신체 감염에 관한 기작(2/20)-염증 유발 유도성 일산화질소(NO) 합성효소. iNOS.

[임광자]

신체 감염에 관한 기작(1/20) 에서, 우리는 세균이 신체에 침입하는 과정에 대한 기질적 특이성에 대해 알아본 바 있어요.

이 페이지에서는 세균이 침입한 이후 필연적으로 발생하는 염증의 유발 원인에 대해 이야기할 예정인데요.

여전히 이 글은, 신체 감염에 관한20가지의 소주제 중 하나입니다. 가능하면 영어를 배제하여 쉽게 쓰도록 노력하고, 차후에 이의나 질문이 있을 경우, 본문에 삽입할 수 있도록 열어 둘 생각입니다. 이 글은, 의학을 공부하는 학생들을 대상으로 하되, 최대한 의학도가 될 예비생들을 위해 썼습니다.).

이야기를 시작해 볼까요?

1970년대 후반 즈음에, 일부 환자들에게서 소화한 식사량 중 초산의 배설량이 흡수했던 양보다 과도하게 많은 것에 대해 조사한 적이 있었답니다.

그러니까, 식사량 중 섭취한 초산의 양을 정량화 해 보았더니 의외로 배설되는 초산염의 양이 섭취한 것보다 더 많은 경우가 발견되었던 것인데요.

이것은 어떠한 질환에 의한 것인지, 또한 어떠한 질환의 결과로 나타나는 것인지에 대한 연구가 활발히 진행된 것이었어요.

이 부단한 연구의 결과, 1985년에 이르러서 체내 염증이 발생하였을 경우, 염증을 제거하기 위해 증식한 대식세포가 질소산화물을 과도하게 만들어낸다는것을 알게 되었답니다.

즉, 생체 내에서 염증 반응에 동반하는 일산화질소(NO) 생성을 담당하는 효소, iNOS(II형 NOS 라고 합니다. 정식 명칭은 Nitric oxide synthases 랍니다.)가 발현되는 것인데, 이 발현은 cytokine network 에 의해 제어되며 이 때 생성되는 NO는 염증에서 화학적 매개체(chemical mediator) 의 역할로 기능한답니다.

(cytokine network : 이에 대한 논문은 상당히 많답니다. 여기에서는 사전지식이 많이 필요한 논문을 다루고자 함이 아니니, cytokine network 라는 것을 너무 깊게 생각하지 않기로 해요.)

강조하고자 하는 점은, iNOS가  발현하였을 때, 생성되는 물질이 NO 이며, 생성된 NO가 결과적으로 염증에 의해 생산된 산물이라는 것을 알게 되었는데, iNOS가 발현되는 근본 원인은 체내 침입한 세균에 의한 염증을 대식세포가 제거하는 과정에서 필연적으로 발생한다는 것이랍니다.

결과적으로, 체내에 발생한 염증이 발원하여 최종적으로 iNOS 가 생성한 부산물인 NO가 누적되고 쌓인다면 상당히 좋지 않은 결과를 만들겠지요. 즉 신체를 아프게 만든다는 것으로, NO를 만드는 직접적인 과정에 깊게 관여하는 iNOS에 대해 자세히 알아볼 필요가 있어 보입니다. 우리가 여기에서 이야기하고자 하는 것도 iNOS랍니다.

iNOS는 세포 내 세포질 안에 존재하는 효소로서, L-아르기닌(L-arginine)을 FAD, FMN, NADPH, 산소 및 tetrahydrobiopterin(궁금하시면 링크를 누르세요. 링크를 걸어두었어요.)을 거치는 세포 내 일련의 산화반응에 의해 N-hydroxy-L-arginine을 중간체로 하여 citurulline 과 함께 NO를 생성하는 반응을 촉매하는 산화 환원 효소랍니다.

분자량은130kD의 헴단백질의 2량체 구조에 칼모듈린이 결합한 4량체로서 기능하는데, 칼모듈린은 NADPH 에서 유래하는 전자를 HEM으로 전이시키는 역할을 담당한답니다.

다른 isozyme 과는 달리 효소 활성에 Ca 의 의존성이 없는 것으로 알려져 있습니다.

(조금 어렵죠? 생물체를 구성하는 성분을 분자적 구조에서 파악하여 보자면, 당연히 어려운 용어들이 많이 나온답니다.)

iNOS 를 생성하는 유전자는 쥐의 경우 10번 염색체에, 사람의 경우 17번 염색체에 위치하는 것으로 알려져 있답니다. 각각의 유전자는 1copy 존재한다고 추측된다고 여겨지는데요.

iNOS의 발현조절을 연구함에 있어 가장 상세하게 알려진 것이 쥐의 대식세포계에서 일어나는 반응기작이랍니다.

그러니까, 쥐의 iNOS 유전자의 발현 조절 영역에는 IFN-ϒ  응답배열인 GAS 나 IRF-E 가 존재하는데, 전사인자 IRF-1에 의해서 iNOS의 발현이 유도되는 것이지요.

IRF-1의 중요성은 IRF-1 유전자가 결손된 쥐를 보면 알 수 있답니다.

IRF-1 유전자 결손 쥐에게서 유래한 마이크로파지에서는 IFN-ϒ 의 응답배열이 있든 없든 상관 없이 iNOS 발현유도가 없답니다.

즉, 달리 말하자면, 유전자를 전사하여 iNOS를 만들어내기 위해서는 반드시 IRF-1이 필요하다는 것을 알게 된 것이지요.

또한 발현 조절영역에는 NFκB 결합부위가 존재하는데 이 결합부위가 일반적인 경우, LPS에 의한 NFκB 활성화에 따른 iNOS 유도는 간 실질세포, 글리아세포, 신경세포, 섬유아세포, 폐포상피세포 등에서 나타나는데, 쥐와 같은 설치류에서는 LPS 에 의한 iNOS가 단핵구나 대식세포에는 없답니다.

(신기한 것은 사람의 경우, 간 실질세포 이외의 세포에서는 LPS는 iNOS 유도발현을 하지 않습니다.

사람 세포에서는 주로 IFN- ϒ와  IL-1β 나 TNF-α 도 LPS와 마찬가지로 NFκB 활성화를 통하여 iNOS 유전자의 전사를 활성화합니다.).

이것은 설치류와 사람은 iNOS 발현 제어 기전이 서로 다름을 나타내는 것이지요.

iNOS는 당초에는 LPS나 cytokine 에 의하여 대식세포 등에서 유도되어 발견되었으며 이 이름이 붙인 것이지요.

현재까지는 이들이 어떻게 발현 조절을 받는지는 의문으로 남아 있어요.

최근에 제시된 이야기에 의하면, 쥐의 유전자를 인위적으로 조작하여 iNOS의 조절 유전자를 제거하였을 경우,(당연히 iNOS가 만들어지지 않겠지요.) 위암의 발병률을 극도로 낮추는 실험이 있었답니다.

어쨌든, 정리하자면 이렇습니다.

iNOS는 세균 정착과 침입의 감염증에 직접적으로 관여함으로써, 균감염에 의한 면역 담당 세포의 활성화에 의해 염증성 cytokine이 혈중으로 방출되어 과도한 NO가 생성되게 만듭니다.

이 결과로 저혈압, 심근경색 이상, 간장해, 출혈상 쇼크 등이 나타나게 되는 것이지요.

또한 만성 류마티성 관절염에서는 iNOS 발현의 유도가 병태 형성에 관여할 가능성이 많다는 지적이 있었답니다. 우리가 아는 바, iNOS는 동물 도는 사람에서 간염 바이러스나 간흡충감염에 의한 간암발병, HIV 에 의한 신경장해, IL-1β  에 의한 췌장 랑케르한스섬 β 세포의 apoptosis의 촉진 및 EBV 감염 β 세포에서 바이러스 감염의 유지 등에 관여하는 것으로 알려져 있어요.

현재의 의료 분과 중 면역학 분야의 연구는 INOS 작용 기전에 대한 보다 더 심층적인 연구를 통한, 염증에서의 해방에 초점이 맞추어져 있다고 해도 과언이 아니지요.

다음에는 T-세포를 과다하게 활성화하는 초항원에 대해 알아보겠어요.

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