암 치료제는 가장 치명적인 돌연변이에 가까워지고 있습니다.

[이매진]

암 치료제는 가장 치명적인 돌연변이에 가까워지고 있습니다.

https://www.nature.com/articles/d41586-022-03392-2

암 치료제는 가장 치명적인 돌연변이에 가까워지고 있습니다.

많은 암에서 돌연변이된 단백질 KRAS는 '약할 수 없는' 것으로 간주되었습니다. 이제 과학자들은 이를 표적으로 하는 일련의 새로운 화합물로 생명을 구하기를 희망하고 있습니다.

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화학자들은 KRAS 단백질의 비교적 매끄러운 표면과 상호작용하는 약물을 설계하는 데 어려움을 겪었습니다. 크레딧: Alamy

노스캐롤라이나주 샬럿에서 세 아이의 엄마이자 전직 기업회계사인 Terri Conneran은 2017년 폐암 진단을 받았을 때 같은 일을 겪고 있는 사람들에게 도움을 요청했습니다. 소수 의 그룹이 사람들의 종양에서 발견된 특정 돌연변이를 기반으로 소셜 미디어에서 생겨 났습니다.

그러나 Conneran은 모든 종양의 약 4분의 1에서 돌연변이가 발생한 KRAS 라는 유전자에서 그녀의 암에서 정의적인 돌연변이에 대한 그러한 그룹을 찾지 못한 것에 실망했습니다. 그 이유 중 일부는 이 유전자의 돌연변이를 표적으로 하는 약물이 없었기 때문일 수 있습니다. Conneran은 "아는 사람들은 KRAS가 약이 불가능하다고 말했습니다. 그래서 그녀는 자신의 그룹인 KRAS Kickers를 시작했고 우연히 적절한 시기에 그렇게 했습니다.

지난해 미국 식품의약국(FDA)은 캘리포니아 사우전드 오크에 소재한 생명공학 회사 암젠(Amgen)이 만든 최초의 KRAS 표적 암 치료제인 소토라십(Lumakras)을 승인했다. 그녀의 그룹을 지원하기 위해 제약 업계에서 자금을 지원받은 Conneran은 "약 속의 희망입니다."라고 말합니다. "결과적으로 오늘날 우리는 환자가 살아 있습니다." 올해 두 번째 KRAS 표적 치료제가 승인될 예정이다.

소토라십의 승인은 획기적인 사건이었지만 이 약물은 KRAS 단백질의 한 가지 특정 돌연변이만을 대상으로 하며 그 효과는 일시적입니다. 초기에 반응한 대부분의 사람들은 몇 달 후에 재발합니다. 9월 12일 암젠은 소토라십의 최신 시험에서 암이 악화되지 않고 경과한 시간을 측정한 무진행 생존 기간이 표준 화학 요법보다 약 1개월만 연장된 것으로 나타났다고 발표했습니다. 소토라십으로 치료받은 참가자의 28%만이 이에 반응했습니다. 이는 표준 화학 요법에 반응한 수의 약 2배이지만 그럼에도 불구하고 KRAS 양성 폐암을 앓고 있는 대부분의 사람들이 이 신약으로 도움을 받지 못할 것이라는 신호입니다.

그럼에도 불구하고 KRAS 연구의 속도와 KRAS 표적 약물의 추구는 그 어느 때보다 활기가 넘쳤다고 채플 힐에 있는 노스캐롤라이나 대학의 암 생물학자인 채닝 더(Channing Der)는 말합니다. 성공에 대한 첫 번째 일견은 '약물이 없는' KRAS에 약물 을 투여하는 것이 가능하다는 것을 보여 주었고 , 현재 학계와 산업계의 연구자들은 접근 방식을 개선할 방법을 개발하고 있습니다. "이 분야의 전체 역사에서 이 정도의 흥분과 붐은 본 적이 없습니다."라고 그는 말합니다. "지금 수준이 미쳤어."

치명적인 돌연변이

KRAS 단백질은 중요한 세포 경로의 거미줄 중앙에 있습니다. 그것은 세포 증식, 세포 사멸 및 그 사이의 많은 것들을 통제하는 역할을 합니다. KRAS 단백질은 신호 분자 GTP에 결합할 때 '오프' 상태에서 '온' 상태로 전환하는 두 가지 형태 사이를 순환합니다. 암과 관련된 돌연변이는 단백질이 '켜진' 상태로 더 오래 머물게 하며 거의 모든 유형의 종양에서 발견될 수 있습니다. 이러한 돌연변이는 특히 치명적인 일부 암에서 널리 퍼져 있습니다. 췌장암의 80% 이상이 KRAS 돌연변이를 갖고 있으며, 예를 들어 폐 선암종 및 결장직장 종양의 약 30%가 그러합니다.

암 유전자 관련 옹호 그룹은 폐암 연구에 환자 중심적 관점을 제공합니다.

캘리포니아 샌디에이고에 있는 Mirati Therapeutics에서 만든 소토로십과 아직 승인되지 않은 아다그라십이라는 약물은 G12C라는 돌연변이를 포함하는 KRAS 단백질에 부착하여 종양을 표적으로 삼습니다. 이 변이체는 일반적으로 글리신(G)인 KRAS의 12번째 아미노산을 시스테인(C)으로 대체합니다. 이것은 폐 종양에서 발견되는 가장 흔한 KRAS 돌연변이이지만 전반적으로 가장 널리 퍼진 KRAS 돌연변이는 아닙니다. Conneran을 포함한 대부분의 KRAS 돌연변이 암은 G12D라고 하는 동일한 위치에 다른 돌연변이를 가지고 있습니다.

이것은 KRAS 돌연변이 암을 가진 대부분의 사람들이 여전히 그들의 돌연변이를 표적으로 하는 치료법을 갖고 있지 않다는 것을 의미합니다. Conneran은 지원 그룹 구성원의 좌절을 느낍니다. “가장 일반적인 질문입니다.”라고 그녀는 말합니다. “'G12C 약물이 왜 나에게 효과가 없습니까? 나는 단지 한 글자 떨어져 있습니다.'”

또 다른 문제는 약물의 고르지 못한 일시적인 반응입니다. 임상 시험은 지금까지 다른 치료법에 반응하지 않는 진행성 KRAS 유발 암 환자를 대상으로 수행되었습니다. 이 참가자들에서 소토라십으로 치료하면 6개월이 조금 넘는 기간 동안 종양 성장이 중단 됩니다 1 . G12C 폐암의 한 형태를 가진 사람들의 1/3 미만과 G12C 결장직장암을 가진 사람들의 1/10 미만이 소토라십 2 치료에 반응합니다 . 치료 후 많은 종양이 약물에 내성을 갖게 됩니다. 오하이오 클리블랜드 클리닉의 종양학자 Alex Adjei는 “KRAS를 억제하는 것이 너무 어려웠기 때문에 우리의 열정은 실제로 데이터 자체에 비해 불균형했습니다.

높은

여전히 G12C 약물의 초기 성공은 이 분야에 활력을 불어넣었습니다('시험 중인 KRAS 억제제' 참조). 일부 소문은 G12D를 포함한 다른 KRAS 돌연변이를 표적으로 하는 약물이 발견될 수 있다는 새로운 희망에서 비롯됩니다. G12C를 표적으로 하기로 한 결정은 소토라십의 성공에 중추적인 역할을 했다고 샌프란시스코 캘리포니아 대학의 화학 생물학자인 케반 쇼캇(Kevan Shokat)이 말했습니다 . Shokat은 또한 KRAS를 억제하는 치료법을 개발하고 있는 캘리포니아 레드우드 시티에 레볼루션 메디슨(Revolution Medicines)을 공동 설립했습니다. 시스테인은 많은 아미노산보다 화학적으로 반응성이 높기 때문에 이에 결합할 약물을 설계하기가 더 쉽습니다.

시험 중인 KRAS 억제제

KRAS 단백질을 표적으로 하는 약물에 대한 수십 건의 시험이 미국 기반 레지스트리인 Clinicaltrials.gov에 등록되었습니다. 대부분은 G12C 돌연변이를 가진 암에 대한 것이지만 일부 그룹은 G12D 표적 약물 및 기타 접근 방식을 테스트하기 시작했습니다.

의약품표적제조사, 국가시도 횟수상태

소토라십	G12C(돌연변이 단백질의 '오프' 상태를 대상으로 함)	미국 암젠	31	이미 비소세포폐암 치료제로 승인됐다.
아다그라십	G12C	미라티 테라퓨틱스, 미국	14	화합물을 다른 약물과 비교하는 3상 시험이 진행 중입니다.
JAB-21822	G12C	자코비오 제약, 중국	5	미국과 중국의 여러 사이트에서 1/2상 시험이 시작됩니다.
D-1553	G12C	InventisBio, 중국	4	전 세계적으로 1/2상 시험이 시작됩니다.
HRS-4642	G12D	Jiangsu Hengrui Medicine, 중국	1	1상 시험은 아직 모집하지 않습니다.
ASP3082	G12D	일본 아스텔라스제약	1	여러 미국 사이트에서 1상 시험이 시작됩니다.
RMC-6236	다중 RAS 돌연변이(목표 단백질 '온' 상태)	미국 혁명 의약품	1	시험은 G12C 돌연변이가 있는 사람을 제외합니다.

단백질의 3D 구조에 있는 작은 주머니에 들어갈 수 있는 분자가 시스테인에 결합할 수 있기 때문에 연구자들은 다른 아미노산에 결합할 수 있는 약물을 설계할 수 있는 출발점을 갖게 되었다고 캘리포니아 대학의 암 생물학자인 Frank McCormick은 말합니다. 샌프란시스코와 KRAS 억제제를 개발하고 있는 캘리포니아 팔로알토에 있는 Bridge Bio의 공동 설립자입니다. 과학자들은 또한 켜짐과 꺼짐 상태 사이를 순환할 때 다양한 형태의 단백질에 결합할 수 있는 분자를 찾고 있습니다. Sotorasib은 오프 형태에 특이적으로 결합하여 그 효과를 제한할 수 있습니다. 코네티컷주 뉴헤이븐에 있는 예일 의과대학의 종양학자인 패트리샤 로소(Patricia LoRusso)는 “KRAS G12C 이야기는 당신에게 경이로운 화학자가 있다면 다른 약을 복용할 수 없는 사람들에게 약물을 투여할 수 있다고 말했습니다. "하지만,

2021년에 Mirati의 연구원들은 G12D에 결합하는 MRTX1133이라는 화합물을 보고 했지만 분자의 화학적 특성으로 인해 약물로 투여하기가 어려웠다고 McCormick은 말합니다. 회사는 화합물을 재구성했으며 임상 시험을 시작할 계획입니다. 비록 그것이 성공적이지 못하더라도, 원래의 분자는 연구자들이 돌연변이를 억제하는 방법을 탐구하는 중추적인 도구가 되었다고 그는 말합니다. "그것은 현장에서 또 다른 큰 도약이었습니다."

많은 항암제는 잘못된 분자 표적을 겨냥합니다

돌연변이 KRAS에 대한 Sotorasib의 선택성은 안전상의 이점이 될 수 있습니다. KRAS는 많은 중요한 세포 경로에 관여하기 때문에 많은 연구자들은 정상적인 KRAS를 억제하는 약물이 독성이 있을 것이라고 우려했습니다. 그러나 이러한 잠재적인 우려에도 불구하고 일부 연구자들은 돌연변이와 야생형을 막론하고 모든 KRAS 단백질을 차단하는 약물을 연구하고 있습니다.

생쥐에 대한 미공개 데이터는 그렇게 하는 것이 안전할 수 있음을 시사합니다. 세포는 차단된 KRAS 단백질의 일부 ​​기능을 채우기 위해 NRAS 및 HRAS라는 관련 단백질을 모집할 수 있습니다. "가장 큰 질문은 '야생형이 중요합니까?'입니다.'라고 McCormick은 말합니다. "하지만 대부분의 사람들은 그것에 대해 너무 걱정하지 않습니다."

NRAS와 HRAS는 KRAS 돌연변이 종양이 소토라십과 같은 약물의 효과를 회피하는 데 도움이 될 수 있어 일부 연구자들은 세 가지 단백질 모두를 차단하는 '범-RAS 억제제'를 탐색하게 됩니다. 이것이 안전한지에 대한 논쟁이 있다고 뉴욕시에 있는 뉴욕 대학교 랭곤 헬스(New York University Langone Health)의 폐암 전문의 곽킨 웡(Kwok-Kin Wong)은 말합니다. “모두와 그들의 할머니는 무슨 일이 일어날지 정말 기대하고 있습니다.”라고 그는 말합니다. "비용이 좀 들긴 해야 하는데, 어떻게 될지 모르겠어."

KRAS 돌연변이는 마우스 췌장 에서 정상 세포(녹색)를 전암성(적색)으로 바꿉니다. 크레딧: Maria Paz Zafra

한편, G12C 저해제를 다른 항암제와 병용해 효과를 높이려는 노력이 진행되고 있지만 결과는 엇갈린다. 연구자들은 특히 소토라십과 체크포인트 억제제라고 불리는 종양에 대한 면역 체계를 발현시키는 약물의 조합에 대해 낙관적이었습니다. 생쥐에 대한 전임상 데이터 5 는 두 가지가 강력한 조합이 될 것이라고 제안했지만 Amgen은 8월에 초기 연구에서 사람들의 간 독성이 높은 것으로 밝혀졌다고 발표했습니다.

이러한 조합은 소토라십 자체의 화학적 특성으로 인해 복잡해질 수 있다고 LoRusso는 말합니다. 연구자들은 종종 한 번에 두 가지 약물에 노출되는 독성을 최소화하기 위해 복합 약물의 복용량을 줄이지만 소토라십의 독성은 복용량에 따라 선형적으로 감소하지 않는다고 그녀는 말합니다. "용량의 절반에서는 고용량에서 볼 수 있는 많은 독성을 피할 수 없을 것입니다."

Mirati는 G12C 억제제인 ​​adagrasib이 면역치료제와 함께 사용될 때 심각한 부작용을 일으키지 않았다고 말했으며 연구자들은 이러한 결과의 발표를 간절히 기다리고 있다고 McCormick은 말했습니다. "쥐에 대한 전임상 데이터는 놀라웠습니다."라고 그는 말합니다.

이물질

Shokat과 그의 동료들은 KRAS 단백질과 소토라십과 유사한 억제제 화합물 사이에 형성되는 공유 결합을 이용하여 KRAS에 의해 유발된 암에서 면역 체계에 관여하는 다른 방법을 찾고 있습니다. 이 복합체는 세포에 의해 분해되어 세포 표면의 면역계에 제공될 수 있습니다. Shokat 의 팀은 최근 이 외래 단편을 인식하는 조작된 항체를 테스트했으며, 이것이 면역 세포가 배양물에서 G12C 암세포를 죽이도록 촉발한다는 사실을 발견했습니다 .

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다른 연구는 내성의 출현을 예방하거나 늦춤으로써 소토라십 및 기타 KRAS 약물의 효과를 확장하는 것을 목표로 합니다. 그러나 이러한 저항 메커니즘은 수십 년간의 KRAS 연구에도 불구하고 이제서야 초점이 맞춰지고 있다고 휴스턴에 있는 텍사스 대학교 MD 앤더슨 암 센터의 암 생물학자인 완통 야오가 말했습니다. 그 연구의 대부분은 KRAS에 대한 유전자가 삭제된(또는 '제거된') 마우스와 같은 모델을 기반으로 했습니다. 그녀는 "KRAS 억제제에 대한 반응이 유전적 절제와 유사하거나 다를지 확신할 수 없다"고 말했다. "우리는 가능한 한 빨리 저항 메커니즘을 이해해야 합니다."

여러 임상 시험에서 KRAS 억제제와 단백질이 제어하는 ​​신호 전달 경로의 다른 구성 요소를 차단하는 치료법을 결합하고 있습니다. 이 접근법은 BRAF 단백질에 돌연변이가 있는 결장 종양과 같은 일부 다른 암에서 성공적이었습니다. 그러나 KRAS 유발 암은 특히 위협적일 수 있다고 Der는 말합니다. KRAS 억제제에 대한 내성은 비정상적으로 복잡한 것으로 보이며 일부 개인은 하나의 종양에 여러 내성 경로를 가지고 있습니다. 그는 "우리는 이제 저항의 메커니즘을 엿볼 수 있게 되었고 조금 충격적이었다고 생각합니다."라고 말했습니다.

몇 가지 조합 실험이 진행 중이며 어느 것이 성공할지 예측하기에는 너무 이르다고 Der는 말합니다. 소토라십과 EGFR이라는 다른 단백질을 억제하는 약물의 조합은 결장암에서 KRAS 표적 약물의 효능을 향상시킬 수 있다고 그는 말합니다. 그러나 다른 조합(SHP2라는 단백질을 차단하는 약물과 소토라십)의 초기 미공개 임상 데이터는 기대에 부응하지 못했습니다. Der는 "아직 초기 단계입니다.

이 모든 것이 연구자들이 아직 갈 길이 멀다는 것을 암시하지만, 그것이 마침내 약물이 불가능한 KRAS에 약물을 투여하는 성과를 감소시키지는 않는다고 Wong은 말합니다. 그러나 우려되는 점은 획기적인 과학적 성취에 대한 열정이 KRAS 유발 암을 가진 사람들에 의해 잘못 해석될 것이라는 점이라고 Adjei는 말합니다. "좋은 균형입니다."라고 그는 말합니다. "당신은 희망을 주고 그들이 발전하고 있다는 것을 보여주고 싶지만, 동시에 우리가 KRAS 돌연변이 암을 치료한 것처럼 들리기를 원하지 않습니다."

Conneran은 암의 복잡성에 대해 잘 알고 있습니다. 과학에 대한 배경 지식이 없음에도 불구하고 그녀는 이제 KRAS 돌연변이와 잠재적인 조합 요법에 대해 이야기하고 데이터의 경고와 구멍을 인정하기 위해 잠시 멈춥니다. 그녀는 "복잡하다"고 말했다. “그런데, 그거 알아? 희망도 마찬가지다.”