간헐적 단식 .. 단핵구 골수귀환.. 2023 nature

[문형철]

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The immune hunger games: the effects of fasting on monocytes

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• Published: 10 May 2023

The immune hunger games: the effects of fasting on monocytes

• Jorge Domínguez-Andrés, 
• Holger Reinecke & 
• Yahya Sohrabi 

Cellular & Molecular Immunology volume 20, pages1098–1100 (2023)Cite this article

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Currently, different types of fasting are becoming increasingly popular for their potential health benefits, particularly in improving cardiometabolic diseases. However, how these practices affect immune function is not well understood. In a recent study published in Immunity, Janssen et al. delve into the complex relationship among fasting, refeeding, and the immune system. While fasting caused monocyte homing in bone marrow (BM), refeeding escalated monocyte counts in the circulation but altered immune responses to bacterial infection [1].

Our bodies have a remarkable ability to limit energy expenditure during nutrient scarcity, particularly among certain types of immune cells, such as monocytes. Monocytes are energetically costly due to their short half-life, massive daily production in the bone marrow, and reliance on myelopoiesis for replenishment. In their study, the authors demonstrated that during fasting, monocytes migrate back to the BM, where they are thought to hibernate, extending their lifespan and conserving energy [1].

This phenomenon raises several questions, such as how monocytes survive in the BM during fasting and whether a mechanistic link exists between the remobilization of circulating monocytes and the reduction of hematopoiesis during fasting. Intrestingly, the central nervous system (CNS) plays a role in orchestrating large-scale leukocyte shifts. The authors propose a sequence of events occurring during fasting and refeeding that link the hypothalamic‒pituitary‒adrenal (HPA) axis with monocytes and BM [1]. Extended fasting induces a stress response mediated by corticosteroid (CORT) via the HPA axis. Fasting leads to increased levels of CORT that binds to the monocytic glucocorticoid receptor NR3C1, which in turn increases CXCR4 expression‎ on monocytes, promoting their migration to the BM. Upon refeeding, CORT levels are normalized, and monocytes return to the circulation (Fig. 1). However, returning monocytes are transcriptionally distinct and chronologically older, which alter their function and ability to respond to an infection [1]. The effect of corticotropin-releasing hormone and neuron-mediated leukocyte shifts on immune responses against autoimmunity and viral infection have been shown previously [2]. Increasing evidence shows that different kinds of stresses induce the activation of the sympathetic nervous system, which modulates hematopoiesis and leukocyte hemostasis [3, 4]; however, the mechanistic foundation of how neuronal signals precipitate fasting-induced monocyte hemostasis is not clear. In addition, it was shown that the activation of hepatocyte-derived low-energy sensing AMPK is responsible for shutting down monocyte mobilization during fasting in a CCL2/PPARa-dependent manner [5].

현재,

다양한 형태의 단식이 건강에 미치는 잠재적 이점,

특히 심혈관 대사 질환 개선에 효과적이라는 이유로 점점 더 인기를 얻고 있습니다.

그러나 이러한

단식 실천이

면역 기능에 미치는 영향은 아직 잘 이해되지 않고 있습니다.

최근 Immunity에 게재된 연구에서 Janssen 등 연구진은

단식, 재급식, 면역 체계 간의 복잡한 관계를 탐구했습니다.

단식은

골수(BM)로의 단핵구 귀환을 유발했지만,

재급식은 혈액 내 단핵구 수치를 증가시켰으나

세균 감염에 대한 면역 반응을 변화시켰습니다 [1].

우리 몸은 영양소 부족 시 에너지 소비를 제한하는 놀라운 능력을 갖추고 있으며,

특히 단핵구와 같은 특정 유형의 면역 세포에서 이 현상이 두드러집니다.

단핵구는

짧은 반감기, 골수에서 매일 대량 생산, 골수 생성(myelopoiesis)에 의존하는 특성으로 인해

에너지 소비가 높습니다.

연구자들은

단식 중 단핵구가 골수(BM)로 이동해

'휴면 상태'에 들어가 수명을 연장하고 에너지를 보존한다는 것을 보여주었습니다[1].

이 현상은

단식 중 단핵구가 골수에서 어떻게 생존하는지,

단식 중 순환 단핵구의 재동원과 골수 생성 감소 사이에 메커니즘적 연관성이 있는지 등 여러 질문을 제기합니다.

흥미롭게도

중추 신경계(CNS)는

대규모 백혈구 이동을 조율하는 역할을 합니다.

저자들은 금식 및 재급식 동안 발생하는 사건의 순서를 제안하며,

이는 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축과 단핵구 및 골수(BM)를 연결합니다 [1].

장기간 금식은

HPA 축을 통해 코르티코스테로이드(CORT)에 의해 매개되는 스트레스 반응을 유발합니다.

금식은 CORT 수치를 증가시키며,

이는 단핵구 글루코코르티코이드 수용체 NR3C1에 결합하여

단핵구 표면의 CXCR4 발현을 증가시켜 BM으로의 이동을 촉진합니다.

재급식 시 CORT 수치가 정상화되며

단핵구는 순환계로 돌아갑니다(그림 1).

그러나

돌아온 단핵구는 전사적 특성이 다르며

연령이 더 높아 감염에 대한 기능과 반응 능력이 변화합니다 [1].

코르티코트로핀 방출 호르몬과 신경 매개 백혈구 이동이

자가면역 및 바이러스 감염에 대한 면역 반응에 미치는 영향은 이전에 보고되었습니다 [2].

다양한 스트레스가 교감신경계를 활성화시켜

혈액 생성 및 백혈구 혈액 균형을 조절한다는 증거가 증가하고 있습니다 [3, 4];

그러나

신경 신호가 금식 유발 단핵구 혈액 균형을 유발하는 메커니즘적 기반은 명확하지 않습니다.

또한,

간세포에서 유래한 저에너지 감지 AMPK의 활성화가

CCL2/PPARa 의존적 방식으로 금식 중 단핵구 동원 중단을 유발한다는 것이 밝혀졌습니다 [5].

Fig. 1

Monocyte dynamics during fasting and refeeding.

The figure illustrates the key stages of monocyte behavior in response to fasting and refeeding. In the baseline condition (yellow), monocytes circulate in the bloodstream, and hematopoiesis occurs in the bone marrow. During fasting (green), monocytes migrate back to the bone marrow (BM). Increased number of cells in MB deacreases hematopoiesis. Upon refeeding (red), monocytes are remobilized from the bone marrow into the circulation and hematopoiesis resumes. Arrows indicate the direction of events across the different stages. The figure was created with BioRender.com

단식 및 재급식 시 단핵구 동역학.

이 그림은 단식 및 재급식에 대한 단핵구의 주요 행동 단계를 보여줍니다. 기준 상태(노란색)에서 단핵구는 혈류에서 순환하며, 골수에서 혈액 생성(혈액 생성)이 발생합니다. 단식 기간(녹색) 동안 단핵구는 골수(BM)로 이동합니다. 골수 내 세포 수의 증가로 혈액 생성이 감소합니다. 재급식 시(빨간색), 단핵구는 골수에서 혈류로 재이동되며 혈액 생성 과정이 재개됩니다. 화살표는 각 단계 간 사건의 진행 방향을 나타냅니다. 이 그림은 BioRender.com을 사용하여 제작되었습니다.

These findings may have significant implications for a broad audience, including those who practice fasting for health benefits, as well as medical professionals and researchers. However, it is essential to note that the research focuses on prolonged fasting and refeeding, which may be more relevant to situations of severe food scarcity, malnutrition, or eating disorders, rather than intermittent fasting practices, which are commonly adopted by individuals seeking health benefits [6]. Moreover, considering the increasing number of people in the world suffering from hunger, these data stress the destructive effect of hunger and malnutrition on the immune system. Nevertheless, understanding the impact of fasting on immune function is crucial for both the general public and the scientific community.

There may be potential benefits to reduce the rate of hematopoiesis through practices such as prolonged fasting, exercise, better sleep hygiene, or improved diet [1]. Beyond such homeostatic control, decreasing health, poor sleep quality, high pain scores, hunger, and less physical activity enhance stress, which in turn activates the sympathetic nervous system and alters cell hemostasis [3]. This suggests that improving mental health conditions, psychological interventions, or pharmacological approaches to manage stress may have an impact on decreasing the risk of alteration in the host immune response. In addition, recent data indicate that accelerating the rate of leukocyte production may precipitate clonal hematopoiesis, reducing hematopoietic diversity and conferring a heightened risk of cardiovascular disease [4, 7]. Measures aimed at reducing hematopoiesis could provide long-term benefits by preserving a diverse, nonclonal hematopoietic pool. Future research should also consider the potential relationship between fasting and two other factors that play a role in immune cell hemostasis: stress and circadian rhythms [2, 3].

이 연구 결과는

건강을 위해 단식을 실천하는 사람들,

의료 전문가 및 연구자 등 광범위한 대상에게 중요한 의미를 가질 수 있습니다.

그러나 이 연구는

장기간 단식과 재급식에 초점을 맞추고 있으며,

이는 심각한 식량 부족, 영양 결핍, 또는 식이 장애와 같은 상황에 더 관련이 있을 수 있습니다.

간헐적 단식 실천은

건강 혜택을 추구하는 개인들이 일반적으로 채택하는 방식과는 다를 수 있습니다 [6].

또한 전 세계적으로 굶주림을 겪는 사람들이 증가함에 따라,

이 데이터는 굶주림과 영양 결핍이 면역 체계에 미치는 파괴적인 영향을 강조합니다.

그럼에도 불구하고

단식이 면역 기능에 미치는 영향을 이해하는 것은

일반 대중과 과학계 모두에게 중요합니다.

장기 단식, 운동,

더 나은 수면 위생, 또는

개선된 식단과 같은 실천을 통해

혈액 생성 속도를 줄이는 데 잠재적 이점이 있을 수 있습니다 [1].

이러한 항상성 조절을 넘어,

건강 악화, 수면 품질 저하, 높은 통증 점수, 굶주림, 신체 활동 감소는

스트레스를 증가시키며,

이는 교감 신경계를 활성화하고 세포 혈액 균형을 변화시킵니다 [3].

이는 정신 건강 상태 개선, 심리적 개입, 또는 스트레스 관리 위한 약물적 접근이

호스트 면역 반응의 변화 위험을 감소시키는 데 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다.

또한 최근 데이터는

백혈구 생산 속도를 가속화하는 것이

클론성 혈액 생성(clonal hematopoiesis)을 촉진해

혈액 생성 다양성을 감소시키고

심혈관 질환 위험을 높일 수 있음을 나타냅니다[4, 7].

혈액 생성 감소 조치를 통해 다양한 비클론성 혈액 생성 풀을 유지함으로써

장기적인 혜택을 제공할 수 있습니다.

향후 연구는

단식과 면역 세포 혈액 균형에 영향을 미치는 두 가지 요인인

스트레스와 생체 리듬 간의 잠재적 관계도 고려해야 합니다[2, 3].

The study by Janssen et al. also raises interesting questions about the potential consequences of fasting on infection and disease outcomes. While several studies have suggested that short-term fasting can boost immune function and protect against certain infections, the effects of prolonged fasting and refeeding on the immune system’s ability to respond to pathogens remain unclear. Increasing evidence has shown that fasting can have broader but distinct effects on the immune system and other leukocytes function such as T cells amd B cells, other essential component of the immune response. Although calorie restriction triggers memory T-cell homing to the bone marrow and promotes survival and protective function [8], repeated fasting has deleterious effects on the levels of B cells in Peyer’s patches, and their survival is drastically reduced, which attenuates antigen-specific IgA responses [9]. Furthermore, the type and duration of fasting may lead to different outcomes. For instance, intermittent fasting improves chronic inflammatory diseases such as atherosclerosis [6], and time-restricted feeding has a beneficial impact on NAFLD but a deleterious impact on early atherosclerosis [10]. These effects may be mediated through similar mechanisms involving the HPA axis and CORT levels, suggesting a coordinated response to nutrient scarcity that influences multiple aspects of immune function. Moreover, CNS activation triggers myelopoiesis, which may accelerate the number of circulating monocytes following refeeding [4]. Altogether, the data indicate complex and possibly cell- and tissue-specific responses according to fasting conditions.

The changes in monocyte distribution and function observed in this study could have significant implications for the immune system’s capacity to mount an effective response during periods of fasting and refeeding. It is also evident that different forms and lengths of fasting may cause distinct and opposite effects on immune cells and various organs. Further research is warranted to determine the specific effects of these practices on susceptibility to infections and other immune-related conditions.

Additionally, the current data offer a valuable perspective on the potential impact of fasting on inflammatory diseases. Understanding the effects of fasting on immune cell behavior, particularly in the context of inflammation, could have significant implications for the management of these conditions. The returning monocytes observed after refeeding are transcriptionally distinct and chronologically older, which could affect their ability to respond to inflammatory stimuli. This raises the question of whether fasting and refeeding might exacerbate or ameliorate the symptoms of inflammatory disorders, such as cardiometabolic diseases, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, and asthma.

Janssen 등[1]의 연구는 단식이 감염 및 질병 결과에 미치는 잠재적 영향에 대한 흥미로운 질문을 제기합니다. 단기 금식이 면역 기능을 강화하고 특정 감염으로부터 보호할 수 있다는 여러 연구 결과가 있지만, 장기 금식과 재급식(refeeding)이 면역 체계의 병원체 대응 능력에 미치는 영향은 여전히 불분명합니다. 증가하는 증거는 금식이 면역 체계와 다른 백혈구 기능(예: T 세포와 B 세포)에 광범위하지만 다른 영향을 미칠 수 있음을 보여줍니다.

칼로리 제한은

기억 T 세포의 골수 귀환을 촉진하고

생존 및 보호 기능을 강화합니다 [8],

그러나

반복적인 단식은 Peyer 패치 내 B 세포의 수치를 감소시키고

생존율을 급격히 저하시켜

항원 특이적 IgA 반응을 약화시킵니다 [9].

또한 단식의 유형과 기간은 다른 결과를 초래할 수 있습니다.

예를 들어,

간헐적 단식은 죽상 동맥 경화증과 같은 만성 염증성 질환을 개선하고 [6],

시간 제한 식사는 NAFLD에 유익한 영향을 미치지만

초기 죽상 동맥 경화증에는 해로운 영향을 미칩니다 [10].

이러한 효과는

HPA 축과 CORT 수치를 포함하는 유사한 메커니즘을 통해 매개될 수 있으며,

이는 면역 기능의 여러 측면에 영향을 미치는 영양소 부족에 대한 조율된 반응을 시사합니다.

또한 CNS 활성화는

골수 생성(myelopoiesis)을 유발하여 재급식 후 순환하는 단핵구 수를 증가시킬 수 있습니다[4].

전체적으로 데이터는

단식 조건에 따라 복잡하고 세포 및 조직 특이적인 반응이 존재함을 시사합니다.

이 연구에서 관찰된 단핵구 분포 및 기능의 변화는 금식 및 재급식 기간 동안 면역 체계가 효과적인 반응을 일으키는 능력에 중요한 의미를 가질 수 있습니다. 또한 다양한 형태와 기간의 금식이 면역 세포 및 다양한 장기에게 서로 다른 반대 효과를 유발할 수 있다는 점도 명확합니다. 이러한 실천이 감염 및 기타 면역 관련 질환에 대한 취약성에 미치는 특정 효과를 확인하기 위해 추가 연구가 필요합니다.

또한 현재 데이터는

단식이 염증성 질환에 미치는 잠재적 영향에 대한 귀중한 관점을 제공합니다.

단식이 면역 세포의 행동,

특히 염증 맥락에서 미치는 영향을 이해하는 것은

이러한 질환의 관리에 중요한 의미를 가질 수 있습니다.

재급식 후 관찰된 귀환 단핵구는

전사적으로 구분되며 시간적으로 더 오래된 특성을 보이며,

이는 염증 자극에 대한 반응 능력에 영향을 미칠 수 있습니다.

이는 단식과 재급식이

심혈관 대사 질환, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 천식 등

염증성 질환의 증상을 악화시키거나 완화시킬 수 있는지 여부에 대한 질문을 제기합니다.

The current paper also highlights the individual variability in response to fasting and refeeding. In addition, factors such as age, sex, genetic background, and overall health status may influence the reaction of the immune system to these practices, leading to distinct outcomes in different individuals. As personalized medicine becomes increasingly prominent, understanding the individual factors that affect the response to fasting and refeeding could help optimize these practices for specific populations, maximizing their health benefits while minimizing potential risks.

Furthermore, the authors underscore the need for additional studies investigating the long-term effects of fasting and refeeding on immune function. While the current study provides valuable insights into the immediate consequences of these practices on monocyte distribution and function, the long-term implications remain less clear. Future research should explore the durability of these effects and whether repeated cycles of fasting and refeeding might lead to lasting changes in immune function, either beneficial or detrimental. Furthermore, metabolic shifts cause a long-term effect on innate immune cells; it needs to be clarified whether the energy-saving state during fasting has any persistent consequences on cell function. It is also crucial to determine the healthiest type of fasting regarding the duration and intervals.

In conclusion, the study by Janssen et al. sheds light on the complex relationships between fasting and the immune system. While the research has limitations in its direct translation to human physiology, it provides valuable insights into the potential costs of refeeding following prolonged fasting and how fasting and refeeding affect monocyte immune function and distribution. Further research is needed to explore the mechanisms underlying these findings and their implications for human health, dietary recommendations, and potential therapeutic interventions. This study and earlier studies may build an initial foundation to develop a combined immunomodulating approach through diet control and pharmacological means to control particular diseases. The data also mark an essential step toward a more comprehensive understanding of the “fast and furious” nature of monocyte behavior and its role in maintaining immune function during periods of fasting and refeeding.

현재 논문은 단식과 재급식에 대한 반응의 개인 간 변이성을 강조합니다. 또한 연령, 성별, 유전적 배경, 전반적인 건강 상태 등 요인이 이러한 실천에 대한 면역 체계의 반응을 영향을 미쳐 개인별로 다른 결과를 초래할 수 있습니다. 개인화 의학이 점점 더 중요해짐에 따라, 단식과 재급식에 대한 반응을 영향을 미치는 개인별 요인을 이해하는 것은 특정 인구 집단에 대한 이러한 실천 방법을 최적화하는 데 도움이 될 수 있으며, 건강 혜택을 극대화하고 잠재적 위험을 최소화할 수 있습니다.

또한 저자들은 단식과 재급식이 면역 기능에 미치는 장기적 영향을 조사하는 추가 연구의 필요성을 강조합니다. 현재 연구는 이러한 실천이 단핵구 분포와 기능에 미치는 즉각적인 영향을 보여주는 귀중한 통찰을 제공하지만, 장기적 영향은 여전히 명확하지 않습니다. 미래 연구는 이러한 효과의 지속성을 탐구하고, 반복적인 단식과 재급식 사이클이 면역 기능에 장기적인 변화를 초래할 수 있는지, 이는 유익하거나 유해할 수 있는지 조사해야 합니다. 또한 대사 변화는 선천성 면역 세포에 장기적인 영향을 미치며, 단식 중 에너지 절약 상태가 세포 기능에 지속적인 영향을 미치는지 명확히 해야 합니다. 단식의 기간과 간격에 따라 가장 건강한 단식 유형을 결정하는 것도 중요합니다.

결론적으로, Janssen 등(2023)의 연구는 단식과 면역 체계 간의 복잡한 관계를 밝혔습니다. 이 연구는 인간 생리학에 직접 적용하는 데 한계가 있지만, 장기간 단식 후 재급식의 잠재적 비용과 단식 및 재급식이 단핵구 면역 기능과 분포에 미치는 영향을 이해하는 데 귀중한 통찰을 제공합니다. 추가 연구는 이러한 발견의 메커니즘과 인간 건강, 식이 권장 사항, 잠재적 치료적 개입에 대한 함의를 탐구해야 합니다. 이 연구와 이전 연구는 식이 조절과 약리학적 수단을 결합한 면역 조절 접근법을 개발하기 위한 초기 기반을 마련할 수 있습니다. 데이터는 단식 및 재급식 기간 동안 면역 기능을 유지하는 데 있어 단핵구 행동의 '빠르고 격렬한' 특성과 그 역할을 이해하는 데 필수적인 단계를 표시합니다.

References

1. Janssen H, Kahles F, Liu D, Downey J, Koekkoek LL, Roudko V, et al. Monocytes re-enter the bone marrow during fasting and alter the host response to infection. Immunity. 2023;56:783–96.e7.

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