Re: Nonceliac gluten sensitivity 2023

[문형철]

Curr Opin Clin Nutr Metab Care

. 2023 Feb 15;26(5):490–494. doi: 10.1097/MCO.0000000000000925

Nonceliac gluten sensitivity

Carlo Catassi a, Giulia Catassi b, Loris Naspi c

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PMCID: PMC10399927  PMID: 36942921

Purpose of review

To describe recent advances on nonceliac gluten sensitivity (NCGS), a recently described disorder characterized by variable symptoms and frequent irritable bowel syndrome (IBS)-like manifestations.

Recent findings

The recent description of disease-triggering wheat components other than gluten, such as fructans and amylase-trypsin inhibitors (ATIs), definitely suggests that nonceliac wheat sensitivity (NCWS) is a better ‘umbrella‘ terminology than NCGS.

Self-reported NCWS is very common worldwide, particularly in patients seen at the gastroenterology clinic, but many of these diagnoses are not confirmed by standard clinical criteria. A biomarker of NCWS is still lacking, however, subtle histological features at the small intestinal biopsy may facilitate diagnosis. Treatment of NCWS is based on the gluten-free diet (GFD). The GFD has proven to be an effective treatment of a significant proportion of NCWS-related IBS patients. Dietary therapies for IBS, including the GFD, should be offered by dietitians who first assess dietary triggers and then tailor the intervention according to patient choice. Pioneer studies are under way to test the therapeutic efficacy of supplemental gluten-digesting enzyme preparations in patients with NCWS.

Summary

Recent studies highlight interesting pathophysiological and clinical features of NCWS. Many questions remain, however, unanswered, such as the epidemiology, a biomarker(s), and the natural history of this clinical entity.

검토의 목적

최근에 보고된 질환인 

비셀리악 글루텐 민감증(NCGS)에 대한 최신 연구 성과를 설명하는 것입니다. 

이 질환은 다양한 증상과 자주 발생하는 

과민성 장 증후군(IBS) 유사 증상을 특징으로 합니다.

nonceliac wheat sensitivity (NCWS) is a better ‘umbrella‘ terminology than NCGS

최근 연구 결과
글루텐 이외의 질병 유발성 밀 성분(예: 프럭탄과 아밀라제-트립신 억제제(ATIs))이 

최근에 발견됨에 따라, 

NCGS보다 NCWS가 더 적절한 ‘우산’ 용어임을 분명히 보여줍니다. 

전 세계적으로, 

특히 소화기 내과 클리닉에서 진료받는 환자들에서 

자기 보고형 NCWS는 매우 흔하지만, 

이러한 진단 중 많은 부분이 표준 임상 기준에 의해 확인되지 않습니다. 

NCWS의 생물학적 지표는 아직 부족하지만, 

소장 생검 시 미세한 조직학적 특징이 진단에 도움을 줄 수 있습니다. 

NCWS의 치료는 

글루텐 무함유 식이요법(GFD)을 기반으로 합니다. 

GFD는 

NCWS 관련 IBS 환자의 상당 부분에서 효과적인 치료법으로 입증되었습니다. 

IBS의 식이 요법, 

특히 GFD는 식이 유발 요인을 먼저 평가한 후 환자의 선택에 따라 개입을 맞춤화하는 

영양사によって 제공되어야 합니다. 

NCWS 환자를 대상으로 

글루텐 분해 효소 보조제의 치료 효과를 평가하는 선구적인 연구가 진행 중입니다.

요약
최근 연구는 NCWS의 흥미로운 병리생리학적 및 임상적 특징을 강조합니다. 

그러나 역학, 바이오마커, 이 임상적 실체의 자연 경과 등 많은 질문이 여전히 미해결 상태입니다.

Keywords: dietary treatment, gluten, irritable bowel syndrome, nonceliac wheat sensitivity

INTRODUCTION

Nonceliac gluten sensitivity (NCGS) is a poorly defined syndrome characterized by intestinal and extraintestinal symptoms related to the ingestion of gluten in subjects that are not affected by either celiac disease (CeD) or wheat allergy. Diagnosis of NCGS is based on: exclusion of CeD and wheat allergy, (b) demonstration of patient's clinical response to the gluten-free diet (GFD), and (c) confirmation by a gluten/wheat challenge, possibly performed with a double-blind, placebo-controlled procedure [1,2]. As wheat components other than gluten, such as Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides and Polyols (FODMAPs) and amylase-trypsin inhibitors (ATIs) may elicit symptoms indistinguishable from NCGS, the definition ‘nonceliac wheat sensitivity’ (NCWS), instead than NCGS, is more appropriate according to many experts [3]. Several aspects of NCWS are still unclear, and currently under scrutiny. In this article, we will present a concise review of advances in NCWS over the preceding year, highlighting the most important and interesting articles divided by topic, among the many published within the past 18 months. 

소개 

비셀리악 글루텐 과민증(NCGS)은 

셀리악병(CeD)이나 밀 알레르기가 없는 사람에서 

글루텐 섭취와 관련된 장 및 장 외 증상을 특징으로 하는 명확하게 정의되지 않은 증후군입니다.

NCGS의 진단은 다음과에 기반합니다: 

(a) 셀리악 병과 밀 알레르기의 배제, 

(b) 글루텐 무함유 식이요법(GFD)에 대한 환자의 임상적 반응 확인, 및

 (c) 글루텐/밀 도전 검사로 확인, 가능하면 이중 맹검, 위약 대조 절차로 수행될 수 있습니다 [1,2]. 

글루텐 이외의 밀 성분인 

발효성 올리고당, 이당류, 단당류 및 폴리올(FODMAPs)과 

아밀라제-트립신 억제제(ATIs)는 

NCGS와 구분하기 어려운 증상을 유발할 수 있습니다. 

따라서 

많은 전문가들은 NCGS 대신 

‘비셀리악 밀 민감증’(NCWS)이라는 용어가 더 적절하다고 제안합니다[3]. 

NCWS의 여러 측면은 여전히 명확하지 않으며 

현재 검토 중입니다. 

본 논문에서는 지난 18개월 동안 발표된 수많은 논문 중 

주제별로 분류된 가장 중요하고 흥미로운 논문을 중심으로,

 NCWS에 대한 최근 1년간의 연구 진전을 간결하게 정리합니다.

Box 1.

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EPIDEMIOLOGY OF SELF-REPORTED NONCELIAC WHEAT SENSITIVITY

Due to lack of a biomarker, the preval‎ence of NCWS is difficult to establish and ranges between 0.6 and 13% of the general population. Many individuals experience symptoms related to the ingestion of wheat derivatives, and put themselves on a gluten-free diet (GFD) without consulting a doctor. This condition of self-reported NCWS is very common worldwide and particularly frequent in patients seen at the gastroenterology clinic, as confirmed by recent surveys. Among outpatients referred for digestive endoscopy in Italy, 20% reported self-diagnosed NCWS, more frequently female individuals and younger patients [4]. An Indian study showed that 11.3% of 204 patients with irritable bowel syndrome (IBS) and none of 400 healthy controls self-reported wheat sensitivity, and all IBS patients reported clinical improvement after 6 weeks of GFD [5]. Likewise, self-reported NCWS was found in 33.6% of Korean patients with IBS, most frequently complying of bloating, abdominal discomfort, and belching [6]. The relevance of self-reported NCWS remains, however, unclear, as only a minority of these self-diagnosed individuals are affected by true NCWS, as confirmed by appropriate clinical criteria.

셀프보고형 셀리악병이 아닌 밀 민감증의 역학

생물학적 지표의 부재로 인해 NCWS의 유병률은

명확히 파악하기 어렵고

일반 인구의 0.6%에서 13% 사이로 추정됩니다.

많은 사람들이 밀 파생물 섭취와 관련된 증상을 경험하며,

의사와 상담 없이 글루텐 무함유 식이요법(GFD)을 스스로 시작합니다.

이처럼 자기보고형 NCWS는

전 세계적으로 매우 흔하며,

특히 소화기 내과 클리닉을 방문하는 환자들에서 자주 관찰됩니다.

최근 조사에서도 이 점이 확인되었습니다.

이탈리아에서 소화기 내시경 검사를 위해 내원한 외래 환자 중

20%가 자기 진단 NCWS를 보고했으며,

여성과 젊은 환자가 더 자주 나타났습니다 [4].

인도 연구에서는 과민성 장 증후군(IBS) 환자 204명 중

11.3%가 밀 민감성을 자기 보고했으며,

400명의 건강한 대조군 중에서는 없었으며,

모든 IBS 환자는 GFD 6주 후 임상적 개선을 보고했습니다 [5].

同様に,

한국 IBS 환자 중 33.6%에서 자진 보고된 NCWS가 발견되었으며,

주로 복부 팽만, 복부 불편감, 트림 증상을 동반했습니다 [6].

비셀리악 글루텐 과민증은 글루텐이 함유된 식품을 섭취한 후 장 및 장 외 증상이 나타나는 것이 특징입니다. 비셀리악 글루텐 과민증에 대한 바이오마커가 없기 때문에, 그 유병률은 자기 보고 증상에 근거하여 추정됩니다. 그러나 한국인 인구에 대한 자기 보고 비셀리악 글루텐 과민증에 대한 데이터는 존재하지 않습니다. 따라서, 본 연구는 한국인에서 자가 보고된 비셀리악 글루텐 민감성의 유병률을 조사하고, 그 인구통계학적 및 임상적 특성을 파악하는 것을 목적으로 합니다. 방법 이 연구는 2016년 1월부터 2017년 2월까지 한국 내 9개 대학병원 소화기내과 외래를 방문한 18세에서 80세 사이의 한국인 참가자를 대상으로 진행되었습니다. 참가자들은 글루텐 섭취와 관련된 증상, 불편감 정도(시각적 유사 척도 점수), 빈도, 증상 발현 시간, 지속 기간에 대해 질문을 받았습니다. 11가지 다른 종류의 글루텐 함유 한국 음식으로 인한 복부 불편감을 조사했습니다. 결과 과민성 대장 증후군 환자들(33.6%)에서 셀리악병이 아닌 글루텐 과민증을 자각한 사람이 대조군(5.8%)보다 많았습니다. 주요 위장 증상은 복부 팽만감(75.0%), 복부 불편감(71.3%), 트림(45.0%)이었습니다. 위장 외 증상은 피로(20.0%)와 두통(13.7%)이 흔했습니다. 셀리악병이 아닌 글루텐 과민증을 자각한 사람의 절반 이상(66.3%)이 음식 섭취 후 1시간 이내에 증상이 나타나며, 증상은 상복부(37.5%)와 전복부(30.0%)에 국한되어 나타났습니다. 결론 우리의 연구 결과는 과민성 대장 증후군에 글루텐 관련 증상이 있는 경우, 셀리악병이 아닌 글루텐 과민증이 동반될 가능성을 고려해야 함을 시사합니다.

그러나

자진 보고된 NCWS의 중요성은 여전히 불분명합니다.

왜냐하면 적절한 임상 기준에 따라 확인된

진정한 NCWS를 겪는 자진 진단 환자는 소수이기 때문입니다.

WHAT IS THE TRIGGER OF NONCELIAC WHEAT SENSITIVITY?

The triggering effect of a single dietary component like gluten is difficult to prove in controlled studies, because of an unavoidable, strong nocebo effect. This has been confirmed by a recent blinded, randomized cross-over trial, performed on adolescents and young adults affected with multiple gastrointestinal symptoms that responded to the GFD: in these subjects, the ingestion of 10 g of purified gluten for 1 week, as compared with placebo, did not elicit gastrointestinal symptoms or worsened the outcomes measuring mental health [7▪]. On the other hand, it is becoming increasingly clear that wheat components different from gluten may cause symptoms of NCWS. Due to the high content of fructans (0.7–2.9 g% in wheat flour), wheat is one of the major sources of dietary FODMAPs, a group of poorly absorbed carbohydrates that increase small bowel water content by osmosis and release gases, predominantly carbon dioxide and hydrogen, from bacterial fermentation. Over the last decade, there has been considerable interest in the role of the low FODMAP diet (LFD) to manage patients with IBS, a functional intestinal disorder largely overlapping with NCWS [8]. A recent systematic review on the effectiveness of the LFD in improving NCWS concluded that the GFD represent first-line therapy but also that a complete FODMAP restriction (not only wheat fructans) can further decrease gastrointestinal symptoms in individuals with NCWS [9]. Amylase/trypsin inhibitors (ATIs) constitute about 2–4% of the total wheat grain proteins and have been implicated in adverse reactions to wheat exposure [10▪]. ATIs are innate triggers of intestinal and extra-intestinal immune activation after ingestion of gluten-containing foods. ATIs pass the intestinal epithelium as intact proteins and stimulate the toll-like receptor 4 (TLR4) on the lamina propria monocytes, macrophages (MΦ), and dendritic cells. Despite the interesting results of some in-vitro and animal studies, so far, no controlled human interventions have been carried out with well characterized purified ATI fractions isolated from processed wheat-containing foods. Consequently, the potential role of ATIs in the pathophysiology of NCWS remains unclear [11]. In conclusion, it appears that several wheat components (currently including gluten, FODMAPs and ATIs), acting alone or in synergy, may activate different mechanisms involving the innate and adaptive immune response and/or a metabolic pathway, finally leading to the clinical picture of NCWS or other wheat-related disorders (CeD and wheat allergy). As the GFD implicates the elimination or a drastic reduction of all these wheat components, it may be difficult to identify the ‘true’ culprit/s at the patient’ level.

비셀리악 밀 민감성의 유발 요인은 무엇인가?

단일 식이 성분인 글루텐의 유발 효과를 통제된 연구에서 입증하는 것은

불가피한 강한 노세보 효과로 인해 어렵습니다.

최근 청소년과 젊은 성인 대상의 이중 맹검 무작위 교차 연구에서 이 점이 확인되었습니다. 이 연구에서 GFD에 반응한 다중 위장 증상 환자들은 1주간 정제된 글루텐 10g을 섭취했을 때 위장 증상이 발생하지 않았으며, 정신 건강을 측정하는 지표도 악화되지 않았습니다 [7▪].

반면,

글루텐과 다른 밀 성분이 NCWS 증상을 유발할 수 있다는 것이

점점 명확해지고 있습니다.

밀 가루에 함유된 프럭탄(0.7–2.9%g)의 높은 함량으로 인해

밀은 식이성 FODMAP의 주요 원천 중 하나입니다.

FODMAP은 장에서 흡수되지 않는 탄수화물로,

삼투압으로 소장 내 수분량을 증가시키고

세균 발효를 통해 주로 이산화탄소와 수소를 방출합니다.

Due to the high content of fructans (0.7–2.9 g% in wheat flour), wheat is one of the major sources of dietary FODMAPs, a group of poorly absorbed carbohydrates that increase small bowel water content by osmosis and release gases, predominantly carbon dioxide and hydrogen, from bacterial fermentation.

지난 10년간 기능성 장 장애인 IBS(과민성 장 증후군) 환자의 관리에

저 FODMAP 식이요법(LFD)의 역할에 대한 관심이 크게 증가했습니다.

IBS는

NCWS와 크게 겹치는 질환입니다 [8].

최근 NCWS 개선을 위한 LFD의 효과에 대한 체계적 검토는

GFD가 첫 번째 치료법이지만,

NCWS 환자의 위장 증상을 추가로 감소시키기 위해

FODMAP 완전 제한(밀 프럭탄만 제한이 아닌)이

필요할 수 있다고 결론지었습니다 [9].

아밀라제/트립신 억제제(ATIs)는

밀 곡물 단백질의 약 2–4%를 차지하며

밀 노출에 따른 부작용과 연관되어 있습니다[10▪].

ATIs는

글루텐 함유 식품 섭취 후 장내 및 장외 면역 활성화의

선천적 유발인자로 작용합니다.

ATIs는 장 상피를 통과해 층상 상피의 단핵구, 대식세포(MΦ), 및 ден드리틱 세포에 존재하는 toll-like 수용체 4(TLR4)를 자극합니다. 일부 체외 및 동물 연구에서 흥미로운 결과가 보고되었지만, 현재까지 가공된 밀 함유 식품에서 분리된 잘 특성화된 ATI 분획을 사용한 통제된 인간 개입 연구는 수행되지 않았습니다. 따라서 ATIs가 NCWS의 병리생리학에서扮演하는 잠재적 역할은 여전히 불분명합니다 [11].

결론적으로,

밀 성분(현재 글루텐, FODMAPs 및 ATIs를 포함)은

단독으로 또는 시너지 효과를 통해

선천적 및 적응성 면역 반응과/또는 대사 경로를 활성화하는 다양한 메커니즘을 유발하여

최종적으로 NCWS 또는 기타 밀 관련 장애(CeD 및 밀 알레르기)의

임상적 증상을 초래할 수 있습니다.

GFD는

모든 이러한 밀 성분의 제거 또는 극적인 감소를 포함하기 때문에,

환자 수준에서 ‘진정한’ 원인 요인을 식별하는 것이 어려울 수 있습니다.

EMERGING CLINICAL FEATURES OF NONCELIAC WHEAT SENSITIVITY

Typical clinical features of NCWS include IBS-like intestinal symptoms, particularly bloating, abdominal pain and diarrhea, and neurological complaints, such as headache, ‘foggy mind’ and chronic fatigue [1]. However, many different presentations of NCWS have been described [2], and new clinical features are still emerging.

By analysing data from 244 NCWS patients diagnosed by double-blind placebo-controlled wheat challenge, it has recently been shown that anemia preval‎ence is significantly more common (34.8%; mean hemoglobin 10.4 ± 1.4 g/dl), than in IBS (17.4%). Microcytic/hypochromic anemia and altered iron metabolism in NCWS can be treated with a long-term strict wheat-free diet. Authors suggest that NCWS should be included in the differential diagnosis of anemic patients with ’functional gastrointestinal troubles‘ [12].

Mansueto and co-workers recently investigated the frequency of autoimmune diseases and autoantibodies in 91 patients (78 women) with NCWS. The frequency of autoimmune diseases was higher in patients with NCWS than in healthy controls and IBS patients. In the NCWS group, antinuclear antibodies tested positive in 71.4% vs. healthy controls (19.7%) and IBS patients (21.8%). The frequency of extractable nuclear antigen antibody (ENA) positivity was significantly higher in patients with NCWS (21.9%) than in healthy controls (0%) and patients with IBS (3.6%). Among patients with NCWS, 9.9% tested positive for antithyroglobulin, 16.5% for antithyroid peroxidase, and 14.3% for antiparietal cell antibodies. In summary, one in four patients with NCWS suffered from autoimmune diseases, and serum antinuclear antibodies were positive in a very high percentage of cases. These data show that NCWS may be associated to autoimmune diseases, even though the mechanism of this comorbidity remains unclear [13▪].

비셀리악 밀 민감증의 새로운 임상적 특징

NCWS의 전형적인 임상적 특징에는

IBS 유사 장 증상(특히 복부 팽만, 복통, 설사)과 두통, ‘머리가 흐린 느낌’, 만성 피로 등

신경학적 증상이 포함됩니다[1].

그러나

NCWS의 다양한 임상적 표현이 보고되었으며[2],

새로운 임상적 특징이 계속 발견되고 있습니다.

이중 맹검 위약 대조 밀 도전 검사로 진단된 244명의 NCWS 환자의 데이터를 분석한 최근 연구에서,

빈혈 유병률이 IBS(17.4%)보다 유의미하게 높았으며(34.8%; 평균 헤모글로빈 10.4±1.4 g/dl)

NCWS에서 미세구적/저색소성 빈혈과 철 대사 이상은

장기적인 엄격한 밀 제거 식이로 치료 가능합니다.

저자들은

'기능성 위장관 장애'를 동반한 빈혈 환자의 감별 진단에

NCWS를 포함해야 한다고 제안했습니다 [12].

Mansueto와 동료들은

최근 NCWS 환자 91명(여성 78명)에서

자가면역 질환 및 자가항체의 빈도를 조사했습니다.

NCWS 환자의 자가면역 질환 빈도는

건강한 대조군 및 IBS 환자보다 높았습니다.

NCWS 그룹에서 항핵 항체 양성률은

71.4%로, 건강한 대조군(19.7%) 및

IBS 환자(21.8%)보다 높았습니다.

추출 가능 핵 항원 항체(ENA) 양성률은

NCWS 환자(21.9%)에서 건강한 대조군(0%) 및 IBS 환자(3.6%)보다 유의미하게 높았습니다.

NCWS 환자 중 9.9%는

항갑상선글로불린 항체, 16.5%는 항갑상선 과산화효소 항체, 14.3%는 항위벽 세포 항체가 양성으로 나타났습니다.

요약하면,

NCWS 환자의 4분의 1이 자가면역 질환을 앓고 있었으며,

혈청 항핵 항체 양성률은 매우 높았습니다.

이 데이터는

NCWS가 자가면역 질환과 연관될 수 있음을 보여주지만,

이 동반 질환의 메커니즘은 여전히 명확하지 않습니다 [13▪].

NEW BIOMARKERS OF NONCELIAC GLUTEN SENSITIVITY/NONCELIAC WHEAT SENSITIVITY

The diagnosis of NCWS is heavily dependent on the clear-cut demonstration of causality between wheat ingestion and consequent appearance of symptoms, as originally standardized by the so-called Salerno diagnostic criteria [2]. However, several gluten/wheat re-challenge studies have shown that these clinical criteria are poorly specific, particularly because of a strong nocebo effect of the food challenge and the possible confounding related to different triggers of NCWS [3]. For this reason, the search of a biomarker of NCWS remains very active.

Zonulin (haptoglobin 2 precursor) is a protein that increases the permeability of tight junctions between enterocytes. Dysregulation of the zonulin pathway and subsequent ‘gut leakiness’ because of increased intestinal permeability has been associated with the pathogenesis of gastrointestinal disorders, such as CeD, NCWS/IBS, and inflammatory bowel disease [14]. In a recent, multicentre Italian study, the diagnostic accuracy of serum zonulin determination was eval‎uated in 86 patients with either self-reported or double-blind confirmed NCGS, 59 patients with diarrhoea-predominant IBS (IBS-D), 15 patients with CeD and 25 asymptomatic controls. The diagnostic accuracy of zonulin levels in distinguishing NCGS from IBS-D was 81%. After exclusion of CeD, a NCWS diagnostic algorithm combining zonulin levels, symptoms and gender improved the accuracy to 89% [15▪]. These results are, however, at variance with a previous study showing that serum zonulin as a biomarker fails to identify the IBS, functional dyspepsia and NCWS [16]. Furthermore, doubts have been expressed about the reliability of commercial ELISAs used to measure zonulin in blood and stool [17]. Therefore, the utility of zonulin measurement in the clinical setting remains to be established.

A recent work eval‎uated the diagnostic accuracy of confocal laser endomicroscopy (CLE) for the identification of NCWS. CLE generates high-resolution images of the gastrointestinal tract after intravenous injection of fluorescein during ongoing endoscopy. This technique demonstrated clinical impact in a variety of gastrointestinal diseases. During the baseline CLE and after food provocation testing, authors used the fluorescein leakage and increased intervillous spaces as positive diagnostic criteria. As only 34 of 74 patients with NCWS and 38 of 56 non-NCWS controls were correctly identified by CLE, authors concluded that the diagnostic accuracy of CLE is too low to recommend widespread use of this invasive procedure [18].

From the histological perspective, NCWS has been classified as gluten sensitivity with normal or nearly normal aspect of the small intestinal mucosa. However, the histological hallmarks of NCWS, if any, are still poorly defined. New data on NCWS histology have been collected in a worldwide multicenter study addressed to quantify the morphological changes in NCWS as compared with controls and to patients with CeD with milder enteropathies (Marsh I-II), with the aim of delineating the histological spectrum of NCWS and its distinction from normal intestinal mucosa. The median villous height in NCWS was significantly shorter (600 μm) than controls (900 μm). The villus-to-crypt ratio (VCR) in NCWS with Marsh 0 was lower than controls. The median intraepithelial lymphocyte (IEL) count in NCWS with Marsh 0 was higher than controls (23.0 vs. 13.7 per 100 enterocytes). To distinguish Marsh 0 NCWS from controls, an IEL cut-off of 14 showed 79% sensitivity and 55% specificity. IEL densities in Marsh I–II NCWS and CeD groups were similar. Authors conclude that small bowel histology of NCWS exhibits minimal changes suggesting an intestinal response to luminal antigens, even at the Marsh 0 stage of villus architecture. These features are subtle and not disease-specific but might be helpful in the diagnosis of NCWS [19▪▪].

비셀리악 글루텐 민감성/비셀리악 밀 민감성의 새로운 생물학적 지표

NCWS의 진단은 밀 섭취와 증상 발현 사이의 명확한 인과 관계를 입증하는 것에 크게 의존하며, 이는 소위 살레르노 진단 기준[2]에 의해 처음 표준화되었습니다. 그러나 여러 글루텐/밀 재도전 연구는 이러한 임상 기준이 특히 식품 도전의 강한 노세보 효과와 NCWS의 다양한 유발 요인과 관련된 혼란 요인 때문에 특이도가 낮다는 것을 보여주었습니다[3]. 이 때문에 NCWS의 생물학적 지표 탐색은 여전히 활발히 진행 중입니다.

존루린(haptoglobin 2 전구체)은 장 상피 세포 간의 밀접 결합 부위의 투과성을 증가시키는 단백질입니다. 존루린 경로의 조절 장애와 이에 따른 장 투과성 증가로 인한 '장 누수'는 셀리악병(CeD), NCWS/IBS, 염증성 장 질환과 같은 위장관 장애의 병인학과 연관되어 있습니다[14]. 최근 이탈리아의 다기관 연구에서, 자기 보고 또는 이중 맹검으로 확인된 NCGS 환자 86명, 설사 우세형 IBS(IBS-D) 환자 59명, CeD 환자 15명, 무증상 대조군 25명을 대상으로 혈청 존루린 측정법의 진단 정확도를 평가했습니다. 존루린 수치는 NCGS와 IBS-D를 구분하는 데 81%의 진단 정확도를 보였습니다. CeD를 배제하고 존린 수치, 증상, 성별을 결합한 NCWS 진단 알고리즘은 정확도를 89%로 향상시켰습니다 [15▪]. 그러나 이 결과는 혈청 존린이 IBS, 기능성 소화불량, NCWS를 구분하는 바이오마커로 실패했다는 이전 연구 결과와 상충됩니다 [16]. 또한 혈액과 대변에서 존린을 측정하는 상업용 ELISA의 신뢰성에 대한 의문이 제기되었습니다 [17]. 따라서 임상 환경에서 존루린 측정의 유용성은 여전히 확립되어야 합니다.

최근 연구에서는 NCWS 진단 정확도를 평가하기 위해 공초점 레이저 내시경(CLE)을 평가했습니다. CLE는 내시경 검사 중 정맥 내 주사로 형광염료를 주입하여 위장관 고해상도 이미지를 생성합니다. 이 기술은 다양한 위장관 질환에서 임상적 효과를 입증했습니다. 기초 CLE 및 식이 유발 검사 후, 저자들은 형광색소 누출과 증가된 간상 공간을 양성 진단 기준으로 사용했습니다. NCWS 환자 74명 중 34명과 NCWS가 아닌 대조군 56명 중 38명만이 CLE로 정확히 식별되었기 때문에, 저자들은 CLE의 진단 정확도가 너무 낮아 이 침습적 절차를 널리 사용하기에는 권장할 수 없다고 결론지었습니다 [18].

조직학적 관점에서 NCWS는 소장 점막의 정상 또는 거의 정상적인 모양을 보이는 글루텐 민감성으로 분류되었습니다. 그러나 NCWS의 조직학적 특징은 여전히 명확히 정의되지 않았습니다. NCWS의 조직학적 변화를 대조군 및 경증 장질환(Marsh I-II)을 동반한 셀리악병 환자와 비교하여 정량화하고, NCWS의 조직학적 스펙트럼을 규명하며 정상 장 점막과의 차이를 명확히 하기 위해 전 세계 다기관 연구에서 새로운 데이터가 수집되었습니다. NCWS의 평균 융모 높이는 대조군(900 μm)보다 유의미하게 짧았습니다(600 μm). NCWS의 Marsh 0 단계에서 융모-암양 비율(VCR)은 대조군보다 낮았습니다. NCWS에서 Marsh 0 단계의 상피내 림프구(IEL) 수는 대조군(100개 장 상피세포당 13.7)보다 높았습니다(23.0). Marsh 0 NCWS와 대조군을 구분하기 위해 IEL 절단값 14는 79%의 민감도와 55%의 특이도를 보였습니다. Marsh I–II NCWS 및 CeD 그룹의 IEL 밀도는 유사했습니다. 저자들은 NCWS의 소장 조직학이 소장 내 항원에 대한 장 반응을 시사하는 최소한의 변화를 보이며, 이는 Marsh 0 단계의 융모 구조에서도 관찰된다고 결론지었습니다. 이러한 특징은 미묘하고 질환 특이적이지 않지만 NCWS 진단에 도움이 될 수 있습니다 [19▪▪].

DIETARY TREATMENT OF NONCELIAC WHEAT SENSITIVITY-RELATED IRRITABLE BOWEL SYNDROME

As previously observed, there is a well established overlap between NCWS and IBS in adult patients [1]. In the Spanish study by Fernandez-Bañares et al.[20], as many as 62% of IBS patients ameliorated after starting treatment with the GFD. However, this work does not allow any firm conclusion on causal effects of the GFD because of lack of a control group. Dietary therapies are frequently recommended in IBS, with more than 80% of patients reporting food-related symptoms [21▪▪]. A recent randomized trial compared the short-term efficacy of traditional dietary advice (TDA), based on reducing alcohol and caffeine intake, avoidance of spicy meals, reduction in fat intake and increase in fluid intake as well as soluble fibre intake, against the LFD and the GFD in patients affected with nonconstipated IBS. The primary end-point of at least 50-point reduction in IBS symptoms severity score (SSS) was met by 42% undertaking TDA, 55% for LFD, and 58% for GFD. Responders had similar improvements in IBS-SSS items regardless of their allocated diet. Individuals found TDA cheaper, less time-consuming to shop, and easier to follow when eating out than the GFD and LFD. TDA was also easier to incorporate into daily life than the LFD. Authors recommend TDA as the first-choice dietary therapy in nonconstipated IBS, with LFD and GFD reserved according to specific patient preferences and specialist dietetic input [21▪▪]. As previously noted, there is overlap between the LFD and the GFD, in that the GFD eliminates wheat derivatives that are also the major source of FODMAPs (fructans), and IBS patients often self-initiated gluten/wheat reduction as part of their LFD. To avoid this confusing situation and optimize dietary treatment, a recent UK Consensus document recommends that (a) dietary therapies for IBS should be offered by dietitians (instead than physicians/gastroenterologists) who first assess dietary triggers and then tailor the intervention according to patient choice; (b) novel approaches such as employing group clinics and online webinars may maximize capacity and accessibility for patients [8]. Further research is required to assess the comparative efficacy of dietary therapies to other management strategies available to manage IBS.

비셀리악 밀 민감성과 관련된 과민성 장 증후군의 식이 치료

이전 연구에서 관찰된 바와 같이,

성인 환자에서 NCWS와 IBS 사이에 잘 알려진 중복이 있습니다 [1].

Fernandez-Bañares 등[20]의 스페인 연구에서

IBS 환자의 62%가

GFD 치료를 시작한 후 증상이 개선되었습니다.

그러나 이 연구는

대조군이缺如되어 GFD의 인과적 효과를 결론짓기에는 한계가 있습니다.

IBS 환자에게는

식이 요법이 자주 권장되며,

80% 이상의 환자가 음식 관련 증상을 보고합니다[21▪▪].

최근 무작위 대조 연구에서는 알코올과 카페인 섭취 감소, 매운 음식 피하기, 지방 섭취 감소, 수분 및 수용성 식이섬유 섭취 증가를 기반으로 한 전통적 식이 조언(TDA)과 LFD, GFD의 단기적 효과를 비교했습니다. 주요 평가 지표인 IBS 증상 심각도 점수(SSS) 50점 이상 감소는 TDA를 시행한 환자의 42%, LFD의 55%, GFD의 58%에서 달성되었습니다. 반응자들은 배정된 식이요법과 관계없이 IBS-SSS 항목에서 유사한 개선을 보였습니다. 환자들은 TDA가 GFD와 LFD보다 비용이 저렴하고, 쇼핑에 시간이 덜 걸리며, 외식 시 준수하기 더 쉽다고 보고했습니다. TDA는 LFD보다 일상 생활에 더 쉽게 적용할 수 있었습니다. 저자들은 변비 증상이 없는 IBS 환자에게 TDA를 첫 번째 선택 식이 요법으로 권장하며, LFD와 GFD는 환자의 특정 선호도와 전문 영양사의 조언에 따라 선택하도록 권장합니다 [21▪▪].

앞서 언급된 바와 같이, LFD와 GFD 사이에는 중복이 있습니다. GFD는 FODMAPs(프럭탄)의 주요 원천인 밀 파생물을 제거하며, IBS 환자들은 종종 LFD의 일환으로 글루텐/밀 섭취를 스스로 줄이는 경우가 많습니다. 이 혼란스러운 상황을 피하고 식이 치료를 최적화하기 위해 최근 영국 합의 문서에서는 (a) IBS에 대한 식이 요법은 식이 요법사(의사/소화기 내과 의사 대신)가 식이 유발 요인을 먼저 평가한 후 환자 선택에 따라 개입을 맞춤화해야 하며; (b) 그룹 클리닉과 온라인 웨비나와 같은 새로운 접근 방식은 환자의 접근성과 용량을 극대화할 수 있습니다 [8]. IBS 관리에 사용 가능한 다른 전략과 비교하여 식이 요법의 상대적 효능을 평가하기 위해 추가 연구가 필요합니다.

THE ROAD AHEAD: ALTERNATIVE TREATMENT TO THE GLUTEN-FREE DIET

Gluten-containing food, particularly wheat, has a primary role in the diet of many populations worldwide. Therefore, the GFD diet may have a negative impact on the psychosocial aspects of daily life [22▪]. For this reason, new ways of treating gluten-related disorders, other than the GFD, are currently under research scrutiny. The selection of wheat varieties containing no/reduced immunogenic gluten proteins could improve the quality of life of people on the GFD. Conventional mutation and breeding methods were not successful, but new techniques of gene silencing (RNAi) or editing (CRISPR/Cas9 = clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated protein 9) represent an interesting new approach [23].

Supplemental enzyme preparations can effectively accelerate the breakdown of protein and hydrolysis of toxic gliadin fractions from the early stages of gastric digestion, thereby reducing intestinal exposure and potentially limiting the adverse reaction to gluten [24]. A recent randomized trial eval‎uated the efficacy of endopeptidase P1016 in neutralizing the effects of a controlled reintroduction of gluten in NCGS patients. Unfortunately, during gluten reintroduction, patients reported a significant increase in abdominal pain and a worsening of stool consistency, with no difference between patients receiving the endopeptidase or the placebo [25▪]. As previously noted, ATIs may be responsible, at least in part, of clinical symptoms of wheat intolerance. Recently, a digestive supplement enriched in caricain, an enzyme naturally present in papaya latex originally designed to act against gluten proteins, was assessed for its ability to digest wheat ATIs. Caricain showed rapid action in vitro against known immunogenic ATIs, indicating its potential utility for digestion of wheat ATIs in the upper digestive tract [26].

앞으로의 길: 글루텐 프리 식단의 대안 치료법

글루텐을 함유한 식품, 특히 밀은 전 세계 많은 인구군의 식사에서 주요 역할을 합니다. 따라서 GFD는 일상 생활의 심리사회적 측면에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다 [22▪]. 이 때문에 GFD 외의 글루텐 관련 장애 치료 방법을 연구하는 것이 현재 진행 중입니다. 면역원성 글루텐 단백질이 없는/감소된 밀 품종을 선택하는 것은 GFD를 따르는 사람들의 삶의 질을 개선할 수 있습니다. 전통적인 돌연변이 및 육종 방법은 성공적이지 않았지만, 유전자 침묵화(RNAi) 또는 편집(CRISPR/Cas9 = 군집된 규칙적으로 간격이 있는 짧은 팔린드롬 반복/CRISPR 관련 단백질 9)와 같은 새로운 기술은 흥미로운 새로운 접근 방식입니다 [23].

보조 효소 제제는 위 소화 초기 단계에서 단백질 분해와 독성 글리아딘 분획의 가수분해를 효과적으로 가속화하여 장 노출을 줄이고 글루텐에 대한 부작용을 잠재적으로 제한할 수 있습니다 [24].

최근 무작위 임상 시험에서 NCGS 환자에게 통제된 글루텐 재투여의 효과를 중화하는 엔도펩티다제 P1016의 효능이 평가되었습니다. 불행히도, 글루텐 재투여 시 환자들은 복통의 유의미한 증가와 변의 일관성 악화를 보고했으며, 엔도펩티다제 투여 그룹과 플라시보 그룹 간 차이는 없었습니다 [25▪].

앞서 언급된 바와 같이, ATIs는 밀 불내증의 임상 증상 일부에 책임이 있을 수 있습니다. 최근 파파야 젖액에 자연적으로 존재하는 글루텐 단백질에 대항하기 위해 설계된 효소인 카리카인(caricain)이 풍부한 소화 보조제의 밀 ATIs 분해 능력이 평가되었습니다. 카리카인은 알려진 면역원성 ATIs에 대해 체외에서 빠른 작용을 보여주어 상부 소화관에서 밀 ATIs 분해에 대한 잠재적 유용성을 시사했습니다 [26].

CONCLUSION

Within the spectrum of GRD, NCGS/NCWS is a quickly evolving area. This is hardly surprising, given the short period of time since the first clinical and immunological characterization of NCGS appeared in the scientific literature in the year 2010. The recent description of disease-triggering wheat components other than gluten, such as fructans (belonging to FODMAPs) and ATIs, definitely suggests that NCWS is a better ‘umbrella’ terminology than NCGS. From a clinical point of view, the overlap with IBS is a challenging feature of NCWS that is currently the focus of intense clinical research. The possibility to personalize the dietary treatment of IBS can improve the quality of life of a large number of patients affected with this common disorder.

From a broad perspective, there is no doubt that a number of individuals who are not affected with CeD or wheat allergy may experience an improvement in their symptoms and quality of life after starting the gluten/wheat-free diet. However, it is also unquestionable that several aspects of this NCWS, particularly the epidemiology, a biomarker, and the natural history, remain undefined. For this reasons, further high-quality studies are urgently required to address the many questions that still remain unanswered about NCWS.

결론

GRD의 스펙트럼 내에서 NCGS/NCWS는 빠르게 발전하는 분야입니다. 이는 2010년 과학 문헌에 NCGS의 첫 임상적 및 면역학적 특성이 보고된 이후 짧은 기간이 경과했기 때문에 놀랍지 않습니다. 글루텐 이외의 질병 유발 밀 성분인 프럭탄(FODMAPs에 속함)과 ATIs의 최근 발견은 NCWS가 NCGS보다 더 적합한 ‘우산’ 용어임을 분명히 시사합니다. 임상적 관점에서 NCWS의 IBS와의 중복은 현재 집중적인 임상 연구의 초점이 되고 있는 도전적인 특징입니다. IBS의 식이 치료를 개인화할 수 있는 가능성은 이 흔한 질환으로 고통받는 많은 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있습니다.

광범위한 관점에서 볼 때, 셀리악병(CeD)이나 밀 알레르기가 없는 일부 개인이 글루텐/밀 무함유 식단을 시작 후 증상 및 삶의 질이 개선될 수 있다는 점은 의심의 여지가 없습니다. 그러나 NCWS의 여러 측면, 특히 역학, 생물학적 지표, 자연 경과 등은 여전히 명확히 정의되지 않았다는 점도 분명합니다. 이러한 이유로, NCWS에 대한 많은 미해결 질문을 해결하기 위해 추가적인 고품질 연구가 시급히 필요합니다.

Acknowledgements

None.

Financial support and sponsorship

None.

Conflicts of interest

C.C. has received honoraria from Dr Schaer Food Company and Noos s.r.l. For the remaining authors none were declared.

REFERENCES AND RECOMMENDED READING

Papers of particular interest, published within the annual period of review, have been highlighted as:

• ▪ of special interest

• ▪▪ of outstanding interest

REFERENCES

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