beyond reason
'종양 생물에너지학(cancer bioenergetics)을 깊이 공부하면 할수록 점점 더 깨닫게 되는 사실은 우리가 와버그 효과의 진정한 의미를 이해할때 과학연구의 여러분야에 걸쳐 수많은 연구원들의 마음을 사로잡고궁금증을 키워오던 수수께끼를 풀어낼 수 다는 것이다' Leonardo M.R Ferreira
chaptor 5. 암세포의 호흡부전
미토콘드리아 구조에 이상이 생기면 구조이상이 생긴 미토콘드리아의 개수와 상관없이 대사항상성 유지에 필요한 에너지를 충분히 제공해야하는 산화적인산화 능력은 나빠짐. 그래서 종양세포의 산화적 인산화를 감소시키는 미토콘드리아의 손상유형을 알아야 함.
종양세포 미토콘드리아의 형태이상(morphological defects in tumor cell mitochondria)
종양세포의 미토콘드리아 갯수, 크기, 모양에서 차이가 많음. 숫자는 많을수도 있고 적을 수도 있고 크기와 모양에 이상이 발생함.
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종양세포 미토콘드리아의 단백질체 이상(proteomic abnormalities in tumor cell mitochondria)
종양세포 미토콘드리아의 지질체 이상(lipidomic abnormalities in tumor cell mitochondria)
와버그 이론을 뒷받침하는 단백질체 증거 이외에 최근 지질체(lipidome) 또한 종양미토콘드리아에서 비정상임이 밝혀짐. 종양발생에 있어 많은 관심이 유전체(genome)와 단백질체(proteome)에 집중되어 왔지만 지질체가 종양형성 표현형의 잠재적 기원이라는 점에는 관심을 두지 않음. 지질체는 세포 또는 세포기관에 있는 모든 지질의 총 내용물과 구성요소를 의미함. 지질은 생체막의 완전한 상태를 유지함. 지질의 이상은 미토콘드리아의 기능을 떨어뜨릴 수 있음.
다사슬불포화지방을 풍부하게 가진 정상적인 조직내의 미토콘드리아 인지질과는 대조적으로 종양미토콘드리아내의 인자들은 단사슬 포화 또는 단일불포화 지방산을 많이 가지고 있음.
Cardiolipin(미토콘드리아 특이지질)
카디오리핀(1,3-diphosphatidyl-sn-glycerol)은 복잡한 구조의 미토콘드리아-특이지질로 특히 산화 인산화와 짝지음호흡(coupled respiration)에 관련된 많은 효소활동을 조절함.
카디오리핀은 아래 그림처럼 유전적, 환경적, 후성유전학적 원인에 의해 증가하고 그 결과 미토콘드리아기능부전을 야기하여 암을 포함한 많은 질병의 중요기전임.
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Role of Cardiolipin in Mitochondrial Signaling Pathways
- Department of Cellular Biochemistry, University Medical Center Göttingen, Göttingen, Germany
The phospholipid cardiolipin (CL) is an essential constituent of mitochondrial membranes and plays a role in many mitochondrial processes, including respiration and energy conversion. Pathological changes in CL amount or species composition can have deleterious consequences for mitochondrial function and trigger the production of reactive oxygen species. Signaling networks monitor mitochondrial function and trigger an adequate cellular response.
Here, we summarize the role of CL in cellular signaling pathways and focus on tissues with high-energy demand, like the heart. CL itself was recently identified as a precursor for the formation of lipid mediators. We highlight the concept of CL as a signaling platform. CL is exposed to the outer mitochondrial membrane upon mitochondrial stress and CL domains serve as a binding site in many cellular signaling events. During mitophagy, CL interacts with essential players of mitophagy like Beclin 1 and recruits the autophagic machinery by its interaction with LC3. Apoptotic signaling pathways require CL as a binding platform to recruit apoptotic factors such as tBid, Bax, caspase-8. CL required for the activation of the inflammasome and plays a role in inflammatory signaling. As changes in CL species composition has been observed in many diseases, the signaling pathways described here may play a general role in pathology.
요약하면 비정상적인 카디오필린은 산화인산화를 통한 ATP 생산을 감소시킬 수 있음. 비정상적인
카디오필린은 종양형성과정에서 생길 수 있고 체외 환경에서 포유류세포들의 배양을 통해 생길 수 있음.나의 가설에 따르면 카디오필린 구조의 변화는 산화인산화의 효율성을 약화시키고 많은 암세포에서 나타나는 유전체불안정성을 진행시킬 것임.
미토콘드리아 짝풀림과 암(Mitochondrial uncoupling and cancer)
산소 섭취 및 이산화탄소 배출이 정상세포의 미토콘드리아에서 일어나지만 짝풀림이 있거나 기능장애가 있는 미토콘드리아에서도 일어날 수 있음. 짝풀림은 미토콘드리아의 양성자구동경사(proton motive gradient)를 와해시키고 대신에 열을 발생시킴. 추운날씨일때 포유류의 미토콘드리아에서 짝풀림이 발생하는데 이는 짝풀림 단백질에 의해 부분적으로 일어남.
그러나 암세포에서의 짝풀림은 미토콘드리아 내막의 구조적 손상에 의해 발생할 수 있음.
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암세포에서 열생산과 미토콘드리아 짝풀림(cancer cell heat production and uncoupled mitochondria)
갈색지방의 미토콘드리아는 원래부터 짝풀림 상태이기 때문에 ATP 생산에 필요한 양성자 구동경사 대신기질의 산화를 통해 열을 생산함. 열생산은 짝풀림 미토콘드리아의 특징이기 때문에 발암성이 적은 세포보다 발암성이 큰 세포에서 더 많은 열이 생성됨.
Review
Mitochondrial uncoupling in cancer cells: Liabilities and opportunities☆