193. 누난 증후군

[천연물 박사]

            누난 증후군

Ⅰ. 개요

누난 증후군(Noonan syndrome)은 특이한 얼굴형태, 선천성 심장질환을 포함한 다양한 신체 기형을 보이는 희귀한 유전질환으로 아기가 태어날 때부터 증상이 뚜렷하게 나타나는 선천적 질환입니다. 이 질환에서 나타나는 증상과 증상의 심각한 정도는 개인마다 매우 다르게 나타나며, 많은 수에서 독특한 얼굴 모양, 익상경, 뒤통수의 낮은 머리 선, 작은 키(저 신장) 등의 이상을 보입니다. 머리와 얼굴 영역에서 보이는 특징적인 이상으로 두눈먼거리증, 눈구석주름, 안검하수증, 작은 턱, 낮은 콧등, 처지고 돌출되고 이상하게 돌아간 귀가 있습니다. 골격 이상으로는 흉골의 이상, 척추후만증, 척추측만증, 외반주(Cubitus valgus)와 같은 독특한 기형이 전형적으로 나타납니다. 또한 우심실로부터 폐로 흐르는 혈행을 방해하는 폐동맥판막협착증(Pulmonary valvular stenosis)과 같은 심장 결함을 보이기도 합니다. 혈관과 림프관의 기형, 혈액응고 결함, 혈소판 결함, 경미한 정신 지체, 남성에서의 잠복고환증 등 다른 증상과 소견이 추가적으로 나타날 수 있습니다.

누난 증후군은 적어도 6개 이상의 여러 유전자들(PTPN11, KRAS, SOS1, RAF1 포함)에서 돌연변이가 일어나는 상염색체 우성 유전 질환입니다. 터너 증후군에서 나타나는 작은 키, 짧은 목, 목과 어깨가 물갈퀴 모양으로 붙어 있는 익상경(Webbed neck)이 누난 증후군에서도 나타나기 때문에 ‘남성 터너 증후군’, ‘여성 가성 터너 증후군’, ‘터너 유사증후군’이라고도 불립니다. 그러나 터너 증후군은 X 염색체 하나가 없는 성염색체 이상 질환으로 주로 여성에게 나타나는 질환이지만, 누난 증후군(Noonan syndrome)의 성염색체는 정상이며 남녀 모두에게 나타납니다.

발생 빈도는 남녀 동일한 비율로, 신생아 1,000∼2,500명 중 한 명의 비율로 나타나는 것으로 추정됩니다.

Ⅱ. 증상

누난 증후군을 가진 환자에게 나타나는 증상과 신체 소견은 개인마다 그 범위와 증상의 심각한 정도가 매우 다르게 나타납니다. 어떤 환자는 약간의 얼굴 기형만 가지고 있을 수 있고, 또 다른 환자는 이 질환과 관련된 대부분의 주요 증상과 신체소견을 나타내기도 합니다. 주요 증상과 신체소견으로는 머리와 얼굴의 기형, 짧은 목, 목과 어깨가 물갈퀴 모양으로 붙어 있는 익상경, 작은 키, 골격계 기형, 선천성 심장 기형, 경미한 정신 지체, 혈관과 림프관의 이상, 혈액 응고에 필요한 물질과 혈소판의 결핍 등이 있습니다.

1. 성장 발달

1) 몸무게 (Weight) & 키 (Height)

대부분 정상 체중으로 태어나지만 간혹 체중이 정상보다 많이 나가는 경우도 있습니다. 이는 비정상적으로 피부 아래에 있는 조직 사이에 액체가 축적되는 피하부종(Subcutaneous edema)이 생기기 때문이며, 말초 림프부종(Peripheral lymphedema)에 의해 손발이 부어있는 경우가 많습니다.

어떤 영아들은 수유가 어려워 영양공급이 원활하지 못해 정상 아이들과 비교했을 때 몸무게의 증가와 성장이 떨어집니다. 또한 나이에 비해 키가 작은 경향을 보이고, 약 20%에서 뼈의 성숙이 지연되는 증상을 나타냅니다.

대부분의 어린이는 사춘기 전의 성장속도는 비교적 정상이나, 사춘기 때 나타나는 성장급증 시기가 나타나지 않거나 감소됩니다. 서양의 경우 누난 증후군인 성인의 평균 키는 남성의 경우 약 162.5cm이며, 여성의 경우 152.7cm로 보고되고 있습니다.

2) 이차성징 (Secondary sexual characteristic)

약 60-75%의 남성에서 태어나기 전 또는 태어난 후 일 년 동안 하나 또는 두 개의 고환이 음낭 안으로 내려오지 않는 ‘잠복고환증’이 나타납니다. 그 결과 남성 생식 세포인 정자가 고환 내에서 충분히 성숙하지 못해 불임이 될 수 있습니다.

남성 중 일부는 정상적인 사춘기 발달과 생식능력을 가집니다. 다른 일부 남성 환자의 경우 이차 성징이 나타나는 시기가 지연되어, 고환, 음낭, 음경의 성장, 수염과 음모의 출현 시기, 생식 능력 등이 늦어집니다. 이런 경우 사춘기는 평균 2년 정도 지연될 수 있습니다.

여성은 이차 성징(음모, 가슴 발달, 월경)을 보이는 시기가 지연될 수도 있고, 정상일 수도 있습니다. 남성은 생식 능력이 떨어지지만, 여성의 경우는 정상적인 생식능력을 갖습니다.

3) 정신지체 (Mental retardation)

약 35% 이상이 경미한 정신지체를 나타내지만 대부분의 환자는 정상적인 지능을 보이며, 정신 지체는 남성에서 더 흔한 것으로 알려져 있습니다.

약 25%에서 운동 발달과 언어 발달의 지연이 나타나, 말하기 장애, 경미한 난청 때문에 나타날 수 있는 정신운동지연, 학습 장애, 언어지연을 경험할 수 있습니다.

2. 머리와 얼굴의 특징

머리가 비교적 크고, 머리가 길고 좁으며 위가 뾰족한 모양을 보이는 첨두증(Turricephalic)이 나타납니다. 뒷머리의 머리카락이 나는 선이 목 쪽으로 내려와 있으며, 곱슬머리, 작은 턱(소하악증), 목이 짧고 목과 어깨가 물갈퀴 모양으로 붙어 있는 익상경(Webbed neck) 등의 소견이 보일 수 있습니다.

1) 눈

다이아몬드 또는 높은 아치형의 눈썹, 눈 사이가 비정상적으로 넓은 두눈먼거리증(Ocular hypertelorism), 앞으로 돌출된 눈, 눈꺼풀이 아래로 처지는 안검하수증(Ptosis), 두꺼운 눈꺼풀, 사시(Strabismus), 푸른색 또는 청록색의 홍채(Iris), 눈꺼풀틈새(Palpebral fissures), 위 눈꺼풀의 일부가 눈의 안쪽을 덮는 내안각 주름(눈구석주름: Epicanthal folds) 등이 나타납니다.

2) 코

콧등이 낮고, 코가 넓으며 코끝이 둥글고, 코와 윗입술 사이의 주름인 인중이 깊게 파여 있습니다.

3) 입

높은 아치형 입천장을 보이며, 윗입술선이 높게 위치하며 넓고, 치아는 부정교합(Malocclusion) 소견을 나타냅니다.

4) 귀

귀는 아래쪽에 위치하며 뒤쪽으로 돌아가 있고, 귓바퀴가 두껍습니다. 청력 장애가 나타나는 경우도 있습니다.

누난 증후군 환자는 나이가 들어감에 따라 얼굴 모양이 변하는 경향을 보입니다.
아동기 후반에는 얼굴모양이 더욱 뚜렷한 삼각형이 되고, 목이 길어져 목에서 어깨로 이어진 피부가 더 두드러지게 보이며, 동시에 등의 위쪽과 어깨부분의 삼각형 근육인 승모근(등세모근: Trapezius muscle)이 더 두드러져 보입니다.
청소년기에는 콧대가 얇아지고 높아지며, 코끝이 높고, 코의 기저부는 넓으며, 눈은 덜 튀어나와 보입니다.
성인기 후반에는 이마에 머리카락 선이 높게 올라가서 앞이마가 넓어지며, 두드러진 인중과 주름진 피부를 보입니다.

3. 심장 기형

누난 증후군 환자 중 약 2/3의 영아는 태어날 때부터 심장 이상을 나타내며, 이 경우 약 50% 정도에서 폐동맥 협착증이 나타납니다.

1) 폐동맥 협착증 (Pulmonic stenosis)

폐동맥 협착증이 있으면 심장은 혈액을 폐로 보내 산소를 공급받기 위하여 더 열심히 일하므로 심장에 부담을 줍니다. 폐동맥 협착증에 인한 증상은 협착된 정도에 따라 매우 다양하게 나타나며, 적절한 치료를 하지 않을 경우 생명을 위협하는 합병증이 발생할 수 있습니다.

일부 환자에서 폐동맥 협착증은 경미할 수 있고 증상이 보이지 않을 수 있습니다. 폐동맥 협착증이 심하지 않은 경우, 호흡곤란, 쉽게 피로함 등의 이상은 늦은 아동기까지 나타나지 않을 수 있습니다.

심장 질환이 심한 경우에는 태어난 후 바로 심장이 커지기 시작하며, 이로 인해 심장이 폐와 온몸으로 혈액을 효과적으로 보내지 못합니다. 따라서 저산소증으로 인해 피부와 점막이 푸른빛을 띠는 변색(청색증:Cyanosis), 호흡곤란, 복부 팽창, 섭취장애, 그 외 다른 이상이 나타날 수 있습니다.

2) 심방 중격 결손 (Atrial septal defect)

누난 증후군 중 선천성 심장 결함을 가진 영아의 약 10%에서 심방 중격 결손(Atrial septal defect)이 나타납니다. 심방 중격 결손은 우심방과 좌심방 사이에 있는 벽(심방 중격)에 구멍이 있어서 혈류가 새는 기형입니다. 동맥혈의 일부가 우심방으로 유입되므로, 우심방과 우심실의 부담이 커지게 되며 폐혈류량이 증가하게 됩니다. 결손된 부위의 크기, 위치 등에 따라 증상의 심각한 정도가 다르게 나타납니다.

심방 중격 결손 중 많은 수가 증상을 보이지 않습니다. 일부 경우에는 비정상적으로 야위거나, 경미한 성장 지연, 폐렴 등의 증상이 나타날 수도 있고, 심장내층 및 심장판의 박테리아 감염에 대한 감수성이 증가 될 수 있습니다. 드물게 증상이 심한 경우 호흡곤란, 운동 후 쉬운 피로, 심부전, 부정맥을 경험할 수 있습니다.

3) 심실 중격 비대 (Septal hypertrophy)

누난 증후군 중 선천성 심장 결함을 가진 영아의 약 10%에서 심실 중격 비대(Septal hypertrophy)를 보입니다. 심실 중격 비대는 우심실과 좌심실을 나누는 중격이 비대되는 것으로, 심장 박출량을 감소시킬 수 있습니다. 따라서 피로, 힘든 작업이나 운동 중 실신, 심부전증 등의 증상과 소견이 나타날 수 있으며, 적절한 치료가 없으면 생명을 위협하는 합병증이 일어날 수 있습니다.

4) 기타

이외에도 심실 중격 결손, 비후성 심장근육병증(Hypertrophic cardiomyopathy), 동맥관 개존증(Patent ductus arteriosus) 등의 결함이 나타날 수 있습니다.

누난 증후군 환자 중 50% 이상이 하나 이상의 심장 결함을 가집니다. 예를 들어, 일부 환자는 폐동맥 협착증이 있으면서 심방 중격 결손 또는 비후성 심장근육병 중 하나를 같이 가질 수 있습니다.

누난 증후군 환자 중 남성이 여성보다 심각한 심장 결함의 발생률이 높은 것으로 보입니다.

4. 혈액계

1) 혈관 (Blood vessel)

누난 증후군 환자 중 어떤 영아는 특정 혈관에 기형이 나타날 수 있습니다.

2) 혈액 응고 결함(Blood clotting defects)

약 20~33%의 누난 증후군 환자에서 다양한 혈액응고 결함이 발견됩니다.

혈액 내에 출혈을 예방하고 막는데 도움을 주는 혈소판의 수치가 감소하고, 혈소판이 적절한 기능을 하지 못합니다. 또한 혈액 내에 혈액을 응고시키는 특정한 물질(혈액 응고인자XI, XII, VIII)의 수치가 낮아집니다. 이러한 혈소판 감소증, 혈소판 기능 장애, 혈액 응고인자의 결핍으로 인해 비정상적으로 멍이 잘 들고, 출혈이 잘 되는 경향을 보입니다. 혈소판 기능 장애로 인해 입과 소변에서 생선 비린내가 나는 환자도 있습니다(트리메틸아미뇨증:Trimethylaminuria).

어떤 환자는 폰 빌레브란트 병(von Willebrand‘s disease)을 갖습니다. 이 병은 상염색체 우성(1,2형) 또는 일부 열성(3형)으로 유전되며, 혈액 응고인자 Ⅷ가 부족하고, 출혈시간이 지연되며, 혈소판이 제 기능을 하지 못하는 증상이 나타납니다.

5. 림프계

특정 림프관에 기형이 나타날 수 있습니다.

1) 폐 림프관확장증 (Pulmonary lymphangiectasis)

폐 내부에 있는 림프관이 비정상적으로 확대되어 있습니다.

2) 장 림프관확장증 (Intestinal lymphangiectasis)

장 내부에 있는 림프관이 비정상적으로 확대되어 있으며, 특히 유미(암죽: Chyle)를 운반하는 혈관이 확장되어 있습니다. 장에서 단백질을 제대로 흡수하지 못하며, 특정 백혈구의 수치가 비정상적으로 감소하는 림프구감소증(Lymphopenia) 소견을 나타냅니다. 또한 대변에 많은 양의 지방이 섞여 나오며, 묽고 고약한 냄새가 납니다.

3) 림프관종 (Lymphangioma)

림프관종이 폐, 흉벽, 흉막 등에 발생합니다.

4) 낭림프관종 또는 주머니 림프관종(Lymphangioma)

목 부분의 피부 아래에 확장된 림프관을 포함하고 있는 비정상적인 주머니가 있습니다.

5) 림프부종 (Lymphedema)

림프관 기형이 있으면 이로 인해 림프의 흐름이 원활하지 못하기 때문에 특정 조직 내에 비정상적으로 림프액이 축적됩니다. 어떤 경우 부종은 몸 전체의 조직과 공간에 영향을 주기도 하여 태아수증(Hydrops fetalis)이 나타날 수도 있습니다.

6. 골격계 기형

누난 증후군 어린이 중 약 70%에서 가슴기형이 나타납니다. 골격계 기형으로는 흉골의 위쪽 부분이 비정상적으로 튀어나온 새가슴(Pectus carinatum), 가슴뼈의 아래 부분이 비정상적으로 들어가 있는 오목가슴(Pectus excavatum), 비정상적으로 넓은 가슴, 비정상적으로 낮게 위치한 유두, 겨드랑이의 띠(Axillary webbing), 둥근 어깨, 바깥쪽으로 휘어진 팔꿈치(외반주: Cubitus valgus), 비정상적으로 짧고 기울어진 손가락(측만단지증: Clinobrachydactyly), 뭉툭한 손가락 끝, 척추후만증, 척추측만증 등이 나타납니다.

7. 피부

피부에 비정상적인 색깔의 변화를 보입니다. 약 25%에서 색소성 모반이 나타나며, 드물게 밀크 커피색 반점(cafe-au-lait spots)이 나타나고, 검게 그을린 색 또는 갈색의 주근깨와 같은 점들이 피부에 나타납니다.

8. 악성고열(Malignant hyperthermia)

누난 증후군 환자는 악성고열이 나타날 위험성이 높고, 마취제나 근이완제로 인해 몸에서 고열이 갑자기 위험하게 일어날 수 있으며, 근 수축과 경직, 저혈압, 빈맥, 심장 부정맥, 그 외 다른 위험한 증상과 소견이 있을 수 있습니다. 이 경우 적절한 치료가 없으면, 생명을 위협하는 합병증이 일어납니다.

Ⅲ. 원인

누난 증후군은 적어도 6개 이상의 여러 유전자들(PTPN11, KRAS, SOS1, RAF1 포함)의 돌연변이가 원인인 상염색체 우성 유전 질환입니다. PTPN11 돌연변이는 환자의 약 50%에서 발견되고, KRAS 돌연변이는 환자의 약 5% 미만에서 발견되고, SOS1 돌연변이는 환자의 약 13%에서 보이고, RAF1 돌연변이는 환자의 3~17%에서 관찰됩니다. 누난 증후군과 관련된 유전자는 앞으로도 추가적으로 확인 될 수 있습니다. 또한 가족력이 없이 유전자의 새로운 돌연변이에 의해서 나타나는 경우도 있습니다.

이 밖에도 누난 증후군과 관련된 여러 가지 유전자에 대한 연구가 진행 중에 있습니다.

Ⅳ. 진단

누난 증후군은 대부분 태어날 때 또는 영아기 초기에 진단되며, 자세한 임상 평가, 신체 소견상의 특징, 다양한 정밀 검사를 통해 진단합니다.

1. 산전초음파 검사

산전초음파 검사를 통하여 태아가 질환의 증상을 보이는 지 확인할 수 있습니다. 초음파 검사에서 태아의 형태를 볼 수 있으며, 이 질환과 관련된 신체적 특성을 살펴볼 수 있습니다.

2. 혈액 검사

혈액 응고인자의 결핍과 혈소판의 기능 부전을 검사하기 위해 혈액 검사(CBC: complete blood count)를 실시합니다.

3. 심장에 대한 검사

청진기를 통해 심장 잡음이 들리는지를 확인할 수 있으며, X-선 검사로 심장이 비정상적으로 확대되었는지, 심장 구조에 이상이 있는지 확인할 수 있습니다. 심전도 검사(Electrocardiogram, EKG), 심장 초음파검사(Echocardiogram), 심장도관삽입(Cardiac catheterization) 등의 검사도 실시할 수 있습니다.

또한 심장 결함으로 인해 부족한 양의 혈액이 폐에 공급되어 나타나는 호흡기계 이상들과, 호흡 곤란 등의 증세를 잘 관찰해야 합니다.

4. 분자 유전학 검사

누난 증후군을 일으키는 유전자인 PTPN11(Protein tyrosine phosphatase Nonreceptor-Type 11), KRAS, SOS1, RAF1의 검사는 산전 진단 및 진단의 확진에 이용할 수 있습니다.

산정특례 진단기준 : 남성 터너증후군으로 분자유전학적 검사 상 4개의 유전자 PTPN11, KRAS, SOS1, RAF1 중 하나에서 돌연변이가 확인

※임상증상 : 작은 키, 뾰족머리증, 작은 턱(소하악증), 익상경, 양안격리증(두눈먼거리증), 안검하수증, 사시, 내안각주름, 낮은 코, 높은 입천장, 부정교합, 귀의 기형, 골격계 기형(오목가슴, 척추후만증, 척추측만증), 외반팔꿉, 심장 기형(폐판막 협착증, 심방 중격 결손, 심실 중격 결손, 중격 비대, 비후성 근육병증, 동맥관 개존증), 색소성 모반, 악성고열, 혈관 및 림프관 기형, 혈액응고 결함, 폐동맥 협착증, 청색증(Cyanosis), 호흡곤란, 복부 팽창, 섭취장애, 정신지체, 잠복고환증

※진단방법 : 유전학 검사, 임상진단

Ⅴ. 치료

1. 심장

선천성 심장 기형이 있는 환자는 약물 및 수술 요법으로 치료합니다. 수술은 증상과 관련되어 나타나는 이상 부위의 위치, 증상의 심각성에 따라 결정됩니다.
또한 심장 결함이 있는 환자는 잠재적으로 심내막염 및 심장 판막에 대한 박테리아 감염의 위험성이 높으므로 호흡기 감염은 반드시 즉각 치료해야 하며, 따라서 치과 치료를 포함한 여러 수술 전에 항생제 투여가 필요할 수 있습니다.

2. 악성고열(Malignant hyperthermia)

특정 마취제나 근육 이완제에 노출되었을 때 악성고열이 나타날 수 있습니다. 악성고열의 위험성은 외과 의사, 마취과 의사, 치과 의사 그리고 다른 전문가들이 환자의 수술을 결정할 때 및 마취제를 사용할 때 반드시 고려해야 합니다.

3. 호흡감염

호흡감염은 신속하고 강력하게 치료되어야 합니다. 잠재적으로 심장내층과 심장판에 박테리아 감염의 위험이 증가되기 때문에, 심방 중격 결손과 같은 심장 결함을 가진 환자가 발치 같은 치과 수술을 받기 전에 약물 치료를 할 수 있습니다.

4. 잠복고환증

수술을 통하여 고환을 정상적인 위치에 고정시킵니다. 이 수술은 불임의 가능성을 예방하기 위하여 대개 5세 이전에 시행합니다.

5. 초기중재

아이들이 잠재력을 최대한 발휘하도록 하기 위해 초기 중재가 매우 중요합니다. 초기 중재에는 질환이 있는 어린이들을 위한 특수 교육, 언어치료, 물리치료, 의학적ㆍ사회적 서비스 등이 있습니다.

6. 유전상담(Genetic counseling)

유전상담(Genetic counseling)이란 유전질환을 앓고 있는 환자와 가족에게 해당 유전질환이 무엇인지, 질환의 증상과 경과 과정, 어떻게 유전되는지 등에 대한 정보를 제공하는 과정입니다. 유전상담의 과정을 통해 유전학 전문가로부터 질환과 관련된 정확한 정보를 얻을 수 있고, 충분한 이해를 바탕으로 환자와 가족들이 가장 적절한 결정을 내릴 수 있게 하는 것을 도우므로, 환자와 가족에게 유익할 것입니다. 누난 증후군과 관련 있을 수 있는 증상과 신체적 특징을 발견하기 위해 환자의 가족 구성원에 대한 철저한 임상 평가가 중요할 수 있습니다.

[참고문헌 및 사이트]

Ko JM, Kim JM, Kim GH, Yoo HW.PTPN11, SOS1, KRAS, and RAF1 gene analysis, and genotype-phenotype correlation in Korean patients with Noonan syndrome. J Hum Genet. 2008;53(11-12):999-1006.
http://www.rarediseases.org
http://amc.seoul.kr
http://emedicine.medscape.com/article/947504-overview
http://www.nlm.nih.gov
http://www.noonansyndrome.org
http://ghr.nlm.nih.gov
http://www.manbir-online.com
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim

[아무인어]

좋은 정보 감사합니다^^

[대구신사]

좋은 정보 감사드립니다. 지기님!