절 복구를 억제한다.
더욱 IL-1은 내적인 발열원으로 전신적으로는 면역기관을 조절하고 급 만성질환에서 국소적으로는 T, B림프구의 활성화로 대식세포에서 단백분해 효소와 화학주성인자의 유리를 일으키고 뼈의 재흡수하는 파골세포를 자극한다.
IL-1 유전자 족(遺傳子族)은 IL-1a, IL-1b, IL-1 receptor antagonist (IL-1ra)로 구성되어 있다.
IL-1ra는 내인성 수용체 길항제로서 세포내 (icIL-1ra)와 분비된 (sIL-1ra) 형태로 되어 있다.




** 인터루킨 트랩(Interleukin Trap)이란 ?

사이토카인이나 성장인자( growth factors)는 하나의 세포에서 분비되어 주변이나 먼곳 세포의 반응을 유발하는 단백질 신호(protein signals)로서 이들의 과도한 생산은 질병을 일으키게 된다.
예를 들면 TNF와 interleukin-1 은 염증을 일으키는데 류마티스 관절염 같은 만성질환과 관계되며, interleukin-4 와 interleukin-13 은 면역반응을 왜곡시켜 알레르기나 천식을 일으킨다. 이와같이 사이토카인과 성장인자의 과도한 농도를 억제하는 것이 질환 치료에 매우 중요한 도움이 될것이다.

사이토카인과 성장인자는 표적세포(target cells)의 수용체(receptors)와 결합하고 활성화시킨다. 많은 경우에서 표적세포와 단단히 결합하기 위해서는 사이토카인과 성장인자는 두개의 특이한 수용체 구성요소와 맞물림이 필요하다.
이러한 특성을 이용하여 질병 치료에 최근 두개의 필수적인 수용체 구성요소에 사이토카인과 성장인자가 매우 단단히 결합할수 있는 하나의 덫(Trap)과 결합시키는 시도가 이루어지고 있다( Nature Medicine 2003.1 Regeneron 社)

수용성인 Trap은 사이토카인과 성장인자가 표적세포의 수용체와 결합하여 질병을 일으키기전에 미리 격리시킬수 있으며 신체에서 장기간 순환하여 환자에게 자주 투여하지 않는 장점이 있다.

최근에 발표되고 있는 목표 Traps 은 IL-1, IL-4, IL-6등이 있으며 표적 사이토카인에 대한 가장 강력한 억제제이다.
그외 실험적으로 천식과 알레르기에 IL-4와 IL-13 을 차단하는 Trap, 암 치료에 대한 growth factor Trap, Vascular Endothelial Growth Factor(VEGF) Trap, 변비에 Neurotrophin-3 (NT-3) 등이 시도되고 있다.

Atlizumab (Actemra ?? :Roche社)

Anti-IL-6 monoclonal antibody
IL-6 는 류마티스 관절염 환자에서 B세포 성장과 활성과 전신적 양상에 큰 역활을 한다.
IL-6 기능을 차단하는 IgG1 subclass 의 인간 항-interleukin-6 (anti-IL-6) 수용체에 대한 단일클론항체 로서 interleukin-6 를 차단하며, DMARDs 에 효과가 없는 사람에 사용(Arthritis & Rheumatism 2002;46:3143-3150)


MRA, a humanized monoclonal antibody인 MRA는 류마티스관절염에 대한 효과와 안정성에 대한 보고가 있다(Arthritis Rheum 2004; 50(6): 1761).

[ 기타 최근 연구되는 약제들 ]

• 예방백신(Preventive vaccines)
  T-세포는 류마티스관절염에서 관절을 파괴하는 면역체계 반응을 시작할수 있다.
  백신으로 T 세포의 활성을 억제한다면 류마티스 관절염을 예방할수 있을것이다.
  백신은 염증을 일으키는 단백질 부분(peptides)에 항체를 만들게 되며, 백혈구에 의해 펩티드가 인식되어 염증반응을 변화시킬수 있으리라는 가설

  HLA-DR1/DR4 펩타이드 백신 : 주조직적합체(MHC)의 대립 유전자 차단해서 병적 T 세포 반응 예방

• p38 mitogen-activated protein kinase (p38MAPK)억제제 : VEGF 생산 억제
• AMG 714
  IL-15에 대한 human monoclonal antibody (AMG 714)
  IL-15는 세포독성 T 세포 증식, 자연살세포 활성화, 단핵구 활성화를 일으키는 단핵구와 섬유아세포를 생산하는 사이토카인이다.
• T-614 (iguratimod)
  • 주로 일본에서 연구
  • 증식에 영향을 주지 않고 B세포에 의한 면역글로부린 생산을 억제하고 대식세포와 활막세포에 의한 IL-1, IL-6, TNF 같은 사이토카인 생산억제
  • 현재 제 3상 임상 실험중(2004. Annual European Congress of Reumatology)
• I kappaB kinase 2(IKKB2) 억제제
  NF-kB(Nuclear Factor-KappaB)전사인자 억제
  NF-kB는 세포자멸사 유도인자와 항암물질로서의 TNF에 중요한 역활을 한다.
  

  *** NF-kB(Nuclear Factor-KappaB)전사인자 란?
  

  세포의 면역, 염증반응이나 배아발생에 중요한 전사조달 단백질로서 세포주기 조절, 암의 발생과 자가면역질환에 관여한다
  
  
• 관절염 치료와 단백질 활성효소(protein kinase R :PKR) 억제제
  영국의 연구자들은 관절염을 유발하는 분자적 기전을 차단하는 하나의 방법을 발견하였으며 이는 관절질환 치료에 새로운 약제를 개발할수 있을것이라고 하였다.

  배양된 연골에서 PKR 효소를 차단하면 결합조직을 파괴하는 효소의 생산과 연골의 기본 구성성분인 proteoglycan의 소실되는것이 중지하는것을 발견하였다.
  Cardiff 대학의 Sophie Gilbert 박사팀은 TNF-a와 C2-ceramide로 처치한 연골세포는 여러기전에 의해 관절염의 진행이 자극되었고 특히 관절염과 관계있는 2가지 효소, matrix metalloproteinase (MMP-2 와 MMP-9)의 분비가 증가되는 것을 보았다고 하였다.

  또한 TNF-a와 C2-ceramide로 처치한 연골세포는 proteoglycans의 소실을 증가시켰고 연골세포의 파괴가 증가되었다고 하였다.
  이러한 결과는 ceramide가 연골에서 TNF-a의 신호를 도울수 있으며 , 이러한 효과는 PKR 억제제인 2-aminopurine을 연골에 처치하면 차단되었다고 한다.
  이번 연구에서 PKR에 관계되는 새로운 세포내 신호체계가 연골 분해에 중요하며 이같은 관절염의 기본적인 기전의 새로운 관절염치료제를 개발할수 있을것이라고 하였다. ( Arthritis Res Ther 2004, 6:R46-R55 (12 November 2003) )

• Imatinib mesylate (STI-571)
  잘낫지 않은 류마티스관절염환자에 비만세포의 중요한 성장인자를 포함한 tyrosine kinases 억제제로서 백혈병치료제인 Imatinib mesylate를 사용, 효과가 있다고 보고 (Ann Med 2003;35(5):362-7)
• Synoviolin 억제
  Synoviolin은 류마티스관절염 환자에서 활막의 과도증식과 관절파괴에 관여하는 효소로서 새로운 류마티스관절염 치료에 이 효소를 억제하는데 초점을 맞춘 연구가 시도되고 있다(Gene & Development 2003;17:2436-2449)
• Oncostatin M : 관절을 파괴시키는 효소로서 이에 대한 연구가 진행되고 있다.(Arthritis Research Campaign 2003)
• Platelet activating factor (PAF) 수용체 억제제 : PAF는 염증반응에 중요하며 이를 억제하여 치료 연구중
• Tacrolimus(Prograf??) : 면역억제제로서 실험중(Arthritis & Rheumatism 2003; 48: 3328-3337)
• 혈관신생(angiogenesis) 억제제
  류마티스관절염환자에서 혈관의 과도한 성장이 관절 손상에 역활을 할수 있다.
  혈관성장을 억제하는 약제가 개발되면 류마티스관절염의 관절 손상을 최소화 할수 있을것이다(Arthritis Res 2002, 4(Suppl 3):S81-S90).
  VEGF는 혈관생성 성장인자중 하나로서 내피세포에서 endothelial tyrosine kinase 수용체 와 결합 혈관 생성을 일으킨다.
  VEGF 수용체는 활막내피에 모여 있으며 VEGF는 류마티스관절염환자에서 증가되어 있으며 내피의 이주, 증식, 화학주성을 일으키고 활막의 내피에 혈관생성을 일으킨다.
  PTK787/ZK222584(Novartis/Schering)는 VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor로서 VEGF-R2에 강하게 작용하여 동물실험에서 염증과 신생혈관 생성을 억제한다고 한다(Inflamm Res 2004 ;53(4):133-42).
• 천연생성 펩타이드 CLIP(class II associated peptides)
  류마티스관절염은 T helper (TH)림프구의 증식에 의존하는 자가면역질환이며 특히 TH1세포는 인체의 단백질을 인식해 자가면역을 유발함으로서 면역계로 하여금 인체 자신의 조직을 공격하게 한다.
  이러한 TH1세포는 감마인터페론, IL-2, IL-6같은 물질을 분비하게되어 자가면역질환을 유발, 매개, 유지한다.
  따라서 TH1세포의 생성률 또는 과다를 저하시키는 펩타이드는 류마티스 관절염치료에 도움이 된다.
  가지세포(Dendritic cells)는 이물이나 자가항체에 대한 면역이 시작되고 조절한다.
  가지세포에 작용하는 합성CLIP이나 천연CLIP은 TH1 세포에 대한 내적인 조절로 면역반응의 유발에 중요한 면역계 세포의 생성을 억제하는것으로 보여 신약의 유력한 후보물질로 주목되고 있다 (Nature Immunology 2004;5:909 - 918).
  
  
• Survivin 지향 치료 연구
  이상 세포자멸사(aberrant apoptosis: 세포예정사)는 자가면역질환에 중요한 역활을 하는것으로 알려져 있다.
  류마티스관절염에서 상주 활막대식세포와 섬유모세포 같은 활막에 있는 세포는 류마티스관절염의 시작과 전파에 기여하는 과정인 세포자멸사에 비교적 저항성으로 알려져 있다.
  Survivin은 세포자멸사 억제하는 단백질로서 인간의 암조직에는 풍부하지만 정상 성인 조직에는 없는것으로 알려져 있다.
  survivin의 혈청과 활액에 높은 수치는 류마티스관절염과 관계가 있으며 미란성 류마티스관절염이 비 미란성 류마티스관절염보다 고수치 survivin과 더 강력하게 관계가 있었으며 비 미란성 류마티스관절염 환자에서는 미란성 류마티스관절염 환자보다 anti-survivin antibodies 수치가 더 높은 경향이 있었다.
  단핵구에서 survivin 출현의 결과는 염증전구물질인 IL-6 이 많이 증가하는것을 보였다.
  현재 암 치료에 survivin- 지향성 치료가 발전되고 있고 이러한 치료가 류마티스관절염과 다른 자가면역질환에 효과적이루 있을것 같다고 하였다al (Arthritis Research & Therapy 2005;7:R349-R358).
  
  
  
  

5) 당질 코르티코이드( Glucocorticoid)

당질코르티코이드는 스테로이드로서 IL-1, TNF, IL-6, IL-8같은 사이토카인이나 단백분해효소, COX-2 와 같은 염증유발인자의 합성을 억제하는 효소를 만들어내서 강한 항염증 작용이 있고 활동성의 환자에게 통증 완화및 관절기능 개선 목적으로 사용된다.
류마티스 관절염치료에 스테로이드 사용은 비교적 제한적으로 사용된다.
스테로이드제는 골미란의 발생을 억제하지 못하는것으로 알려져 있다.
장기적 투여는 골다공증, 부신기능 저하, 당뇨, 비만등 심각한 부작용이 있을수 있다.
대개의 경우 DMRDs의 효과가 충분히 나타나기 전까지 임시적으로 증상의 완화를 위해 투여하는 가교효과를 위해 사용되거나 치료도중 악화되는 경우, 다른 약제의 치료효과가 불충분한 경우에 한하여 사용되는 것이 권장되고 있다.



저용량의 glucocorticoid (10mg prednisone/일 이하)와 국소주사용 glucocorticoid는 활동성 류마티스 관절염을 개선하는데 뛰어난 효과를 보인다.

류마티스 관절염 환자는 병태적으로 생리적 스테로이드가 부족하다고 한다.
따라서 말초적인 염증을 정상인들 처럼 억제하지 못한다.
류마티스관절염 환자는 시상하부-뇌하수체-부신으로 이어지는 호르몬 피드백 축에 이상이 있고 시상하부와 자율신경계 연결축에 이상이 있기 때문에 생리적으로 스테로이드 생성이 부족하다고 한다.

당질 코르티코이드는 저용량(prednisone 하루 7.5mg~10mg이하)으로 5~6개월 지속하고 상태가 좋아지면 서서히 감량하는것이 바람직하며 관절 손상의 속도를 감소 시키는 것으로 생각되어 지기도 한다(또한 하루 60mg을 시작하여 1주간 복용하고 그후 6주에 걸쳐 감량하여 하루 7.5mg까지 내린뒤 이 용량을 5주간 지속후 감량하여 28주에 중단하는 방법도 있다).
새로운 치료 개념으로 처음부터 소염진통제 대신 스테로이드 저용량 요법을 장기처방을 권유하기도 한다.
저용량을 하루 한번이나 반씩 하루 2회 투여하기도 한다.(Current Opinion in Rheumatology15(3):193-196,2003)

고용량(1일 1mg/kg이상)은 거의 사용되지 않지만 오랜기간 사용할 경우 전신적 합병증(체중증가, 고혈압, 골다공증, 골 무혈성 괴사등)등 심각한 부작용으로 사용이 제한되기도 한다.

**스테로이드 장기사용시 고려해야할점
• 코티코스테로이드의 부작용은 사용량과 사용기간과 관계가 있다.
• dexamethasone 보다는 작용시간이 짧은 코티코스테로이드(prednisone 또는 prednisolone)을 사용해야한다.
• 금기사항이 아닌한 스테로이드를 사용하는 류마티스관절염환자는 비타민D 400-800 unit와 칼슘 1200-1500mg을 동시 투여
• 골다공증의 위험인자의 존재 유무에 상관없이 저용량의 prednisone 을 장기 사용시 골절위험을 평가하기위하여 골밀도검사를 시행하여야 하며 bisphosphonates를 골다공증예방이나 치료를 위해 투여한다.
• 당과 혈중 지질 특히 콜레스테롤을 측정하여 적절히 치료
• 혈압을 측정하여 조절



관절의 악화는 반드시 류마티스 관절염에 의한 것만이 아니다.
따라서 관절의 감염을 반드시 감별해야 한다.

일반적으로 관절강내 스테로이드는 같은 관절에 3개월 내에 한 번이상 하지 않도록 한다.
Glucocorticoid 사용에 따른 부작용은 용량이 많을수록, 사용기간이 길수록 증가한다.
합병증이 없는 류마티스 관절염의 경우 prednisolone은 10mg이상 사용되지 않아야 한다.
가능한 단기간 사용하고 유지가 필요한 경우 최소한 용량을 사용하도록 노력한다.


glucocorticoid의 국소 주사는 관절 기능이 소실된 사람에서 기능을 회복하기위한 재활 계획으로도 사용된다.

위궤양, 고혈압, 당뇨,혈관염 ,간질성 폐염, 치료되지 않는 감염 존재, 녹내장, 결핵 환자등에는 사용시 주의


(Arthritis & Rheumatism 2004;50:3408-3417)

6) 항생제

tetracycline, doxycycline , minocycline(Dynacin, Minocin)

이들 항생제들은 관절내 연골을 파괴하는 효소인 metalloproteinases 를 억제하는 성질을 갖고 있어 골관절염이나 초기 류마티스관절염의 치료에 시도되고 있으며 관절의 부종, 강직이나 통증완화작용이 있다.

7) 무릎의 류마티스 관절염시 hyaluronate sodium 관절내 주사

• 항류마티스제제등과 같은 치료에 전신적 증상이 조절됨에도 불구하고 슬관절통증이 있는 경우
• 전신의 염증증상이 CRP수치로서 10mg/dl이하의 경우
• 슬관절증상이 가벼운 증상부터 증등 증상의 경우
• 슬관절의 Larsen X선 분류(Scand J Rheumatol 1973;2:136-8)로 grade 1 부터 grade 3 의 경우

8) 류마티스 관절염의 항우울제 치료

관절염이 있는 사람은 일부 우울증에 빠지기 쉽다.
따라서 관절염이 있는 사람에서 우울증을 보이는 사람에게는 삼환계 항우울제( amitriptyline (Elavil, Endep), desipramine (Norpramin), imipramine (Tofranil, Norfranil) 나 nortriptyline (Pamelor, Aventyl)) , 다른 항우울제( trazodone (Desyrel), maprotiline (Ludiomil), fluoxetine (Prozac, Sarafem) ,sertraline (Zoloft))를 투여한다.

7. 류마티스 관절염의 방사선 치료

레늄-주석 콜로이드 관절내 주사 :
통증개선과 관절운동 범위 증가시킨다고 보고(2000.5.22 의협신보)

8. 류마티스 관절염의 화학적 활막제거술(chemical synovectomy)

치료에 잘 듯지 않는 경우 관절내 Mustine 이나 Yttrium 등 주사(Rev Med Chil 1994;122(11):1283-8)

9. 류마티스 관절염의 조혈모세포 이식 치료(autologous hemopoietic stem cell transplantation : HSCT)

조혈모세포 이식은 일반적인 치료에 반응하지 않는 난치성 자가면역질환에서 실시하며 강력한 면역억제요법으로 기존의 면역세포를 제거한 후 미리 채취해 둔 환자 자신의 조혈모세포를 이식함으로써 면역체계를 바꾸어 주는 방법으로 국내에서도 시도되고 있다.
그러나 치료에 반응하지 않을수 있고 재발 가능성이 있으며 시술상 사망 위험성이 있고 비용이 많이 드는 문제점이 있다.( J Rheumatol 2004;31(3):482-8)


불응성 류마티스관절염에 고용량 화학요법(cyclophosphamide 전량 200 mg/kg)과 자가조혈모세포이식(ASCT)를 시행하여 관절파괴를 관찰한 결과 좋은 결과를 얻었다고 보고 (Arthritis & Rheumatism 2005;52:421-424)

10. 류마티스 관절염의 유전자 치료

• 유전자요법의 목적은 관절염에 대한 자연적 대항물질 생산을 증가시키는 것이다.
  이러한 유전자는 관절내막의 염증을 중단시키고 연골파괴를 예방하며 더 많은 연골세포 성장을 자극하는것이다.
• 류마티스관절은 실제적으로 유전자요법 시행에 장점을 갖고 있다.
  중증 불응성 류마티스관절염 환자치료에 시도
  관절은 밀폐된 공간이며 유전자를 직접 주사할수 있기때문이다.
  치료의 목적은 유전자를 주입하여 종양괴사인자(TNF)를 차단하는 물질이나 IL-4, IL-10, IL-1수용체 같은 항염증 분자의 생산하는 것이다.

  pro-inflammatory cytokines 억제, 연골파괴하는 MMPs의 차단, 활막세포 활성의 억제나 Th1-Th2 cytokine balance에 대한 조작에 대한 연구가 진행되고 있다.
  쥐에서 IL-13 사이토카인 유전자에 대한 연구도 보고도 있다.
  국내의 한 연구팀은 혈관 생성 억제를 이용하고 활막조직의 증식을 억제할 수 있는 관절염 유전자 치료제 개발했다고 보고 (2002.3)

  Northwestern 의과대학의 동물모델 실험에서 류마티스관절염의 예방과 치료에 IL-13사이토카인 유전자요법을 처음 성공적인 사용하였다고 보고하였다( Journal Human Gene Therapy 2002;13(3):381-393).
  IL-13은 종양괴사인자같은 염증성 사이토카인의 생산을 감소시킨다. 이전의 연구에서도 류마티스관절염이 있는 사람과 마찬가지로 관절염이 있는 쥐의 관절에서 IL-13의 수치가 낮았는데 이는 류마티스관절염에서는 염증성 사이토카인의 생산이 부적절하게 조절되고 있다고 믿었다.
  이 연구에서는 IL-13 유전자를 포함한 바이러스를 관절염 쥐모델의 관절에 주사하여 IL-13 이 생산되고 관절의 염증이 억제되었다. 또한 정상쥐의 관절에 유전자를 주사하여 관절염으로 진행을 예방할수 있었다고 하였다.
  

  바이러스가 아닌 유전자 delivery 방법으로 류마티스관절염치료에 사이토카인이나 항사이토카인을 delivery 시키는데는 전기전달(electrotransfer)이 유용한 방법일 수 있다고 한다(Journal Human Gene Therapy 2004;15(2):189-201).
  
  
  

• 종양괴사인자- 관계된 세포자멸사 유도 배위자(TRAIL : Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand)
  TRAIL은 자가반응 T-세포에서 세포자멸사(apoptosis)를 유도하여 자가면역 염증을 방해한다.
  Alabama대학의 Mountz교수팀은 bovine collagen type II로 관절염을 유발시킨 쥐에게 2주후 TRAIL이라고 하는 아데노바이러스로 처리한 핵산전달감염된 가시세포(transfected dendritic cell)를 주사하였고 실험동물이 마시는 물에는 TRAIL 발현 레벨을 조절하기 위해 doxycycline-inducible promoter 유전자를 넣었다.

  이 실험에서 관절염 발생이 의의있게 감소하였고 시작이 지연됨을 볼수 있었으며 관절내로 T-세포 침윤이 감소되었다.
  이는 어느때, 얼마나 오랫동안 TRAIL을 방출하는것을 조절할수 있고 전신적인 면역억제가 없기때문에 항 TNF-a 요법보다 안전할수 있을것이라고 하였다(J Clin Invest 2003: 112:1332-1341).

11. 기타 도움이 될수 있는 요법

• Prosorba?? 요법 (Protein A immunoadsortion therapy ) : Prosorba?? column apheresis therapy(PCT)
  • 일차 치료에 듣지 않는 중등도나 극심한 류마티스 관절염 환자에서 1987년도에 처음 사용한 방법 이다(1999년 FDA에서 인정).
  • 한쪽 팔에서 피를 뽑아 관절염이나 염증을 일으킬수 있는 해로운 단백질을 제거 할수 있는 특수한 필터를 통과 시키는 방법으로 2시간 정도 걸리고 12주마다 시행(한번에 1500불)
  • ACE 억제제 복용자, 심장문제, 고혈압, 혈액응고에 문제가 있는 사람은 추천되지 않음
  • 빈혈, 피로, 가려움, 고열, 혈압 강하, 구역질, 관절통 증가,면역억제로 인한 감염, 다발성경화증, 임파종등 부작용
  • 불응성 류마티스관절염에 PCT를 시행하여 53.8% 반응률을 보였다고 보고 (Journal of Rheumatology 2004;31;2131-2135).
• 초소형 방사선 유리구(tiny biodegradable glass spheres ) 주사
  머리카락의 약 1/5이나 1/10 직경의 방사능 유리구를 아픈 관절내로 주사하여 방사선을 조사할수 있는 초소형 생물 분해성 유리구 에 대한 연구가 진행되고 있다.
  방사선 이 조사되면 유리구는 체액과 점차 반응하여 서서히 체외로 사라지게 된다고 한다.
  (Dr. Delbert Day : University of Missouri-Rolla , July 9, 2002 )
• 아피톡신 주사(Apitherapy) : 봉독요법(Bee Venom Therapy )
  피부반응 검사후 주 2회, 30회 치료후 조절
  • 꿀벌의 봉독은 적어도 18가지 이상 활성물질 포함
  • 메리틴(Milittin)은 항염증작용이 hydrocortisol보다 100배 이상 강함(Nature, Nov. 1974)
  • Mast Cell Degranulating Protein(MCDP)는 항염증작용이 hydrocortisone 보다 강함,
  • Apamin :보체 C3활성 억제, calcium-dependent potassium channel억제( 신경기능을 향진)
  • Adolapin : 항염증과 통증 완화작용(cyclooxygenase 억제)
  • Compound X, Hyaluronidase, Phospholipase A2, 히스타민 등
  • 도파민, 세로토닌, 노에피네프린등도 포함
  • 금기증: 결핵, 매독, 임질, 심한 심혈관계 합병증,심한 신장장애등, 당뇨는 주의를 요함
  • Phospholipase A2 활성시키는 단백질(PLAP)은 사람 단백구에서 IL-1 과 TNF의 합성을 유도하며, PLAP는 류마티스관절염환자에서 관절(활막)에서 고농도로 나타나며 동물관절에 PLAP를 주사하면 염증성 류마티스 병변을 일으킨다고 하였다.
    이러한 실험 결과는 PLAP의 합성이 사이토카인의 합성을 자극할뿐 아니라 PLAP가 사이토카인 합성을 조절할수도 있고 면역반응이나 염증반응을 영속할수 있을것 같다고 하였다(J Immunol 1995;154(8):4027-4031).
    
    

    전북대학의 박교수등은 봉독이 류마티스관절염의 염증반응을 차단하는데 이러한 봉독의 항관절염효과의 기전을 알아보기 위해 염증을 유발한 쥐에서 소량의 봉독은 조직부종 및 골극 성장을 감소시키는 것을 볼수 있었고, 관절염 환자의 인간 활막세포에서 메리틴(melittin)의 항염증효과를 검사한 결과 메리틴은 p50 subunit에 직접 결합하는 NF-kB를 비활성화 시킨다고 하였다.
    메리틴은 활막세포에서 NO 양을 감소시키고 COX-2 억제제와 비슷하게 작용한다고 하였다 (Arthritis & Rheumatism 2004;50:3504-3515).

  
  
• 거머리 요법: leeches therapy (hirudotherapy)
  골관절염이나 류마티스 관절염 환자에서 조조강직, 관절의 능동적이나 수동적 활동 제한이 있는등 근육 증후군이 있는 환자에서 거머리를 관절근처의 통증 유발점에 붙여서 1-5회 정도 반복 피를 빨게 하여 근육통, 관절통, 조조강직의 기간이 감소하였고 관절 운동범위가 증가하였으며 ESR, C-단백, sialic acid, PTI( prothrombin index), activated partial thromboplastin time (APTT)는 감소하였고 혈액응고시간은 연장되었다고 하였다. 특별한 부작용은 없다고 하였다.
  (The Annual European Congress of Rheumatology, 2002,6,14)
  
  
  

  거머리는 피부 이식조직 아래 고인 혈액을 제거해 이식편의 치유에 도움을 주고 혈액 엉김을 해소함으로써 막힌 정맥의 혈액순환을 회복시킨다고한다.
  거머리는 지난 수 천년 동안 방혈(放血) 및 절단에 대체치료법으로 이용돼 왔으며, 1800년대 중반부터는 의료에 이용돼 왔고 오늘날에는 전세계적으로 피부이식 및 재유착술에 쓰이고 있다.
  프랑스 기업인 리카림펙스 SAS社는 처음으로 의료기기용 거머리 시판 승인을 FDA에 요청해 허가받았다.(2004.7)
  

• 동종요법
  환자의 체질, 임상증상, 약제의 특성에 따라 선택하여 치료한다.
  
  • 아룸 메탈리쿰(Aurum metallicum)
  • 콜로피룸(Caulophyllum)
  • 코스티쿰(Causticum)
  • 시믹후가(Cimilfuga)
  • 둘카마라(Dulcamara)
  • 포미카 루파(Formica rufa)
  • 리듐(Ledum)
  • 루스 톳시코덴드론( Rhus toxicodendron)
• 류마티스관절염환자는 정상인에 비해 항산화 영양소를 반영하는 알파토코페롤, SOD활성도가 크게 떨어져 있으며 칼로리는 물론 단백질과 지방질 섭취도 정상인에 비해 극히 낮았다는 보고가 있다.

  따라서 관절염으로 인한 조직 손상을 줄이기 위해서는 베타카로틴, 비타민 A, C, E, 무기질 아연 등과 같은 항산화 영양소를 충분히 늘리고 항산화 영양소의 충분한 섭취를 위해 녹황색 채소와 붉은색 과일류, 곡식의 씨눈, 식물성 기름을 충분히 섭취하는것이 좋으며 자두,딸기, 포도, 자색 양배추, 순무등이 추천되고 있다.
  동물의 지방은 체내에서 염증을 일으키는 어떤 물질로 바뀔수 있음으로 유의해야 한다.

  omega-3 필수지방산이 풍부한 어유(fish oil)와 omega-6 필수지방산이 풍부한 앵초유(primrose oil)의 혼합 사용은 류마티스 관절염의 통증과 염증을 감소시킨다는 보고가 있다.

12. 류마티스 관절염의 수술적 치료

류마티스 관절 환자는 약물로 관절의 염증이 성공적으로 조절되었다고 해도 관절손상으로 인해 통증을 호소하게 된다.
그러므로 적절한 약물요법에도 불구하고 심한 통증을 호소하거나 관절손상으로 인한 기능 장애시에는 수술을 고려해야 한다.

[ 류마티스 관절염에서 시행되는 수술적요법 ]



현재 시행되고 있는 류마티스 관절염 수술은 크게 두가지 로 분류되는데 염증의 조절 또는 저지를 목적으로 염증을 일으키고 있는 활막을 제거하는 활막 절제술이 있고 기능 재건술에는 인공관절 치환술, 절제관절 성형술 같은 관절성형술이나 관절고정술, 건성형술, 척추고정술등이 있다.
• 팔목 터널에 대한 수술
• 중족골 골두의 제거술
• 관절경하 활막 제거술
• 슬관절과 고관절 전치환술
• 연골이식술

13. 일상생활 장애에 따른 분류

(Steinbrocker 분류)

류마티스 관절염 환자에서 일상생활 동작의 장애에 따른 분류를 Steinbrocker는 4가지 Class로 분류하였다.
• Class I : 신체기능은 완전하고 평소의 일은 불편없이 전부 가능하다.
• Class II : 동작할때에 한곳 혹은 그이상의 관절에 고통이 있거나 운동제한은 있지만 보통의 활동은 어떻게든 가능한 정도의 기능
• Class III : 보통 일이나 자신 주변의 일이 아주 조금 가능 하거나 혹은 거의 할수 없을 정도의 기능
• Class IV : 누어만 지내거나 휠췌어에 앉기만 하고 자신 주변의 일도 거의 또는 전혀 불가능한 정도의 기능

14. 환자 교육과 재활 치료

가장 중요한 것은 환자치료시 주의사항을 충분히 교육하는 것이다.
발병 초기에는 보다 빠른 치유를 위해 많은 사람들이 여러가지 치료를 시도하게 된다. 발병하고 나서 3~5년은 치료에 가장 중요한 시기인데도 이 시기에 다른 특효약이 있지나 않을까 하는 생각으로 여러 의료 기관이나 민간요법등을 찾아 헤메게 되는 경우가 많다.

이와 같이 여기저기를 방황하게 되면 일관된 치료가 이루어 지지 않게 되어 류마티스 관절염은 반대로 계속 진행되어 가는 결과를 초래하게 되는것이다.

한 의료기관을 정해서 장기적으로 끈기 있게 치료를 받을수 있도록 교육하는게 매우 중요하다. 또한 환자 가족이나 직장 동료에게도 이해와 협력을 구해야 한다.

염증이 심한 시기에는 안정을 취해야 하지만 다른 시기에는 운동을 적극적으로 할수 있도록 해야한다.

규칙적인 생활과 충분한 수면이 매우 중요하다.

식사는 류마티스식이라고 특별한 것은 없지만 류마티스 증상은 체력에 의하여 크게 좌우 되므로 체력에 도움이 되는 식사가 좋다. 배런스를 갖춘 식사 특히 고단백식이 좋고 빈혈이나 골다공증을 예방하기 위해 철분이나 칼슘을 보충한다.

기압이나 온도, 습도에 의하여 류마티스 증상이 변한다. 추워지면 증상이 악화됨으로 보온에 신경을 쓰도록 한다. 또한 여름에 냉방은 환자에게 고통을 줄수 있어 실내 온도를 높게 설정하고 습기 제거에 중점을 둔다.

재활 치료로서 운동요법의 구체적인 순서는 어떠한 동작이 환자에게 힘든가를 평가하고 그 다음 목표를 설정하여 재활치료를 시도한다.
온열요법, 작업요법, ADL(activities of daily living ) 지도 ,장비 등이 있다.

골관절염과 류마치성 관절염 비교

	류마티스 관절염(Reumatoid arthritis)	골관절염(Osteoarthrtitis)
호발연령	30-50세	50세 이상의 노인
성별 발생 비율	2-3:1로 여성이 많음	거의 비슷
병의 진행 과정	서서히 또는 급격히 진행	서서히 진행
염증성	염증성	비염증성(때때로 염증 발생)
초기 증상	권태감,피로,미열,관절 부종,체중감소 등	전혀 없음
Stiffness(강직)	일반적,특히 아침에 심함	일시적
관절외 증상	눈,심장,폐,혈관계등	없음
<관 절 증 상> 발생관절수 호발부위 관절통	다발성(대칭적) 말초관절 오전에 심하고 오후에 덜함	단관절또는 소수 관절(비대칭적) 무릎,골반,손끝관절 오후가 될수록 심해짐

여러가지 관절염

관절은 활막으로 싸여 있는 관절강내에는 뼈의 관절을 덮는 연골, 관절포, 활막으로 덮여 있고 활액이 차있는 관절강으로 이루어져있다.

골관절염은 고관절, 무릎관절과 손목관절에 잘 생기고, 류마티스관절염은 대부분의 관절을 침범하지만 손과 같은 작은 관절을 좌우 대칭으로 침범하며 손에서 원위지절은 침범하지 않은 특징이 있다.

강직성 척추염, 라이터(Reiter)증후군을 비롯한 반응성 관절염, 클론(Crohn)씨병 및 궤양성 대장염과 연관된 관절염, 건선 관절염등을 류마티스 인자가 검출되지 않은 혈청음성HLA-B27양성 관절염이라고 한다.

천장골염은 척추관절염에서 흔히 보는 소견으로서 초기에는 미란을 보이며 진행하면 경화성 변화와 골성 강직을 일으킨다.

강직성 척추염과 장질환성 관절증은 양측성, 대칭적으로 침범되며 건선성 관절염과 라이터 증후군은 일측성이거나 비대칭성적인 양상을 보인다.

통풍성 관절염 통풍성 관절염은 요산(Uric acid)의 혈중농도가 높아져 불용성의 요산염 결정(Monosodium urate crystal)이 관절 및 관절주위에 침착하여 생긴 관절염이다.
발에 생긴 급성 통풍성 관절염 약50% 이상이 엄지 발가락의 기부 관절에 나타남. 발등,발목,발 뒤꿈치,무릎 등 하지에 주로 발생하며, 급성 통풍 발작이 반복되면서 만성 통풍이 되고, 전신에 나타날 수 있음. 갑작스런 동통,발적,부종이 있음	통풍결정(tophi) 만성 통풍의 관절 주위 피부에 나타난 흰색 결절로 요산염의 침착물임. 귓바퀴,팔꿈치,무릎 등에 잘생김	신장에 생긴 요산염 결정 요산염 결정은 신장에도 침착하여 신장애를 일으킴

감염성 관절염 세균등 병원미생물에 관절조직이 감염되면 급작스럽게 관절염을 일으킵니다. 원인균은 다양하지만 주로 황색 포도상 구균(Staphylococcus aureus)에 의한 감염이 많습니다. 관절 파괴가 매우 급속히 일어나며, 영구적인 변형을 일으키기 때문에 신속히 치료해야 합니다.

강직성 척추염 (Ankylosing Spondylitis) 척추의 관절부가 점점 골화하거나 섬유화하여 뼈와 뼈가 유착하는 병으로 나중에는 등뼈가 굳어져버려 몸이 막대기처럼 됩니다.	연소형 관절염 (Juvenile arthritis) 16세 이전에 발병한 류마티스 관절염을 연소형 관절형이라 합니다. 성인의 경우와는 달리,고열,발진 등 심한 전신증세가 많이 나타납니다.

아킬레스건 낭염(Achillobursitis) 아킬레스건 주위의 염증으로 활액낭이 붓게 됩니다.