약물과 관련되어 나타나는 이상운동질환

[푸른희망(여/1962/1991발병/미국)]

최신지견
약물유도성 이상운동질환(drug-induced movement disorders)은 항정신약물인 chlorpromazine을 복용한 환자에서 나타난 파킨슨증상(parkinsonism)이 1954년에 처음으로 보고된 이후 이 약물에 의한 지연성 이상운동증, 근긴장이상증 등이 이어서 알려졌다. 

약물유도성 이상운동질환은 급성-아급성으로 근긴장이상증, 파킨슨증상, 정좌불능증, 근간대성경련, 신경이완성악성증후군이 나타날 수 있고 만성-지속성으로 지연성 이상운동증, 근간대성경련, 떨림, 파킨슨증상이 나타날 수 있다. 

약물유도성 이상운동질환의 가장 흔한 형태는 지연성 이상운동증이고 두 번째로는 파킨슨증상이다. 약물유도성 이상운동질환은 매우 흔하지만 임상에서 환자의 약물복용력을 정확하게 파악하는 것이 쉽지 않고 순수하게 약물에 의한 증상인지, 환자가 기존에 이상운동질환이 있는 상태에서 약물에 의해서 악화되었는지를 감별하는 것이 어려운 경우가 많다.

원인 약물의 종류
이상운동증을 일으키는 약물은 매우 다양하다. 가장 흔한 원인 약물은 도파민 차단제인 항정신약물(antipsychotic drugs)이다. 특히 전형적 항정신약물(typical antipsychotics)이 이상운동질환을 흔히 일으키며 대표적인 약물로는 chlorpromazine, promazine, haloperidol, perphenazine, fluphenazine 등이 있다. 상기 약물을 복용하는 환자의 약 80％에서 한가지 이상의 이상운동질환을 일으키는 것으로 알려져 있다. 

이러한 한계점을 극복하기 위해 비전형적 항정신약물(atypical antipsychotics)이 개발되었는데 여기에 속하는 약물에는 clozapine, olanzapine, risperidone, quetiapine, aripiprazole이 있다. 비전형적 항정신약물은 도파민 수용체를 일시적으로 차단시킨 후 분리가 되기 때문에 이상운동질환을 발생시키지 않을 것으로 기대하였으나 실제로는 상기 약물들에 의한 이상운동질환이 드물지 않게 보고되고 있다. 

현재까지의 임상연구 결과를 토대로 하였을 때에 clozapine과 quetiapine을 제외한 비전형적 항정신약물은 이상운동질환을 빈번하게 일으킬 수 있다. 소화관 운동개선제로 널리 사용되는 metoclopramide와 levosulpiride가 이상운동증상을 유발시키는 대표적인 도파민 차단제이다. 특히 levosulpiride는 20가지 이상의 다른 상품명으로 널리 사용되고 있는 소화관 운동개선제로 우리나라에서 약물유도성 이상운동질환의 가장 흔한 약제이다.

Levosulpiride의 이상반응에 대한 2상 임상연구에서는 이상운동질환이 발생하지 않아 이 약제가 중추신경계 추체외로 부작용이 거의 없는 것으로 알려져 있었다. 그러나 levosulpiride에 의한 이상운동증은 대부분 60대 이상에서 발생하는 반면 2상 임상연구에 참여했던 정상인 피험자의 나이는 대부분 50대 이하였기 때문에 실제 이상운동증 부작용에 대한 결과에 오류를 초래한 것으로 판단된다. 

도파민 차단제 이외에 어지러움증의 증상개선을 위하여 사용하는 칼슘채널차단제인 flunarizine과 cinnarizine이 약물유도성 파킨슨증상을 일으키는 흔한 약제이다. 이상운동증을 흔하게 일으키지는 않으나 원인이 될 수 있는 약제로, 항우울제로 사용되는 SSRI와 valproic acid나 phenytoin과 같은 항경련제등이 있다.

급성 근긴장이상증
약물유도성 급성 근긴장이상증은 도파민 차단제의 정맥주사 후에 나타나는 경우가 대부분이며 몇 시간 후 발생한다. 흔한 임상양상은 얼굴-입, 목의 근긴장이상증으로 나타난다. 도파민 차단제가 근긴장이상증을 발생시키는 기전은 정확하지 않으나 도파민의 기능저하가 상대적인 콜린성 수용체의 기능을 항진시키거나 도파민 수용체가 약물에 의하여 차단될 때 정상적인 도파민의 전달이 역설적으로 오히려 증가하는 것으로 추정하고 있다. 항콜린제나 항히스타민제가 증상의 개선에 도움이 될 수 있다.

약물유도성 파킨슨증후군
약물유도성 파킨슨증후군은 특발성 파킨슨병 다음으로 가장 흔한 파킨슨증상의 원인이다. 약물유도성 파킨슨증후군은 특발성 파킨슨병과 임상적으로 구분하기 어렵다. 

약물에 의한 파킨슨증상은 대칭적으로 발생하고 안정떨림(tremor at rest)이 흔하지 않다고 알려져 있었으나 실제 임상연구에 의하면 30％ 이상의 환자에서 파킨슨병과 비슷한 안정떨림과 비대칭적 증상을 보이기 때문에 임상적으로 두 가지를 구분하는 것은 어렵다. 

파킨슨병으로 진단되어 투약중인 환자들 중 7％ 가량의 환자들이 나중에 약물유도성 파킨슨증후군으로 진단된다는 연구를 통하여 약물유도성 파킨슨증후군의 진단적 어려움을 보여준 바가 있다. 위험인자로는 고령의 나이와 여성인 경우가 있고, 최근 유전적 위험인자에 대해서도 보고되고 있다. 

약물유도성 파킨슨증후군의 발생기전은 다른 이상운동증보다 이해하기 쉽다. 항정신약물의 치료 효과는 변연계의 도파민 수용체의 차단을 통하는데, 이때 선조체의 도파민 수용체도 함께 차단되어 파킨슨증상이 발생하게 된다. 이로 인한 기저핵-운동피질 회로(basal ganglia-motor circuit)의 변화는 아급성 또는 만성적으로 이루어지기 때문에 증상이 발생하기까지의 기간은 약물 복용 후 며칠에서 몇 년까지 광범위하다. 

약물유도성 파킨슨증후군은 일반적으로 원인 약물을 중단한 후 몇 주에서 몇 달 사이에 호전을 보인다. 그러나 환자들의 10~50％에서 증상이 지속되거나 일시적으로 증상이 호전되다가 다시 증상이 진행하기도 한다. 이러한 환자들은 아마도 파킨슨병의 운동증상이 나타나기 전 상태인 전-임상적 파킨슨병(preclinical Parkinson’s disease) 상태에서 도파민 차단제를 복용하면서 파킨슨증상을 유발시켰을 가능성이 있다고 추정한다. 

임상적으로 파킨슨병이 진단되는 경우 지속적인 항파킨슨제 복용을 하게 되므로 순수한 약물유도성 파킨슨증후군을 정확하게 진단하는 것은 불필요한 투약을 방지하기 위하여 중요하다. 도파민 운반체(dopamine transporter) PET 영상기법은 도파민 신경세포의 손상여부를 진단하는 데에 정확도가 높은 검사로 최근 몇 년 전부터 우리나라에 도입되었다. 

순수한 약물유도성 파킨슨증후군은 도파민 운반체 PET에서 동위원소의 재흡수정도가 정상적으로 이루어지는 반면에 파킨슨병과 약물유도성 파킨슨증상이 혼합되어 있는 경우 파킨슨병에 합당한 소견을 관찰할 수 있다. 약물유도성 파킨슨증후군이 의심되는 경우 약을 중단하여 지속적으로 증상의 변화를 관찰하는 방법과 더불어 조기에 정확한 진단이 필요한 경우에는 도파민 운반체 PET 영상을 시행하는 것이 도움이 될 수 있다.

지연성 이상운동증
지연성 이상운동증은 약물유도성 이상운동증에서 가장 흔한 형태로 파킨슨증상과 동반되는 경우가 흔하다. 파킨슨증상과 마찬가지로 나이가 많을수록, 여성에서 유병률이 높다. 특징적으로 얼굴과 입주변, 그리고 목근육에 근긴장이상증이나 무도증 양상의 이상운동을 보인다. 용어에서도 의미하듯이 만성적인 도파민 차단제를 복용하는 경우에 발생한다. 

지연성 이상운동증의 발생기전은 정확하게 밝혀져 있지 않으나 만성적인 도파민 수용체의 차단이 선조체의 도파민 수용체의 민감도를 증가시키게 되고 기저핵-운동피질 회로의 균형장애가 발생하면서 운동항진증 형태의 이상운동증이 발생하게 된다. 팔다리보다 얼굴과 입주변에 이상운동증이 흔히 발생하는 이유에 대해서는 밝혀져 있지 않다. 지연성 이상운동증은 약물을 중단하더라도 증상이 호전되지 않고 오히려 일시적으로 증상이 악화되는 경우도 있고 장기적으로 지속적인 증상을 보이는 경우가 많다.

약물유도성 이상운동증의 치료
약물유도성 이상운동증의 치료는 원인 약물을 중단하는 것이다. 기저질환의 치료를 위하여 항정신약물을 투약하는 경우에는 원인 약물을 중단하고 이상운동증의 유발이 상대적으로 적은 약제로의 교체가 필요하다.  항콜린제나 벤조다이아제핀계 약물을 근긴장이상증이나 지연운동장애, 떨림 등에 사용할 수 있고, 파킨슨증상에서 일시적으로 레보도파 제제 혹은 항콜린제를 투약하는 것이 시도되어 왔으나 그 효과에 대한 객관적인 증거는 뚜렷하지 않다.

결론
도파민 차단제를 복용하는 환자의 약 50％가 단순한 수면장애, 우울증, 위장장애의 증상 조절을 위한 처방이라고 한다. 특히 우리나라에서는 levosulpiride의 복용에 의해 발생하는 이상운동장애가 매우 흔하다. 약물유도성 이상운동증은 많은 경우 일상생활에 장애를 초래할 만큼 증상이 심하기 때문에 약물을 처방할 때에는 기술한 여러 가지 이상운동증의 발생에 대해서 면밀히 관찰하는 것이 중요하고 만약 이상운동증이 관찰되는 경우 원인 약제의 중단이 가능한 경우 되도록 빨리 약물을 중단하는 것이 필요할 것이다. 기저질환의 치료를 위하여 원인 약물의 중단이 힘든 경우 치료를 위한 약물의 부작용으로서 불가피하다는 점에 대하여 환자에게 충분히 설명하여 증상에 대한 이해도를 높이는 것이 중요하다.

처방증례
증례 1
19세 여성 환자가 갑자기 두 눈이 위로 치켜 떠지고, 입이 벌어지며 혀가 안으로 당겨 들어가고 고개가 오른쪽으로 돌아가는 증상으로 병원에 내원하였다. 이러한 증상은 1시간 전에 갑자기 발생하였으며, 이전에는 이러한 증상을 경험한 적이 없다고 하였다. 환자의 증상은 말하는데 지장을 주어 발음을 알아듣기 힘들었으나, 숨 쉬는데 지장은 없었고, 환자의 의식은 명료하였다. 

환자는 스스로 증상을 억제할 수 없다고 하였으며 증상은 중간 중간 잠깐씩 해소되기는 하였으나 사라지지 않고 지속되는 양상이었다. 환자는 이전에 특별한 병력 없이 건강히 지내왔으며, 내원 전날부터 미열과 두통, 콧물과 소화불량 증상이 있어 근처 병원에서 감기 초기로 진단 받고 감기약을 처방받았다. 환자가 가져온 감기약 처방전을 확인해보니 metoclopramide가 포함되어 있었다.

치료
이 환자는 metoclopramide에 의한 급성 근긴장이상증(acute dystonic reaction)이 의심되는 환자이다. 이 환자에서와 같은 급성 근긴장이상증은 약 500명 중에서 한 명 정도의 빈도로 발생하며, 남성보다는 여성에서, 특히 젊은 여성에서 더 자주 나타나는 것으로 알려져 있고 노인에서는 잘 발생하지 않는 것으로 알려져 있다.

Metoclopramide는 중추신경계에서 도파민 수용체를 차단하는 효과를 가지고 있는데, 이러한 약리작용으로 인해 급성 근긴장이상증이 나타나며, 이 외에도 지연성 이상운동증(tardive dyskinesia), 약물유도성 파킨슨증후군(drug-induced parkinsonism), 정좌불능증(akathisia) 등을 일으킬 수 있다.

급성 근긴장이상증의 경우 이 환자에서처럼 근육이 twisting, squeezing되며 눈이 위로 치켜 떠지는(oculogyric crisis) 증상이 나타날 수 있으며, 이와 동반되어 고개가 돌아가거나(torticollis) 눈이 저절로 감기거나(blepharospasm), 고개와 목, 등이 뒤로 굽는(opisthotonus) 증상이 나타나기도 한다. 증상은 대개 metoclopramide 복용 후 24시간에서 72시간 사이에 처음 나타난다.

치료의 첫 단계는 우선 도파민 수용체를 차단할 수 있는 약물의 복용을 중단하는 것이다. 이 환자의 경우 metoclopramide를 중단하도록 하며, 다른 약을 복용하고 있는 경우 모두 처방전을 확인하여 도파민 수용체 차단 효과가 있는 약물은 가능하면 중단하도록 해야 한다. 급성 근긴장이상증은 환자가 매우 힘들어 하며 즉각적인 증상 호전을 원하는 경우가 대부분이므로 metoclopramide를 중단하고 기다리는 것 만으로는 부족하며 대개의 경우에는 증상을 즉시 완화시키는 치료가 필요하다. 

이 경우 정맥으로 항콜린제나 diphenhydramine과 같은 항히스타민 또는 benzodiazepine을 주입하면 되는데, 대개 diazepam 2~20 mg을 정맥주사나 근육주사를 하면 수분 내에 즉각적인 효과를 볼 수 있다. 경우에 따라서는 주사 후 호전되었던 증상이 한두 시간 후 다시 나타나는 경우도 있는데 이 경우 다시 한번 주사하거나 또는 생리식염수 등에 섞어 지속적 정맥주입을 하는 방법도 고려할 수 있다.

증례 2
65세 남성 환자가 내원 하루 전부터 시작된 고열과 사지의 강직, 의식 저하로 응급실에 왔다. 환자는 4년 전 파킨슨병을 진단받고 약물치료를 시작하였으며 이후 큰 문제없이 지내왔다고 하였다. 현재 사용중인 파킨슨병 약물은 levodopa 1,000 mg/day, ropinirole 6 mg/day였다. 내원 3일 전부터 복통과 두통, 설사가 있어 식사를 잘 하지 못하였으며 특별히 다른 약을 먹지는 않았으나 기존에 복용하던 파킨슨병 약물도 중단하였다고 하였다. 

검진상 환자의 체온은 40℃였으며, 혈압은 180/100 mmHg였고, 심박동수는 110회/분이었다. 의식이 저하되어 주변에서 자극을 주면 잠시 눈을 뜨고 잠깐 동안 질문에 대답하다가 다시 눈을 감는 정도였으며 사지에서 근육 강직이 심하였고 전신에서 땀이 많이 나고 있었다. 혈액 검사상 백혈구가 약간 증가되어 있었으며, creatine kinase가 정상의 10배 이상으로 상승되어 있었다.

치료 
이 환자는 파킨슨병 약물, 특히 도파민 약물의 중단 후에 발생한 파킨슨병고열증후군(Parkinsonism-Hyperpyrexia Syndrome, PHS) 환자이다. 파킨슨병고열증후군은 신경이완성악성증후군(Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS)과 비슷한 증상을 보이며, 기전 역시 신경이완성악성증후군에서처럼 중추 도파민신경계의 갑작스러운 억제에 의한 것으로 생각된다. 치료는 일단 중단된 파킨슨병 약물을 다시 시작하여야 한다. 경구 복용이 어려운 경우에는 레빈튜브를 통해서 약물을 복용하도록 한다. 약물의 용량은 환자가 약을 중단하기 이전 용량을 복용하도록 한다. 

또한 bromocriptine (7.5~15 mg)과 dantrolene (10 mg/kg/day를 3~4회 분할) 사용이 도움된다. 파킨슨병고열증후군은 신경이완성악성증후군과 마찬가지로 신경학적 응급상황으로, 중환자실에서 활력징후에 대한 모니터링과 함께 수액 공급, 발열에 대한 cooling 및 해열제 투여를 하여야 하며, 발열과 발한에 의해 탈수증이나 근강직에 의한 횡문근융해증(rhabdomyolysis)으로 인한 급성신부전이 발생할 수 있으므로, 신기능과 creatine kinase, 소변 myoglobin에 대한 모니터링도 해야 한다.

최신지견 참고문헌
1. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81(1):5-12
2. J Clin Pharmacol 2008;48(3):379-84
3. J Biochem Biophys Methods 2001;47(1-2):151-7
4. Indian J Med Sci 2011;55(9):483-7
5. Semin Neurol 2001;21(1):59-68
6. Mov Disord 2009;24(15):2249-53

처방증례 참고문헌
1. BMJ 2007;334:899-900
2. BMJ 1985;291:930-2
3. Arch Intern Med 1989;149:2486-91
4. Neurocrit Care 2009;10:136-40

자문위원 Comment 

▶고성범: 항정신약물이나 소화관운동조절약물들이 이상운동질환을 초래할 수 있는데 이와 같은 현상과 유발 약물을 아는 것이 환자 치료에 매우 중요하다. 원인 약물을 중지하는 것이 가장 좋은 치료 방법이지만, 불가능한 경우, 다른 종류의 약물로 바꾸거나 혹은 증상 호전을 위한 추가 약물 치료가 필요하다.

▶김상진: 약물에 의한 이상운동질환의 진단은 환자가 복용하고 있는 약물 중에서 이상운동질환을 일으킬 가능성이 있는지를 인지하는 것이 중요하다. 그런 의미에서 상기의 최신지견과 처방증례는 개원가에도 많이 처방하는 약물에 의하여 드물지 않게 발생하는, 약물에 의한 이상운동질환을 간략하면서도 쉽게 정리해 놓아서 개원의들에게 크게 도움이 될 것으로 기대된다.

▶마효일: 약물로 인해 나타나는 이상운동질환은 모든 임상의가 반드시 알고 있어야 하는 분야이지만 간과되기 쉽다. 이상운동질환으로 발현되는 약물관련 부작용은 다른 일반적인 부작용에 비해 장기적으로 심각하게 일상생활에 지장을 일으키기도 하므로 그 중요성이 더욱 부각된다. 특히 소화기계통의 약물로 발생하는 지연성 운동장애는 아직도 많이 알려져 있지 않아 사회적인 관심이 요구되며 이번 최신지견과 증례를 통해 약물관련 이상운동질환에 대해 이해가 깊어지길 기대한다.

▶백종삼: 약물로 인한 운동장애는 일선 클리닉에서 흔히 볼 수 있는 증세임에도 간과하기 쉽다. 약물과 관련된 운동장애의 종류는 다양하게 나타날 수 있으며, 이러한 면에서 이번 호에서 잘 다루어 준 것으로 생각된다. 또한 일반 외래에서 어떠한 모습으로 약물과 관련된 증례들이 나타날 수 있는지, 그러한 상황에서 어떻게 대처를 해야 하는지에 대해서는 이번 호에서 다룬 처방증례를 통해서 잘 확인 할 수 있을 것으로 기대된다. 

▶조진환: 이상운동증상으로 병원에 방문하는 많은 환자가 약물에 의해 유발된 경우이다. 이번 호의 최신지견 및 증례를 통해 흔히 접할 수 있는 약물에 의해 유발된 이상운동증을 쉽게 이해할 수 있으리라 기대된다.

http://www.monews.co.kr/news/articleView.html?idxno=53885